JPH02184687A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理活性を有する新規化合物、それらの製造方
法、それらを含む組成物、並びに哺乳動物を治療する際
のそれらの使用に関する。 〔従来の技術〕 欧州特許公開第０２４９３０１号（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇ
ｒｏｕｐｐ、１．ｃ　）はＧＪＳ疾患の治療に有用なピ
リド〔２，３−ｂ）インドール類を開示している。 〔発明の構成〕 ＣＮＳ活性、特に不安解消および／または抗うっ活性、
を有することが判明した新規な化合物群が開発された。 従って、本発明は式ＣＩ）： 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ５−５アルキル、Ｃｌ−シクロ
アルキル、ＣＢ−１１シクロアルキル−Ｃト４アル中ル
、Ｃ２−６アルケニルまたはＣｌ−６アルキニルであり
：Ｒ２−ＲｓおよびＲ４は独立して水素、Ｃトロアルキ
ル、Ｃｌ−８アルコキシ、Ｃｌ−６アルコキシカルボニ
ル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ヒドロギシ、Ｃトチアルカ
ノイル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アミノ（１個または２個のＣ１〜６アルキル基もし
くはＣ２−７アルカノイルで場合により置換されていて
もよい）、シアン、カルバモイルおよびカルボキシ、お
よびフェニル、フェニルＣｔ−ａアルキルマタハフェニ
ルＣｌ−４アルコキシ（フェニル部分はこれらの基のい
ずれかで場合により置換されていてもよい）から選択さ
れ： Ｒ６およびＲ６は独立して水素、Ｃトロアルキル、ｃｓ
−ｙシクロアルキル、ｃｓ−ｔシクロアルキル−Ｃト４
アルキル、Ｃト８アルケニル、Ｃトチアルカノイル、Ｃ
ｌ−４アルキルスルホニル％　シ（Ｃｌ−ａアルキル）
アギノＣ１〜６アルキル、３−オキンプチル、３−ヒド
ロキシフチル、およびフェニル、フェニルＣｌ−４アル
中ル、ベンゾイル、フェニルＣト７アルカノイルマタハ
ベンゼンスルホニル（フェニル部分はどれも１個または
２個のハロゲン、Ｃトロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ
、ＣＦｓ１アミノまたはカルボキシで場合により置換さ
れていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｓ　　
およびＲ６は−緒になってＣ８−６ポリメチレンを形成
し、このＣ１〜８ポリメチレン（は酸素またはＮＲ１，
（ここでＲｊｌは水素またはヒドロキシで場合により置
換されたＣｌ−１１アルキルである）が介在していても
よく； Ｒ７＃　Ｒａｍ　ＲｅおよびＲｊＯは独立して水素、Ｃ
ｔ−ｓアルキル（１個または２個のヒドロキシ、オキソ
、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦｘ基で場合
により置換されていてもよい）、ｃｓ−ｙシクロアルキ
ル、Ｃｌ−７シクロアルキルーＣト４アル千ル、ｃト？
アルカノイル、Ｃト、アルケニルまたはＣｌ−８アルキ
ニルＣいずれも１個、２個または３個のハロゲン原子も
しくはＣｌ−４フルキＩルで場合により置換されていて
もよい）、Ｃ５−ｔシクロアルケニルＣ１個または２個
のハロゲンもしくはＣ１〜４アルキル基で場合により置
換されていてもよい）、Ｃ５−ｔシクロアルケニル−Ｃ
ト４アルキル（シクロアルケニル環ハ１個または２個の
ハロゲンもしくはＣ１〜４アルキル基で場合により置換
されていてもよい）、およびフェニル（１個！？、：は
２個のハロゲン、Ｃｔ−ｓアルキル、Ｃ１〜アルコキシ
、ＣＦ３、アミノまたはカルボキシで場合により置換さ
れていてもよい）から選択され； あるいはＲ，とＲａ　は−緒になっておよび／またはＲ
ｖ　　とＲ１６は一緒になってＣｌ−６ポリメチレンＣ
Ｃ，−６アルキルまたはＣｔ−ａアルケニルで場合によ
り置換されていてもよい）を形成し；そして２は（ＣＲ
＞４Ｒ１ｓ）ｎ（ここでｎは０，１または２であり、Ｒ
Ｉ４およびＲ１１は独立して水素、Ｃト、アルキルまた
はＣｍ−６アルケニルから選択される）である〕で表さ
れる化合物またはその薬学的に許容しうろ塩を提供する
。 特に指定しない限り、Ｒ１〜ＲＨに含まれろアルキルｌ
（アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基中のそれ
らを含む）は好ましくはＣｌ−６アルキル、より好まし
くはＣ１〜３アルキル、例えばメチヘエチル、ｎ−およ
びイソ−プロピルであり、直鎖であっても分枝鎖であっ
てもよい。゛ノ１０ゲン“なる用語はフッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を含む。 Ｒｌｅ　ＲｍおよびＲ６を選択する場合、関連する窒素
原子は不飽和炭素原子に直接結合されないことが理解さ
れるであろう。 Ｒ１の例には水素、メチル、エチル、ｎ−およびイン−
プロピルｓ　Ｔｌ−、イソ−１謝−およびｔ−ブチル、
ｎ−１（８）−イソ−およびネオ−ペンチル、フロブー
２−エニル、プロプ−２−イニル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル−ＣＩ４
アルキル、シクロブチル−Ｃ１〜４アルキルおよびシク
ロペンチル−Ｃ１〜４アルキルにの場合のＣｌ−４アル
中ルの例はメチレンおよびエチレンである）が含まれる
。好ましくはＲ１は水素、メチル、エチル、プロピルま
たはプロプ−２−二二ルであり、最も好ましくはメチル
である０ １’ｈ−ＲｓおよびＲ４の例は水素、Ｃ１〜４アルキル
、ＣＩ４アルコキシ、ヒドロキシ、クロロまたは７エ二
ルＣ１〜４アルコ中シである。好ましくはＲｔｅＲｓお
よびＲ４のうち２つが水素を表し、より好ましくはＲｔ
ｅＲｓおよびＲ４がそれぞれ水素を表す。 Ｒ１およびＲ６の例は水素、メチル、エチル、ｎ−およ
びイソ−プロピル、ｎ−１（６）−、イソ−およびｔ−
ブチル、ｎ　”　、５ｅＫｊ　−、イン−およびネオ−
ペンチル、シクロペンチル、シクロへ中シル、シクロヘ
プチル、シクロペンチル−ＣＩ−４アルキル、シクロへ
中シル・Ｃト４アルキルオヨヒシクロヘプチル−ＣＩ−
４アル中ルにの場合のＣｌ−４アルキルの例はメチレン
およびエチレンである）、ブドー２−エニル、ブト−３
−エニル、ｌ鋤メチルプロプ−２−ｘニル、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、メチルスルホニル、３−ジメ
チルアミノブチル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシ
ブチル、フェニル、ベンジル、ペンソイル、ベンジルカ
ルボニル、オよびベンゼンスルホニルであす、アルいは
Ｒ５とＲ６は−緒になってＣ４またはＣＳ　　ポリメチ
レン、−（ＣＨ！　）１〜０−　（ＣＨｘ　）ｓ−もし
くは−（ＣＨｓ　）ｍ−ＮＲｓｔ　−（ＣＨり１〜　（
ここでＲ１１は好ましくはメチルである）を形成する。 好ましくはＲｓは水素であり、そしてＲ６は水素または
Ｃ１〜８アル中ルである。より好ましくはＲ，およびＲ
−は水素である。 ８丁　およびＲｍの例は水素、メチル、エチル、ｎ−お
よびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−１就−およびｔ−ブ
チル（それぞれのアルギル部分はヒドロキシ、オキソ、
Ｃｌ−４アルコ中シまたはＣＦｓで場合により置換され
ていてもよい）、ハロゲ１〜（ｄ−４アルキル特（モノ
−またはジハロゲノ−ｃ、−４アルキル（この場合のハ
ロゲン原子は塩素またはフッ素である）、プロプ−２−
ユニｈ、ｊ、ｏブー２−にル、７”）−２−エニル、ブ
ドー３−ユニル、ブドー２−イニルおよびブドー３−イ
ニルＣそれぞれのアルケニルまたはアルキニル部分は１
〜３個のハロゲン原子、特に１個または２個の塩素原子
、もしくはＣ１〜４アルキルで場合により置換されてい
てもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルオヨヒシクロヘキシル、シクロプロピル−ＣＩ４
アルキル、シクロブチル−ＣＩ４アルキル、シクロペン
チル−ＣＩ−４アルキルおヨヒシクロヘキシルーＣＩ−
４アル中ル、シクロペンテニル、シクロへ中セニル、シ
クロペンテニル−ＣＬ４アル中ルおよびシクロヘキセニ
ル−ＣＩ−４フルキルＣそれぞれのシクロアルケニル部
分は１個または２個のハロゲンまたは（ｄ−４アルキル
基で場合により置換されていてもよい）、もしくは７エ
二ルである。 また、Ｒ１とＲｍは一緒（なって０４　　またはＣ。 ポリメチレンｒ　ＣＬ＋１アルキルまたはｃｌ−６アル
ケニルで場合により置換されていてもよい）を形成する
。 好ましくはＲ７は水素、ｃｌ−４アルキルまたはＣトー
アルキニルであり、セしてＲ８は水素またはＣＩ・アル
キルである。より好ましくはＲ２は水素、メチルまたは
エチルであり、そしてＲｓ　は水素またはメチルである
。 ＵＳ　およびＲ１６の例はＲ７およびＲ８について先に
挙げたものであり、特に水素、メチル、エチル、ｎ−お
よびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−１鱈−およびｔ−ブ
チル、プロプ−２−エニル、ブドー３−エニルおよびフ
ェニルである。好ましくはＲ９は水素またはメチルであ
り、そしてＲ８゜は水素、メチルまたはフェニルである
。 ｎが１または２である場合、Ｒ１４およびＲ１！ｌの例
は水素、メチル、エチル、ｎ−およびインプロピル、ｉ
−、イソ−１（６）−およびｔ−ブチル、プロプ−２−
エニルオヨヒフトー３−工二ルである。 好ましくはＲ１４は水素であって、ＲＩＢは水素または
メチルである。より好ましくはＲ１４およびＲｌｇは水
素である。好ましくはｎは１または２であり、より好ま
しくはｎは１である。 式（１）に含まれる好適な化合物は式（１）　：Ｒｓ　
　　　　　　　　　　　　　　　ｒｌｌ）（式中Ｒ＊　
ｅ　Ｒ１１ｅ　Ｒｓｓ　Ｒｙｅ　Ｒｓｓ　Ｒｓｓ　Ｒｌ
ｏおよび２は式（１）において定義した通りである〕の
化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。Ｒ１＊
　Ｒｉ　ｖ　Ｒｓ　＊Ｒｙ、　Ｒｊｍ　ＲＨＲｌｏｓ　
Ｒ１４およびＲｊｍの好適な例は式ｒｌ）に関して先に
記載した通りである。 式（ｎ）に含まれる好適な化合物は式（■）：〔式中Ｒ
ｓ’は水素またはＣ１〜σアルキルであり、Ｒｔ　＊　
Ｒｔ　ｅ　Ｒａ　ｅ　Ｒｅ　＊　Ｒｔｏおよび２は式（
１）において定義した通りである〕の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩であるｏ　Ｒｒ　ｓ　Ｒｔｏ　Ｒ
ｓｓ　Ｒｓｙ　ＲＩＯＩ　Ｒ１４およびＲＩＢの好適な
例は式（１）において対応する記号について記載した通
りである。Ｒ６１は好ましくは水素である。 式（１）の化合物は薬学的に許容しうる酸、例えばマレ
イン酸、塩酸、臭化水系酸、リン酸、酢酸、７マル酸、
サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸１酒石酸およ
びメタンスルホン酸、との酸付加塩を形成することがで
きる。 Ｒ１〜ＲｓまたはＲ−が水素である式（１）の化合物は
、２以上の互変異性体として存在しうろことが理解され
るであろう。本発明は個々の互変異性体およびそれらの
混合物を含むものである。 式（１）の化合物は光学異性体および幾何異性体として
存在することができる。本発明はすべての光学異性体お
よび幾何異性体、並びにラセミ体を含めたそれらの混合
物を包含するものである。 式（１）の化合物はまた水和物のような溶媒和物を形成
し、本発明はこれらの形態をも包含する。 本明細書中で用いる場合１式ｆｌ）の化合物”なる用語
はその溶媒和物をも含むことが理解されるであろう。 本発明はさらに式（＋）の化合物またはその薬学的に許
容しうる塩の製造方法を提供し、その方法は 〔式中、Ｒｔ’は式（］）　ｒＩ：おいて定義した通り
のＲ１であるか、またはＮ保護基であり：　ＲｌＯＲｓ
およびＲ４は式（１）において定義した通りであり：　
ＲｏｌｌｓＲｓｙｅＲ＋ｓおよびＲ１１はそれぞれ水素
であるか、またはＲｒｓとＲ１？およびＲｔｓ　　とＲ
Ｈが一緒になって単結合を形成し；Ｙは基ＣＮまたはＣ
０Ｌ１（ここでＬｌ　は離脱基である）であり：　Ｒｌ
Ｏは水素またはＮ保護基である〕の化合物を式（Ｖ）　
：式ｆｌＶ）　： 〔式中、Ｒ７’　＋　Ｒｇ’　＠　Ｒ＠’　＠　ＲＨｏ
’　および２！はそれぞれ弐ｒｌ）　ｃおいて定義した
通りのＲγ＃　Ｒａｗ　Ｒｓｓ　Ｒｌｓおよび２である
か、またはそれぞれＲｙ　ａ　Ｒｅ　ｅ　Ｒｓ　ｅ　Ｒ
＋。 および２に転換しうる番であり；Ｌは離脱基である〕の
化合物と縮合させて式（■）： （Ｍ） 〔式中％　Ｙ　ｅ　Ｒ＋’　ｅ　Ｒ１＃　Ｒ３＃　Ｒ４
＊　Ｒ１８’＃　Ｒａｙ　ｅ　Ｒ１５ｅ　Ｒｘｅおよび
Ｒ７゜は式（ＩＶ）　ｌ、Ｔおいて定義した通りであり
ノＲｙ’　ｅ　Ｒ＠’　ｅ　Ｒｇ’　＃　Ｒｈｏ’　お
よびｚｌは式（Ｖ）　ＧＣおイテ定義した通りである〕
の非環式エナミン中間体を形成させ；その後、場合によ
り又は必要に応じて、適当な順序で、エナミン中間体を
環化し、光学的対掌体を分離し、水素であるＲｇｏをＮ
保護基に転換し、Ｒｙ’　ｅ　Ｒｓ’　＊　Ｒ＠’　ｅ
　Ｒｈｏ’　およびＺｌをそれぞれＲ７ｅ　Ｒｓ　ｅ　
Ｒｅ　ｅ　ＲｈｏおよびＺＣ転換し、Ｙが基Ｃ０Ｌｔで
ある場合は生成するヒドロキシ基を離脱基に転換し且つ
後者を化合物１（ＮＲｓ　Ｒｓと反応させ、Ｒ，＋’　
Ｎ保Ｉ！基を除去しＮ　Ｒ２６Ｎ保護基を除去し、Ｒ１
５ｅＲ１７＊　ＲＨＢ　およびＲ１１ｌが水素である場
合はそれらを２個の単結合に転換し、Ｒ１＊　Ｒ２＃　
ＲＩ　Ｒａｍ　Ｒｓｓ　Ｒ６ｎＲ７＃　Ｒａｍ　Ｒｏｅ
　Ｒｌｓ　ｔたは２を相互転換し、カッ／型た式（１）
の化合物の薬学的に許容しうる塩を形成させることから
成っている。 離脱基りの適当な例にはハロゲンＣ例、クロロおヨヒフ
ロモ）、ヒドロキシ、Ｃｌ−６アシルオキシｃ例、アセ
トキシ）、またはＣｌ−６アルコキシＣ例、メトキシま
たはエトキシ）が含まれ、好ましくはヒドロキシである
。Ｌがヒドロキシである場合、式（Ｖ）の化合物は２以
上の互変異性体として存在することが理解されるであろ
う。 式（■）の中間体およびその塩（環化前に随意に単離す
ることが可能）は新規であって、本発明の一面を構成す
る。 縮合工程は通常の縮合反応条件下で、トルエンやベンゼ
ンのような不活性溶媒中昇温においてｐ−トルエンスル
ホン酸のような触媒の存在下に、水の分離を行いながら
実施される。 式（ＶＩ）のエナミン中間体の環化もまた通常の条件の
もとで、メタノールのような適当な溶媒中昇温において
アルカリ金属アルコキシドＣ例、ナトリウムメトキシド
）のような強塩基の存在下に、あるいは酢酸ｎ−ブチル
のような適当な溶媒中昇温において塩化亜鉛、酢酸鋼（
１）または塩化錫（ＩＶ）のようなルイス酸の存在下に
行われる。酢酸銅（１）または塩化錫（ＩＶ）を用いる
ルイス酸触媒による環化が好適である。 式ＣＭ）の化合物を環化する場合、Ｒｔｏは好ましくは
水素であることを理解すべきである。 水素である場合のＲｌｓ　ｅ　ＲＩ７．Ｒ１８およびＲ
１＠を２つの単結合に転換する反応は、通常の芳香族化
条件下で、ベンゼンやトルエンのような不活性溶媒中に
おいて２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツー１．４−
ベンゾキノンのような酸化剤を用いて行われる。これと
は別に、この転換反応はキシレンやメシチレンのような
適当な溶媒中昇温（例えば１００〜１８０℃）において
Ｐｄ／Ｃのような慣用の金属触媒を用いて接触脱水素化
することにより、あるいは通常の条件下で硫黄脱水素化
することにより行うことができる。 式（ＩＶ）の化合物において、ＲｌｓとＲＩ７およびＲ
１８とＲ１１は一緒になって単結合を形成するのが好ま
しい。 Ｒ１’　Ｎ保護基の適当な例はベンジル、モノ−または
ジ−メトキシベンジルであり、これらの保護基はベンゼ
ン中でＡＩＣＩｍと加熱することにより、あるいはトリ
フルオロ酢酸およびアニソールで処理するＣ場合により
硫酸の存在下で加熱する）ことにより除去される。 Ｒ１アルキル、アルケニルまたはアルキニルへのＲ１水
素の転換は、ＮＨ化合物を強塩基〔例えばジメφルホル
ムアミド中の水素化ナトリウム）で処理し、次（ハロゲ
ン化（好ましくはヨウ化または臭化）アルキル、アルク
ニルまたはアルキニルと反応させることにより実施でき
る。 ＹがＣ０Ｌ１　　である場合の離脱基Ｌ１　　の適当な
例はヒドロキシおよびアルコキシ（例えばエトキシまた
はメトキシ）であり、好ましくはメトキシである。この
ような場合（、式（Ｎ）の化合物と式（Ｖ）の化合物と
の反応はピリジン環の４位にヒドロキシ基を有する生成
化合物を与える。このヒドロキシ基はＬについて先に定
義したような離脱基Ｃ好ましくはクロロのようなハロゲ
ン）に、オ中シ塩化リンやオキシ臭化リンのようなハロ
ゲン化剤との反応により転換される。離脱基は求核芳香
族置換の通常の条件下でトルエン、メタノール、エタノ
ール、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジオギサ
ンのような不活性溶媒中昇温において化合物Ｉ（ＮＲｓ
　Ｒａにより置換される。また、この反応は他の溶媒を
使わずに、溶媒として作用するＨＮＲｓ　Ｒａ中で行う
こともできる。 Ｒ５およびＲ６水素の他のＲｓ／Ｒｓへの転換は通常の
第一アミンアルキル化またはアシル化方法に従って行わ
れる。アシル化は適当な）・ロゲン化アシルとの反応に
より実施できるが、水素またはアシル基以外のＲｓ／Ｒ
ｅは好ましくは式（ＩＶ）の化合物中のＹがＣ０Ｌ１で
ある経路を通って、前記の通りに離脱基を化合物ＨＮＲ
ｆｉ　Ｒ・で置換することにより導入される。 Ｒ１＃　ＲｓおよびＲ４の相互転換は芳香族置換基の通
常の転換方法により実施しうる。こうして、例えば、ク
ロロ置換基は標準条件（例えばクロロホルム中の塩素）
を用りて直接塩素化することにより導入できる。 基ｚ１の例は（ＣＲ１４’Ｒ１１１’　）ｎであり、こ
こでｎは先に定義した通りであり、Ｒ１４’およびＲ１
５ｌはＲ１４およびＲ＞ｉまたはそれらに転換しうる基
である。 Ｒｙ’　＊　Ｒａ菅および２１中ノＲ１４’およびＲ，
、ｌ　ｒ　Ｚｌ中のｎは１または２）の転換Ｃ但しＲｔ
’　＃　Ｒｓ’　ｅ　ＲＩ４’およびＲ１１ｌ’はそれ
ぞれ式ｒ１）において定義した通りのＲ７ｅ　Ｒｓ　ｓ
　Ｒ１４およびＲＩＢもしくはそれらに転換しうる基で
ある）は、Ｒｔ’　ｅ　Ｒｓ’　ｍ　Ｒ１４’またはＲ
ＩＢ’が水素である対応化合物を２当量のリチウムジイ
ンプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）と、テト
ラヒドロフランのような適当な溶媒中低温で反応させる
ことにより実施できる。生成するエルレートアニオンは
所望によりモル当量のＲｔ’　”　ｓ　Ｒｓ”　−Ｒ１
４’−またはＲ１１’−ハロゲン化合物Ｃ例えばヨード
メタンまたはヨードエタン）で処理すると、Ｒ，ｌ　お
よび／またはＲ１および／またはＲ１４１および／また
はＲ１１’が水素以外の基である対応化合物イエル−ト
アニオンとｌα、ω−ジハロアルカンとの反応はＧ、５
ｔｏｒｋ　旦ａｌ、ｅＪ、Ａｍｅｒ、ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、＊１９７３、一部一、３４１４−５に記載の通りに行
われ、Ｒ７とＲ，が−緒になってポリメチレンを形成す
る式（Ｉ）の対応化合物をもたらす。 転換反応が式（■）の化合物に対して実施される場合、
いくつかの情況下ではＲ７’　−ｅ　Ｒｓ’　−ｅ　Ｒ
１４’−またはＲ１，’−ハロゲン化合物と第二アミン
官能基との反応を妨げるためにＮ保ｆｌｌとしてのＲｏ
ｌｌを必要とすることが理解されるであろう。Ｒ１０Ｎ
保護基の適当な例はトリメチルシリルおよび２−Ｃトリ
メチルシリル）エトキシメチルであり、これらの保護基
は慣例的に、例えば不活性溶媒中でフッ化ｔ−ブチルア
ンモニウムを用いて除去しうる。 Ｈ，Ｉ　　およびＲ，ｌが水素であって、Ｒ１４”およ
びＲＩＩ’の選択的転換が望まれる場合は、まず初めに
Ｒ，ｌとＲ，ｌ　を保護することが必要である。適当な
保護基の例はトリメチルシリルである。 式（Ｍ）の化合物におけるｚ１中のＲ１４１およびＲ３
，１〔２，中のｎは１または２）の選択的転換はｐ、　
ｓ。 Ｍａｒｉａｎｏ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
１９８１４６　ｐ、４６４３−５４に記載の通りに、Ｒ
１４’およびＲ１５’が水素である式（Ｖｌ）の化合物
を２モルのカリウムまたはリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドと、テトラヒドロフランのような不活性溶
媒中低温で反応させることによっても実施できる。生成
するγ−エル−トアニオンは前記の通りに処理して必要
とされる基Ｒ１４１およびＲ１ｇ’を導入する。 Ｒ？　ｅ　Ｒｓ　ｅ　Ｒｓ　ｅ　Ｒｓｏ　ｅ　Ｒ１４ま
たはＲＩＳにそれぞれ転換しうるａ！’　Ｒ？’　・Ｒ
ｓ’　ｔ　Ｒｅ”　＊　Ｒｓｏ’　＊　Ｒ１４’または
ＲＩＢ’の例はアルギルチオメチル基であり、これは例
えばラネーニッケルを用いる還元的脱硫によりそれぞれ
メチル基としてのＲｔ　ｅ　Ｒｓ　ｅ　Ｒｅ　＊　Ｒｌ
ｏ　ｅ　Ｒ１４またはＲ１８を与える。光学的対掌体へ
の分離は、所望により、初めにＨ，Ｂ、Ｋａｇａｎ　ｅ
ｔ　ａｌ、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。 １９８４、１０６８１８８またはＨｏＢ、Ｋａｇａｎ　
ｅｔ　ａｌ、。 Ｎｏｕｖ、Ｊ、Ｃｈｉｍ、１９８５．９１に記載の通り
にアルキルチオメチル基をキラルスルホキシド（酸化し
、次にジアステレオマーを（例えば分別結晶またはクロ
マトグラフィーにより）物理的に分離することにより実
権できる。還元的脱硫は単一の光学的対掌体を与えるで
あろう。 ｚ中のｎが０である場合のＲ，ｌおよびＲ１６’水素の
転換は、Ｒ１４’およびＲ１１１’について上述した方
法と類似した方法により実施される。 薬学的に許容しうる塩は適当な酸または誘導体との反応
により慣例的に製造しうる。 式（ＩＶ）の化合物と式〔■）の化合物との反応によっ
て得られる中間体は式（■）： Ｒ１１Ｒ３’ Ｃ■） 〔式中ＸはＮＨ，、ＯＨまたはクロロであり：　Ｒ１’
１１１１　Ｒｔｅ　Ｒ４１Ｒｌｇｓ　Ｒｌｔｅ　Ｒｕ＋
およびＲ寞、は式ｒｌＶ）において定義した通りであり
；そしてＲ７’　ｅ　Ｒ＠’　ｅ　Ｒｇ’　＠ＲＩＯ’
および２１　　は式（Ｖ）において定義した通りである
が、但しＲ＊’　ｅ　Ｒ１’　＊　Ｒａ’　＃　Ｒｓ’
　ｅ　Ｒｈｏ’およびｚ′が式（１）において定義した
通りのＲｔ　ａ　Ｒｔ　ｅ　Ｒｓ　ａ　Ｒｅ　ｅＲｊＯ
および２であり且つＲＩＩとＲ１？およびＲ１とＲ１１
が一緒になって単結合を表す場合、ＸはＮＨ２でない〕
の化合物またはその塩である。式（■）の中間体は新規
であり、本発明の一面を構成する。 式（ＰＩ）および（Ｖ）の化合物は既知であるか、また
は既知化合物の製造方法と類似した方法により製造でき
る。こうして、例えば、Ｒｘ５ｓ　Ｒｔｔｅ　Ｒｌｓお
よびＲＩＩがそれぞれ水素である式（ｆＶ）の化合物は
、’Ｈ０Ｊ、Ｒｏｔｈ　ｅｔ　ａｌ、ｅＡｒｃｈ、Ｐｈ
ａｒｍａｚ、＊　１９７５．３０８ｅ１７９に記載の方
法と類似した方法により、式Ｃ■）：である。 Ｒｔｔｅ　Ｒｔｙｅ　ＲｌｓおよびＲ１が一緒になって
２つの単結合を形成する式（Ｎ）の化合物はインドール
化学における慣用方法により製造することができる。 こうして、例えば、式（■）： の化合物をＣＨｚ　（ＣＮ　）　！お°よびアルキルア
ミンＣ例。 メチルアミン）またはアルアルキルアミンＣ例、４−メ
トキシベンジルアミンまたはベンジルアミン）と反応さ
せることにより製造できる。別法として、式Ｃ〜１）の
化合物は、ＨｏＪ、Ｒ□ｔ）１６ｔ　ａｌ、、Ａｒｃｈ
。 Ｐｈａｒｍａｚ、ｓ　１９７５．３０８．１７９　　に
記載の方法と類似した方法により、ＮＣＣＨＩＣＯＩＣ
（ＣＨｓ　ｈおよびアルキルアミンＣ例、メチルアミン
）またはアルアル中ルアミンＣ例、ベンジルアミン）と
反応させることもできる。これはＹがＣ０Ｌ１であって
Ｌｌ　　がｔ−ブトキシである式（ＩＶ）の化合物を与
え、ｔ−メトキシは慣用方法により他のＬｌ　　に転換
することが可能〔式中ＲｔｓＲｓおよびＲ４は式（１）
において定義した通りであり、Ｙは式（Ｆ／）において
定義した通りである〕の化合物は、Ｋ、Ｌ、Ｍｕｎｓｈ
ｉ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ、Ｈｅｔ。 Ｃｈｅｍ、１９７７ｍ　１４．１１４５　に記載の方法
と類似した方法（より、トルエンのような不活性溶媒中
昇温（おいて、酢酸のような酸中の金属Ｃ例Ｊ鉛、鉄ま
たは錫）で処理して還元および環化することができる。 また、ＹがＣＮである場合、還元および環化は欧州特許
第０１０７９６３号Ｃ！！施例１）に記載の方法と類似
した方法を用いて亜ニチオン酸ナトリウム水溶液で処理
することにより実施しうる。 この方法はＲ，１が水素である式（ＩＶ）の化合物を与
え、この化合物は前記の通りに慣用条件下でＮ−置換さ
せて他の式（Ｔ’ｔ＋）の化合物を形成することができ
る。 式（ＤＣ）の化合物は既知であるか、または既知化合物
の製造方法と類似した方法により製造することができる
。 Ｒ，ＩおよびＲ、ｌが水素であり、ｚ′　　がメチレン
ラジカルであり、ナしてＬがヒドロキシでめる式（Ｖ）
の化合物は式

【Ｘ）： Ｒ＋ｏ’　　　０ の化合物をマロン酸エステル化合物Ｃ例、マロン酸ジメ
ｆｋまたはマロン酸ジエチル）と反応させ、次に環化、
加水分解および脱カルボキシル化を行うこと（より製造
される。式（Ｘ）の化合物は既知方法を用いて、例えば
飽和脂肪族アルデヒドとア七トンとを酸または塩基触媒
の存在下に昇温で反応させることにより得られる。 前記方法は、メチレンラジカルがＲ，ｌ　（但しＨ、＋
は水素以外の基である）で置換されているマ四ン酸エス
テル化合物を用いることにより、Ｒ７′が水素以外の基
である式（■）の化合物を製造するのに適している。 別法として、Ｌがヒドロキシである式（Ｖ）の化合物、
例えば場合により置換された真、３−シクロペンタンジ
オン、１，３−シクロヘキサンジオンおよび１，３−シ
クロヘプタンジオンは、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅａ
ｔｓ＊Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、（ｆＶ）、５５２−３に記載
されるよウニ、対応スルシクロベント−２−エン−１〜
オン、シクロヘキス−２−エン−１〜オンオヨヒシクロ
ヘプトー２−エン−１〜オン化合物を塩基性条件下で過
酸化水素によりエポキシ化し、続いてＪ、Ａｍｅｒ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１９８０＃　１０２＊　２０９５−
６に記載されるように、触媒量のテトラキス−（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）および１，２−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）エタンヲ用いて開環スるこ
とにより製造できる。 ＬがヒドロキシまたはＣｌ−１１アルコキシで６’）、
Ｒｔ’および／またはＲｓＩが水素以外であり、そして
Ｒｇ’　ｓ　Ｒｈｏ’およびＺ’が式（Ｖ）において定
義した通りである式（Ｖ）の化合物は、Ｃ，５ｔｏｒｋ
　１」ｄ、ａＪ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、ｒ１９７３）　３８．１７７５−
６に記載されるようにＬがヒドロキシでありそしてＲ，
ｌおよび／またはＲ，ｌが水素である式（ｖ）の化合物
から製造することができる。ａＳ−Ｓアルキルアルコー
ルで処理してＬがＣ１〜６アルコキシである中間体を得
た後、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中低温に
おいて当量のリチワムジイソプロビルアミドモノＣテト
ラヒドロ７ラン）と反応させる。生成するエルレートア
ニオンは本発明方法においてｆ１１’オよびＲｓ’の転
換に関して上述した方法と類似した方法により、モル当
量のＲ，＋−またはＲ♂−ノ＼ロゲン化合物もしくはα
、ω−ジノ１０アルカンで処理し、所望により光学的対
掌体に分離する。この方法はジ置換を達成するために繰
り返してもよい。 Ｚｌが単結合である場合、Ｒ？’またはＲｓＩ水素およ
びＲ，ＩまたはＲＩＯ’水素の同時相互転換は、Ｍ。 Ｋｏｒｅｅｄａ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｌｃａ
ｔｌｏｎｓｅ　（１９７９）４４９−５０　に記載され
るように、２当贋のリチウムジイソプロピルアミドで処
理し、次に過剰のハロゲン誘導体と反応させることによ
り達成される。Ｌヒドロキシへの転換は酸加水分解によ
り行われる。 また、Ｌがヒドロキシであり、Ｒ７’　＊　Ｒｓ’　ｓ
　Ｒｓｌ＊Ｒｊ６’および２１が式【Ｖ）において定義
した通りである式（Ｖ）の化合物は、英国特許第１４８
５６１０号（Ｈｏｅｃｂ８ｔ　）に記載されるように、
α、β−不飽和カルポン酸のエステルと置換または無置
換のプロパン−２−オンとを反応させることにより得ら
れる。 本発明はまた式ｒｌ）の化合物またはその薬学的に許容
しうる塙、および製剤学的に許容しうる担体を含有する
薬剤組成物を提供する。 本発明の薬剤組成物は混合によって調製され、一般に経
口または非経口投与に適しており、そして錠剤、カプセ
ル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、用時
調製可能な粉剤、または注射用もしくは輸液用ゑ溶液剤
または懸濁剤の形をしている。経口的に投与しうる組成
物が一般に好適である。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形態であ
り、結合剤、充填剤、錠剤用滑沢剤、崩壊剤および許容
しうる湿潤剤のような慣用賦形剤を含みうる。錠剤は製
剤分野でよく知られた方法により被覆することができる
。 経口液体製剤は例えば水性または油性のｓ４剤、溶液剤
、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形であるか、
または水や他の適当なビヒクルで用時調製しうる乾燥製
剤の形であり得る。このような液体製剤は懸濁化剤、乳
化剤、非水性ビヒクルＣ食用油を含む）、防腐剤、およ
び所望により香味剤または着色剤のような慣用添加剤を
含みうる。 非経口投与用の液状単位投与形態は、本発明化合物また
はその薬学的に許容しうる塩および無菌ビヒクルを用い
て調製される。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、本
化合物はビヒクル中（懸濁されるか又は溶解される。溶
液剤を調製する場合は化合物を注射用ビヒクルに溶解し
、濾過滅菌し、その後適当なバイアルまたはアンプルに
充填・密封する。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および
緩衝剤のような補助剤をビヒクル中に溶解する。安定性
を高めるために、組成物はバイアルに充填後凍結して、
真空下で水を除去することができる。 非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で調製されるが、本化
合物は溶解される代わりにビヒクル中ＩＰ：Ｈ濁され、
そして濾過滅菌を行うことができない。本化合物は酸化
エチレンへの暴露により滅菌し、その後無菌ビヒクル中
に懸濁される。有利には、本化合物の均一な分散を促進
するために、組成物中に界面活性剤や湿潤剤を配合する
。 本発明組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量
％、好ましくは１０〜６０重量％、の活性物質を含有す
る。 本発明はさらに医薬用途のための式（１）の化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を提供する。 医薬用途とは、ヒトを含む哺乳動物における疾患の治療
または予防に活性治療物質として使用することを意味す
る。式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容しう
る塩はＣＮＳ疾患１％に不安または抑うつ）の治療に％
に有用である。 本発明はさらに、治療上有効な量の式（１）の化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することか
ら成る、ヒトを含む咄乳動物におけるＣＮＳ疾患（特に
不安または抑うつ）の治療方法を提供する。 本発明はまた、ヒトを含む咄乳動物におけるＣＮＳ疾患
（特に不安または抑うつ）の治療用医薬を製造するため
の、式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩
の使用を提供する。 不安や抑うつのようなＣＮＳ疾患の治療に用いられる本
発明化合物の用量は、一般に疾患の重症度、患者の体重
および他の同様な要因により変化するであろう。しかし
ながら、−船釣な指針として、適当な単位用量は０．０
５〜１０００■、より好ましくは０．０５〜２０．０　
＃　、例えば０．２〜１０ｍ９であり得；このような単
位用量は１日の総用量が約ｏ、０１〜１ｏ。 ■／／Ｃ！［ｉの範囲になるように１日に１回以上Ｃ例
えば１日に２回または３回）投与され；そしてこの種の
療法は数週間または数ケ月間に及ぶであろう。 先に示した投与量範囲において、本発明化合物は有害な
副作用を全く示さない。 以下の実施例は本発明化合物の製造を例示するものであ
り、以下の製造例は本発明化合物の中間体の製造を例示
するものである。 製造例１ トルエン３５０ｒＩＬｌ中の２−了ミノー１〜（４−メ
トキシフェニル）メチル−４，５＃６＃７−　ｆ　）　
５ヒドロ−ＩＨ−インドール−３−カルボニトリルＣ欧
州特許第０２４９３０１　Ａ号、説明５に記載の方法に
より製造したもの）　２２，４９　（７９，７ｍ　Ｍ　
）、１，３−シクロヘ中サンジオン９．３９　（７９，
７ｍＭ　）およびｐ−）ルエンスルホン酸２　、ｌｉ＋
　（１０，５ｍＭ　）の溶液を、もはや水が留出しなく
なるまでＣ約１時間）蒸留しながら激しく還流した。こ
の溶液を冷却後水５００　ＩＬｔ中に注いだ。トルエン
層を分離し、水層をジクロロメタンＣ×２）で抽出した
。合わせた有機相は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
い、乾燥しく　ＮａｚＳＯ４）　、蒸発乾固させて淡黄
色の固体を得た。酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物（Ｄｉ）　２４．７９　（８２％）を淡黄色固体とし
て得た。 融点１４３〜５℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ｓ　）δ： １．７０−１．８８ｆ４Ｈ，ｍ）、　１．９２−２．１
０（２）１．ｍ）２．２５−２．４５（６Ｈ＊ｍ）ｓ　
２．４５−２．６０（２Ｈ＊ｍ）３．８０（３Ｈ＃　Ｂ
）、４．７８（２Ｈｅ　ｓ）ｅ　５．０６（ＩＨ。 ｓ）＊６．１５（ＩＨｓ巾広５）１６．７８−６．９６
ｒ４Ｈ＊ｍ）。 製造例２ （Ｄ２　） 表題化合物（Ｄ２）は製造例１に記載の方法と類似した
方法を用いて５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサ
ンジオンから収率７８％で製造した。生成物は黄褐色の
固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ： １．０６（６Ｈ，ＳＬ　１．６６−１．８７ｆ４Ｈ，ｍ
）、２．１８（２Ｈ，ｓ　）、　２．２４（２Ｈ，ｓ　
）、　２．３０−２．４５Ｃ２Ｈ。 ｍ）、２．４５−２．６０（２Ｈｓｒｎ）＊３．７８（
３Ｈｅｓ）ｅ４．７７（２Ｈ＊　ｓＬ　５．０５ｆｌＨ
−５）ｅ６．０８（ＩＨ＊巾広８）、６．７７−６．９
５（４Ｈ，ｍ）。 製造例３ （Ｄ３） ＤＭＦ’　ｉｏｏ　ｙ中の２−アミノ−ＩＨ−インドー
ル−３−カルボニトリル（欧州特許第０１０７９６３号
、実施例１に記載の方法と類似した方法により製造した
もの）　２０，０．！ｉ’　（１２，７ｍＭ　）の溶液
に、約５℃テ窒素雰囲気下にカリウムｔ−ブトキシド１
４．５９！ｉ（１２，７ｍＭ　）を５分間にわたって滴
下した。冷却浴を取り除き、全体を室温で（資）分間攪
拌した。 その後、全体を再冷却し、ＤＭＦ２０ｍに溶かしたヨウ
化メチル８　ａｔ　（１２，７ｍＭ　）を温度を５℃以
下に維持しながら滴下した。この温度でさらＧＣ４０分
経過後、水５００　ＩＩＬｔを滴下し、析出した固形分
を戸数し、水で洗い、減圧下で乾燥して表題化合物ｆＤ
３）　１３．０８ｇ（６０チ）を褐色の固体として得た
。 ＮＭＢ　（ＤｓＤＭＳＯ）δ： ３．６３（３Ｈ＝　ｓ　）−７，００−７，２０（４Ｈ
＊ｍ）＊　７．２１〜７４０ｒ２Ｈ＊ｍ）− 製造例４ 製造例５ （Ｄ４） 表題化合物（Ｄ４）は製造例１に記載の方法と類似した
方法を用いて中間体Ｄ３と５−メチル−Ｌ３−　シクロ
へ中サンジオンから収率６９％で製造した。生成物は淡
黄色の固体として得た。融点２３５〜６℃。 ＮＭＲ（Ｄｓ訪侶０）δ： １．２９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ１）、２．０４−２
．８４（５Ｈ，。 ｍ）、３．７８（３Ｈ，ａ）、４．９９（ＩＩ（、ｓ）
、７．３０−７．５５　（２Ｈｅ　ｍ）　＃　７．６４
−７．８５　（２Ｈ，ｍ）　。 方法人 酢酸ｎ−ブチル１ｏｒＩＬｔ中の中間体ＤＩ０．５９（
１，３３ｍＭ　　）および酢酸銅（１）　０．０４３　
ｆｌ　（０，３３ｍＭ　）の懸濁液を還流下で加熱した
（このとき溶液が生じた）。１０分間還流後、全体を冷
却して５Ｍ水酸化アンモニウム溶液２０ＩＩＬＩ中に注
いだ。全体をジクロロメタン２０ＷＬｔで抽出し、有機
層を分離し、水層をジクロロメタン（Ｘ２）でさらに抽
出した。 合わせた有機相は水およびプラインで洗い、乾燥しく　
ＮａＢＯ２）、蒸発させて粗製の固体０，５ｇを得た。 メタノールから結晶化して表題化合物（Ｄ５）０．４０
９　（８０％　）を淡黄色固体として得た。融点１４６
〜７℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）δ： １．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ）、　２．００２．１７
（２Ｈ，ｍ）。 ２．４０−２．５３　（２Ｈｅ　ｍ）　＊　２．５９−
２．７０　（２Ｈ−ｍ）　＊２．８２−２．９６（２Ｈ
＃ｍＬ　２．９６−３．０９（２）１．ｍ）。 ３．７８（３Ｈ，ｓ）＃５．２６（２Ｈ，ｓ）＃６．８
０（２Ｈ。 ｄ＃　Ｊ＝８Ｈｚ　）　、　７．０５　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ　）。 方法Ｂ ）　ルｘ　７２８０　ｍｌ中の２−アミノ−１〜（４−
メトキシフェニル）メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−インドール−３−カルボニトリル【欧州特
許第０２４９３０１Ａ号、説明５に記載の方法により製
造したもの）　２０．０９　（７１ｍＭ　）、１，３−
シクロヘキサンジオン８＊３９　（７１ｍＭ　）および
ｐ−）ルエンスルホン酸０．５９　（２，６ｍＭ　）の
溶液を、モはや水が留出しなくなるまで蒸留しながら激
しく還流した。この溶液を冷やし、酢酸ｎ−ブチル２８
０　ＩＬｔおよび塩化錫（ｆＶ）　０．８３ｍ／　（７
，１ｍＭ）を加えた。その後、この溶液を１０分間濃流
し、冷却した。 反応混合物は１チ水酸化す）　ＩＪウム水溶液５００ｄ
中に注ぎ、ジクロロメタン２００ｍ／で抽出した。有機
層を分離し、水層をジクロロメタンｒｘｚ）でさらに抽
出した。合わせた有機相は水およびブラインで洗い、乾
燥しく　Ｎａｇ　ＳＯ４）　、蒸発乾固させて粗製の固
体を得た。この粗製固体はｔｌｃアルミナによるフラッ
シュクロマトグラフィーにカケ、ジクロロメタンで溶出
し、メタノールから結晶化させて表題化合物（Ｄ５）　
２１，２，９　（７９チ）を淡黄色固体として２度の収
穫により得た。融点１４６．５〜７°０ＯＮＭＢ　（Ｃ
ＤＣｌ　３　）δ： １．７０−１．９Ｏｒ４Ｈ，ｍ）＃２．００−２．１７
ｒ２Ｈ，ｍ）。 ２．４０−２．５３（２Ｉ（、ｍ）ｔ　２．５９−２．
７０（２Ｈ＋ｍ）＊２．８２−２．９６　（２Ｈ−ｍ）
　−２，９６−３，０９（２Ｈ１ｍ）　ｓ３．７８（３
Ｈ，８）、　５．２６（２Ｈ＃　ｓＬ　６．８０ｒ２１
（。 ｄ＊Ｊ＝８Ｈｚ）ｔ７．０５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
。 製造例６ １１〜アミノ−３，３−ジメチル−６−（４−メトキビ
ドロー６Ｈ−キノインドリン−１〜オン（Ｄ６）化させ
て表題化合物ｆＤ６）　９．２９９　（９３チ）を灰白
色の固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）δ： １．１０（６Ｈ，５）ｓｌ、６５−１．９２（４Ｈ，ｍ
）、２．３２−２．５９（４Ｈ＃ｍ）＃２．８９（４Ｈ
，Ｉ）、３．７５ｒ３Ｔ（。 ｔｓ）、５．２７（２Ｈ＃　ｔｓ）９６．７０−６．９
０（２Ｈ＃ｍ＞。 ６．９６−７．１３　（２Ｈ，ｍ）　。 製造例７ （Ｄ６） 酢酸ｎ−プｆｋ１００！ｎｌ中の中間体Ｄ２　１０，１
（２４，８ｍＭ　　）および塩化錫（ＩＴ）　０．３　
ａｔ　（２，４８ｍＭ　）の懸濁液を還流下に加熱した
。１０分間還流後、全体を冷やして２．５Ｍ水酸化ナト
リウム溶Ｗ　２００　ｒｎｔ中に注いだ。全体をジクロ
ロメタン２００Ｒ１で抽出し、有機層を分離し、水層を
ジクロロメタン（Ｘ２）でさらに抽出した。合わせた有
機相は水およびブラインで洗い、乾燥しく　Ｎａ宜５Ｏ
４）　、蒸発させて粗製の固体１０，０　、！ｉ’を得
た。メタノールから結晶（Ｄ７　） 表題化合物（Ｄ７　）は製造例５（方法Ｂ）１．一記載
の方法と類似した方法を用いて５−フェニル−１，３−
シクロヘキサンジオンから収率７８　％で製造した。生
成物は灰白色の固体として得た。融点１６８〜１７０℃
。 Ｎ祖ｆＣＤＣＡ！ｓ）δ： １．６５−１．９３ｆ４ＦＩ＃ｍ）、　２．４０−２．
５７（２Ｈ＃ｍ）。 ２．７９−３．０１ｒ４Ｈ，ｍ）、３．１５−３．３９
ｒ２Ｈ，ｍ）−３，３９−３，５７ｒｌＨｓｍ）ｅ　：
３．’７ｓｒ：３ＴＬ　ｓ）ｅ　５．２８（２Ｈ＝　ｓ
　）　＊　６．７５−６．８７　（２Ｈ−ｍ　）　＊　
７．００−７．１４ｒ２ＨｐｍＬ７．１５−７．４５ｆ
５Ｈｅｍ）−製造例８ ＨＩ　　Ｏ 表題化合物（Ｄ８）は欧州特許筒０２４９３０１　Ａ号
Ｃ説明７）に記載の方法と類似した方法を用いて、トル
エン中テ２．３−シクロロー５．６−シシア／−１，４
−ベンゾキノンで処理することにより中間体Ｄ５から収
率７２％で製造した。生成物は灰白色の固体と、して得
た。融点１９４〜７℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ｓ　）δ： ２．０６−２．２３　（２Ｈ−ｍ）　ｓ　２．６４−２
．７９　（２Ｈ−ｍ）　−３，０８−３，２０（２Ｈ６
ｍ　）　ｅ　３．７６　（３Ｈｅ　ｓ　）　ｅ　５．５
９（２Ｈ＝　ｓ　）　−６，８０（２Ｈ−ｄ−Ｊ＝８Ｈ
ｚ　）　ｅ　７．１８（２Ｈ＊　ｄ　−Ｊ＝８Ｈｚ　）
　ｅ　７．２３−７−４０　（３Ｈａ　ｍ　）　ｍ７．
８１　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８’Ｈｚ　）　。 製造例９ １１〜アミノ−３，３−ジメチル−６−（４−メトキＣ
±）１１〜アミノ−６−（４−メト卑ジフェニル）表題
化合物（Ｄ９）は製造例８に記載の方法と類似した方法
を用いて中間体Ｄ６から収率７７％で製造した。生成物
は灰白色の固体として得た。 ４ｔｃＤｃｉｓ＞δ： １．１５（６Ｈ−ｓ　）　−２，５８ｒ　２Ｈ−ｓ　）
　＃　３．００ｒ２Ｈ＊ｓ）、３．７５ｒ３Ｈ，ｓ）、
５．５９（２Ｈ，５ｅａ６．７４−６゜８２　（２Ｈ＃
　ｍ）　＊　７．１０−７．３８　（５Ｈ−ｍ）　−７
，７４−７，８３ｆｌＨ，ｍ）。 製造例１０ 表題化合物（１）１０）は製造例８に記載の方法と類似
した方法を用いて中間体Ｄ７かう収率７１％で製造した
。生成物は淡黄色の固体として得た。融点１６３〜５℃
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　／　ＤｓＤＭＳＯ）δ：２．８
５−３．００（２Ｈ＃ｍ）、３．２５−３．４４ｒ２Ｈ
＃ｍ）。 ３．４４−３．６３（ＩＨ＊ｍ）、３．７０（３Ｈｓ　
ｓＬ　５．５７（２Ｈ＃　８）＃　６．７０−６．８５
ｒ２Ｈ＃ｍＬ　７．１１〜７．４５（１０Ｈ＝ｍ）Ｒ８
，１０−８，２２ｒｌＨ＊ｍ）−製造例１１ （Ｄｌｌ　） 乾燥テトラヒドロフラン１００　ａｊ中のリチウムジイ
ソプロピルアミドモノＣテトラヒドロフラン）１００　
ｍｌ　（１５０ｍＭ、　１．５Ｍ溶液）の攪拌溶液に、
窒素雰囲気下に一７８℃で、テトラヒドロフラン７０＃
Ｉ７中に溶解した３−エトキシ−２−シクロヘキセン−
１〜オｙ　２１，０９　（１５０ｍＭ）　１５分間にわ
たって滴下した。さらに４５分経過後、乾燥テトラヒド
ロフラン１０幌中に溶解したヨウ化メチル２１．２９９
　（１５０ｍＭ　）を５分間にわたって滴下した。さら
に１５分経過後、冷却浴を取り除き、全体を室温で１時
間攪拌した。その抜水を加え、エノールエーテル中間体
をエーテル中に回収し、プラインで洗い、乾燥しく　Ｎ
ａ２５Ｏ４）　Ｎ蒸発乾固させた。こうして得られた油
はエタノール１００−に溶かし、５Ｎ塩酸２２８　Ｒ１
を加えた。全体を室温で４５分間攪拌した。 水ｓｏｏ　ｒｎｉを加え、水相をｐＨ８〜９　（Ｎａ０
Ｔ（）に塩基性となし、酢酸エチルで抽出した。水相は
再び酸性となしく　Ｈ（Ｊ　’）　、生成物を酢酸エチ
ルに抽出した。有機相をプラインで洗い、乾燥しく　Ｎ
ａ　ｚ　ＳＯ４）蒸発させて表題化合物（Ｄｌｌ　）　
１７．６ｇ（９２チ）を油として得た。生成物はこれ以
上精製することなく中間体Ｄ１３の製造において直接使
用した。 この生成物は蒸留によって精製することができた。沸点
１０８〜１１０°Ｇ　／　１．５　ｖｍＨｌｌ　：文献
１１０℃／１　ｗａ１’ｌＥ　（Ｇ、Ｌ、Ｂｕｒｇｅ　
Ｄ、Ｊ、Ｃｏ１１ｌｎｓ　ａｎｄ　Ｊ、Ｄ。 Ｒｅ１ｔｚｓＡｕａｔ　Ｊ　Ｃｈｅｍ　ｅ　１９８２．
３５　＊　１９１３　）。 電化（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ： １．２２ｆ３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５−１．７
３（１’Ｈ。 ｍＬｌ、９５−２．２８ｒＨＬｍ）、２．３４−２．８
３（３Ｈ。 ｍ　）　＊　３．３２−３．５８　（ｍｓタクト形Ｒ４
，１９（巾広Ｓ。 ＯＨ，エノール形濃度により変化しうる）。 ５．５　（ｓ　＊エノール形） 製造例１２ （Ｄ１２） 表題化合物（Ｄ１２）は製造例１１に記載の方法と類似
した方法を用いて３−エトキシ−２−シクロヘギセンー
１〜オンおよびヨウ化エチルかう製造した。生成物はこ
れ以上精製することな（Ｄ１４の製造において使用した
。 製造例１３ １Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｄ１３）Ｈｓ （Ｄ１３） 表題化合物ｒＤ１３）は製造例１に記載の方法と類似し
た方法を用いて中間体Ｄ３およびＤ　１１から収率６１
．　％で製造した。融点１９４〜５℃〔酢酸エチ／Ｌ−
）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ： １．１５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　１．６８−１
．９５ＣＩＨ。 ｍ）、２．０２−２．２０（ＩＨ，ｍ）、２．２３−２
．４３（ＩＨ。 ｍＬ　２−５０−２．８０（２Ｈ＃ｍ）ｓ　３．５９（
３）［＊　ａ）ｓ４．９９ｆｌＨｓ　８）＊７．１０−
７．５０ｒ４Ｈｅｍ）＊７．５８７．６９（ＩＨ，ｍ）
。 製造例１４ 表題化合物ｒＤ１４）は製造例１に記載の方法と類似し
た方法を用いて中間体Ｄ３およびＤ１２から収率６１　
％で製造した。生成物はｔｌｃシリカ（よるフラッシュ
クロマトグラフイーニカケ、ジクロロメタン／酢酸エチ
ルで溶出して精製した。融点２０５〜６℃（メタノール
）。 ＮＭＲ（ＣＤＣＡ！　ｓ　）δ： ０９４（３ｔ（−ｔｏ　Ｊ＝８．５ｔ（ｚ　）　−１，
３０−１，５８（ＩＨ＝ｍ）　ｅ　１．７１〜１．９９
（２Ｈ−ｍ）　＃　２．０５−２．２８　（２）Ｉ＃ｍ
）　＃　２．５７−２．７７　（２Ｈ，ｍ）　、　３．
６０（３Ｈ，ｓ）、５．０２ｆｌＨ，ｓ）、７．１７−
７．４９（４Ｈ。 ｍ）、７．５５−７．７１（］Ｈｓｍ）。 製造例１５ 表題化合物ｒＤ１５）は製造例１に記載の方法と類似し
た方法を用いて中間体Ｄ３および４，４−ジメチル−１
，３−シクロヘキサンジオン（Ｋ、Ｋａｔｓ−ｕｕｒａ
ｅＫ、ＹａｍａｇｕｃｈｉｎＳ、５ａｋａｉ　ａｎｄ　
Ｋ、ＭｉｔｓｕｈａｓｈＬＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ｌＬ１９８３，３１＊１５１８　）から収率８６チで製
造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　ｍ　）δ： ０．８３（６Ｈ＝ｓＬ１．６０ｒ２Ｈ−ｔ＊Ｊ＝６Ｈｚ
）ｓ２．３９（２Ｈ＃　Ｌ　Ｊ＝６Ｈｚ　）　、　３．
３１　（３Ｈ，ａ　）　ｓ４．５９ｆｌ’Ｈ，！Ｉ　Ｌ
　６．８８−７．１２（３Ｈ，ｍ）、　７．２８−７．
３８（ＩＨ，ｍ）、８．７６（ＩＨ＃巾広８）。 製造例１６ １〜メチル−２−（（３−オキソ−］−］シクロベプテ
ンー１〜イルアミノ）　−１Ｈ−インドール（Ｄ１６） 表題化合物（Ｄ１６）は製造例１に記載の方法と類似し
た方法を用いて中間体Ｄ３および１，３−シクロプロパ
ンジオンから収率６１％で製造した。生成物は固体とし
て得られた。 ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ）δ： ２．２３−２．４７　（２Ｈ，ｍ）　、　２．７４−２
．９３　（２Ｈ，ｍ）　。 ３．７１（３Ｈｔｓ）、５．０１１Ｔ（、ｍ）＃７．２
０−７．４５（２Ｈ＊ｍ）、７．５１〜７．７２（２Ｈ
−ｍＬｌｏ、２２（Ｉ　Ｈ＊巾広８）。 製造例１７ １〜メチル−２−（（３−オキソ−１〜シクロへ表題化
合物（１）１７）は実施例１６で記載するように化合物
Ｅ１６の製造中に得られた。 ＮＭＲ（ＤｓＤＭＳＯ）δ： １．７６−２．１０ｆ４Ｈ，ｍ）、　２．４８−２．６
５ｒ２Ｈ，ｍ）−２，７０−２，９４（２Ｉ（、ｍ）、
　３．６２（３Ｈ，ｓ　）　、　４．９１（ｉＨｓ　３
　Ｌ　７．１２−７．５０（３Ｉ（、ｍ）、　７．５３
−７．６８（ＩＨｅｍ）＝　８．８０−９．０９　（Ｉ
Ｉ（−巾広Ｓ）。 製造例１８ Ｎ）ｈ　　Ｏ 表題化合物ｒＤ１８）は製造例１に記載の方法と類似し
た方法を用いて中間体Ｄ３および１．３−シクロヘキサ
ンジオンから収率６０ｔＩｂで製造した。融点２３９〜
２４１℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）δ： ２．０２−２．１９　（２Ｈ−ｍ　）　ｅ　２．３０−
２．４６　（２Ｆｉ　１ｍ　）　−２，５５−２，７０
（２Ｈ＊ｍ）Ｃ３，６３（３Ｈ＊！ｌ）Ｃ５，０４（Ｉ
Ｈ，Ｂ　）、６．６４（ＩＨｅ巾広巾広）　、　７．２
２−７．４２（３Ｈ＊ｍ）＄７．６０−７．７５（ＩＨ
ｅｍ）。 実施例１ （Ｅｌ） 表題化合物（Ｅｌ）は欧州特許第０２４９３０１　Ａ号
（実施例１、別法）に記載の方法と類似した方法を用い
て、室温においてアニソール、トリフルオロ酢酸および
濃硫酸で処理することにより中間体Ｄ８から収率９１％
で製造した。生成物は白色固体として得られた。融点〉
３００℃。 ＮＭＲ（Ｄｅｌ侶Ｏ）δ： ２．０５−２．２０　（２Ｈ＊　Ｔｎ）　ｔ　２．６７
−２．７８　（２Ｈ，ｍ）　Ｃ３，０４−３，１７（２
Ｈ＊ｍ）、７．２８−７．６０（３Ｈ＊ｍプラスＩＨ，
巾広ｓ　）　ｅ　８．４０　（１’Ｈ−ｄ　−Ｊ＝８Ｈ
ｚ　）　Ｃ９，５０−９，８９（ＩＨ，巾広５Ｌ１１．
９３（１）Ｉ−ｓ）−実測値：　Ｃ＃７１．５０：ＨＩ
３．４５：Ｎ、１６．．３９チ理論値：　（Ｃ１５Ｈ＋
＊ＮｓＯ）　：Ｃｔ　７１．７０　：Ｈｔ　５．２１　
＊Ｎｓ　１６．７２％実施例２ ヒドロ−６Ｈ−ｄＦノインドリンー１〜オン（Ｅ２）表
題化合物（Ｅ２）は欧州特許第０２４９３０１Ａ号Ｃ実
施例１、別法）に記載の方法と類似した方法を用いて、
室温（おいてアニソール、トリフルオロ酢酸および濃硫
酸で処理することにより中間体Ｄ９から製造した。生成
物は固体として得られた。 懇（ＤｓＤＭＳＯ）δ： １．２０（６Ｈｅｓ）、２゜６０ｒ２Ｈ−ｓ）、３．０
６ｒ２Ｈ−ｓ）＊７．２５−７．９０（３Ｈ−ｍプラス
ＩＨ，巾広８）。 ８．３Ｂ−８，５３（ＩＨ−ｍ）ａ９．５０−１０、Ｑ
５（ＩＨ＊Ｈｌ５Ｌ１２．３０ｒｌＨ−ｓ）一 実施例３ （Ｅ３） 表題化合物（Ｅ３）は実施例１に記載の方法と類似した
方法を用いて中間体Ｄ　１０から収率９５％で製造した
。分析用試料はメタノール中で固体を沸騰させ、その固
体を集め、そして真空下で乾燥することにより得られた
。融点）　３００　℃。 ＮＭＲ（Ｄａ　ＤＭＳＯ）δ： ２．７７−２．９３　（ＩＨ，ｍ）　、　２．９９−３
．７２　（４Ｈ，ｒｎ）　ｅ７．２０−７．７０　（９
Ｔ（、ｍ）　、　８．３８−８．５１　（ＩＨ，ｍ）　
＃９．４６−９．８８（ＩＨ，巾広ｓ）ｅ　１２．０３
ｒｌＨ，ｓ）。 実測値：　Ｃ，？６．６８：Ｈ，５，２５：Ｎ、１２．
８６チ理論値：　ｒｃ！Ｉｔ（１７ＮＩＯ）　：ｃ、　
７７．０４　：Ｈｌ　５．２３　：Ｎｅ　１２．８４％
実権例４ （Ｅ３） 乾燥ジメチルホルムアミド９５　ａｔ中の化合物Ｅ１８
．４８１１　（３２ｒｒＭ　）の懸濁液を、Ｎ！　　下
に０℃でジメチルホルムアミド３５Ｎ中の８０％水素化
ナトリウム（３５，２ｍＭ　　）の攪拌懸濁液に滴下し
た。１／４時間後、ヨウ化メチル５．（３１（３７，５
ｍＭ　）を滴下し、この溶液を室温で約１６時間攪拌し
た。その後この溶液は水中に注ぎ、ジクロロメタンで２
回抽出した。 合わせた有機相を水で十分に洗い、乾燥しく　ＮａｚＳ
Ｏ４）　、蒸発させて固体９，７１　ｇを得た。メタノ
ールから再結晶すると表題化合物（Ｅ　４　）　６．０
８ＩＩｆ６８％）が灰白色固体として得られた。融点１
４５〜６℃。 幅侃（ＣＤＣ）３）δ： ２．０６−２．２３　（２Ｈ−ｒｎ　）　ｅ　２．６３
−２．８０　（２Ｈ＊　ｒｎ　）　＃３．０５−３．１
９ｒ２Ｈ＊ｍ）ｅ　３．９０（３Ｈ−１）−７，２０７
，５１（３Ｈｌｍ）＃７．８０（ｌＨｊｄｊＪ＝８Ｈｚ
）。 実測値：Ｃ，７２，３２：Ｈ，５，８２：Ｎ、１５．７
４チ理論値：　ｒ’ｃｔｇＨｔｓＮｓｏ　）　：　Ｃｌ
　７２．４３　：Ｈｌ　５．７０　：Ｎｓ　１５．８４
％別法として、化合物Ｅ４は製造例５に記載の方法と類
似した方法を用いて中間体Ｄ１８から製造することがで
きる。 実施例５ Ｏ−６Ｈ−−？／（：／）”すｙ−１〜ｆｙｒＥ５）Ｃ
ｌＨｓ　　　　　ｒＥ５） 表題化合物（Ｅ５）は実施例４に記載の方法と類似した
方法を用いて化合物Ｅｌおよび田つ化エチルから収率６
６チで製造した。生成物は白色固体として得られた。融
点１７８〜９℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ： １．４２　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．５１１Ｚ　）　＃
　２．０２−２．２６　（２Ｈ。 ｍ）、２．５８−２．８０ｆ２Ｈ−ｍ）−３，００−３
，２３ｒ２Ｈ−ｍ）Ｃ４，４９（２Ｈ−ｑｓＪ＝７．５
Ｈ２）Ｃ７，２０−７，５３（３Ｈ，ｍ）、７．７０−
７．９０ｆｌＨ，ｒｎ）。 実測値：Ｃ，７３，５１：Ｈｅ６．４４：Ｈｅ１５．０
７％理論値ｅ　（Ｃ１ｙＨ１？ＮｓＯ）　＠　Ｃｓ　７
３．１０　：Ｈｓ　６．１３　：Ｎｓ　ｉ　５．０４　
’ｌｙ実施例６ （Ｅ６） 固体として得られた。融点１４８〜９℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ｓ　）δ： ０．９８　（３Ｈｓ　ｔ　ｅ　Ｊ＝＝７．５Ｈｚ　）　
＊　１．７４−２．０２　（２Ｈ＃ｍ　）　ａ　２．０
５−２．２７　（２Ｈ−ｍ　）　−２，５６−２，８０
（２Ｈ−ｍＬ３．０１〜３．２２ｒ２Ｈ＊ｒｎ）Ｃ４，
３６ｒ２Ｈ−ｔ＊Ｊ＝７．５’Ｈｚ　）＊　７．１８−
７．５５（３Ｈ，ｍ）　、　７．７３−７．９０ｆｌＨ
ｓｍ）− 実測値：Ｃ，７３，８１：Ｈ，６，６１：Ｎ、１４．２
９％理論値：　（ＣｔｓＨｎＮｍＯ）：Ｃｍ７３．６９
：Ｈｅ６．５３：Ｎ、１４．３２チ実施例７ ン（Ｅ７） ｃＨＩＣＨＩＣＨｓｃＥ６） 表題化合物（Ｅ６）は実施例４ｈ：記載の方法と類似し
た方法を周込て化合物Ｅ１および１〜ヨードプロパンか
ら収率３９％で製造した。生成物は白色Ｇ〒ｍ＝ｃＨ鵞
　　　【Ｅ７〕 表題化合物（Ｅ７）は実施例４に記載の方法と類似した
方法を用いて化合物Ｅ１および３−プロ毫プロペンから
収率４２　％で製造した。生成物は白色固体として得ら
れた。融点１３２〜３℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）δ： ２．０４−２．２７　（２Ｈ＃　ｍ　）　ｅ　２．５６
−２．８０　（２Ｈ＃　ｍ　）　−２，９６−３，２３
（２Ｈ，ｍ’）Ｃ４゜９０−５．３０　（４Ｈ，ｒｎ）
　。 ５．８９−６．１５　（Ｉ　Ｈ＃　ｎｌ　）　＃　７．
２０−７．５０　（３Ｈ＃　ｍ　）　Ｃ７，７０−７，
９０（ＩＨ，ｍ）。 実測値：Ｃ，７４，０１：Ｈ，５，７２：Ｎ、１４．２
８チ理論値：　（Ｃｘｓ’Ｈ１ｙＮｓＯ）：Ｃｍ　７４
．２０　：Ｈｅ　５．８８　：Ｎｅ　１４．４２％実権
例８ 表題化合物（Ｅ８）は実施例４に記載の方法と類似した
方法を用いて化合物Ｅ２から収率４４チで製造した◎生
成物は白色固体として得られた。融点１９８〜２００℃
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｍ　）δ： １；１３（６Ｈ，ｆｉ）＃　２．５７ｒ２ＨＩ　８）、
　３．００ｒ２Ｔ（。 ｓ）ｓ　３．９０ｆ３Ｈ＊　ｓ）ｓ　７．２１〜７．５
０（３Ｈ，ｍ）Ｃ７，７６−７，８７ｒｌＨ，ｍ）。 実測値：Ｃ，７３，８０：Ｈｅ６．８７：Ｎ、１４．０
７チ理論値：　（Ｃ１ｓＨ＞５Ｎｓｏ）：Ｃｍ　７３．
６９　：Ｈｔ　６．５３　：Ｎｅ　１４．３２チ実施例
９ ｒＥ８） （Ｅ８） ＨＩ （Ｅ９） 表題化合物（Ｅ９）は実施例４に記載の方法と類似した
方法を用いて化合物Ｅ３から収率５０％で製造した。生
成物は白色固体として得られた。融点２０５〜６℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）δ： ２．８７−３．０８（２Ｈｅｍ）ａ　３．２６−３．６
５（３Ｈ，ｍ）　。 ３．９２（３Ｈ＝ｓＬ７．２１〜７．５５ｒ８Ｈ−ｒｎ
Ｌ７．８０−７．９０ｆｌ）Ｉ、ｍ）。 実測値：Ｃ，７７，２１：Ｈ，５，５３：Ｎｅ１２．３
２％理論値：　ｒｃｕＨｎＮｓｏ）：Ｃ＊７７．４０：
Ｈｅ５．６１：Ｎ、１２．３１％実施例１０ 表題化合物ｒＥｔｏ）は製造例５（方法Ａ）に記載の方
法と類似した方法を用いて中間体Ｄ４から収率３４，５
％で製造した。生成物は白色固体として得られた。融点
２１６〜７℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ｓ　）δ： １．０９”１．２４　（３Ｈ＊　ｍ）　−２−２１〜２
，４７（２Ｈｅ　ｍ）　＊２．５０−３．３０ｆ３Ｈ，
ｍ）、３．８９ｒ３Ｈ＊５）ｓ７．２０−７．３２（Ｉ
Ｈ−ｍ）−７，３２−７，５０ｒ２Ｈ＊ｍ）−８，０９
−８，２１（ＩＨ，ｍ）。 実測値：Ｃ，７３，３５：Ｈ，６，２８：Ｎｅ１５．０
５％理論値：　ｒｃｒｒＨｔｙＮｓｏ　）　：Ｃ，７３
，１０：Ｈ，６，１３：Ｎｅ　１５．０４チ実施例１１ （ＥＩＯ） （Ｅｌｌ　） Ｈｓ 方法人 表題化合物ｒＥ１１）は製造例６に記載の方法と類似し
た方法を用いて中間体Ｄ１３から収率４１　％で製造し
た。生成物は融点１５５〜１５６．５’Ｃの灰白色固体
として得られた。生成物は酒石酸塩を製造し、次に遊離
基基を放出させることによっても精製できた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ： １．３１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝ＪＩＨｚ）＃１．８０−２．
０３ｆｌＩ（。 ｍ）、２．１１〜２．３０（１’Ｈｐｍ）、２．５５−
２．７８（ＩＨｅｍＬ３．０４−３．３１（２Ｈ，ｍ）
、３．９０（３Ｈ，ｓ）＊７．２１〜７．５３（３Ｈｚ
ｍ）ａ７．７３−７．８９（ＩＨ＊ｍ）ｅ実測値：Ｃ，
７３，１６ＳＲ，６，１４：Ｎ、１５．０２チ理論値：
　ｆｃｔｔＨｌｙＮｍＯ）　：Ｃｌ　７３．１０　：Ｈ
ｔ　６．１３　：Ｎｓ　１５．０４％得られたラセミ混
合物は次の条件を用いる分析用ＨＰＬＣを用いて２つの
光学的対掌体に分離した：カラム：キラルーＡＧＰ　４
．ＯＸ　１００■：　ＩＤ＝　１８Ｃ 溶離剤：　２０／８０　ＣＨｓＯＨ／　０．０２　Ｍ水
性燐酸塩緩衝液ｐＨ７，０ 流景：１．０ＩＲ１／分 検出：　２７８　ｎｍ　でのＵ〜′ これらの条件下での対掌体の保持時間はそれぞれ３４．
０分と４２．２分であった。 方法Ｂ 乾燥テトラヒドロフラン１７ｍ１中の化合物Ｅ４０．５
０９　（１，８８ｍＭ　）の溶液に、−７８℃で窒素雰
囲気下に、リチウムジイソプロピルアミドモノＣテトラ
ヒドロ７ラン）　３　ａｔ　（３，８ｒｒＭｓ　１．５
　Ｍ溶液）を１０分間にわたって加えた。全体を一７８
℃でさらに４５分間攪拌した後、ヨウ化メチル０．１２
！ｌＬｔ　（１，８８ｍＭ　）を加えた。全体をこの温
度でさらに１時間保ち、その後冷却浴を除いた。さらに
（９）分経過抜水３０ＩＲ１を加え、生成物をジクロロ
メタン（３×（資）ＩＬｔ）に抽出した。有機相はプラ
イン５０ｍで洗い、乾燥しく　Ｎａ鵞５Ｏ４）　、蒸発
乾固させて表題化合物（Ｅｌｌ　）　０，４７　ｆ／　
（８９％　）を得、生成物はこれ以上ｎ製することなく
Ｅ１５の製造において使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ： １．３１　（３Ｈ，ｄｏ　Ｊ＝１１Ｈｚ　）　、　１．
８０−２．０１　（ＩＨ。 ｍＬ２．１１〜２．３０（ＩＴ（−ｍ）、２−５４−２
．７７（ＩＨｓｍ）Ｃ３，０５−３，３０ｒ２Ｈｅｍ）
Ｃ３，８９（３ＨｓＩＩＬ７．２０−７．５２（３Ｈ，
ｍ）、７．７２−７．８８ｆｌＨ，ｍ）。 実権例１２ ｍ）ｅ　１．８０−２．１３（２Ｈ＊ｍ）＊　２．１６
−２．３５（ＩＨｓｍ）、２．３８−２．５７ｆｌＨ，
ｍ）＃　２．９８−３゜３３　（２Ｈ。 ｍ）、３．８９ｒ３Ｈｅ　ａ　Ｌ　７．２１〜７．５０
（３Ｈ，ｍ）Ｃ７，７１〜７，８８（ＩＨｓｍ）− 実測値：ｃｅ７３．８７：Ｈｓ６．７２：Ｎｔ１４．０
９％理論値：　ｆｃ＞５ＨｎＮｓｏ）：Ｃｍ７３．６９
Ｓｕｅ６．５３：Ｎ５１４．３２チ実施例１３ ＣＨｌ　　　　　　　（ａｔ２） 表題化合物ｆＥ１２）は製造例６に記載の方法と類似し
た方法を用いて中間体Ｄ１４から収率６６％で製造した
。生成物は黄褐色固体として得られた。 融点１２９〜１３１℃【酢酸エチＡ／石油エーテル［６
Ｏ−８１）’））。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　ｓ　）δ： １．０６　（３Ｈｍ　ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　＃　１
．５０−１．７５　ＣＩＨ＃（Ｅ　１３　） ＣＨ３（Ｅ１３） 表題化合物（Ｅ１３）は製造例６に記載の方法と類似し
た方法を用いて中間体Ｄ　１５から収率５３％で製造し
た。メタノールから結晶化させて表題化合物ｒＥ１３）
を黄褐色固体として得た。融点１８８〜９℃。 拠凪、ｆｃＤｃＪｓ）δ： １．２９（６Ｈ＝　８）−２，００（２Ｈ−ｔｓＪ＝６
Ｈｚ）＊　−３，１ＣＢ２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）Ｃ３，８９
（３Ｈ，ｓ）Ｃ７，２１〜７，３５（ＩＨｓｍ）＊　７
．３６−７．５２ｆ２’Ｈ＊ｍ）Ｃ７，７２７，８７ｆ
ｌＨ＃ｒｎ）。 実測値：Ｃｏ７３．６１：Ｈ，６，５９：Ｎ、１４．３
６％理論値：　（Ｃ１１Ｈ１１ＮｓＯ）　ｅ　Ｃ＃　７
６．６９　＊　Ｈｓ　６．５３　＊　Ｎｕ　１４．３２
’ｌＡ実施例１４ び臭化プロパルギルから収率５５チで製造した。生成物
は灰白色の固体として得られた（　ＣＨｓＯＨ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）δ　： ２．００−２．３０　（２Ｈ−ｍ）　ａ　２．４６−２
．７３　（２Ｈ＊　ｍ）　−２，７３−２，９０（Ｉ　
Ｈ＊　ｍ　）　＊　２．９２−３．１１　（Ｉ　Ｈ−ｍ
　）　＃３．１１＝３．４２ｆ２Ｈ，ｍ）、　３．９７
（３Ｈ，ｓ）ｅ　７．３２７．６０（３Ｈ＊ｍ）Ｃ７，
８０−７，９５ｆｌＨ−ｍ）。 実権例１５ オンｆＥ１５） ＣＨ”　　　　　（Ｅ　１４　） 表題化合物（Ｅ１４）は実施例１１　Ｃ方法Ｂ）に記載
の方法と類似した方法を用いて化合物Ｅ４およ乾燥テト
ラヒドロフラン２０　ａｔ中の化合物ＥｌｌＣ力法Ｂ方
法　０．４７９　Ｃ１，６８ｍＭ）の溶液に、窒素雰囲
気下−７８℃でリチウムジインプロピル了ミドモノＣテ
トラヒト０７うｙ　）　２．６　ａｔ　（３，７ｍＭ、
　１．５　ＭＳ液）を５分間にわたって滴下した。全体
を一７８℃でさらに（９）分間攪拌し、次に一４０℃で
加分間攪拌した。−７８℃に再冷却後、乾燥ＴＨＦ　Ｓ
　ＩＩＬｔ中のヨク化メチル０．１　ｙｌ　（１，６８
ｍＭ）を２分間にわたって滴下した。全体をこの温度で
さらに１０分間攪拌し、その後冷却浴を取り除いて室温
まで温めた。水（資）ｔｒｉを加え、生成物をジクロロ
メタンｒ３ｘ５０ＩＬ／）に抽出した。有機相をブライ
ン５０に／で洗い、乾燥しく　Ｎａ５ＳＯ４）　、蒸発
乾固させて粗生成物０．５０９を得た。生成物はｔｉｅ
シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、石
油エーテルｒｔｓｏ−ｓｏ”）／酢酸エチルで溶出して
表題化合物（Ｅ　１５　）　０．２２９（４４％）を得
た。Ｒｆ　Ｏ，４７（５ＩＯｓｓ３０　％酢酸エチル、
７０％石油エーテル（６０−８０”））。この生成物は
酒石酸塩０．１８ｇに転換した。融点２０６〜２１１℃
（エタノール）。 ＮＭＲＣＤｓ閲Ｏ）δ： １．１９（３Ｈ＊　ｄ−Ｊ−７’Ｈｚ）ｓ　１．４１ｆ
３Ｈ−ｄ＊Ｊ−７、Ｈｚ）＊　１．８１〜２．０１２Ｈ
，ｍ）、　２．６９−２．９１ｆｌＨｓｍＬ　３．０５
−３．２８ｆｌＨ＊ｍＬ　３．８１（３Ｈ＃８）Ｃ４，
３１（酒石酸）、７．０５−７．４７（２Ｈ＊ｍｓプラ
スＩＨ巾広−重線）　＝　７．４８−７．６２　（ｉ　
Ｈ＃　ｍ　）　Ｃ８，２３−８，３９（ＩＨ＃ｍ）＃　
９．６８ｒｌＨ＃巾広ｓ）。 ＭＳ：実測値２９３，１５３７．理論値（Ｃ１５Ｈｔｅ
ＮｓＯ）　２９３．１５２８実施例１６ （Ｅ１６） ＮＨ冨 （Ｅ１６） 水を除きながら激しく還流下で加熱した、トルエン２０
〇−中の中間体Ｄ　３　（３２，２ｍＭ　）およびｐ−
トルエンスルホン酸０．５３９　（２，７８ｍＭ　）の
溶液にトルエン５ＯＩＲＩ中ν溶解した１、３−シクロ
ヘプタジオン３．０１　ｇ（２３，９ｍＭ　）　（ＣＡ
、１０１．１５１４６４ｊ　）を加分間にわたって滴下
した。さらに３／４時間経過後、この溶液を冷やして飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。トルエン層を
分離し、水層を約５チメタノールを含む酢酸エチルＣ×
３）で抽出した。合わせた有機相は飽和プラインで洗い
、乾燥しく　Ｎａ５Ｓ４）　、蒸発乾固させて化合物の
混合物を含む褐色の油を得た。クロマトグラフィー（８
１０！＃ジクロロメタン／酢酸エチル）にかけて表題化
合物（Ｅ１６）１，７８ｇ（２７％）を淡黄色固体とし
て得た。Ｒｆ　０．５７　（８１０１＃　２　：　１ジ
クロロメタン：酢酸エチル）。融点１２４〜６℃（酢酸
エチル／石油エーテル印−Ｗ）。 さらに、クロマトグラフィーによって〔Ｃ３−オキソ−
１〜シクロへブテン−１〜イル）アミノコ−１〜メチル
ーＩＨ−インドール−３−カルボニトリｋ　（Ｃ１７）
　１．３０ｇ（２０％）も得られたｏ　１０．１９　（
ＳｉＯ！ｓ　２　：　１ジクロロメタン：酢酸エチル）
。 この中間体は製造例６に記載の方法と類似した方法を用
いて表題化合物（Ｅ１６）に転換することができた。 幅侃ｆｃＤｃＪｓ）δ： １．７７−２．１０（４Ｈ＊ｍＬ　２．７８−２．９４
ｒ２Ｈ，ｍ）。 ３．１２−３．３０　（２Ｈ＊ｍ）、３．９２（３Ｈ，
ｓ　）、６．９０−７．６０（５’Ｈｚｍ）ｅ　７．７
７−７．９０（ＩＨ−ｍ）。 実権例１７ ＣＨｍ　　、　　　　　　　（Ｅ１７）表題化合物（Ｅ
１７）は製造例６に記載の方法と類似した方法を用いて
中間体Ｄ　１６から収率６０％で製造した。生成物は薄
縁色の固体として得られた。 融点２７９〜２８０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）δ； ２．６７−２．８４（２Ｈ，ｍ）、　３．０７−３．２
５（２Ｈ，ｍ）。 ３．９１（３Ｈ＝　５）−６，１０−７，１５ｆ２Ｈｓ
巾広８）１７．２０−７．５６ｒ３ＨｓｍＬ　７．７２
−７．８８（ＩＨｓｍ）。 薬理データ 実施例１８ オンｆＥ１８） Ｈｓ （Ｅ１８） 表題化合物（Ｅ１８）は実施例１１（方法Ｂ）に記載の
方法と類似した方法を用いて化合物Ｅ　１６から製造し
た。 Ｍｓ：実測値２９３，１５２６　、理論値（Ｃ＞５Ｈｎ
Ｎｓｏ　）２９３．１５２８ 〔発明の効果〕 Ｇｅ１ｌｅｒ　−５ａｉｆｔｅｒ法 不安解消特性はＧｅ１ｌｅｒ　ａｎｄ　５ｅｌｆｔｅｒ
　（１９６０）Ｐｓ７ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ１
ａｅ　ｌｅ　４８２−４９２に初めに開示されたＧｅ１
ｌｅｒ　−５ｅｉｆｔｅｒ法を用いて評価した。この方
法は不安解消特性をもつ薬物に選択的であることが分か
ったｏ　（Ｃｏｏｋ　ａｎｄ　Ｓｅｐｉｎｗａｌｌ（１
９７５）’Ｍｅｃｈａｎｌｓｍ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　
ｏｆ　Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ　（ベンゾジア
ゼピン類の作用機序）　’　ｅｄ、Ｃｏ５ｔａｓＥ、ａ
ｎｄＧｒｅｅｎｇａｒｄ＊Ｐ、　＊Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅ
ｓｓＩＮｅｗ　Ｙｏｒｋ＊　ｐＰ、　１〜２８　）。 ラットは変動間隔園秒針画Ｃｖ工３０）に基づいて餌を
得るためにレバーを押すように訓練する。 ３分間のＶＩ（９）計画は、５回目ごとのレバープレス
の後に０．２秒の穏やかなフットショックをともなって
固型飼料が供給される３分間の計画ｒＦＲ５）と交互に
行う。ショックの大きさはそれぞれのラットが同等の応
答率を与えるように調節する。全実験はＶＩおよびＦＲ
の実験部分から成り、関分続行スる。一般に、ラットは
ＶＩ３０計画のもとでは高いレバープレス率で応答し、
ＦＲ５°葛藤°計画のもとでは低い率で応答する。不安
解消薬物は１葛藤１期間中のラットの低い応答率を高め
る。 本発明化合物は各群６〜１６匹のラットに腹膣内Ｃ実験
のＩ分＠）または経口Ｃ実験の０分前）投与する。 結果はＦＲ５”葛藤”期間中のレバープレスの合計回数
の平方根の増加百分率として表される。平方根への変換
はパラメトリック法を用いる統計的解析にとってデータ
を標準化するために必要である。ＶＩの平方根の変化は
非特異的な薬物作用（すなわち、刺激または鎮静）を示
している。 試験結果 以下の化合物は表１（詳述するように前記試験において
活性を示した。 表　　　１ Ｉ ＩＯ ｌｌ に１７ ｐ、０．（経口） ｐ、ＣＦ。 ｐ、ｏ。 ｐ、０゜ ｐ、６’。 ｐ、０゜ ｐ、ｏ。 ｐ、ｏ。 ｐ、０゜ ｐ、ｏ。 ｐ、ｏ。 ＋１６％ ＋２９チ ＋２９チ ＋１７チ ＋１６チ ＋１７％ ＋５２チ ＋３３％ ＋２１チ ＋１】チ ＋３７チ ＴＢＰ８結合 （”　Ｓ　）　−ＴＢＰ　Ｓ　ハＧＡＢＡＡ／　ＢＤＺ
　／　Ｃ１〜複合ｆ　’ｖ　ンネｙｖのＣＩ−チャンネ
ル部分上の又はその近傍の１つの部位を標識する。文献
に記載の研究＆よ、（”Ｓ　）　−ＴＢＰＳ結合がＣＩ
−チャンネルの透過に直接関係していることを明らかに
したＣ例えば、Ｃｏｎｃａｓ　ｅｔ　ａｌｓ１９８８　
）　ｏベンゾジアゼピン類やバルビッール酸塩のような
不安解消薬剤はこの結合をアロステリックに阻害するが
、不安高揚薬剤（例えば、ベンゾジアゼピン逆作動薬）
はこの結合を増強する。 （”Ｓ　）　−ＴＢＰＳ結合の変調はＧｅｅ　ａｔ　ａ
Ｈ１９８６）の方法に類似した方法を用いて測定する。 プールしたラット大脳皮質は加倍容貴の０．３２Ｍショ
糖中でホモジナイズし、１ｏｏｏ　９で９分Ｃ４℃）遠
心した。上清を分離し、ｓｏ、ｏｏｏｇで加分（４℃）
再度遠心した。Ｐ！ペレットはその後（９）倍容１のト
リス・クエン酸塩緩衝１（１）Ｈ７，１）中に懸濁し、
５０，０００ｇで加分（４℃）遠心した。 この洗浄１穆は３回繰返し、最後にペレットを加倍容景
の緩衝液中に再懸濁し、使用に先立って一７０℃で保存
した。 組織懸濁液力μｌは０．２　Ｍ　ＮａＣｌおよび５　Ｘ
　１０−’　ＭＧＡＢＡを含むトリス・クエン酸塩緩衝
液ｒｐＨ７，１）中テ２ｎＭ（７）　（ｓｓＳ）−ＴＢ
ｐｓ　ト共ニ２ｓ℃テ１２０分間イン中ユベートした。 非特異的結合は１０−４　Ｍピクロト中シンの存在下で
測定した。いろいろな濃度（１０″″ｔ　、　ｔｏ−ｓ
　、　ｔｏ’″Ｓおよび１０−４　Ｍ最終濃度）の被検
薬物は狛μノの容量で加えた。検定の合計容量は５００
μノであった。５ｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスタ−を用い
て迅速に戸遇することによりイン中ユペーションを止め
、液体シンチレーション分光測定により放射能を測定し
た。ＩＣ５ｏは特異的結合を５０％阻害する被検薬物の
濃度として計算した。 Ｃｏｎｃａｓ　Ａ、ｅｔ　ａｌ、　［１９８８）　Ｊ、
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　５１　ｒ６）ｅ１８６８−１８
７６、ＧｅｅＫ、Ｗ、ｅｔ　ａＬ　（１９８６）Ｍｏｌ
。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３０　ｅ　２１８−２２５゜結果
を表２に示す。 化合物 ｌｌ ７．５＋ ３．８＋ １．９１１ ４．４＋ １．２　　（ｎ−２） １．４” １．７”（ｎ＝２） １．０’ ３．８″（Ｈ＝２） ３．３１ 井ＧＡＢＡの存在下で行った。 ＋　ＧＡＢＡの不在下で行った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿６シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアル
   キル−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケ
   ニルまたはＣ＿２＿−＿６アルキニルであり；Ｒ＿２、
   Ｒ＿３およびＲ＿４は独立して水素、Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿２＿−＿７アルカノイル、クロロ、フル
   オロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（１個また
   は２個のＣ＿１＿−＿６アルキル基もしくはＣ＿２＿−
   ＿７アルカノイルで場合により置換されていてもよい）
   、シアノ、カルバモイルおよびカルボキシ、並びにフェ
   ニル、フェニルＣ＿１＿−＿４アルキルまたはフェニル
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ（フェニル部分はこれらの基
   のいずれかで場合により置換されていてもよい）から選
   択され； Ｒ＿５およびＲ＿６は独立して水素、Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿２＿
   −＿６アルケニル、Ｃ＿１＿−＿７アルカノイル、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルキル）アミノＣ＿１＿−＿６アルキル、３−オキソブ
   チル、３−ヒドロキシブチル、およびフェニル、フェニ
   ルＣ＿１＿−＿４アルキル、ベンゾイル、フェニルＣ＿
   ２＿−＿７アルカノイル−またはベンゼンスルホニル（
   フェニル部分はどれも１個または２個のハロゲン、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ＣＦ
   ＿３、アミノまたはカルボキシで場合により置換されて
   いてもよい）から選択されるか、あるいはＲ＿５および
   Ｒ＿６は一緒になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレンを形
   成し、このＣ＿２＿−＿６ポリメチレンには酸素または
   ＮＲ＿１＿１（ここでＲ＿１＿１は水素またはヒドロキ
   シで場合により置換されたＣ＿１＿−＿６アルキルであ
   る）が介在していてもよく； Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は独立して水素
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル（１個または２個のヒドロキ
   シ、オキソ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ハロゲンまた
   はＣＦ＿３基で場合により置換されていてもよい）、Ｃ
   ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロア
   ルキル−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿２＿−＿７アル
   カノイル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルまたはＣ＿２＿−
   ＿６アルキニル（いずれも１個、２個または３個のハロ
   ゲン原子もしくはＣ＿１＿−＿４アルキルで場合により
   置換されていてもよい）、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルケ
   ニル（１個または２個のハロゲンもしくはＣ＿１＿−＿
   ４アルキル基で場合により置換されていてもよい）、Ｃ
   ＿３＿−＿７シクロアルケニル−Ｃ＿１＿−＿４アルキ
   ル（シクロアルケニル環は１個または２個のハロゲンも
   しくはＣ＿１＿−＿４アルキル基で場合により置換され
   ていてもよい）、およびフェニル（１個または２個のハ
   ロゲン、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アル
   コキシ、ＣＦ＿３、アミノまたはカルボキシで場合によ
   り置換されていてもよい）から選択され； あるいはＲ＿７とＲ＿８および／またはＲ＿９とＲ＿１
   ＿０は一緒になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレン（Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルまたはＣ＿２＿−＿６アルケニルで
   場合により置換されていてもよい）を形成し；そして Ｚは（ＣＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５）ｎ（ここでｎは０，１
   または２であり、Ｒ＿１＿４およびＲ＿１＿５は独立し
   て水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはＣ＿２＿−＿６
   アルケニルから選択される〕である〕で表される化合物
   またはその薬学的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素である、請求項
   １記載の化合物。 ３、Ｒ＿５は水素であり、そしてＲ＿６は水素またはＣ
   ＿１＿−＿６アルキルである、請求項１または２記載の
   化合物。 ４、Ｒ＿１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはプ
   ロプ−２−エニルである、請求項１〜３のいずれか１項
   記載の化合物。 ５、Ｒ＿７は水素、メチルまたはエチルであり、そして
   Ｒ＿８は水素またはメチルである、請求項１〜４のいず
   れか１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿９は水素またはメチルであり、そしてＲ＿１＿
   ０は水素、メチルまたはフェニルである、請求項１〜５
   のいずれか１項記載の化合物。 ７、Ｚにおけるｎは１または２であり、Ｒ＿１＿４は水
   素であり、そしてＲ＿１＿５は水素またはメチルである
   、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 ８、Ｚにおけるｎは１である、請求項１〜７のいずれか
   １項記載の化合物。 ９、１１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   Ｈ−キノインドリン−１−オン、 １１−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、（±）
   １１−アミノ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、１１−アミ
   ノ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ
   −キノインドリン−１−オン、 １１−アミノ−６−エチル−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、 １１−アミノ−６−ｎ−プロピル−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、１１−
   アミノ−６−（２−プロペニル）−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、 １１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，３
   ，６−トリメチル−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、
   （±）１１−アミノ−６−メチル−３−フェニル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１
   −オン、 （±）１１−アミノ−３，６−ジメチル−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、
   （±）１１−アミノ−２，６−ジメチル−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、
   （＋）１１−アミノ−２，６−ジメチル−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、
   （−）１１−アミノ−２，６−ジメチル−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１、オン、
   （±）１１−アミノ−２−エチル−６−メチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−
   オン、 １１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２
   ，６−トリメチル−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、
   （±）１１−アミノ−６−メチル−２−（２−プロピニ
   ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−キノイン
   ドリン−１−オン、 （±）１１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ２，４，６−トリメチル−６Ｈ−キノインドリン−１−
   オン、 １２−アミノ−７−メチル−シクロヘプタ〔５，６〕ピ
   リド〔２，３−ｂ〕インドール−１−オン、１０−アミ
   ノ−５−メチル−シクロペンタ〔５，６〕ピリド〔２，
   ３−ｂ〕インドール−１−オンまたは（±）１２−アミ
   ノ−２，７−ジメチル−シクロヘプタ〔５，６〕ピリド
   〔２，３−ｂ〕インドール−１−オンもしくは前記化合
   物のいずれかの薬学的に許容しうる塩。 １０、請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬
   学的に許容しうる塩の製造方法であつて、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１′は請求項１で定義した通りのＲ＿１で
   あるか、またはＮ保護基であり；Ｒ＿２、Ｒ＿３および
   Ｒ＿４は請求項１で定義した通りであり；Ｒ＿１＿６、
   Ｒ＿１＿７、Ｒ＿１＿８およびＲ＿１＿９はそれぞれ水
   素であるか、またはＲ＿１＿６とＲ＿１＿７およびＲ＿
   １＿８とＲ＿１＿９が一緒になつて単結合を形成し；Ｙ
   は基ＣＮまたはＣＯＬ＿１（ここでＬ＿１は離脱基であ
   る）であり；Ｒ＿２＿０は水素またはＮ保護基である〕
   の化合物を式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿７′、Ｒ＿８′、Ｒ＿９′、Ｒ＿１＿０′
   およびＺ′はそれぞれ請求項１で定義した通りのＲ＿７
   、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０およびＺであるか、また
   はそれぞれＲ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０および
   Ｚに転換しうる基であり；Ｌは離脱基である〕の化合物
   と縮合させて式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｙ、Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿
   １＿６、Ｒ＿１＿７、Ｒ＿１＿８、Ｒ＿１＿９およびＲ
   ＿２＿０は式（IV）において定義した通りであり、Ｒ＿
   ７′、Ｒ＿８′、Ｒ＿９′、Ｒ＿１＿０′およびＺ′は
   式（Ｖ）において定義した通りである〕の非環式エナミ
   ン中間体を形成させ；その後、場合により又は必要に応
   じて、適当な順序で、エナミン中間体を環化し、光学的
   対掌体を分離し、水素であるＲ＿２＿０をＮ保護基に転
   換し、Ｒ＿７′、Ｒ＿８′、Ｒ＿９′、Ｒ＿１＿０′お
   よびＺ′をそれぞれＲ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿
   ０およびＺに転換し、Ｙが基ＣＯＬ＿１である場合は生
   成するヒドロキシ基を離脱基に転換し且つ後者を化合物
   ＨＮＲ＿５Ｒ＿６と反応させ、Ｒ＿１′Ｎ保護基を除去
   し、Ｒ＿２＿０Ｎ保護基を除去し、Ｒ＿１＿６、Ｒ＿１
   ＿７、Ｒ＿１＿８およびＲ＿１＿９が水素である場合は
   それらを２個の単結合に転換し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
   ３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９
   、Ｒ＿１＿０またはＺを相互転換し、かつ／また式（
   I ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を形成させること
   から成る前記方法。 １１、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｙ、Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿
   ７′、Ｒ＿８′、Ｒ＿９′、Ｒ＿１＿０′、Ｒ＿１＿６
   、Ｒ＿１＿７、Ｒ＿１＿８、Ｒ＿１＿９、Ｒ＿２＿０お
   よびＺは請求項１０で定義した通りである〕 で表される化合物またはその塩。 １２、１−（４−メトキシフェニル）メチル−２−〔（
   ３−オキソ−１−シクロヘキセン−１−イル）アミノ〕
   −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−
   ３−カルボニトリル、 ２−〔（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘ
   キセン−１−イル）アミノ〕−１−（４−メトキシフェ
   ニル）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
   インドール−３−カルボニトリル、（±）（２−〔（５
   −メチル−３−オキソ−１−シクロヘキセン−１−イル
   ）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カル
   ボニトリル、（±）２−〔（４−メチル−３−オキソ−
   １−シクロヘキセン−１−イル）アミノ〕−１−メチル
   −１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、（±）２−
   〔（４−エチル−３−オキソ−１−シクロヘキセン−１
   −イル）アミノ〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−３
   −カルボニトリル、２−〔（４，４−ジメチル−３−オ
   キソ−１−シクロヘキセン−１−イル）アミノ〕−１−
   メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、１−
   メチル−２−〔（３−オキソ−１−シクロペンテン−１
   −イル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−３−カルボニト
   リル １−メチル−２−〔（３−オキソ−１−シクロヘプテン
   −１−イル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−３−カルボ
   ニトリルまたは １−メチル−２−〔（３−オキソ−１−シクロヘキセン
   −１−イル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−３−カルボ
   ニトリル。 １３、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、ＸはＮＨ＿２、ＯＨまたはクロロであり；Ｒ＿
   １′、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿７′、Ｒ＿８′、
   Ｒ＿９′、Ｒ＿１＿０′、Ｒ＿１＿６、Ｒ＿１＿７、Ｒ
   ＿１＿８、Ｒ＿１＿９およびＺ′は請求項１０で定義し
   た通りであるが、但しＲ＿１′、Ｒ＿７′、Ｒ＿８′、
   Ｒ＿９′、Ｒ＿１＿０′およびＺ′が請求項１で定義し
   た通りのＲ＿１、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０
   およびＺであり且つＲ＿１＿６とＲ＿１＿７およびＲ＿
   １＿８とＲ＿１＿９が一緒になつて単結合を表す場合、
   ＸはＮＨ＿２でない〕で表される化合物またはその塩。 １４、１１−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）メ
   チル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
   ロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、 １１−アミノ−３，３−ジメチル−６−（４−メトキシ
   フェニル）メチル−１，２，３，４，７，８，９，１０
   −オクタヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、（
   ±）１１−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）メチ
   ル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
   −３−フェニル−６Ｈ−キノインドリン−１−オン、１
   １−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）メチル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロ−６Ｈ−キノインドリン−
   １−オン、 １１−アミノ−３，３−ジメチル−６−（４−メトキシ
   フェニル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
   Ｈ−キノインドリン−１−オンまたは （±）１１−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）メ
   チル−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ６Ｈ−キノインドリン−１−オン。 １５、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物および
   製剤学的に許容しうる担体を含有する薬剤組成物。 １６、活性治療物質として用いる、請求項１〜９のいず
   れか１項記載の化合物。 １７、哺乳動物における不安または抑うつ症の治療に用
   いる、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。 １８、哺乳動物における不安または抑うつ症の治療用医
   薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載
   の化合物の使用。