CN111902140A - 用于预防或治疗瘙痒的含有作为活性成分的hdac6抑制剂的药物组合物 - Google Patents

用于预防或治疗瘙痒的含有作为活性成分的hdac6抑制剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗瘙痒的含有作为活性成分的HDAC6抑制剂的药物组合物。本发明提供了一种新型药物组合物，其包含作为活性成分的抑制HDAC6酶的抑制剂，因此可以有效地抑制和治疗由胰蛋白酶、类胰蛋白酶、组胺、抗霉素A、氯喹等引起的瘙痒。

Description

用于预防或治疗瘙痒的含有作为活性成分的HDAC6抑制剂的 药物组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗瘙痒(itching)的药物组合物，其包含作为活性成分的HDAC6抑制剂。
背景技术
蛋白质是从细胞内DNA合成后进行转化的，翻译后修饰是一种快速修饰和调节特定蛋白质功能的机制，以使细胞适应内部和外部环境的变化。用于在蛋白质上添加磷酸基团的磷酸化是最有代表性的翻译后蛋白质修饰，但是据报道，乙酰化在蛋白质功能的变化中也起着关键作用。已知乙酰化或脱乙酰基通过由特定酶介导的在乙酸中调节赖氨酸残基(其构成蛋白质的基本单位)来对蛋白质的功能产生各种影响。
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是从蛋白质上去除乙酸酯的脱乙酰基酶，已知在最初发现时能使存在于细胞核中的组蛋白脱乙酰基化，并称为HDAC。然而，据报道，除组蛋白外，细胞核内或细胞核外的各种蛋白质也可被乙酰化。
对于人类，已知有18种HDAC，根据与酵母HDAC的同源性分为4类。在此，可以将11种使用锌作为辅因子的HDAC分为三类，例如I类(HDAC1、2、3、8)，II类(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)和IV类(HDAC11)。此外，III类的七种HDAC(SIRT 1-7)使用NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
在HDAC中，虽然HDAC6属于HDAC，但是其是唯一的一种位于细胞质中的HDAC，其不是位于细胞核中，并且还具有使非组蛋白细胞内蛋白脱乙酰基的特征。非组蛋白的乙酰化可以像磷酸化一样，作为翻译后修饰的一种类型，快速而可逆地诱导蛋白质修饰，并改变其特性，从而直接影响这些蛋白质的功能。
最近，用于抑制HDAC6的药物在各种疾病的治疗中引起了人们的关注，并被用于治疗各种疾病，例如诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病等的神经退行性疾病，癌症，心血管疾病，炎症和抑郁症。例如，在韩国专利KR10-1723867中公开了用于预防或治疗肌炎的组合物，其包含HDAC6抑制剂。
据最近报道，HDAC6抑制剂可有效治疗化学疗法诱发的神经性疼痛，但迄今为止，尚未报道其对瘙痒(非常接近于疼痛)的作用及其作用机制。
痒或瘙痒是一种令人不快的感觉，会引起抓挠的冲动，是皮肤病患者最常见的症状。大多数与瘙痒相关的常规研究都明确指出，组胺会引起瘙痒，并尝试使用抗组胺药来治疗瘙痒，但据报道，这种抗组胺药的功效在临床试验中非常有限。
最近，蛋白酶激活受体(PARs)在瘙痒方面引起了极大的关注。特别是，虽然PAR2受体广泛分布在外周感觉神经和皮肤细胞中，并且已知通过使外周神经敏化而导致疼痛，但是最近，据报道它甚至与瘙痒密切相关。据报道，PAR2受体的选择性激活剂(胰蛋白酶)在注射入正常皮肤层时会引起严重的瘙痒，并且PAR2受体的表达和PAR2受体的固有激活剂(类胰蛋白酶)在表现出难以忍受的瘙痒的特应性皮炎患者的皮肤中显著增加。
发明人新近发现，HDAC6的抑制可以减轻与组胺或PAR2受体的表达有关的瘙痒，从而完成了本发明。
发明内容
[技术问题]
本发明涉及提供用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的HDAC6抑制剂。
为了实现上述目的，本发明提供了用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的HDAC6抑制剂。
在本发明中，HDAC6抑制剂可以是选自由以下组成的群组的一种或多种：tubastatin A、tubacin、M344、ACY-63、ACY-216、ACY-241(西诺司他(Citarinostat))、ACY-251、ACY-257、ACY-738、ACY-775、ACY-1215(瑞考司他(Ricolinostat))、ISOX、ST-3-06、ST-2-92、尼土拉司他A(nexturastat A)、尼土拉司他B(nexturastat B)、HPOB、CAY10603、BRD9757、TCS HDAC6 20b、伏林司他(Vorinostat)(SAHA)、曲古抑菌素A(TSA)和制蚜菌素(apicidin)。
在本发明中，瘙痒可以是由选自由以下组成的群组的一种或多种所诱导：胰蛋白酶、类胰蛋白酶、组胺、抗霉素A、氯喹、β-丙氨酸、内皮素、5-羟色胺、聚(I：C)、咪喹莫特、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、异硫氰酸烯丙酯、肉桂醛和辣椒素(capsaicin)。
[有益效果]
如上所述，本发明提供了一种新颖药物组合物，其包含用于抑制作为活性成分的HDAC6酶的抑制剂，从而有效地抑制和治疗由胰蛋白酶、类胰蛋白酶、组胺、抗霉素A、氯喹等诱导的瘙痒。
附图简要说明
图1是当将胰蛋白酶或将胰蛋白酶和tubastatin A注射到正常小鼠中时的抓挠行为图。
图2是当将胰蛋白酶或将胰蛋白酶和M344注射到正常小鼠中时的抓挠行为图。
具体实施方式
在下文中，将进一步详细描述本发明的特定实施方案。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。通常，本文使用的术语是本领域公知的并且常规使用的。
本发明涉及用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的HDAC6抑制剂。
大多数与瘙痒相关的常规研究都明确指出，组胺会引起瘙痒，并尝试使用抗组胺药治疗瘙痒。但是，发明人研究了一种用于治疗由多种化学物质引起的瘙痒的方法，瘙痒包括由PAR2受体即胰蛋白酶的选择性激活剂增加引起的瘙痒，但不限于组胺引起的瘙痒，并且发现可以通过抑制HDAC6来治疗瘙痒。
在本发明的药物组合物中包含的作为活性成分的HDAC6抑制剂没有特别限制，只要其能够通过抑制HDAC6酶来预防或治疗瘙痒，优选使用选择性的HDAC6抑制剂，但是也可以使用非选择性的HDAC6抑制剂，只要其不引起其他副作用。
例如，作为可用于本发明的HDAC6抑制剂，可以使用tubastatinA、tubacin、M344、ACY-63、ACY-216、ACY-241(西诺司他)、ACY-251、ACY-257、ACY-738、ACY-775、ACY-1215(瑞考司他)、ISOX、ST-3-06、ST-2-92、尼土拉司他A、尼土拉司他B、HPOB、CAY10603、BRD9757、TCS HDAC6 20b、伏林司他(SAHA)、曲古抑菌素A(TSA)或制蚜菌素。
下表1中显示了可用于本发明的代表性的HDAC6抑制剂。
[表1]
Figure BDA0002581245080000041
Figure BDA0002581245080000051
在表1中，IC50是指抑制剂将抑制目标抑制50％所需的浓度，而IC50越低，则可使用较小浓度的抑制剂将抑制目标抑制50％。
在本发明的一实施方案中，证实了，当将作为HDAC6抑制剂的tubastatin A和M344注射到小鼠中时，可以抑制由胰蛋白酶诱导的抓挠行为。这意味着对HDAC6的抑制在瘙痒的治疗中是有效的，并且还预见了未直接测试的HDAC6抑制剂将表现出与上述作用相似或相同的作用。
可以通过用于预防或治疗瘙痒的包括本发明的HDAC6抑制剂的药物组合物来治疗的瘙痒，可以是由诸如胰蛋白酶、类胰蛋白酶、组胺、抗霉素A、氯喹、β-丙氨酸、内皮素、5-羟色胺、聚(I：C)、咪喹莫特、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、异硫氰酸烯丙酯、肉桂醛和辣椒素之类的化学物质诱导的瘙痒。
在本发明的一实施方案中，通过行为学实验证实了，PAR2受体的选择性激活剂(胰蛋白酶)诱导健康小鼠的抓挠行为，并且该抓挠行为可以被HDAC6抑制剂抑制。
根据本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体。在此，药学上可接受的载体通常用于药物制剂，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油，但本发明不限于此。
除上述成分外，根据本发明的药物组合物还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂或防腐剂。合适的药学上可接受的载体及其制剂可以根据每种成分使用在《雷明顿药物科学》(第19版，1995)(Remington’s Pharmaceutical Sciences(19th ed.,1995))中公开的方法来制备。
本发明的药物组合物可以口服或肠胃外施用，肠胃外施用包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射和透皮给药。
本发明的药物组合物以药学有效量施用。本文所用的“药学有效量”是指足以以合理的医疗受益/风险比来治疗疾病的量，并且有效剂量可以通过包括患者疾病的类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、给药时间、给药途径和排泄率、治疗持续时间和同时使用的药物以及医学领域众所周知的其他参数来确定。本发明的药物组合物可以单独施用或与其他治疗剂组合施用，并且可以与常规治疗剂顺序或同时施用，或以单剂量或多剂量施用。考虑到所有上述参数，重要的是以最小的剂量实现最大的效果而没有副作用，并且本领域普通技术人员可以容易地确定这种剂量。
具体地，本发明的组合物的有效量可以根据患者的年龄、性别或体重而变化，并且通常可以每天或每隔一天按每1千克体重施用0.001至150mg该组合物，优选每1千克体重施用0.01至100mg该组合物，或者分成每天施用一次或三次。然而，有效量可以根据给药途径、性别、体重或年龄而变化，因此，本发明的范围不受剂量的任何限制。
本申请的药物组合物可以在按照能够由本领域普通技术人员进行的方法使用药学上可接受的载体和/或赋形剂制备成常规剂型之后，通过单剂量包装(unit dosepackaging)或多剂量包装(multi-dose packaging)来制备。在此，剂型可以是在油或水性介质中的溶液剂、混悬剂或乳剂，提取物，粉剂，颗粒剂，片剂或胶囊，并且可以进一步包括分散剂或稳定剂。
用于本发明的组合物中的活性成分不仅是HDAC6抑制剂，而且是其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示具有所需药理作用(即HDAC6抑制作用)的HDAC6抑制剂的盐。所述盐可以使用无机酸形成，例如盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，或使用有机酸形成，例如乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、萘酸盐(naphthylates)、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camposulfonates)、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸酯、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、甲苯磺酸盐或十一烷酸盐。
本文所用的术语“药学上可接受的水合物”是指具有所需药理作用的HDAC6抑制剂的水合物。
本文所用的术语“药学上可接受的溶剂化物”是指具有所需药理作用的HDAC6抑制剂的溶剂化物。水合物和溶剂化物也可以使用上述盐来制备。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指在显示HDAC6抑制剂的药理作用之前应在体内转化的HDAC6抑制剂的衍生物。制备前药以延长作用时间并减少副作用以改善化学稳定性、患者可接受性、生物利用度、器官选择性或易于制备。可以根据本领域中的常规方法(例如，Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,5th ed.,1:172-178and 949-982(1995))使用HDAC6抑制剂来容易地制备本发明的前药。
实施例
在下文中，将参考实施例更详细地描述本发明。提供这些实施例仅仅是为了更全面地描述本发明，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，本发明的范围不限于以下实施例。
实验准备和方法
将雄性C57BL/6小鼠(6周龄)分组，每组3至5只动物，并在12小时的明暗循环下隔离，同时允许其自由获取水和食物。
在该实施例中使用的所有化学品可从Sigma-Aldrich商购获得。
将胰蛋白酶在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释至最终工作浓度。
通过将每种选择性HDAC6抑制剂(例如tubastatin A HCl和M344)溶解在二甲亚砜(DMSO)中来制备10mM储备溶液。
将所有含药物的储备溶液储存在-20℃的冰箱中，在行为学实验之前立即溶解，并用PBS稀释至最终工作浓度。
为了行为学实验，将所有小鼠的右脸颊剃光，并在适应期过后，在实验日期之前2天(2小时/天)在观察室中注射药物，并在实验当天1小时注射药物。
通过用一只手轻轻抓住而不进行麻醉来使小鼠服从以进行药物处理。使用31-G胰岛素注射器将所有药物以20μL的剂量注射到剃光的右脸颊的皮肤层中。
返回观察室后，在注射药物后立即将所有小鼠录像30分钟以评估瘙痒行为。对于行为学实验，将用后腿抓挠药物注射部位，然后再次将腿放到地面上或用嘴舔部位的动作计为1次回合(1bout)。测试人员在盲法药物测试(blinded drug test)中评估了所有行为学实验。
使用非配对t检验对实验进行统计学分析，P<0.05或P<0.01被认为具有统计学意义(*：P<0.05；**：P<0.01)。数据表示为平均值±标准误差(SEM)。
实施例1：用tubastatin A治疗瘙痒的实验
在正常小鼠中注射200μg胰蛋白酶和7.4μg tubastatin A HCl后，测量其抓痒行为30分钟，并与仅注射200μg胰蛋白酶的组进行比较。
如图1中证实的，注射胰蛋白酶的小鼠在30分钟内表现出约100次抓挠，证实了胰蛋白酶引起了瘙痒。
另外，与仅注射胰蛋白酶而未注射tubastatin A的小鼠相比，注射了tubastatinA和胰蛋白酶以抑制HDAC6的小鼠表现出统计学上显著的明显减少的抓挠次数。
换言之，通过实验证实了选择性HDAC6抑制剂tubastatin A可以显著减轻胰蛋白酶诱导的瘙痒。
实施例2：用M344治疗瘙痒的实验
以与实施例1中所述相同的方式进行瘙痒的行为学实验，所不同的是，注射了61.4ng的M344代替tubastatin A。
如图2中证实的，与仅注射了胰蛋白酶而未注射M344的小鼠相比，注射了M344和胰蛋白酶以抑制HDAC6的小鼠表现出统计学上显著的明显减少的抓挠次数。
换言之，通过实验证实了选择性HDAC6抑制剂M344可以显著减轻胰蛋白酶诱导的瘙痒。
如上所述，尽管已经描述了本发明的一些实施方案，但是本发明不仅限于上述实施方案，并且在不脱离本发明的主旨的情况下，还可以通过变更和修改来实现。应当理解，变更和修改也属于本发明的技术精神。

Claims (5)

1.一种用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的HDAC6抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述HDAC6抑制剂是选自由以下组成的群组的一种或多种：tubastatin A、tubacin、M344、ACY-63、ACY-216、ACY-241(西诺司他(Citarinostat))、ACY-251、ACY-257、ACY-738、ACY-775、ACY-1215(瑞考司他(Ricolinostat))、ISOX、ST-3-06、ST-2-92、尼土拉司他A(nexturastat A)、尼土拉司他B(nexturastat B)、HPOB、CAY10603、BRD9757、TCS HDAC6 20b、伏林司他(SAHA)、曲古抑菌素A(TSA)和制蚜菌素(apicidin)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述HDAC6抑制剂是选自由以下组成的群组的一种或多种：tubastatin A，tubacin，M344，ACY-241和ACY-1215。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述瘙痒是由选自由以下组成的群组的一种或多种所诱导：胰蛋白酶，类胰蛋白酶，组胺，抗霉素A，氯喹，β-丙氨酸，内皮素，5-羟色胺，聚(I：C)，咪喹莫特，胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)，异硫氰酸烯丙酯，肉桂醛和辣椒素。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述瘙痒是由选自由胰蛋白酶，类胰蛋白酶，组胺，抗霉素A和氯喹组成的群组的一种或多种所诱导的。
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