JPH02211172A - 血液処理材及び血液浄化器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、親水性高分子における水酸基の水素原子の一
部をトリアジン環及び／またはトリアジン系誘導体によ
り置換せしめた改質された親水性高分子を主として用い
て血液に直接接触する面を構成した血液処理材及びそれ
を用いた血液浄化器に関する。

〈従来技術〉 近年、腎不全患者の治療法として血液透析法の普及が著
しく、さらには血液濾過、血漿分離を用いた血漿交換や
二重濾過等の開発がなされて来ている。これらの治療法
において用いられる血液浄化器では、コンパクトな容器
内で有効膜面積を大きくするために中空糸状膜が主とし
て用いられている。

また、薬物中毒・肝性昏睡・急性腎不全患者の治療法と
して活性炭を用いた血液浄化器による体外循環が普及し
ている。これらの治療法において用いられる血液浄化器
では、充てんされる活性炭は粉塵、炭塵の遊離を防止す
る為に表面を物質透過性のよい多孔性の親水性高分子膜
によって被覆されることが一般的に行なわれている。

これらの血液浄化器の模索材としては、長年の使用実績
により裏付けられた安全性及び優れた分離特性を有する
セルロース等に代表される親水性高分子が最も一般的に
使用されて来ている。

しかしかかる優れた特性を備えたセルロースに代表され
る親水性高分子の血液浄化用膜ではあっても、透析療法
等の体外血液循環を実施中において患者自身の具体的症
状に直接結び付きにくいとされている白血球濃度の過渡
的な一時低下現象や補体成分の活性化現象ができるだけ
発生しないようにすること、さらには治療部中に使用さ
れるヘパリン等の抗凝血剤の投与量を低下させること等
の改善、即ちいわゆる生体適合性の改良が望まれている
。

〈発明が解決しようとする課題〉 本発明の目的は、かかるこれまでのセルロース等に代表
される親水性高分子からなる血液浄化用の中空糸膜や活
性炭粒子等の吸着剤の被覆膜の欠点を改善し、生体゛に
対する適合性に優れた改質された親水性高分子により血
液に直接接触する面を構成した血液浄化用膜等の血液処
理材及びそれを用いた血液浄化器を提供することにある
。

特に過渡的な白血球低下現象と補体成分の活性化現象が
低減された生体適合性の改良された親水性高分子の血液
浄化用の中空糸膜や被覆された吸着剤等の血液処理材及
びそれを用いた血液浄化器を提供することを目的として
いる。

く課題を解決するための手段〉 本発明には、分子構造内に含有される少なくとも一部の
水酸基の水素原子が置換により改質された親水性高分子
を主として用いて少なくとも血液に直接接触する面を構
成した血液処理材であって、該置換の少なくとも一部が
親水性高分子の水酸基の水素原子をトリアジン環及びト
リアジン系誘導体から選ばれる少なくとも１種で置換せ
しめたものである事を特徴とした血液処理材が含まれる
。

かかる本発明には、該親水性高分子がセルロース及びセ
ルロースエステルの群から選ばれるものである血液処理
材が含まれる。

さらに本発明には、該トリアジン系誘導体が下記式（Ｉ
）で表わされるものである血液処理材が含まれる。

＼ （但し、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なり炭素原子数が１
〜２５のアルキレン基、炭素原子数が３〜２５のシクロ
アルキレン基及び炭素原子数が６〜２５のアリーレン基
の群より選ばれるもの、Ａは一８Ｏ３Ｍ（但しＭはアル
カリ土類金 属）、−〇Ｈ及び−Ｎ　　　の群より選ばれ＼ るもの、Ｒ３、Ｒ’は同一または異なり水素原子及び炭
素原子数１〜１０のアルキル基の群より選ばれるもので
ある。） さらに本発明には、かかるトリアジン環及びトリアジン
系誘導体から選ばれる少なくとも１種による置換が該親
水性高分子における全水酸基の０．３％以上についてな
されたものである血液処理材が含まれる。

また本発明には、選択透過性膜又は選択性吸着剤からな
る血液処理剤であって、その少なくとも血液に直接接触
する面が該親水性高分子により主として構成された血液
処理剤が含まれる。

さらに本発明には、分子構造内に含有される少なくとも
一部の水酸基の水素原子が置換により改質された親水性
高分子を主として用いて少なくとも血液が直接接触する
面を構成した血液浄化材を用いた血液浄化器であって、
該置換の少なくとも一部が親水性高分子の水酸基の水素
原子をトリアジン環及びトリアジン系誘導体から選ばれ
る少なくとも一種で置換せしめたものであることを特徴
とした血液浄化器が含まれる。

かかる本発明には、該血液浄化材が、選択性透過膜又は
選択性吸着剤からなるものである血液浄化器が含まれる
。

本発明における親水性高分子は、例えば有機ハロゲン化
物と求核置換反応が可能なアルコール性水酸基を構造単
位に有するものを言う。通常はセルロース、セルロース
エステル、ポリビニルアルコール共重合体等が好適に用
いられるがさらに好ましくは、再生セルロースが用いら
れる。再生セルロースとしては、セルロースエステルを
少なくとも大部分ケン化したものや、銅アンモニア法再
生セルロース、ビスコースレーヨン等があげられる。実
用的には、セルロースエステルのケン化あるいは銅アン
モニア法による再生セルロースが有利に用いられる。

本発明における血液処理材は、本発明にいう特定の親水
性高分子により直接血液に接触する面の少なくとも一部
、好ましくは大半、特に好ましくは全てが構成されたも
のである。その形状の具体例として、膜状の他、ビーズ
、ペレット、フレークス等の吸着材、血液外部循環系で
用いられるチューブ、ドリップチャンバー等や人工心臓
の部材等があげられる。膜状血液処理材の形状としては
、中空糸状、管状、平面状があげられる。吸着材として
は粒状または繊維状等の吸着材の表面に形成せしめた薄
膜状のものがあげられる。血液透析や血液濾過、二重濾
過及び人工肺等の血液浄化器の場合には、コンパクトな
容器内で有効膜面積を大きくしやすい中空糸膜が好適で
ある。

本発明におけるトリアジン環とは３個の窒素原子を含む
６員複素環、即ち１，２．３−トリアジン、１．２．４
−　トリアジン、１，３．５−　トリアジンを意味する
が、なかでも１，３．５−トリアジンが好適である。

また本発明におけるトリアジン系誘導体とは、かかるト
リアジン環における水素原子の少なくとも１個を他の官
能基により置換されたものを意味する。

この置換されたトリアジン系誘導体の好ましいものとし
ては下記一般式（Ｉ）で表わされるものがあげられる。

＼ Ｒ４ ここで、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なり炭素原子数が１
〜２５のアルキレン基、炭素原子数が３〜２５のシクロ
アルキレン基及び炭素原子数が６〜２５のアリーレン基
の群より選ばれるものであり、Ｒ３、Ｒ”は同一または
異なり、水素原子及び炭素原子数１〜５のアルキル基の
群より選ばれるものであり、Ａは一８Ｏ３Ｍ（但しＭは
アルカリ土類金 属）、−ＯＨ及び−Ｎ　　　の群より選ばれるも＼ のである。

Ｒ１、Ｒ２として好ましいものは、アルキレン基であり
、場合によっては低級アルキル基の側鎖を有していても
よいが、好ましくは直鎖状である。

Ｒ１、Ｒ２がアルキレン基の場合には、その炭素原子数
が１０以下が好ましく、さらには５以下が好ましい。Ｒ
３、Ｒ４としては、炭素数が１〜５のアルキル基が好ま
しく、それらはｌｌ！１ｗｉがあってもよいが、直鎖状
が好ましい。ＭとしてはＮａ、Ｋが好ましく、Ｎａが特
に好ましい。

例えば式（Ｉ）で表わされるトリアジン誘導体をセルロ
ース等の親水性化合物の水ｍｕの水素原子と置換させる
場合には、下記一般式（Ｉ−１）で表わされる化１合物
を原料として親水性化合物に反応せしめることが好まし
い。

Ｎ　ト１−Ｒ１−Ａ ／ ＼Ｒ・ 但しＸはハロゲン原子を意味し、好ましいものとして塩
素原子があげられる。尚ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３、Ｒ４及びＡ
は、前記式（Ｉ）と同じ内容を意味している。

本発明に使用されるトリアジン系誘導体の分子量は特に
限定されないが、例えば中空糸膜状に成形された後の親
水性＾分子膜や吸着材の表面に形成された親水性高分子
膜に対して置換を行う際、分子量が約１０００以下の場
合には親水性高分子膜中への透過速度が速く、一般に、
中空糸膜や吸着材表面の被膜中の全厚さ方向の親水性高
分子の水酸基の水素原子がトリアジン系誘導体で置換さ
れやすい。

一方分子場が約１０００以上の場合には、親水性高分子
膜や吸着材表面の被膜中への浸透速度が遅く、トリアジ
ン系誘導体と接触した中空糸膜の面のある厚さの部分の
水酸基が置換されやすい。

いづれの場合でも、血液処理時に、血液と接触する部分
がトリアジン環やトリアジン系誘導体で処理されていれ
ば、生体適合性の向上、特に血液との接触期間の初期に
おいてみられる白血球の一過性の減少及び補体の活性化
を抑制する効果を有するものである。また本発明の血液
処理材が、血液から除去すべき物質であるビリルビン等
の吸着剤として用いられる場合がある。

本発明における改質された親水性高分子は、親水性高分
子における少なくとも一部の水酸基の水素原子を前記の
如きトリアジン環及びトリアジン系誘導体から選ばれる
少なくとも１種により置換したものである。実用上は１
種類の置換基により水酸基の水素原子を置換したものが
、製造上有利である。また、トリアジン系誘導体の方が
生体適合性がより高められるので好ましい。

その置換の割合としては、その効果の大きさがらみて、
約０．３％以上が好ましい。中空糸膜や被覆吸着剤の場
合には、好ましくは０．３〜２０％、さらに好ましくは
０．３〜５％、すなわち親水性高分子の構造中位あたり
０．３〜２０％さらに好ましくは０．３〜５％である。

さらに具体例としてセルロースについて示すとグルコー
ス無水物（Ｃ８ＨＩ６０ｓ）単位当りの平均置換基数が
約０．０１個〜０．１５個で実用上好ましい。尚２０％
を超える置換も場合によっては可能であるが、あまり置
換度を高めても高めただけの効果が得にくい場合があり
、製造コスト等の面からも、２０％以下が実用上好まし
い。中空糸の場合には膜強度維持等の点から５％以下の
置換割合が特に好ましい。尚場合によっては悪影響の与
えない範囲で他の置換基が共に導入されていてもよい。

本発明の血液処理材の１例である血液浄化用膜の製造法
としてはまず親水性高分子を改質した後に中空糸膜等に
成形する方法と、親水性高分子をまず中空糸膜等に成形
した後あるいは、さらに血液浄化器に組み立てた後にそ
の躾を改質する方法とがある。中空糸膜等に成形する前
よりも成形後に改質処理を行う方が成形物の表面が確実
に改質できて効果が得やすいので好ましい。さらに血液
浄化器に組み立てた後に改質する方が、取扱いが容易で
あって改質反応のコントロールが容易にしやすく、生産
性を高めるうえでも好ましい。

本発明の血液処理材の他の例の被覆された吸着剤である
血液浄化用活性炭の製造法としては、まず親水性高分子
を改質した後に粒状活性炭表面に被覆する方法と、親水
性高分子をまず活性炭表面に被覆した後あるいはさらに
血液浄化器に組み立てた後にその被膜を改質する方法と
がある。通常被覆前よりも被覆後に改質処理を行なう方
が被膜の表面が確実に改質できて効果が得やすいので好
ましい。さらには、血液浄化器に組み立てた後に改質す
る方が取扱いが容易であって改質反応のコントロールが
容易にしやすく、生産性を高める上でも好ましい。

本発明の血液浄化器は、前記の如き改質された親水性高
分子を主体として用いて少なくとも直接血液に接触する
面を構成した血液浄化材を用いたことを特徴とするもの
である。

血液浄化材が中空糸膜の中空糸型血液浄化器である場合
には、例えばその中空糸束を筒状容器に収納せしめ、両
端をポリウレタン等の樹脂によって容器内壁面に接着固
定して隔壁を形成し、その両端を切断して中空部を開口
せしめた後、血液流入用ヘッダー及び血液流出用ヘッダ
ーを固着せしめたものがあげられる。血液透析器の場合
には、通常容器の両端側面に中空県東間隙部に連通した
透析液出入口を設ける。

また血液・浄化材が被覆された粒状吸着剤の場合には、
例えば筒状容器にその吸着剤を充填せしめ両端に吸着剤
を固定するための多孔板を設け、その外側に血液の流入
用ヘッダー及び流出用ヘッダーを固着したものが実用上
好適である。

本発明の血液浄化器は、血液浄化能のあるものであれば
いかなる形状のものであってもよく、これらの具体的構
造に限定されるものではない。

また中空糸型血液浄化器の場合には、その生体適合性を
損わない範囲内で前記の改良した親水性高分子を主体と
した選択透過性膜と共に他の高分子より成る中空糸膜を
併用してもよい。同様に吸着剤を血液浄化材として用い
た血液浄化器の場合にも、本発明の如く改良された親水
性高分子により被覆膜の表面を構成した吸着剤と共に、
他の吸着剤を用いてよい。

次に実施例につき、本発明の詳細な説明するが、かかる
実施例によって本発明が何ら限定されるものではない。

〈実施例〉 実施例１ 再生セルロース、セルロースジアセテート、ポリビニル
アルコール共重合体製の中空糸（内径２００μ）の束（
中空糸本数３０本）を用いトリアジン系誘導体の原料と
して下記構造式（ｎ）で示される処理剤 ２　　Ｈ５ ／ ＼ ２　　Ｈ５ と助剤として硫酸ナトリウムを処理剤の１０（Ｑｌｌを
蒸留水に溶解し、６０℃にて該中空糸束を１０分間浸漬
した後、ソーダ灰水溶液（１０９／ｕ）にて８０℃にて
３０分間浸漬し水洗後、補体消費量の測定に供した。そ
の結果を表１に示す−０ここで、トリアジン系誘導体の
水酸基の水素原子に対する置換度は処理剤の量を変化さ
せる事によって行なった。

また、補体処理率の測定は次の様にして行なった。

ウサギ新鮮血より得た血清に中空糸膜を１ｆｆｉｅ血清
当り５０Ｃｄの表面積になる様に浸漬し３７℃で１時間
振とうした後、膜を血清中より分離・除去した後、その
血清中の補体価をメイヤー等の方法（Ｅ　ｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ　ｉｍｍｕｎｏ　ｃｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ　ｐ
、１３３Ｔｈｏｍａｓ　、　１９６１）により５０％溶
血補体価（ＣＨ５０）で測定し、ブランクすなわち膜と
接触させない血清の補体価からの低下を補体消費率で表
わしたものである。また、水酸基の水素原子の置換度は
元素分析により算出した。

表　　１ なお、トリアジン系誘導体による置換度が５．０％を越
えると中空糸膜自体の強度が低下する傾向が見られた。

実施例２ 再生セルロース中空糸膜を用いて、下記構造式％式％ トリアジン系誘導体の原料を用いて、実施例１の手順に
従い該再生セルロース中空糸膜を処理し、補体消費率を
測定した。

その結果を表２に示す。

なお、置換基Ｒの炭素原子数が６以上では中空糸膜処理
時に取扱性が悪く実質上使用しにくい場合があった。

実施例３ 再生セルロース中空糸（内ｌ　２００μ）の束〈中空糸
本数２０００本、長さ３００ｍ＋）を用い、通常の方法
で透析器を組立て、実施例１に示したトリアジン系誘導
体の原料と硫酸ナトリウムを蒸留水に溶解した水溶液を
前記透析器の中空糸血液側へ充填し、６０℃にて１０分
間放置し、その後、水溶液を抜き、ソーダ灰水溶液（１
０ｇ／ｕ）を８０℃にて３０分間５０７７　ｓｉｎの流
速で通液させた。さらに水洗後、補体消費量及び透水性
能、透析性能の測定を行なった。

その結果を表３に示す。

表　　３ 実施例４ セルロースジアセテートを酢酸に溶解せしめ、その溶液
を用いて粒状活性炭（呉羽化学製）にコーティングを行
った。

さらに、Ｎａ　ＯＨ水溶液にてケン化し、被膜をセルロ
ース化したものとケン化せずセルロースジアセテートの
ままのものを実験に供した。その活性炭を用いて、トリ
アジン系誘導体の原料として、実施例１における構造式
（ＩＩ）で示される処理剤と助剤として硫酸ナトリウム
を処理剤の１０倍量を蒸留水に溶解し８０℃にて該活性
炭を３０分間浸漬した後、ソーダ灰水溶液（１０ｇ／ｕ
）にて８０℃にて１２０分間浸漬し水洗後、補体消費量
の測定に供した。その結果を表４に示す。ここでトリア
ジン系誘導体の水酸基の水素原子に対する置換度は処理
剤の量を変化させることによって行なった。

表　　４ 表　　５ 実施例５ セルロース被覆活性炭を用いて、実施例２の構造式（［
［Ｉ）で示されるトリアジン系誘導体の原料を用いて、
実施例４の手順に従い該セルロース被膜活性炭を処理し
、補体消費率を測定した。その結果を表５に示す。

なお、置換基Ｒの炭素原子数が６以上で、改質処理時の
取扱性が悪く、実質上使用し難い場合があった。

実施例６ セルロース被覆活性炭（被覆膜厚０．３μ）を２００ｇ
筒状容器に充填し、通常の方法で血液浄化器を組立て、
実施例４に示したトリアジン系誘導体の原料と硫酸ナト
リウムを蒸留水に溶解した水溶液を前記浄化器内に充填
し８０℃にて３０分間放置しその後水溶液を抜き、ソー
ダ灰水溶液（１０ｇ／Ｕ）を充填し８０℃にて　１２０
分放置した。放置後水溶液を抜き充分に水洗した後、補
体消費量及び吸着性能の測定を行なった。その結果を表
６に示す。

表 〈発明の効果〉 本発明によれば、生体適合性、特に補体成分の活性化現
象を膜本来の性能を損うことなく低減せしめた改善され
た血液処理材及びそれを用いた血液浄化器が有利に得ら
れる優れた効果を奏する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）分子構造内に含有される少なくとも一部の水酸基
   の水素原子が置換により改質された親水性高分子を主と
   して用いて少なくとも血液に直接接触する面を構成した
   血液処理材であって、該置換の少なくとも一部が親水性
   高分子の水酸基の水素原子をトリアジン環及びトリアジ
   ン系誘導体から選ばれる少なくとも１種で置換せしめた
   ものであることを特徴とした血液処理材。
2. （２）該親水性高分子がセルロース及びセルロースエス
   テルの群から選ばれるものである請求項１の血液処理材
   。
3. （３）該トリアジン系誘導体が下記の一般式（ I ）で
   表わされる請求項１の血液処理材。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （但し、Ｒ＾１＾、Ｒ＾２は同一または異なり炭素原子
   数が１〜２５のアルキレン基、炭素原子数が３〜２５の
   シクロアルキレン基及び炭素原子数が６〜２５のアリー
   レン基の群より選ばれるもの、Ａは−ＳＯ＿３Ｍ（但し
   Ｍはアルカリ金属）、−ＯＨ及び▲数式、化学式、表等
   があります▼の群より選ばれ るもの、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一または異なり水素原子及
   び炭素原子数１〜１０のアルキル基の群より選ばれるも
   のである。）
4. （４）トリアジン環及びトリアジン系誘導体から選ばれ
   る少なくとも１種による置換が該親水性高分子における
   全水酸基の０．３％以上についてなされたものである請
   求項１の血液処理材。
5. （５）選択透過性膜又は選択性吸着剤からなる血液処理
   剤であつて、その少なくとも血液に直接接触する面が該
   親水性高分子により主として構成された請求項１の血液
   処理剤。
6. （６）分子構造内に含有される少なくとも一部の水酸基
   の水素原子が置換により改質された親水性高分子を主と
   して用いて少なくとも血液が直接接触する面を構成した
   血液浄化材を用いた血液浄化器であつて、該置換の少な
   くとも一部が親水性高分子の水酸基の水素原子をトリア
   ジン環及びトリアジン系誘導体から選ばれる少なくとも
   一種で置換せしめたものであることを特徴とした血液浄
   化器。
7. （７）該血液浄化材が、選択性透過膜又は選択性吸着剤
   からなるものである請求項６の血液浄化器。