JP2003531855A - エストロゲンレセプターモデュレーター - Google Patents

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物およびその誘導体、その合成、およびエストロゲンレセプターモデュレーターとしてのその用途に関する。本発明の化合物は、エストロゲンレセプターの配位子であり、したがって骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベルの上昇、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、再狭窄、男性乳房肥大症、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、およびがん、特に乳がん、子宮がん、および前立腺がんを含めた、エストロゲン機能に関連する様々な症状の治療と予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 天然および合成エストロゲンには、閉経期の更年期症状の軽減、アクネの治療
、月経困難症および機能障害性子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、多毛症の治療
、前立腺ガンの治療、のぼせの治療、心血管疾患の予防を含む広範な治療上の有
用性がある。エストロゲンは治療上非常に有用なため、エストロゲン反応性組織
中でエストロゲン様に振舞う化合物の発見をすることに大きな関心が払われてき
た。
【０００２】 たとえば、エストロゲン様化合物は、骨減少の治療や予防に有益なはずである
。骨減少は、閉経後または子宮摘出をした女性、コルチコステロイドによる治療
を受けたまたは現在治療中の患者、性腺形成異常症の患者を含めた広範囲の対象
に起こる。現在、世の中で注目されている主な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性腫瘍の
高カルシウム血症、骨転移によるオステオペニア、歯周疾患、上皮小体亢進症、
リウマチ様関節炎における関節周辺の侵食症、ページェット病、運動抑制誘発オ
ステオペニア、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態の全ては骨
減少を特徴とし、骨吸収すなわち破壊および骨形成の間の不均衡から起こってお
り、この状態は平均で年当たり約１４％の比率で生涯を通じて継続している。し
かし、骨の代謝回転速度は部位によって異なり、たとえば、椎骨の骨梁骨、およ
び顎骨の歯槽骨中では長骨の皮質中よりも速い。骨減少の可能性は、代謝回転速
度に直接関係し、骨折の危険が増加する状態にある閉経直後の椎骨では年に５％
以上にのぼりうる。
【０００３】 米国では、現在骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折をしている人が約２千万
人存在する。さらに、骨粗鬆症に起因する股関節の骨折が約２５０，０００件あ
る。この臨床上の状況は、最初の２年以内での死亡率が１２％であることと関連
しており、一方患者の３０％は骨折後ナーシングホームの介護が必要である。
【０００４】 米国だけでも、閉経後の女性約２〜２．５千万人が骨粗鬆症にかかっている。
この女性の骨質量の急速な減少は、卵巣のエストロゲン産生が停止することによ
ると理論づけられている。研究により、エストロゲンは骨粗鬆症による骨質量の
減少を遅延させるとことが分かったため、エストロゲン代償療法は、閉経後の骨
粗鬆症の認知された一治療法である。
【０００５】 エストロゲンは、骨質量に加えて、コレステロールの生合成および心血管の健
康状態にも効果があることが明らかになっている。統計的には、心血管疾患の発
生割合は、閉経後の女性と男性とではほぼ同等である。しかし、閉経前の女性は
男性より血管疾患にかかりにくい。閉経後の女性はエストロゲンが不足している
ため、エストロゲンは心血管疾患の防止に有益に働くものと考えられる。そのメ
カニズムは良く分かっていないが、エストロゲンは肝臓中の低密度脂質（ＬＤＬ
）コレステロールレセプターを上方制御して、過剰のコレステロールを除去する
ことが証拠で示されている。
【０００６】 エストロゲン代償療法を受けた閉経後の女性は脂質のレベルが、閉経前のレベ
ルと同等の濃度に戻る。したがって、エストロゲン代償療法は、こうした疾患の
治療には効果的なはずである。しかし、長期間のエストロゲン使用に伴う副作用
により、この方法の使用は制限される。
【０００７】 いくつかのモデルでは、エストロゲンは、不安や抑うつの軽減、およびアルツ
ハイマー疾患の治療および／または予防などの認知機能に好結果をもたらすこと
がわかっている。エストロゲンは、コリン作用機能、ニューロトロフィン、およ
びニューロトロフィンレセプターの発現を増大させることによって中枢神経系に
作用する。エストロゲンはまた、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増大し、ア
ミロイド前駆体タンパク質プロセッシングを改変して、神経保護をもたらす。す
なわち、本発明のエストロゲンレセプター修飾物質（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、以下
、モデュレーターともいう）は、認知機能の改善に有益である。
【０００８】 閉経後の女性がかかるその他の疾患の状態には、エストロゲン依存性の乳がん
および子宮がんがある。タモキシフェンなどの抗エストロゲン化合物は、化学療
法として乳がん患者の治療に通常使用されている。タモキシフェンは、エストロ
ゲンレセプターの拮抗薬でもあり作動薬でもあり、エストロゲン依存性乳がんの
治療に有益である。しかし、タモキシフェンによる治療は決して理想的とはいえ
ない。それは、タモキシフェンの作動薬としての作用が、その好ましくないエス
トロゲン性の副作用を高めるためである。たとえば、タモキシフェンおよびエス
トロゲンレセプターに作用するその他の化合物は、子宮中でがん細胞の産出を増
加させる傾向がある。このようながんのより優れた療法は、作動薬の特性が無視
できるか存在しない抗エストロゲン化合物であろう。
【０００９】 エストロゲンは、骨減少、脂質レベルの増加、およびがんなどの病理の治療に
は有益であるが、長期のエストロゲン治療は、子宮および子宮内膜がんリスクの
増大を含めてさまざまな障害が関係してくる。エストロゲン代償療法は、上記そ
の他の副作用により多くの女性には許容できず、その結果その使用が制限される
。
【００１０】 がんリスク軽減の試みの中で、プロゲストゲンとエストロゲンとの併用投与な
どの代替のレジメンが提案されている。しかし、こうしたレジメンは患者に消退
出血を起こさせ、多くの老齢の女性には許容できない。さらに、エストロゲンを
プロゲストゲンと併用すると、エストロゲン治療で有益なコレステロール低下効
果が小さくなる。さらに、プロゲストゲン治療の長期的影響は分かっていない。
【００１１】 閉経後の女性に加えて、前立腺がんを病む男性はまた、抗エストロゲン化合物
から恩恵を受けることができる。前立腺がんはしばしば内分泌に感応性があり、
アンドロゲンを刺激すると腫瘍の成長を促進し、アンドロゲンを抑制すると腫瘍
の成長を遅延する。エストロゲン投与は治療に有効であり、前立腺がんを制御す
る。それは、エストロゲン投与がゴナドトロピンのレベルを低下させ、その結果
アンドロゲンのレベルを低下させるからである。
【００１２】 エストロゲンレセプターには２つの形、ＥＲαおよびＥＲβがあることがわか
っている。配位子はこの２つの形に異なる仕方で結合し、それぞれの形は結合す
る配位子に異なった組織特異性を有する。それによって、ＥＲαまたはＥＲβに
対して選択的な化合物を有し、したがって、個々の配位子に組織特異性の等級を
与えるが可能になる。
【００１３】 当技術分野で必要なものは、エストロゲン代償療法と同じ正の応答を生じさせ
、負の副作用のない化合物である。また、体の異なる組織に選択的な影響を及ぼ
すエストロゲン様化合物が必要である。
【００１４】 本発明の化合物は、エストロゲンレセプターの配位子であり、したがって、骨
減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、のぼせ、ＬＤ
Ｌコレステロールレベルの増加、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、再
狭窄、男性乳房肥大症、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、および特に乳房、子
宮、前立腺のがんを含めたエストロゲン機能に関連するさまざまな状態の治療ま
たは予防に有用である。
【００１５】 発明の概要 本発明は、以下の化学式の化合物、
【００１６】
【化３】 ［式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキリデ
ンからなる群から選択され、前記アルキリデン基が非置換であるか、あるいはヒ
ドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、また
はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択された基で置換され、 Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アル
キニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル
基が非置換であるか、あるいはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェ
ニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキ
ル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ
、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、および
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３
個の置換基で置換することができる。
【００１７】 Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ
Ｏ２Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル
からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非
置換であるか、あるいはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝
Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基
が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、
ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ
、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ
）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置
換基で置換することができ、 あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、カ
ルボニル基を形成し、 あるいは、ＲｌおよびＲ２は、一緒になるとＣ１〜６アルキリデン基を形成し
、前記アルキリデン基が非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜４アル
キル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択された
基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ
Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１ 〜４ アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル
）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ
独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＮＲａＲｃ、Ｏ
Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ 、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキ
ニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロア
リールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が非置換であるか、また
はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）
ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ 、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄか
ら選択された１、２、または３個の基でそれぞれ独立に置換され、 Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロ、お
よびブロモからなる群から選択され、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル
、アミノ、ＯＲｂ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、およびＮ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃからなる群から選択され、 Ｒ７は、水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シ
アノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＦ３、およびＣＨＦ２ からなる群から選択され、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
ニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、３
〜５員シクロアルキル環を形成し、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、カ
ルボニル基を形成し、 Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ア
ルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選
択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリ
ールアルキル基が、場合によっては、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換すること
ができ、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれらが結合する炭素原子と一
緒になると、場合によっては、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルか
ら選択された１または２個の基で置換することができる５〜６員シクロアルキル
またはシクロアルケニル環を形成し、 Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、 Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
、前記アルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキ
ル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、また
は１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、 前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４ アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ
）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択
された１〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群か
ら選択され、前記フェニル基は非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ
、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜 ４ アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）
、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独
立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
、前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４ アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ
）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択
された１〜３個の置換基で置換することができ、 あるいは、ＲａおよびＲｃは、同一の原子上であるかどうかにはかかわらず、
結合する原子および介在する原子のいずれかと一緒になって、４〜７員環を形成
することができ、 Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、および、場合によっては
Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、またはＣ＝Ｏが介在することができる４〜７員のＮ−ヘテロシ
クロアルキル環からなる群から選択され、 Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜６アルキレン、およびＣ２〜６アルケニレンからな
る群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレンリンカーには、場合によ
ってはＯ、Ｓ、またはＮＲｃが介在することができ、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝
Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］、および薬剤として
許容されるその塩に関する。
【００１８】 本発明はまた、本発明の化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤
組成物に関する。
【００１９】 本発明はまた、本発明の薬剤組成物を製造する方法に関する。
【００２０】 本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エ
ストロゲンレセプター修飾作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法
に関する。
【００２１】 本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エ
ストロゲンレセプター拮抗作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法
に関する。
【００２２】 本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エ
ストロゲンレセプター作動作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法
に関する。
【００２３】 本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エ
ストロゲン機能、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維
疾患、乳房、子宮、または前立腺がん、のぼせ、心血管疾患、認知機能障害、大
脳変性障害、再狭窄、男性乳房肥大症、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁に関連
する障害を、それを必要とする哺乳動物に治療または予防をする方法に関する。
【００２４】 本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、そ
れを必要とする哺乳動物の骨減少を少なくし、ＬＤＬコレステロールレベルを低
下させ、血管拡張作用を誘発する方法に関する。
【００２５】 発明の詳細な説明 本発明は、エストロゲンレセプター修飾物質として有用な化合物に関する。本
発明の化合物は、以下の化学式、
【００２６】
【化４】 ［式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキリデ
ンからなる群から選択され、前記アルキリデン基が非置換であるか、あるいはヒ
ドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、また
はＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択された基で置換され、 Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アル
キニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル
基が非置換であるか、あるいはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェ
ニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキ
ル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ
、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、および
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３
個の置換基で置換することができ、 Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ
Ｏ２Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル
からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非
置換であるか、あるいはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝
Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基
が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、
ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ
、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ
）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置
換基で置換することができ、 あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、カ
ルボニル基を形成し、 あるいは、ＲｌおよびＲ２は、一緒になるとＣ１〜６アルキリデン基を形成し
、前記アルキリデン基が非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜４アル
キル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択された
基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ
Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１ 〜４ アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル
）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ
独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＮＲａＲｃ、Ｏ
Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ 、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキ
ニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロア
リールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が非置換であるか、また
はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）
ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ 、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄか
ら選択された１、２、または３個の基でそれぞれ独立に置換され、 Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロ、お
よびブロモからなる群から選択され、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル
、アミノ、ＯＲｂ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、およびＮ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃからなる群から選択され、 Ｒ７は、水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シ
アノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＦ３、およびＣＨＦ２ からなる群から選択され、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
ニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、３
〜５員シクロアルキル環を形成し、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、カ
ルボニル基を形成し、 Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ア
ルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選
択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリ
ールアルキル基が、場合によっては、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換すること
ができ、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれらが結合する炭素原子と一
緒になると、場合によっては、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルか
ら選択された１または２個の基で置換することができる５〜６員シクロアルキル
またはシクロアルケニル環を形成する。
【００２７】 Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、 Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
、前記アルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキ
ル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、また
は１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、 前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４ アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ
）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択
された１〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群か
ら選択され、前記フェニル基は非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ
、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜 ４ アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）
、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独
立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
、前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４ アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ
）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択
された１〜３個の置換基で置換することができ、 あるいは、ＲａおよびＲｃは、同一の原子上であるかどうかにはかかわらず、
結合する原子および介在する原子のいずれかと一緒になって、４〜７員環を形成
することができ、 Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、および、場合によっては
Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、またはＣ＝Ｏが介在することができる４〜７員のＮ−ヘテロシ
クロアルキル環からなる群から選択され、 Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜６アルキレン、およびＣ２〜６アルケニレンからな
る群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレンリンカーには、場合によ
ってはＯ、Ｓ、またはＮＲｃが介在することができ、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝
Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］、および薬剤として
許容されるその塩で示される。
【００２８】 本発明の化合物において、Ｘは好ましくは、ＯおよびＮ−ＯＲａからなる群か
ら選択される。Ｘはさらに好ましくは、Ｏ、Ｎ−ＯＨおよびＮ−ＯＣＨ３からな
る群から選択される。
【００２９】 本発明の化合物において、Ｒｌは好ましくは、水素、およびＣ１〜６アルキル
からなる群から選択され、前記アルキル基は、非置換であるか、あるいはＯＲｃ 、またはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択された基で置換される。
【００３０】 本発明の化合物において、Ｒ２は好ましくは、水素、ヒドロキシ、ヨード、お
よびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、非置換であ
るか、ＯＲｃ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択された基で置換される。
【００３１】 本発明の化合物において、Ｒ３は好ましくは、水素、クロロ、ブロモ、ヨード
、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、およびヘテ
ロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アリール、お
よびヘテロアリール基は、非置換であるか、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ 、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＹＲｄ、
およびＺＹＲｄから選択された１、２、または３個の基で置換される。
【００３２】 本発明の化合物において、Ｒ３はさらに好ましくは、水素、クロロ、ブロモ、
ヨード、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、およびアリールからなる群から選択され
、前記 アルキルおよびアリール基は、非置換であるか、またはそれぞれ独立に
、フルオロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された１、
２、または３個の基で置換される。
【００３３】 本発明の化合物において、Ｒ４は好ましくは、水素、フルオロ、ヒドロキシ、
およびメチルからなる群から選択される。
【００３４】 本発明の化合物において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に好ましくは、水素
、フルオロ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、およびＯＲａからなる群から選択される。
【００３５】 本発明の化合物において、Ｒ５はさらに好ましくは、水素、およびフルオロか
らなる群から選択される。
【００３６】 本発明の化合物において、Ｒ６はさらに好ましくは、ＯＲａ、およびＯ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒｃからなる群から選択される。
【００３７】 本発明の化合物において、Ｒ７は好ましくは、水素、ＮＲｂＲｃ、クロロ、ブ
ロモ、ニトロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００３８】 本発明の化合物において、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に好ましくは、水素
およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、あるいはＲ８およびＲ９は、
それが結合する炭素原子と一緒になると、カルボニル基を形成する。
【００３９】 本発明の化合物において、Ｒ１０は好ましくは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキ
ルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びシクロアルキルアルキル基は、場合によっては、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）
Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、ある
いは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれが結合する炭素原子と一緒になる
と、場合によってはＣ１〜６アルキルで置換することができる５〜６員シクロア
ルキル環を形成する。
【００４０】 本発明の化合物において、Ｒ１１は好ましくは、水素、およびＣ１〜４アルキ
ルからなる群から選択される。
【００４１】 本発明の一実施形態は、エストロゲンレセプター修飾作用を、それを必要とす
る哺乳動物中に誘発する方法であって、上記に示したいずれかの化合物、または
上記のいずれかの薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することを含む
。
【００４２】 この実施形態の一クラスは、エストロゲンレセプター修飾作用が拮抗作用であ
る方法である。
【００４３】 この実施形態の一サブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲαレセプター
である方法である。
【００４４】 この実施形態の第２のサブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲβレセプ
ターである方法である。
【００４５】 この実施形態の第３のサブクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、
ＥＲαおよびＥＲβの混合レセプター拮抗作用である方法である。
【００４６】 この実施形態の第２のクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、作動
作用である方法である。
【００４７】 この実施形態の一サブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲαレセプター
である方法である。
【００４８】 この実施形態の第２のサブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲβレセプ
ターである方法である。
【００４９】 この実施形態の第３のサブクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、
ＥＲαおよびＥＲβの混合レセプター作動作用である方法である。
【００５０】 この実施形態の第３のクラスは、ＥＲαレセプターが、作動および拮抗作用で
ある方法である。
【００５１】 この実施形態の第４のクラスは、ＥＲβレセプターが、作動および拮抗作用で
ある方法である。
【００５２】 この実施形態の第５のクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、ＥＲ
αおよびＥＲβの混合レセプターの作動および拮抗作用である方法である。
【００５３】 本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の
治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、のぼせを、それを必要とす
る哺乳動物で治療または予防する方法である。
【００５４】 本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の
治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、不安を、それを必要とする
哺乳動物で治療または予防する方法である。
【００５５】 本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の
治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、抑うつを、それを必要とす
る哺乳動物で治療または予防する方法である。
【００５６】 本発明が例示しているのは、上記に示したいずれかの化合物、および薬剤とし
て許容される担体を含む薬剤組成物である。また、本発明が例示しているのは、
上記に示したいずれかの化合物、および薬剤として許容される担体を組み合わせ
ることによって作成された薬剤組成物である。本発明の例示は、上記に示したい
ずれかの化合物、および薬剤として許容される担体を併用することを含む薬剤組
成物を作成する方法である。
【００５７】 さらに本発明が例示しているのは、骨粗鬆症の治療および／または予防を、そ
れを必要とする哺乳動物中でするための薬剤の調製において、上記に示したいず
れかの化合物を使用することである。さらに本発明が例示しているのは、骨減少
、骨再吸収、骨折、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、乳がん、子宮がん
、前立腺がん、のぼせ、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、再狭窄、血
管平滑筋細胞増殖、失禁、および／またはエストロゲン機能に関連する障害を治
療および／または予防するための薬剤調製物中に、上記に示したいずれかの化合
物を使用することである。
【００５８】 本発明はまた、上記のいずれかの化合物、またはいずれかの薬剤組成物を、骨
粗鬆症の予防または治療に有用な１つまたは複数の薬剤と併用することに関する
。たとえば、本発明の化合物は、有機ビスホスホン酸塩またはカテプシンＫ阻害
剤などの他の薬剤の有効量と併用して効果的に投与してもよい。前記有機ビスホ
スホン酸塩のそれだけに限定するものではない例には、アレンドロネート、クロ
ドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロ
ネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、
チルドロネート、ゾレドロネート、それらの薬剤として許容される塩またはエス
テル、あるいはそれらの混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホン酸塩には
、アレンドロネートおよび薬剤として許容される塩、あるいはそれらの混合物が
ある。最も好ましいものは、アレンドロネート一ナトチウム三水和物である。
【００５９】 ビスフォネートの正確な用量は、投与スケジュール、選択した個々のビスホス
ホン酸塩の経口の効力、哺乳動物またはヒトの年齢、体格、性および健康状態、
治療する障害の性質および重篤度、およびその他の関連する医学的および理学的
因子により変わってくる。すなわち、正確な薬剤としての有効量は、前もって特
定することはできず、介護者または臨床家によって容易に決定することができる
。適当な量は、動物モデルによる通常の実験およびヒトの臨床研究によって決定
することができる。普通、ビスホスホン酸の適当な量は、骨再吸収抑制作用が得
られるように選択する。すなわち、ビスホスホン酸塩の骨再吸収が抑制される量
を投与する。ヒトでは、ビスホスホン酸塩の有効な経口用量は、通常は約１．５
〜約６０００μｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、約１０〜約２０００μｇ／ｋ
ｇ体重である。
【００６０】 アレンドロネート、薬剤として許容されるその塩、または薬剤として許容され
るその誘導体を含むヒト経口組成物では、単位用量は通常アレンドロネート化合
物を、アレンドロン酸活性重量、すなわち対応する酸に換算して、約８．７５ｍ
ｇ〜約１４０ｍｇ含む。
【００６１】 医薬に使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬剤として許容
される塩」をいう。しかし、本発明による化合物、または薬剤として許容される
その塩の調製物中で、他の塩が有用であることもある。本発明の化合物が塩基性
基を含むとき、「薬剤として許容される塩」という用語に包含される塩は、普通
遊離の塩基を、適当な有機または無機酸と反応させることによって調製される非
毒性の塩をいう。代表的な塩には以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭
化物、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン
酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エデシレート、エストレート、エシレート
、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルア
ルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルゾルシネ
ート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化
物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸
メチル塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグル
カミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート
（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性
酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、ト
リエチオダイド、および吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸部分を保有する
とき、適当な薬剤として許容されるその塩には、たとえばナトリウムまたはカリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩、およびたとえば四級アンモニア塩などの適当な有機配位子
との間で形成される塩が含まれうる。
【００６２】 本発明の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレ
オ異性体混合物、個々のジアステレオ異性体、または鏡像異性体とすることがで
き、全ての異性体の形が本発明に含まれる。したがって、化合物がキラルのとき
、分離した鏡像異性体は、事実上純粋なものが本発明の範囲に含まれる。さらに
、２つの鏡像異性体のあらゆる混合物が含まれる。また、本発明の化合物の多形
体、水和物、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００６３】 本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、こうし
たプロドラッグは、本発明の化合物の官能性誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏで所
望の化合物に容易に変換可能である。すなわち、本発明の治療方法において、「
投与する」という用語は、具体的に開示された化合物、または具体的に開示され
てはいないが、患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで特定の化合物に変換される
化合物で、上記の様々な状態を治療することを包含するものとする。適当なプロ
ドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、たとえば、「Ｄｅｓｉ
ｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ社、１９８５年に記載されている。その文献全体を、参照により本明細書に組
みこむ。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入
すると産出される活性種が含まれる。
【００６４】 「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床家が探求する組織、系、
動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物、または薬剤の量
を意味するものとする。
【００６５】 本明細書では、「骨再吸収」という用語は、それによって破骨細胞が骨を分解
するプロセスをいう。
【００６６】 「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の非環式飽和炭化水素から、水
素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味する
ものとする（すなわち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−
ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（ＣＨ３）３など）。
【００６７】 「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または
分岐鎖の非環式の不飽和炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することに
よって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２ 、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２ など）。
【００６８】 「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖または
分岐鎖の非環式の不飽和炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することに
よって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、−Ｃ≡ＣＨ、
−ＣＨ２Ｃ≡Ｈ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２（ＣＨ３）２など）。
【００６９】 「アルキレン」という用語は、異なる炭素原子から２個の水素原子を概念的に
除去することによって、直鎖または分岐鎖の非環式飽和炭化水素から得られる、
二価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−など）。
【００７０】 「アルキリデン」という用語は、同じ炭素原子から２個の水素原子を概念的に
除去することによって、直鎖または分岐鎖非環式飽和炭化水素から得られる、二
価の置換基を意味するものとする（すなわち、＝ＣＨ２、＝ＣＨＣＨ３、＝Ｃ（
ＣＨ３）２など）。
【００７１】 「アルケニレン」という用語は、異なる炭素原子から２個の水素原子を概念的
に除去することによって、直鎖または分岐鎖の非環式不飽和炭化水素から得られ
る、二価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−な
ど）。
【００７２】 「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式の炭化水素から、水素原子１個
を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする
（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、またはシクロヘプチル）。
【００７３】 「シクロアルケニル」という用語は、二重結合を含む不飽和単環式の炭化水素
から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を
意味するものとする（すなわち、シクロペンテニル、またはシクロヘキシニル）
。
【００７４】 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルカンから１個の水
素原子を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するもの
であり、前記ヘテロシクロアルカンが、１個または２個の炭素原子をＮ、Ｏ、ま
たはＳから選択された原子で置換することによって、対応する飽和の単環式炭化
水素から得られる。ヘテロシクロアルキル基の例には、それだけには限らないが
、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
およびモルホリニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル置換基は、炭素原子に結
合してもよい。置換基が窒素含有ヘテロシクロアルキル置換基の場合は、窒素原
子に結合してもよい。
【００７５】 本明細書では、「アリール」という用語は、単環式またはニ環式の芳香族炭化
水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換
基をいうものである。アリール基の例には、フェニル、インデニルおよびナフチ
ルが含まれる。
【００７６】 本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択
した１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む単環式またはニ環式の芳香環系
から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を
いうものである。ヘテロアリール基の例には、それだけに限らないが、ピロリル
、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル
、インドリル、およびプリニルが含まれる。ヘテロアリール置換基は、炭素原子
に、またはヘテロ原子を通して結合することができる。
【００７７】 本発明の化合物では、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、ア
ルケニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ールおよびヘテロアリール基をさらに、１つまたは複数の水素原子を代替の水素
以外の基で置き換えることによって置換することができる。これらには、それだ
けに限らないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ
およびカルバモイルが含まれる。
【００７８】 「アルキル」または「アリール」という用語、あるいは、両方の接頭辞が置換
基の名称につくときは（たとえば、アリールＣ０〜８アルキル）、「アルキル」
または「アリール」に上記で与えたその限定を含んでいると解釈するものとする
。指定した炭素原子数（たとえば、Ｃ１〜１０）は、それぞれ独立に、アルキル
または環状アルキル部分の炭素原子数か、あるいはその接頭辞にアルキルがつく
大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数をいうものとする。
【００７９】 「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルを
上記に定義したアルキル部分を含み、またアリールを上記に定義したアリール部
分を含む。アリールアルキルの例には、それだけに限らないが、ベンジル、フル
オロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロ
フェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、お
よびチエニルプロピルが含まれる。アルキルアリールの例には、それだけに限ら
ないが、トルイル、エチルフェニル、およびプロピルフェニルが含まれる。
【００８０】 本明細書では、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記に定義したヘ
テロアリール部分を含み、またアルキル部分を含むシステムをいうものとする。
ヘテロアリールアルキルの例には、それだけに限られないが、ピリジルメチル、
ピリジルエチル、およびイミダゾイルメチルが含まれる。
【００８１】 本明細書では、「シクロアルキルアルキル」という用語は、３〜８員の完全な
飽和環状部分を含み、またアルキル部分を含むシステムをいうものとする。シク
ロアルキルおよびアルキルは上記に定義した。
【００８２】 本発明の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それが結合する炭素原子と一緒
になって、３〜６員環を形成してもよい。
【００８３】 本発明の化合物において、ＲａおよびＲｂは、それが結合する、またはその間
にある任意の原子と一緒になって、４〜６員環系を形成してもよい。
【００８４】 「ハロ」という用語は、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロを含むものと
する。
【００８５】 「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は
、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。「オ
キシミノ」という用語は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
【００８６】 「置換された」という用語は、指定した置換基による複数回の置換を含むもの
とみなす。複数の置換基部分が開示または請求されると、置換される化合物は、
１個または複数の開示または請求された置換基部分によって、それぞれ独立に単
独または複数で置換される。それぞれ独立に置換されるとは、その（２個以上の
）置換基が同じであるか、または異なってもよいことを意味する。
【００８７】 この開示全体を通して使用した標準の命名法では、指定した側鎖の末端部分を
最初に記述し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を記述する。たとえば、
Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は、次式と等価であ
る。
【００８８】
【化５】
【００８９】 本発明の化合物の選択において、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＹＲｄ およびＺＹＲｄは、化学構造の結合性に関する良く知られた原理に従って選択さ
れることを認めるであろう。
【００９０】 本発明の代表的な化合物は、通常は、αおよび／またはβエストロゲンレセプ
ターに対してサブミクロモルの親和力を示す。したがって、本発明の化合物は、
エストロゲン機能に関連する障害にかかった哺乳動物の治療に有用である。薬剤
として有効なその塩を含めた、その化合物の薬理学上有効な量を哺乳動物に投与
して、骨減少、のぼせ、および心血管疾患などのエストロゲン機能に関連する障
害を治療する。
【００９１】 本発明の化合物は、ラセミ体の形、またはそれぞれの胸像異性体で得ることが
できる。便宜上一部の構造は、単一の鏡像異性体として図示されているが、別段
の指示がない限り、それはラセミ体および鏡像異性体の両方の形を含んでいるこ
とを意味している。
【００９２】
【化６】
【００９３】 一般に、構造（Ｉ）の化合物を、胸像異性体的に純粋な製剤として投与するの
が好ましい。なぜなら、所望の生物活性のほとんどまたは全ては、単一の鏡像異
性体に存在するからである。ラセミ混合物は、いくつかの通常の方法の任意のも
のによって、それぞれの鏡像異性体に分離することができる。それらには、キラ
ルクロマトグラフィ、キラル助剤による誘導体化後のクロマトグラフィや結晶化
による分離、およびジアステレオ異性体塩の分別結晶化が含まれる。
【００９４】 本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態の治療に有用な他の薬剤と合剤で使
用することができる。こうした合剤の個々の成分は、治療の過程で異なる時間に
分けて、あるいは同時に分けて、または１つにまとめた組合せで投与してもよい
。したがって、本発明は、同時の、または交互の治療のこうしたすべてのレジメ
を包含するものと理解され、「投与する」という用語もそれに応じて解釈される
。本発明の化合物と、エストロゲン媒介状態の治療に有用な他の薬剤との合剤の
範囲には、エストロゲン機能に関連した障害の治療に有用な任意の薬剤組成物と
の任意の合剤が原則として含まれるものと理解される。
【００９５】 本明細書では、「組成物」という用語には、特定量の特定成分を含む生成物、
ならびに特定量の特定成分の併用から直接または間接に得られるいずれの生成物
も包含されるものである。
【００９６】 本発明の化合物は、タブレット、カプセル（それぞれが、徐放性または持効性
の製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロ
ップ剤および乳剤などの経口剤形で投与することができる。同様に、それはまた
、静脈内（ボーラス、または注入液）、腹腔内、局所（たとえば、点眼の）、皮
下、筋肉内、または経皮（たとえば、パッチ）の剤形で投与することができる。
すべては、薬剤業者には良く知られ使用されている剤形である。
【００９７】 本発明の化合物を利用する投与レジメンは、類型、種、年齢、体重、性、およ
び患者の医学的状態、治療すべき状態の重篤度、投与経路、患者の腎臓および肝
臓の機能、および利用する個々の化合物またはその塩を含めたさまざまな要因に
従って選択される。当業の医師、獣医師、臨床家は、治療すべき状態の進行を防
ぎ、阻止し、または抑えるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方するこ
とができる。
【００９８】 本発明の経口用量は、指定された効果に使用するとき、１日当たり、体重１ｋ
ｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１〜５．０ｍｇ／
ｋｇ／日の範囲にある。経口投与では、好ましくは組成物は、症状に会わせて治
療をする患者の用量を調製するために、活性成分が０．０１、０．０５、０．１
、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０、０
、１００、および５００ミリグラム含まれるタブレットの形で提供される。薬剤
は、通常約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇの活
性成分を含む。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速で注入中、約０．１
〜１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は、１日分を１度に投与するか、
１日の合計用量を、１日２、３、または４回に分けて投与するのが都合がよい。
さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な局所鼻腔用媒体を介して鼻腔内用の
剤形で、あるいは、当業者には良く知られた経皮スキンパッチの剤形を用いて、
経皮経路を介して投与することができる。もちろん、経皮送達系の剤形で投与す
ると、投与レジメンを通じて投与は断続的ではなく連続的になる。
【００９９】 本発明の方法では、本明細書で詳細に記述した化合物は、活性成分を形成する
ことができ、通常、所望の投与形態、すなわち経口タブレット、カプセル、エリ
キシル、シロップなど、について適当に選択され、通常の薬剤の慣行に適合する
適当な薬剤希釈剤、賦形剤または担体（ここでは、まとめて「担体」という）と
の混合物で投与される。
【０１００】 たとえば、タブレットまたはカプセルの剤形で経口投与する場合、活性薬物成
分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステア
リン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソ
ルビトールなどの、経口用の、非毒性で、薬剤として許容される、不活性の担体
と組み合わせて使用することができる。液剤として経口投与する場合、経口薬物
成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口用の、非毒性で、薬剤
として許容される、不活性の担体と組み合わせて使用することができる。さらに
、希望するまたは必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤も混合
物中に取り入れることができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコ
ースまたはβラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシアゴム、トラガカ
ントゴム、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ゴム、カルボキシ
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤
形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ムなどを含む。崩壊剤は、それだけに限らないが、デンプン、メチルセルロース
、寒天、ベントナイト、カサンタンガムなどを含む。
【０１０１】 本発明の化合物は、微小単層ベジクル、大きな単層ベジクルおよび多重層ベジ
クルなどのリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームは、コ
レステロール、ステアリルアミン、およびホスファチジルコリンなどのさまざま
なリン脂質から形成することができる。
【０１０２】 本発明の化合物はまた、その化合物分子が結合するそれぞれの担体として、モ
ノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。本発明の化合物
は、標的志向性担体として、可溶性ポリマーと結合してもよい。こうしたポリマ
ーは、ポリビニルポリリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタ
クリルアミド／フェノール、ポリヒドロキシ／エチルアスパルタミド／フェノー
ル、またはポリエチレンオキサイド／パルミトイル残基で置換されたポリリジン
を含むことができる。さらに、本発明の化合物は、たとえば、ポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、ポリアクト酸（ｐｏｌｙａｃｔｉｃ）とポリグリコール酸のコポリ
マー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエ
ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およ
びヒドロゲルの架橋した、または両親媒性のブロックコポリマーなど薬物の放出
を制御するのに有用な１クラスの生分解性ポリマーに結合してもよい。
【０１０３】 本発明の新規の化合物は、適当な材料を用いて以下のスキームおよび実施例の
手順により調製することができ、さらに以下の具体的な実施例によって例示され
る。しかし、実施例中に例示した化合物が、本発明と見なされる唯一の上位概念
を構成するものと解釈してはならない。以下の実施例で、さらに本発明の化合物
の調製の詳細を例示する。当業者なら、以下の調製手順の条件およびプロセスの
知られた変形も、これらの化合物を調製するのに使用できることを、容易に理解
できよう。別段の指示がないかぎり、温度は全て℃である。
【０１０４】 本発明の化合物は、スキームＩ〜ＶＩＩＩに概略を示した一般の方法によって
調製される。このスキームでは、ＲＩは、１つまたは複数のＲ４、Ｒ５、Ｒ６お
よびＲ７、またはそのプレカーサーを表す。ＲＩａおよびＲＩｂは、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ６またはＲ７の水素でないもの、あるいはそのプレカーサーを表す。ＣＨＲＩＩ ＲＩＩＩおよびＣＲＩＩＩ＝ＣＲＩＩａＲＩＩｂは、Ｒ１０の水素でないも
の、あるいはそのプレカーサーを表す。ＲＩＶは、Ｒ３またはそのプレカーサー
を表す。ＲＩＶａおよびＲＩＶｂは、Ｒ３の水素でないもの、またはそのプレカ
ーサーを表す。ＲＶａ、ＲＶｂおよびＣＨ（ＯＨ）ＲＶｃは、Ｒ１およびＲ２の
水素でないもの、またはそのプレカーサーを表す。ＲＶＩは、水素でないＲ１１ を表す。ＲＶＩＩは、Ｒ８またはＲ９の水素でないものを表す。ＲＶＩＩＩは、
ＯＲａおよびＮＲａＲｂを表す。ＲＩＸは、水素またはＣ１〜５アルキル基を表
す。
【０１０５】 ９ａ−置換１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン化
合物を作成する基本的な方法をスキームＩに例示する。これは、Ｃｒａｇｏｅ等
、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、２９巻、８２５−８４１頁に記載の化学
反応に基づいている。スキームＩのステップ１で、２−置換−１−インダノン（
１ｂ）を、塩基の存在下でビニルケトンと反応させて、ジケトン（２）を得る。
このジケトンを塩基または酸の条件下で環化させて（ステップ２）、テトラヒド
ロフルオレノン生成物（３ａ）が得られる。あるいは、タイプ（１ａ）の２−ア
ルキリデン−１−インダノン（式中、ＲＩＩは、少なくとも１個の水素原子で置
換された炭素原子である）は、塩基の存在下でビニルケトンと反応してジケトン
（４）を得る。この中間体を環化すると９ａ−ビニル置換テトラヒドロフルオレ
ノン（５）が得られる。ステップ１で、ＲＩの１つがＮＨＡｃの場合、それはま
た、ビニルケトンと反応してＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＲＩＶ誘導体を生成す
る。この基、ならびにアセチル基は、後の段階で過剰のエタノールに溶かした水
酸化ナトリウムを用いて除去することができる。
【０１０６】 スキームＩのステップ１および２に示す、代表的な試薬および反応条件は以下
の通りである。
【０１０７】
【化７】
【０１０８】
【化８】
【０１０９】 スキームＩのインダノン出発材料（１ａ）および（１ｂ）は、良く知られた化
合物であるか、スキームＩＩに概略を示す通常の方法で調製することができる。
２−置換−１−インダノン（１ｂ）を生成する、スキームＩＩの段階１〜３は、
参照によって本明細書に引用した、Ｃｒａｇｏｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１
９８２年、２５巻、５６７〜５７９頁、およびＣｒａｇｏｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．、１９８６年、２９巻、８２５〜８４１頁に記載されている。２−アル
キリデン−１−インダノン（１ａ）は、塩基性の条件下で２−非置換インダノン
（９）をアルデヒドまたはケトンと反応させて調製される。二重結合を還元する
と（ステップ５）インダノン（１ｂ）が得られる。スキームＩＩのステップ４お
よび５を組み合わせて、（９）から直接（１ｂ）を得ることができる。あるいは
、２−置換インダノン（１ｂ）は、塩基の存在下でインダノン（９）と適当なア
ルキル化剤を反応させることによって得られる（スキームＩＩ、ステップ６）。
タイプ（９）の多くの２−非置換−１−インダノン出発材料が公知であり、他の
例は、公知の化合物を調製するために使用したのと類似の手順によって調製する
ことができる。
【０１１０】 スキームＩＩのステップ１〜６として示す、代表的な試薬および反応条件は以
下の通りである。
【０１１１】
【化９】
【０１１２】
【化１０】
【０１１３】 インダノン（９）および（１ｂ）が、ＯＣＨ３またはＮＨＡｃなど電子を供与
するＲＩ基に隣接して１つまたは２つの開いた部位を含む場合、スキームＩＩＩ
に概略を示すように、芳香環をさらに官能化することができる。求電子性芳香族
置換（スキームＩＩＩのステップ１）により、１個または２個の新置換基ＲＩａ がＲＩ基に対してオルトに導入される。ある種のＲＩａ基はさらに、十分に確立
された方法を用いて、広範な新規置換基ＲＩｂに変換することができる（スキー
ムＩＩＩのステップ２）。たとえば、ＲＩａがブロモである中間体（１１ａ）は
、Ｓｔｉｌｌｅまたはスズキの結合手順を用いて、ＲＩｂがアルキルまたはアル
ケニルである誘導体（１１ｂ）に変換する。（１１ａ）のＲＩａがニトロ基の場
合、触媒による水素化により対応するアミノ誘導体を得て、これをアセチル化し
て、ＲＩｂがＮＨＡｃである誘導体（１１ｂ）を得ることができる。置換された
インダノン（１１ａ）および（１１ｂ）は、スキームＩで前述した手順によって
、テトラヒドロフルオレノン（３ｂ）および（３ｃ）に変換される。ある種のＲＩｂ 基は、さらに処理してもよい。たとえば、ビニル基を還元するとアルキル基
がもたらされ、アミノ基をアセチル化またはジアゾ化してＯＲａなどの他のＲＩ ｂ 基に変換することもできる。
【０１１４】 スキームＩＩＩのステップ１および２として示す、代表的な試薬および反応条
件は以下の通りである。
【０１１５】
【化１１】
【０１１６】
【化１２】
【０１１７】 ＲＩＶが水素であるタイプ（３ａ）、（３ｂ）および（３ｃ）のテトラヒドロ
フルオレノンは、スキームＩＶの化合物（３ａ）に例示した方法により、４位で
官能化することができる。臭素化またはヨウ素化をすると（ステップ１）、４−
ハロ中間体（３ｄ）が得られる。これらの化合物は、知られている方法によって
ＲＩＶｂがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ
Ｎ、ＯＲａ、ＮＲａＮＲｂ、およびＳＲａであるさまざまな新規の誘導体（３ｅ
）に変換することができる（ステップ２）。ＲＩＶｂ基が、さらに修飾が可能な
官能基であるか、またはそれを含む場合、修飾を実施して追加の誘導体をつくる
こともできる。たとえば、ＲＩＶｂシアノ基は、加水分解してカルボキシル基に
することができ、次にこれをカルバモイル基に変換してもよい。
【０１１８】 スキームＩＶのステップ１および２として示す、代表的な試薬および反応条件
は以下の通りである。
【０１１９】
【化１３】
【０１２０】
【化１４】
【０１２１】 テトラヒドロフルオレノン誘導体（３ａ）の２位に置換基を導入する方法をス
キームＶに例示した。この方法は、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、
および（５）などの、他のテトラヒドロフルオレノンにも十分に適用される。一
般に、２−非置換テトラヒドロフルオレノンを強塩基で処理し、得られたケトン
エノラートを適当な求電子性試薬でトラップする（ステップ１）。求電子剤がタ
イプＲＶａＸのアルキル化剤の場合、反応条件の特質に応じて、一アルキル化生
成物（１２）および二アルキル化生成物（１３ａ）の両方が得られる。一アルキ
ル化誘導体（１２）に、同じまたは異なった求電子性試薬を用いて手順（ステッ
プ２）を繰り返すことによって、二置換生成物（１３ｂ）に変換することができ
る。これは、ＲＶａおよびＲＶｂがとりわけアルキル、アルケニル、ヒドロキシ
、ブロモ、およびヨードである、様々な生成物をもたらすよく知られた方法であ
る。ケトンエノラートは、アルデヒドにもトラップすることができて（ステップ
３）、２−アルキリデン誘導体（１４）および２−ヒドロキシアルキル誘導体（
１５）を与える。しかるべき場合には、新規に導入した２−置換基をさらに処理
して、追加の生成物を生成してもよい。たとえば、ＲＶａアリル基をＣＨ２ＣＨ
Ｏに酸化し、次のステップでＣＨ２ＣＨ２ＯＨに還元してもよい。
【０１２２】 スキームＶにはまた、タイプ（１３ｃ）の２，９ａ−橋かけ生成物を得るＣ−
２官能化する特別のケースを例示する。この場合、（１２ａ）のＲＶｄは水素ま
たはＲＶａであり、（１２ａ）のＲＩＩＩは、ヨード、ブロモ、アルデヒド、ま
たはケト基などの求電子性部分を含むアルキル基である。Ｃ−２にエノルが生成
し（ステップ４）、次にＲＩＩＩ求電子中心で分子内反応が起こり、タイプ（１
３ｃ）の橋かけ生成物が得られる。この化合物を、脱保護化、または修飾をする
ことができ、その結果脱保護化されて、最終製品が得られる。たとえば、ＲＩＩ Ｉａ がヒドロキシ基の場合、修飾には、アシル化、酸化、脱水、および脱水に次
ぐ還元が含まれる。
【０１２３】 スキームＶの、ステップ１〜３に示す、代表的な試薬および反応条件は以下の
通りである。
【０１２４】
【化１５】
【０１２５】
【化１６】
【０１２６】 スキームＶＩの誘導体（３ａ）に概略を示すように、テトラヒドロフルオレン
オンプラットフォームの１位に、アルキル置換基を導入する。ステップ１で、シ
クロヘキサノン環を酸化すると、シクロヘキサジノン（１６）を得る。あるいは
、（１６）は、２−ブロモ、または２−ヨード誘導体（１２）を塩基処理をして
調製する。ジエノン中間体を適当な有機金属種で処理すると、Ｃ−１に置換基ＲＶＩ を導入するようにはたらく。
【０１２７】 スキームＶＩのステップ１〜３として示す、代表的な試薬および反応条件は以
下の通りである。
【０１２８】 ステップ１ ＤＤＱ、ジオキサン、８０〜１００℃ ステップ２ ＤＢＮ、ＤＭＳＯ、８０−１００℃ ステップ３ ＲＶＩＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２、ＴＨＦ、−７８℃〜室温
、または ＲＶＩ ２ＣｕＬｉ、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ、−５０℃〜０℃
【０１２９】
【化１７】
【０１３０】 タイプ（１８）の３−置換−１−インダノンは、知られておりＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍｅ．１９８１年、２４巻、４５７〜４６２頁に記載の径路で調整すること
ができるが、これは、スキームＶＩＩに概略を示す方法により、タイプ（２０ａ
）および（２０ｂ）の９−置換テトラヒドロフルオレノンに変換される。（１８
）を、適当なアルデヒドで還元的アルキル化すると、中間体（１９）が得られ、
これを酸性の条件下で、脱保護化および環化をすると（２０ｂ）の生成物を得る
（ステップ２）。
【０１３１】 あるいは、化合物（１８）を、スキームＩおよびスキームＩＩで前述した手順
を用いて、９−置換テトラヒドロフルオレノン生成物（２０ａ）に変換してもよ
い。この方法はまた、ＲＶＩＩが水素の場合、９，９ａ−非置換誘導体（２０ｂ
）の調製に使用され、３，３−ジ置換−１−インダノンに拡張すると、９，９−
ジ置換テトラヒドロフルオレノン誘導体の調製に使用される。スキームＶＩＩに
はまた、適当なケトンによりフタレート（２１）を縮合して得られる、インダン
−１，３−ジオン（２２）から９−オキソテトラヒドロフルオレノン（２３）を
調製する方法を示す。
【０１３２】 スキームＶＩＩのステップ１〜３として示す、代表的な試薬および反応条件は
以下の通りである。
【０１３３】 ステップ１ ＯＨＣＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ、ＫＯＨ、Ｅ
ｔＯＨ、室温、次いでＨ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温 ステップ２ ６Ｎ ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、１２５℃ ステップ３ （ＲＩＩＩＲＩＩＣＨＣＨ２）２ＣＯ、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】 テトラヒドロフルオレノン誘導体（３ａ）のＣ−３ケトンの改変の概略を、ス
キームＶＩＩＩに示した。この方法はまた、スキームＩＩＩ〜ＶＩＩによって調
製された他のテトラヒドロフルオレノン生成物にも適用される。ステップ１で、
ケトンをヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、またはヒドラジン試薬と反応
させて、３−イミノ生成物（２４）が得られる。通常、生成物は分離可能なイミ
ノ二重結合に関するＥ−およびＺ−異性体の混合物として得られる。ケトン（３
ａ）はまた、イリド試薬と反応して（ステップ２）３−アルキリジン誘導体（２
５）が得られる。
【０１３６】 スキームＶＩＩＩのステップ１および２として示す、代表的な試薬および反応
条件は以下の通りである。
【０１３７】 ステップ１ ＮＨ２ＯＲａ・ＨＣｌ、ピリジン、室温〜６０℃、または、ＮＨ２ ＮＲａＲｂ、ＥｔＯＨ、室温 ステップ２ Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＲＩＸＢｒ―、ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、０〜５０℃
【０１３８】
【化１９】
【０１３９】 スキームＩからＶＩＩＩにおいて、様々なＲ基はしばしば保護官能基を含んで
おり、普通の方法で脱保護化される。脱保護化の手順は、合成順序の最終ステッ
プまたは中間段階で行う。たとえば、ＲＩ基の１つがメトキシ基の場合、様々の
方法のうち任意のものによって、ヒドロキシル基に変換される。これらには、−
７８℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中でＢＢｒ３にさらす、１９０から２００℃でピリ
ジン塩酸塩と加熱する、または０℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中でＥｔＳＨおよびＡ
ｌＣＬ３で処理することが含まれる。その他の例には、アルコールおよびフェノ
ールのメトキシメチル（ＭＯＭ）保護がある。ＭＯＭ期は水性メタノール中の塩
酸にさらすと都合よく除去される。その他のよく知られた保護／脱保護のスキー
ムを、様々なＲ置換基中の様々な官能基の望ましくない反応を防止するために用
いる。
【０１４０】 以下の具体的実施例は、これだけに限るものではなく、本発明の１，２，９，
９ａ―テトラヒドロー３Ｈ−フルオレン−３−オン化合物の調製方法を例示する
。調製される全ての化合物はラセミ体であるが、所望なら知られた技術を用いて
分離することができる。
【０１４１】 実施例１ ４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１４２】
【化２０】 ステップ１：３−ヒドロキシ２−メチル−１−［４−（メトキシ）フェニル］
−１−プロパノン、および２−メチル−１−［４−（メトキシ）フェニル］−２
−プロペン−１−オン １−［４−（メトキシ−）フェニル］−１−プロパノン（２．０ｇ、１２．２
ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．１ｍＬ、１４．６ミリモル）
、およびメタノール（１２ｍＬ）に溶かしたＫ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．２
ミリモル）の混合物を室温で４日間撹拌した。さらにＫ２ＣＯ３（１．７ｇ）で
処理し、さらに室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈
し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、ろ過し、真空下で蒸発させて透明なオイル（２．４３ｇ）を得た。プロトンＮ
ＭＲで、３−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（メトキシ−）フェニル］−
１−プロパノン（主成分）、２−メチル−１−［４−（メトキシ−）フェニル］
−２−プロペン−１−オン（微量）、および開始材料（微量）の混合物であるこ
とが分かった。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．２１（ｄ，ＣＨ３）、３．４
５（ｍ，ＣＯＣＨ）、３．７６（ｍ，ＣＨ２ＯＨ）、３．８９（ｓ，ＯＣＨ３）
、６．９６および７．９９（２つのｍ，アリール−Ｈ）。
【０１４３】 ステップ２：５−メトキシ−２−メチル−１−インダノン ステップ１の粗生成物（２．４ｇ）を、１０分間かけて氷で冷やした濃硫酸に
少しずつ加えた。得られた黄褐色の液体を、０℃で１．５時間、次に室温で１時
間、最後に５０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を冷却したＥｔＯ
Ａｃ（２００ｍＬ）および冷水（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（
２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ
過し、真空乾燥して固体の５−メトキシ−２−メチル−１−インダノン（１．５
ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．３１（ｄ，ＣＨ３）、２．６
９および３．３６（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、２．７３（ｍ，Ｈ−２）、３．
９０（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８９（ｂｒ ｓ，Ｈ−４）、６．９２（ｄｄ，Ｈ−
６）、および７．７１（ｄ，Ｈ−７）。
【０１４４】 ステップ３：５−メトキシ−２−メチル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−
インダノン 無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした５−メトキシ−２−メチル−１
−インダノン（０．５ｇ、２．８４ミリモル）の溶液を１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０８５ｍＬ、０．５７ミリモル）およ
びメチルビニルケトン（０．４７３ｍＬ、５．６８ミリモル）で処理した。得ら
れた溶液を窒素雰囲気下に置き、室温で一晩中撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（
２５ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色のオイル（８００
ｍｇ）を得た。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解して、溶液をＥ
Ｍシリカゲル６０（８ｍＬ）の小型カラムに加えた。カラムをＣＨ２Ｃｌ２（３
０ｍｌ）で溶離し、溶離液を真空乾燥して、オイルとして５−メトキシ−２−メ
チル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン（４６７ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．２４（ｓ，ＣＨ３）、１．９
０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．１１（ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．３８（ｍ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ）、２．８９および３．００（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．９
０（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８７（ｄ，Ｈ−４）、６．９３（ｄｄ，Ｈ−６）、お
よび７．７０（ｄ，Ｈ−７）。
【０１４５】 ステップ４：７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン ピロリドン（０．１５９ｍＬ、１．９ミリモル）および酢酸（０．１０９ｍＬ
、１．９ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）に溶かした５−メトキシ−２−メチル
−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン（４６７ｍｇ、１．９ミリモル
）の溶液に加え、得られた溶液を油浴中で８５℃で２．５時間加熱した。室温ま
で冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）
、５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して、淡褐色固体として７−メトキシ−９ａ
−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４
３０ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，ＣＨ３）、２．１
１および２．１７（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５１および２．６５（２つの
ｍ，２−ＣＨ２）、２．８８（ｓ，９−ＣＨ２）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、
６．１５（ｓ，Ｈ−４）、６．８５〜６．８９（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、お
よび７．５２（ｄ，Ｈ−５）。
【０１４６】 ステップ５：４−ブロモ−７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中に溶かした７−メトキシ−９ａ−メチル−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３２ｍｇ、０．１
４ミリモル）、およびＮａＨＣＯ３（６０ｍｇ、０．７ミリモル）の混合物を、
臭素（０．００８ｍＬ、０．１５４ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温
で２２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、希薄水性Ｎａ２ Ｓ２Ｏ３（４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
ろ過し、真空乾燥して黄色のオイル（４３ｍｇ）を得た。この材料を、０．０５
×２０×２０ｃｍのシリカゲルＧＦプレートによる、分取層クロマトグラフィに
よって、ＣＨ２Ｃｌ２で２回展開して精製し、樹脂状のものとして、４−ブロモ
−７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオ
レン−３−オン（２０ｍｇ）を得た。この生成物は、痕跡量の４、６−ジブロモ
−７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フル
オレン−３−オンで汚染されていた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，ＣＨ３）、２．１
３および２．２１（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．７７および２．８４（２つの
ｍ，２−ＣＨ２）、２．８６および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８
９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８８（ｄ，Ｈ−８）、６．９３（ｄｄ，Ｈ−６）、お
よび８．４９（ｄ，Ｈ−５）。
【０１４７】 ステップ６：４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした１Ｍ ＢＢｒ３（０．２００ｍＬ、０．２ミリモル）
を、ＣＨ２ＣＬ２（０．５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−７−メトキシ−９ａ−
メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１０
ｍｇ、０．０３３ ミリモル）の氷冷溶液に加えた。冷却浴を取り除き、この溶
液を室温で３０分間撹拌し、次いで、さらにＣＨ２ＣＬ２に溶かしたＢＢｒ３（
０．５ｍＬ、０．５ミリモル）で処理し、さらに室温で６０分間撹拌した。この
溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍ
Ｌ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真
空乾燥してオイルを得た。この粗生成物を、０．０５×２０×２０ｃｍのシリカ
ゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５
％ＣＨ３ＯＨで展開して精製し、樹脂状のものとして、４−ブロモ−７−ヒドロ
キシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，ＣＨ３）、２
．０２および２．１２（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５６および２．７９（２
つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７８および２．８８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６
．７９〜６．８２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および８．２５（ｍ，Ｈ−５）
。
【０１４８】 実施例２ ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１４９】
【化２１】 ステップ１：２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン 水酸化カリウム（０．４４ｇ、８５重量％、６．６７ミリモル）および１０％
パラジウム担持活性炭（０．４２ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かした５−
メトキシ−１−インダノン（５．０ｇ、３０．８ミリモル）およびブチルアルデ
ヒド（３．３ｍＬ、３７ミリモル）の混合物に加えた。得られた混合物を水素の
雰囲気下で室温で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発さ
せた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む水
（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して、オイルとして、粗２−ブチル−５
メトキシ−１−インダノン（７．０ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，ＣＨ３）、１．４
０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．９６（２つのｍ，ＣＨ２）、２．
６６（ｍ，Ｈ−２）、２．７８および３．２８（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、３
．９０（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８８〜６．９４（ｍ，Ｈ−４およびＨ−６）、お
よび７．７０（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５０】 ステップ２：２−ブチル−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ペンチル）−１
−インダノン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２ｍＬ）に溶かした粗２−ブチル−５−メトキ
シ−１−インダノン（２１８ｍｇ、１ミリモル）溶液を１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．０３０ｍＬ、０．２ミリモル
）およびエチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．２００ｍＬ、２ミリモル）で処理し
た。得られた溶液を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した後、油浴中で６０℃
で２４時間加熱した。真空下で溶媒を蒸発させると、残った残渣は、ＮＭＲによ
って出発材料と生成物のほぼ１：１混合物であることがわかった。残渣を３個の
０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィ
によって、溶媒として５％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いて精製した。こ
の生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離して、オイルとして２−ブチル−５−メトキ
シ−２−（３−オキソ−ペンチル）−１−インダノン（８４ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、０．９８（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、１．０５および１．１６（２
つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ ）、１．５７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ ＣＯ）、２．２８（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３３（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３ ）、２．８５および３．００（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．８７（ｓ，ＯＣ
Ｈ３）、６．８６（ｄ，Ｈ−４）、６．８９（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６５
（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５１】 ステップ３：９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 酢酸（０．５ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶かした２−ブチル
−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ペンチル）−１−インダノン（８４ｍｇ、
０．２８ミリモル）の溶液を撹拌し、油浴中で１００℃で２１時間加熱した。室
温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）との
間に分配した。有機相を水（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、およ
びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して
、樹脂状のものとしての９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９
，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７６ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１
６〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３９および１．６１（２つのｍ，ＣＨ２ ）、１．９９および２．２４（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．４８および２．
５９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７３および２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．８８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８５〜６．８９（ｍ，Ｈ−６およびＨ−
８）、および７．６７（ｄ，Ｈ−５）。
【０１５２】 ステップ４：９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−メ
チル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７６ｍ
ｇ、０．２６７ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却し、ＣＨ２ Ｃｌ２（０．８０ｍＬ、０．８０ミリモル）に溶かした１Ｍ ＢＢｒ３をシリ
ンジで加えながら撹拌した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した
。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（２
０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイルを得た。この材料を、０．１×２０×
２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、ＣＨ２ Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを展開溶媒として精製した。この生成物バンドを１０
％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶離し、溶離液を真空乾燥してオイルを得た。
これをベンゼンから凍結乾燥して、無定形固体として９ａ−ブチル−７−ヒドロ
キシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−
オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ３）、１
．０５〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨａＨｂ）、１．４９（ｍ，ＣＨ
ａＨｂ）、１．８９および２．１１（２つのｍ，１−ＣＨ２）、１．９１（ｓ，
４−ＣＨ３）、２．２７および２．４６（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６１お
よび２．８７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．７２（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７５
（ｄ，Ｈ−８）、および７．５３（ｄ，Ｈ−５）。
【０１５３】 実施例３ （３Ｅ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンオキシムの合成
【０１５４】
【化２２】 無水ピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−
メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６０
ｍｇ、０．２２ミリモル）および塩酸ヒドロキシルアミン（７７ｍｇ、１．１１
ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で室温で４．３時間撹拌し、次に、油浴中で
６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空乾燥してオイルを得た。これをＥ
ｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×６ｍｌ）、水（６ｍＬ）お
よびブライン（６ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発
させた。この残渣をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させて、無定形固体として
（３Ｅ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テ
トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンオキシムを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｔ，ＣＨ３）、１
．０３〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．９９（２つ
のｍ，１−ＣＨ２）、２．０３（ｓ，４−ＣＨ３）、２．１９および２．７５（
２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．５２および２．７９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、
６．６３（ｄｄ，Ｈ−６）、６．６７（ｂｒ ｓ，Ｈ−８）、７．３９（ｄ，Ｈ
−５）、９．５２（ｂｒ ｓ，ＯＨ）、および１０．７５（ｓ，ＯＨ）。
【０１５５】 実施例４ ９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，
９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１５６】
【化２３】 ステップ１：２−ブチリデン−５−メトキシ−１−インダノン 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０
．２２７ｍＬ、１．６２ミリモル）溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却し
、撹拌しながらペンタン（０．７７１ｍＬ、１．５４ミリモル）に溶かしたブチ
ルリチウムの２．０Ｍ溶液を２分間にわたって滴下で加えた。この溶液を室温で
１５分間撹拌し、次に無水氷／アセトン浴中で冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶か
した５−メトキシ−１−インダノン（２５０ｍｇ、１．５４ミリモル）の溶液を
３分間にわたって滴下により処理した。−７８℃で２０分間攪拌後、この反応混
合物をブチルアルデヒド（０．１６７ｍＬ、１．８５ミリモル）で処理した。−
７８℃でさらに２６分間攪拌後、反応混合物を冷却浴から取り出し、室温で９０
時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で処理し、Ｅ
ｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイル（３５３ｍｇ）を得た。この粗
生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ １２Ｍカラム（１．２×１５ｃｍ）に
よる、シリカゲルクロマトグラフィによって、７：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶
離して精製し、固体として２−ブチリデン５−メトキシ−１−インダノン（２０
５ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．００（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ ）、１．５９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ ）、３．６３（ｂｒ ｓ，３−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８
２（ｍ，＝ＣＨ）、６．９２〜６．９６（ｍ，Ｈ−４およびＨ−６）、および７
．８２（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５７】 ステップ２：２−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−５−メトキシ−２−（３−オ
キソ−ペンチル）−１−インダノン 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３．７ｍＬ）に溶かした２−ブチリデン−
５−メトキシ−１−インダノン（２０２ｍｇ、０．９３４ミリモル）の溶液を窒
素雰囲気下に置き、エチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．１８７ｍＬ、１．８７ミ
リモル）で処理し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７
−エン（ＤＢＵ、０．０２８ｍＬ、０．１８７ミリモル）で処理した。得られた
溶液を撹拌して油浴中で６０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥ
ｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ
）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空
乾燥してオイル（２７０ｍｇ）を得た。この材料のプロトンＮＭＲで、生成物と
出発材料の１：１混合物であることがわかった。この混合物（２７０ｍｇ）、Ｅ
ＶＫ（０．１８７ｍＬ）、ＤＢＵ（０．０２８ｍＬ）、およびＴＨＦ（１．８ｍ
Ｌ）を用いて、６０℃で２７時間加熱して反応を再度実行した。オイル（４４８
ｍｇ）に出発材料が含まれなくなるまで上記の反応を進めた。粗生成物を、Ｂｉ
ｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ １２Ｍカラム（１．２×１５ｃｍ）による、シリカゲ
ルクロマトグラフィによって、４：１ヘキサン／−ＥｔＯＡｃで溶離して精製し
、オイルとして２−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−５−メトキシ−２−（３−オ
キソペンチル）−１−インダノン（１９９ｍｇ）を得た。この生成物は、プロト
ンＮＭＲで証明されたように、微量の（Ｚ）−ブテニル異性体を含む。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．９６（ｔ，ＣＨ３）、１．０
３（ｔ，ＣＨ３）、１．８８〜２．０８（ｍ，２つのＣＨ２）、２．２９〜２．
５２（ｍ，２つのＣＨ２）、２．９９および３．２１（２つのｄ，３−ＣＨ２）
、３．９０（ｓ，ＯＣＨ３）、５．５４（ｍ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、５．６０（
ｔｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．８８（ｄ，Ｈ−４）、６．９２（ｄｄ，Ｈ−６
）、および７．６９（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５８】 ステップ３：９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−メトキシ−４−メチル
−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン メタノール（５ｍＬ）に溶かした２−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−５−メト
キシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１９９ｍｇ、０．６６３
ミリモル）の溶液を、２Ｎ水性ＮａＯＨ（１．６ｍＬ）で処理し、得られた混合
物を油浴中で８５℃で７時間撹拌および加熱した。室温まで冷却した後、この褐
色溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および０．４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間に
分配した。有機相を分離して、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、ろ過し、真空乾燥して褐色のオイル（２０８ｍｇ）を得た。この粗生成物
を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ １２Ｓカラム（１．２×７．５ｃｍ）による
シリカゲルクロマトグラフィによって、５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して
精製し、オイルとして、９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−メトキシ−４
−メチル−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６７
ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．９
２（ｍ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、２．０８〜２．１９（ｍ，１−ＣＨ２）、２．
１４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４３および２．５７（２つのｍ，２−ＣＨ２）、
２．９５（ｍ，９−ＣＨ２）、３．８６（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２９（ｔｄ，Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ２）、５．４２（ｔｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．８２〜６．８８
（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６７（ｄ，Ｈ−５）。
【０１５９】 ステップ４：９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９
，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１．７ｍｇ、０．１１２
ミリモル）と塩酸ピリジン（３８４ｍｇ、３．３２ミリモル）の混合物を窒素雰
囲気下に置き、油浴中で１９０℃で６５分間加熱した。室温まで冷却した後、反
応混合物を水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機
相を回収して、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真
空乾燥してオイル（３０ｍｇ）を得た。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬ
ＡＳＨ １２Ｓカラム（１．２×７．５ｃｍ）によるシリカゲルクロマトグラフ
ィによって、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。複数のフラクシ
ョンを含む生成物を真空下で濃縮し、残渣をベンゼンから凍結乾燥すると、黄色
の無定形固体として９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−ヒドロキシ−４−
メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た
。１ Ｈ ＮＭＲ（９：１ ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ０．８５（
ｔ，ＣＨ３）、１．９０（ｍ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、２．０４〜２．１６（ｍ
，１−ＣＨ２）、２．１２（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４２および２．５５（２つ
のｍ，２−ＣＨ２）、２．９１（ｍ，９−ＣＨ２）、５．２７（ｔｄ，ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ２）、５．４０（ｔｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．６８（ｂｒ ｓ，ＯＨ
）、６．７７〜６．８２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６１（ｄ，Ｈ
−５）。
【０１６０】 実施例５ ４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１６１】
【化２４】 ステップ１：２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン ５−メトキシ−１−インダノン（２５．０ｇ、１５４ミリモル）、８５％ＫＯ
Ｈ（２．０３ｇ、３０．８ミリモル）、１０％パラジウム担持活性炭（２ｇ）、
およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下に置き、撹拌しながら
ブチルアルデヒド（１６．７ｍＬ、１８５ミリモル）を２分間にわたって加えた
。その添加の間、混合物を加温した。得られた混合物を室温で３時間水素添加し
、次いでろ過して触媒を除去した。ろ液を２Ｎ ＨＣｌ（１５．４ｍＬ、３０．
８ミリモル）で酸性化し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ
）および水（５００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（５００ｍＬ）および
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して
オイル（３３．５ｇ）を得た。この粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜
４００メッシュ、６７０ｇ）によるカラムクロマトグラフィによって、最初にＣ
Ｈ２Ｃｌ２で、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、オイ
ルとして２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（１７．９ｇ）を得た。
【０１６２】 ステップ２：２−ブチル−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ブチル）−１−
インダノン 無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の２−ブチル−５−メトキシ−１−イ
ンダノン（１７．９ｇ、８２ミリモル）、メチルビニルケトン（ＭＶＫ、８．５
ｍＬ、１０２ミリモル）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エン（２．５ｍＬ、１６．４ミリモル）混合物を窒素雰囲気下で室温で
４２時間撹拌した。追加のＭＶＫ（１．７ｍＬ、２０．５ミリモル）を加え、混
合物を油浴中で６０℃５５分間撹拌および加熱した。得られた２−ブチル−５−
メトキシ−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノンの粗溶液を次ステップ
に使用した。
【０１６３】 ステップ３：９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン ステップ２からの溶液を、ピロリドン（６．９ｍＬ、８２ミリモル）および酢
酸（４．７ｍＬ、８２ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下に置き、６０℃に加熱
して２２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００
ｍＬ）および水（５００ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ相を０．８Ｎ Ｈ
Ｃｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、お
よびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した、ろ過し、真空乾
燥して褐色オイル（２２．８ｇ）を得た。この材料をカラムクロマトグラフィに
よって、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、６８４ｇ）上で、溶離
溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、固体として９ａ−
ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−
３−オン（１１．２ ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１
７〜１．３５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．６５（２つのｍ，ＣＨ２ ）、１．９９および２．２９（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．４７および２．
５８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７２および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．１６（ｓ，Ｈ−４）、６．８３〜６．８
９（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．５１（ｄ，Ｈ−５）。
【０１６４】 ステップ４：４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ＣＣｌ４（８０ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，
９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１．２ｇ、４１．４ミリ
モル）の溶液を、固体ＮａＨＣＯ３（１７．４ｇ、２０７ミリモル）で処理した
。混合物を氷浴中で冷却し、手で急速に掻き混ぜながら、臭素（２．１３ｍＬ、
４１．４ミリモル）を６分間かけて加えた。０℃で合計３０分間掻き混ぜた後、
混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、小匙１
杯のＮａ２ＳＯ３で処理し、振とうした。水性相を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍ
Ｌ）で再抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、真空下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした残渣を、ＥＭシリ
カゲル６０（２３０〜４００メッシュ、５０ｇ）のプラグに加え、これをＣＨ２ Ｃｌ２溶離し、固体として生成物（１３．７ｇ）を得た。この材料を、温２−プ
ロパノール（３５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を真空下で懸濁液（体積約１０
０ｍＬ）までに濃縮した。この固体を収集し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で
洗浄し、窒素ストリーム下で乾燥し、４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ
−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１０．４ｇ
）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１
４〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４８および１．６７（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．０８および２．２７（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．６８〜２．８０
（ｍ，２−ＣＨ２）、２．８０および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．
８９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｄ，Ｈ−８）、６．９２（ｄｄ，Ｈ−６）、
および８．５１（ｄ，Ｈ−５）。
【０１６５】 ステップ５：４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水ＣＨ２Ｃｌ２（２７．５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７
−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（
１．００ｇ、２．７５ミリモル）の溶液を無水氷／アセトン浴中で冷却し、窒素
雰囲気下で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（８．２６ｍＬ、８．２６ミリモル）に
溶かした１Ｍ ＢＢｒ３１４分間にわたって滴下で加えた。冷却浴を取り除き、
この溶液を室温で３時間撹拌した。その間にかなり黒ずんだ。その混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を含む水（１５０ｍ
Ｌ）で振とうした。有機相を水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した、ろ過し、真空乾燥して暗緑色の固体（１．１ｇ
）を得た。その固体を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し
、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、１２ｇ）の小型カラムに加え
た。カラムを１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。最初の溶離液１００
ｍＬを真空乾燥して緑色固体（１．０ｇ）を得た。この材料をさらに、ＥＭシリ
カゲル６０（２３０〜４００メッシュ、３０ｇ）によるカラムクロマトグラフィ
によって、溶離溶媒として５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。複
数のフラクションを含むこの生成物を真空で乾燥して固体（７３０ｍｇ）を得た
。この材料をベンゼン（７ｍＬ）で処理し、混合物を加熱して還流させた。この
懸濁液を超音波処理をしながら室温まで冷却した。この固体を収集し、ベンゼン
（５ｍＬ）ですすぎ、窒素ストリーム下で乾燥し、淡緑色の粉末として４−ブロ
モ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−
フルオレン−３−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ３）、１
．０４〜１．２５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３３および１．５８（２つのｍ，
ＣＨ２）、２．０１および２．１２（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５２および
２．７０（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７３および２．９４（２つのｄ，９−
ＣＨ２）、６．７８〜６．８１（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、８．２６（ｍ，Ｈ
−５）、および１０．３５（ｓ，ＯＨ）。
【０１６６】 実施例６ ４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−メチレン−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ
−１Ｈ−フルオレン−７−オールの合成
【０１６７】
【化２５】 無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした臭化メチルトリフェニルホスホ
ニウム（３７３ｍｇ、１．０４ミリモル）の懸濁液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲
気下で撹拌しながらヘキサン（０．３６ｍＬ、０．９０ミリモル）に溶かした２
．５ＮｎＢｕＬｉをシリンジで加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌して、メチ
レントリフェニルホスポラン試薬生成を完成させた。この反応混合物へ、テトラ
ヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ
−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１
５ミリモル）の溶液を加え、氷浴を取り除いた。得られた混合物を室温で３．２
時間、次いで５０℃で１．５時間、最後に室温で１７時間撹拌した。この混合物
を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）との間に分配し
た。有機相を２Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で酸性化し、ブライン（４ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイル（９０．ｍｇ）を得た
。この粗生成物を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる、分
取層クロマトグラフィによって、展開溶媒として３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを
用いて精製した。Ｒｆ０．５０〜０．６３の紫外線で可視のバンドをＥｔＯＡｃ
で溶離した。溶離液を真空下で残渣に濃縮した。それをベンゼンから凍結乾燥し
て、４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−メチレン−２，３，９，９ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−フルオレン−７−オールを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１
〜１．３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３６および１．５５（２つのｍ，ＣＨ２）
、１．７０および２．０６（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．６７および２．７６
（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６７および２．８８（２つのｄ，９−ＣＨ２）
、５．０２（ｓ，ＯＨ）、５．０７および５．５６（２つのｍ，＝ＣＨ２）、６
．７５（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および８．２５（ｄ，Ｈ−５）。
【０１６８】 実施例７ ９ａ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１６９】
【化２６】 ステップ１：９ａ−ブチル−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水１−メチル−２−ピロリジノン（０．２７６ｍＬ）に溶かした４−ブロモ
−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フル
オレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１３８ミリモル）の溶液をシアン化銅（Ｉ）
（２５ｍｇ、０．２７５ミリモル）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下
で撹拌し、油浴中で１６０℃で４０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２
０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（２×２０ｍＬ）
およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で
蒸発させた。この残渣を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによ
る分取層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃで展開して
精製し、オイルとして９ａ−ブチル−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，
９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３３ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１
３〜１．３５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４４および１．６６（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．０２および２．３２（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．６１（ｍ，２−
ＣＨ２）、２．７８および３．０９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．９２（ｓ，
ＯＣＨ３）、６．９１（ｂｒ ｓ，Ｈ−８）、６．９７（ｄｄ，Ｈ−６）、およ
び８．３３（ｄ，Ｈ−５）。
【０１７０】 ステップ２：９ａ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１７ｍｇ）および塩酸ピリジン（２ｇ）の混合
物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で１９０〜１９５℃で１時間加熱した。室温ま
で冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）との
間に分配した。有機部分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、ろ過し、真空乾燥してオイル（１６ｍｇ）を得た。この粗生成物を、０．０５
×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによっ
て、展開溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨを用いて精製した。紫外線可
視生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨで溶離し、溶媒を真空下で蒸
発させ、残渣をベンゼン／メタノールから凍結乾燥して、無定形固体として９ａ
−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３
Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ，ＣＨ３）、１
．０１〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨａＨｂ）、１．６１（ｍ，ＣＨ
ａＨｂ）、１．９９および２．１５（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．４０および
２．５８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７１および３．０１（２つのｄ，９−
ＣＨ２）、６．８７（ｓ，Ｈ−８）、６．８９（ｄ，Ｈ−６）、および８．０４
（ｄ，Ｈ−５）。 ＩＲ（ＫＢｒ）２２２３、１６４８、１６１１、１５５８、１４６７、１３５６
、１３１６、１２９６、１２７８、１１０７、１０６６ｃｍ−１。
【０１７１】 実施例８ ４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１７２】
【化２７】 ステップ１：４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水トルエン（１．３ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メト
キシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２９．
６ｍｇ、０．０８４７ミリモル）、５−ベンジル−１−アザ−５−スタンナ−ビ
シクロ［３．３．３］ウンデカン（３８．５ｍｇ、純度８５重量％、０．０９３
５ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．８ｍｇ、０．００８４８ミリモ
ル）の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、撹拌し、油浴中で１００℃で加熱
した。４時間加熱した後、濁った暗褐色の反応混合物を氷浴中で冷却し、セライ
ト（ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通してろ過し、ろ液を真空乾燥してオレンジ色の
樹脂状のもの（５７ｍｇ）を得た。この粗生成物を、０．１×２０×２０ｃｍシ
リカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、展開溶媒として
９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製した。Ｒｆ０．１８〜０．２６の主要
な紫外線可視バンドをＥｔＯＡｃで溶離して取り出して、淡黄色の樹脂状のもの
として４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２９ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１
９〜１．３６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５１および１．７２（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．０７および２．２９（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５２および２．
６４（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７７および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．７６および４．１６（２つのｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、３．８２（ｓ，ＯＣ
Ｈ３）、６．７１（ｄｄ，Ｈ−６）、６．８４（ｄ，Ｈ−８）、７．１３〜７．
２７（ｍ，フェニル−Ｈ）、および７．４２（ｄ，Ｈ−５）。
【０１７３】 ステップ２：４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９
ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）に溶かした ４−ベンジル−９ａ−ブチル−
７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロフルオレン３−オン（２５．９
ｍｇ、０．７１８ミリモル）の溶液を無水氷／アセトン浴中で冷却し、窒素雰囲
気下で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２１５ｍＬ、０．２１５ミリモル）に
溶かした１Ｍ ＢＢｒ３をシリンジによって滴下により加えた。冷却浴を取り除
き、混合物を室温で３．５時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）、水（
３ｍＬ）、および２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で希釈し、はげしく振とうした。有機
相を分離し、水（３ｍＬ）、１Ｍ ｐＨ３リン酸塩（３ｍＬ）およびブライン（
３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して固体（２５ｍｇ
）を得た。この粗生成物を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートに
よる分取層クロマトグラフィによって、展開溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％Ｍ
ｅＯＨを用いて精製した。Ｒｆ０．４０〜０．５３の主要な紫外線で可視のバン
ドから、黄色の固体として４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１
８〜１．３６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５１および１．７１（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．０６および２．２８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５２および２．
６５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７４および２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．７５および４．１５（２つのｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｈ
−６）、６．７８（ｄ，Ｈ−８）、７．１３〜７．２７（ｍ，フェニル−Ｈ）、
および７．３６（ｄ，Ｈ−５）。 ＩＲ（ニートフィルム）３１３８、２９２９、１６２５、１５７２、１４６８、
１３５９、１３２９、１２９９、１２７２、１１８４、１１０４、１０７７、７
２４、および６９５ｃｍ−１。
【０１７４】 実施例９ ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１７５】
【化２８】 ステップ１：９ａブチル−７−メトキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９
，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン ４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３０ｍｇ、０．０８６ミリモル）、２−（トリ
ブチルスタンニル）−チオフェン（０．０５５ｍＬ、０．１７２ミリモル）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１
６ｍｇ、０．０１７２ミリモル）、および無水トルエン（０．５ｍＬ）混合物を
窒素雰囲気下に置き撹拌し、油浴中で１００−１１０℃に加熱した。追加のＰｄ
２（ｄｂａ）３の３部分（各２０−３０ｍｇ）を７、８、および２３時間で加え
た。２３．５時間加熱した後に取り出した反応のアリコートは、出発材料と生成
物の１：１混合物であることが分かった。この混合物を塩酸ビス（トリフェニル
ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）で処理し、５５分間加熱を続け
て生成物への変換を終了させた。室温まで冷却した後、反応混合物を、分取層ク
ロマトグラフィによって、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で
、ＣＨ２Ｃｌ２で展開して精製し、オイルとして９ａブチル−７−メトキシ−４
−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
−エン（１６．５ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２
３〜１．３７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５３および１．７５（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．１４および２．３３（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．６２および２．
７１（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．８０および３．０４（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．８１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．５１（ｄ，Ｈ−５）、６．５８（ｄｄ，
Ｈ−６）、６．８１（ｄ，Ｈ−８）、６．８７（ｄｄ，チエニル Ｈ−３）、７
．１３（ｄｄ，チエニル Ｈ−４）、および７．４３（ｄｄ，チエニル Ｈ−５
）。
【０１７６】 ステップ２：９ａブチル−７−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１，２，
９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン 無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした９ａブチル−７−メトキシ−４−（２−チエニル
）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン（１６．５
ｍｇ、０．０４８ミリモル）の溶液を窒素の下に置き、氷浴中で冷却し、撹拌し
、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ ＢＢｒ３（０．１４５ｍＬ、０．１４５ミリモル）で
処理した。冷却浴を取り除き、この溶液を室温で撹拌した。脱メチル化はゆっく
り進行した。５０分後、さらにＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１．５ｍＬ）を加え
、溶液を室温でさらに５０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）
で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（８ｍＬ）で洗浄した。有機相をブ
ライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた
。この残渣を、連続する２枚の０．０２５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレ
ートによる分取層クロマトグラフィによって、最初はＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ ＯＨで、２回目はＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＣＨ３ＯＨで展開して精製した。この
生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨで溶離し、溶離液真空下で濃
縮し、残渣をベンゼンから凍結乾燥して、黄色無定形固体として９ａブチル−７
−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−トラヒドロ−３Ｈ−
フルオレン−３−エンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ，ＣＨ３）、１
．１１〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３７および１．６４（２つのｍ，
ＣＨ２）、２．０４および２．１８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．３９および
２．５８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７０および２．９４（２つのｄ，９−
ＣＨ２）、６．２５（ｄ，Ｈ−５）、６．４１（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７１（ｄ
，Ｈ−８）、６．７６（ｄｄ，チエニル Ｈ−３）、７．０９（ｄｄ，チエニル
Ｈ−４）、および７．５９（ｄｄ，チエニル Ｈ−５）。
【０１７７】 実施例１０ ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］−フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
−オンの合成
【０１７８】
【化２９】 ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシメトキシ−フ
ェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水トルエン（１１．５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メ
トキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８０
０ｍｇ、２．２９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３２ｍｇ、０．１１４ミ
リモル）、およびトリブチル（４−メトキシメトキシ−フェニル）−スタンナン
（１．１７４ｇ、２．７５ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で
１００℃で２２時間攪拌しながら加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空
乾燥して暗色のオイル（２．２０８ｇ）を得た。この材料を、ＥＭシリカゲル６
０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時１１５ｍＬ）によるクロマトグラフィによ
って、溶離溶媒として４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、黄色の樹脂
状のものとして９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシメトキシ−フ
ェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７
８７ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２
１〜１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５２および１．７４（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．１２および２．３１（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５７および２．
６８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７７および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、３．７８（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２２（ｍ，
ＯＣＨ２Ｏ）、６．４０（ｄ，Ｈ−５）、６．４９（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７８
（ｄ，Ｈ−８）、および６．９〜７．２（ｂｒ ｍ，フェニル−Ｈ）。
【０１７９】 ステップ２：９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ
−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン メタノール（１２ｍＬ）中の９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−（４−メトキ
シメトキシ−フェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン
−３−オン（８１３ｍｇ、２ミリモル）の懸濁液を油浴中で６０℃に加温し、水
性の２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を撹拌し、６０℃で２
時間加熱し、次に室温まで冷却し、真空乾燥すると黄色の半固体が残った。この
残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解して、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、ろ過し、真空下で蒸発させ、トルエンで分離させて、黄色のあわとして９ａ
−ブチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−１，２，９，９
ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７８７ｍｇ、純度約９２重量
％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２
１〜１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５２および１．７３（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．１１および２．３２（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５８および２．
６９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７７および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．７８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．４０（ｄ，Ｈ−５）、６．４９（ｄｄ，
Ｈ−６）、６．７７（ｄ，Ｈ−８）、および６．８〜７．１（ｂｒ ｍ，フェニ
ル−Ｈ）。
【０１８０】 ステップ３：９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレ
ン−３−オン アセトン（５ｍＬ）に溶かした、粗９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
−オン（７８７ｍｇ、約２ミリモル）、炭酸セシウム（１．５６４ｇ、４．８ミ
リモル）、および一塩化１−（２−クロロエチル）−ピペリジン（４４２ｍｇ、
２．４ミリモル）の混合物を撹拌し、油浴中で６０℃で４時間加熱した。室温ま
で冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過して塩を除去した。ろ液
を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色
の樹脂状のもの（０．９５ｇ）を得た。粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０（２３
０〜４００メッシュ、乾燥時５０ｍＬ）によるクロマトグラフィによって、溶離
溶媒として２％ＭｅＯＨ＋ＥｔＯＡｃに溶かした１％Ｅｔ３Ｎを用いて精製した
。複数のフラクション含む生成物を真空下で蒸発させ、この残渣をトルエンで分
離して、淡黄色の樹脂状のものとして、９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−｛４
−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａテトラ
ヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９１２ｍｇ、純度９６重量％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２
１〜１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４６（ｍ，ピペリジンの４−ＣＨ２）
、１．５２および１．７３（２つのｍ，ＣＨ２）、１．６２（ｍ，ピペリジンの
３−ＣＨ２および５−ＣＨ２）、２．１１および２．３１（２つのｍ，１−ＣＨ２ ）、２．５３（ｍ，ピペリジンの２−ＣＨ２および６−ＣＨ２）、２．５７お
よび２．６８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７６および３．００（２つのｄ，
９−ＣＨ２）、２．８０（ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、３．７７（ｓ，ＯＣＨ３）
、４．１５（ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．３８（ｄ，Ｈ−５）、６．４９（ｄ
ｄ，Ｈ−６）、６．７７（ｄ，Ｈ−８）、および６．８〜７．２（ｂｒ ｍ，フ
ェニル−Ｈ）。
【０１８１】 ステップ４：９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオ
レン−３−オン、および塩化９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−４
−｛４−［２−（１−ピペリジニル）−エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９
ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８５ｍｇ、純度９６重量％、
０．１７２ミリモル）の氷冷溶液を窒素雰囲気下に置き、ＥｔＳＨ（０．０５５
ｍＬ、０．７４３ミリモル）で処理した。得られた溶液にシリンジによって氷冷
フラスコに入れ、窒素下に保持されたＡｌＣｌ３（１１５．２ｍｇ、０．８６４
ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で３分間、次に室温で３５分間撹拌し
た。この混合物を氷浴中で冷却し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）およびテト
ラヒドロフラン（１．０ｍＬ）で処理し、０℃で１０分間撹拌した。得られた混
合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、撹拌しながら固
体ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。この相を分離し、生成部分をＥｔＯＡｃで抽出
した。有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、
真空乾燥して、黄色の半固体として９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１
．１４〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３８（ｍ，ピペリジンの４−ＣＨ２ ）、１．４０および１．６６（２つのｍ，ＣＨ２）、１．５０（ｍ，ピペリジ
ンの３−ＣＨ２および５−ＣＨ２）、２．０５および２．１９（２つのｍ，１−
ＣＨ２）、２．３６および２．５７（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．４４（ｂｒ
ｍ，ピペリジンの２−ＣＨ２および６−ＣＨ２）、２．６６（ｔ，ＮＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｏ）、２．６８および２．９２（２つのｄ，９−ＣＨ２）、４．０８（ｔ，
ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．１８（ｄ，Ｈ−５）、６．３５（ｄｄ，Ｈ−６）、６
．６９（ｄ，Ｈ−８）、６．８〜７．０（ｂｒ ｍ，フェニル−Ｈ）、および９
．９６（ｓ，ＯＨ）。
【０１８２】 この生成物を以下のように塩化物に変換した。上記の遊離の塩基形をＥｔＯＡ
ｃ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌで
処理した。得られた沈殿を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、淡橙
色固体として、塩化９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−
フルオレン−３−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１
．１３〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４０（ｍ，２Ｈ’ｓ）、１．６７
（ｍ，２Ｈ’ｓ）、１．８０（ｍ，４Ｈ’ｓ）、２．０５および２．２０（２つ
のｍ，１−ＣＨ２）、２．３６および２．５７（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．
６９および２．９３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ’ｓ
）、３．５０（ｂｒ ｍ，４Ｈ’ｓ）、４．４２（ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６
．１８（ｄ，Ｈ−５）、６．３６（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７２（ｄ，Ｈ−８）、
６．８５〜７．１（ｂｒ ｍ，フェニル−Ｈ）、１０．０７（ｓ，ＯＨまたはＮ
Ｈ）、および１０．２０（ｂｒ ｓ，ＮＨまたはＯＨ）。 ＩＲ（ヌジョール法）１６４４、１６０６、１５８０、１５０９、１４５９、１
３５５、１３３０、１２９６、１２７４、１２４０、１１７６、１１００、９９
９、９５５、８７０、８２２、７２３、５９０、および５３４ｃｍ−１。 質量分析、ｍ／ｅ ４６０．３。
【０１８３】 実施例１１ ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，
９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１８４】
【化３０】 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオ
レン−３−オン（２９ｍｇ、０．０８ミリモル）の氷冷した溶液に、氷冷したフ
ラスコに入れたＡｌＣｌ３（９６ｍｇ、０．７２ミリモル）を加えた。この混合
物を０℃で窒素雰囲気下で撹拌し、２−プロパンチオール（０．０５６ｍＬ、０
．６ミリモル）で処理した。得られた混合物を０℃で５分間、および室温で３．
２５時間撹拌し、次に、氷（約２ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）、およびＥｔ
ＯＡｃ（４ｍＬ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、
１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥
して黄色の樹脂状のものを得た。この材料をベンゼン共にすりつぶし、ろ過の後
に真空下で乾燥して、白まがいの固体として、９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フ
ルオレン−３−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１
．１２〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３９および１．６４（２つのｍ，
ＣＨ２）、２．０３および２．１８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．３５および
２．５５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６７および２．９１（２つのｄ，９−
ＣＨ２）、６．１９（ｄ，Ｈ−５）、６．３５（ｄｄ，Ｈ−６）、６．６８（ｄ
，Ｈ−８）、６．７〜７．９（ｂｒ ｍ，フェニル−Ｈ）、９．４１（ｓ，ＯＨ
）、および９．９７（ｓ，ＯＨ）。 ＩＲ（ヌジョール法）１６０８、１５７２、１５１２、１４８０、１３５９、１
３３３、１３００、１２７０、１２３９、１２０７、１１０１、８２１、および
６７４ｃｍ−１。 質量分析、ｍ／ｅ ３４９．１（Ｍ＋１）。
【０１８５】 実施例１２ （２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３
，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プ
ロペン酸の合成
【０１８６】
【化３１】 ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−（４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−フェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオ
レン−３−オン 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオ
レン−３−オン（３０３ｍｇ、純度９１重量％、０．７６ミリモル）およびピリ
ジン（０．３０７ｍＬ、３．８ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気
下で撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４７ｍＬ、０
．８７ミリモル）をシリンジによって滴下により加えた。０℃で４５分間攪拌後
、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）
を含む水（１０ｍＬ）と共に振とうした。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）、１
Ｍ ｐＨ３リン酸塩バッファー（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して橙色固体（
３９４ｍｇ）を得た。この粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メ
ッシュ、乾燥時２５ｍＬ、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの下に充填した）による
フラッシュクロマトグラフィによって、溶離溶媒として４：１ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃを用いて精製した。この複数のフラクションを含む生成物を真空乾燥して黄
色固体（３４５ｍｇ）を得た。この材料を石油エーテルと共にすりつぶして、真
空下で乾燥して、淡黄色の固体として９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−［４−
（トリフルオロメタン−スルホニルオキシ）−フェニル］−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１３ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２
０〜１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５１および１．７３（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．１３および２．３４（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５８および２．
６９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７９および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．７９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．２１（ｄ，Ｈ−５）、６．４８（ｄｄ，
Ｈ−６）、６．７９（ｄ，Ｈ−８）、および７．１０〜７．４５（ｂｒ ｍ，フ
ェニル−Ｈ）。
【０１８７】 ステップ２：メチル（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−メトキシ−３
−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−ｙｌ）フ
ェニル］−２−プロペノエート 無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メト
キシ−４−［４−（トリフルオロメタン−スルホニルオキシ）−フェニル］−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９８．９ｍｇ、
０．２ミリモル）、メチル（Ｅ）−３−トリブチルスタンニル−アクリレート（
１１２．５ｍｇ ０．３ミリモル）、および塩化リチウム（２５．４ｍｇ、０．
６ミリモル）の混合物を窒素でパージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）クロリド（７．０ｍｇ、０．０１ミリモル）で処理した。得られ
た混合物を窒素でパージし、次に、窒素雰囲気下で、油浴中で、９０℃で６０分
間加熱をしながら撹拌した。冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣
をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍｌ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して樹脂状のもの（１９４
ｍｇ）を得た。この粗生成物を、２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦ
プレートによる分取層クロマトグラフィによって（ＰＬＣ）、４：１−ヘキサン
／ＥｔＯＡｃで展開して精製した。Ｒｆ０．１５−０．２５の主要な紫外線可視
バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶媒を真空乾燥して、淡黄色固体としてメチル（
２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−メトキシ−３−オキソ−２，３，９，
９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プロペノ
エート（８３ｍｇ）を得た。ＮＭＲで、ほぼ７〜８％のＢｕ３ＳｎＸが不純物で
あることが分かった。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２
１〜１．３９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５３および１．７４（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．１３および２．３３（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５８および２．
６９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７９および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、３．７８（ｓ，ＯＣＨ３）、３．８２（ｓ，ＯＣＨ３）、６．３６（ｄ，
Ｈ−５）、６．４８（ｄｄ，Ｈ−６）、６．４８および７．７５（２つのｄ，Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）、６．７９（ｄ，Ｈ−８）、７．０５〜７．２５（ｂｒ ｍ，２つの
フェニル−Ｈ）、および７．５〜７．６６（ｂｒ ｍ，２つのフェニル−Ｈ）。
【０１８８】 ステップ３：（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３−オ
キソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニ
ル］−２−プロペン酸 メチル（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−メトキシ−３−オキソ−２
，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２
−プロペノエート（６０ｍｇ、純度９２重量％、０．１２８ミリモル）および塩
酸ピリジン（７４１ｍｇ、６．４１ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に置き、
油浴中で１９０℃に加熱し、撹拌した。反応フラスコを加熱浴に周期的に沈めて
、フラスコ側面上に凝縮した塩酸ピリジン溶解させた。１９０℃で２時間後、反
応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）との
間に分配した。水性相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡ
ｃ抽出液を合せてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥し
て黄色固体（５５ｍｇ）を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁
させ、５％ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で抽出した。このＮａＨＣＯ３溶液を２Ｎ
ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。後者
のＥｔＯＡｃ抽出液を合せて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、真空乾燥して黄色固体（３９．４ｍｇ）を得た。この材料をジエチルエーテル
と共にすりつぶし、真空下で乾燥し、淡黄色固体として（２Ｅ）−３−［４−（
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ
−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プロペン酸を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２
１〜１．４１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５５および１．７６（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．１５および２．３４（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５１および２．
７１（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７６および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２ ）、６．２４（ｄ，Ｈ−５）、６．３４（ｄｄ，Ｈ−６）、６．５３および７
．７３（２つのｄ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．７１（ｄ，Ｈ−８）、７．０〜７．３（
ｂｒ ｍ，２つのフェニル−Ｈ）、および７．６〜７．７２（ｂｒ ｍ，２つの
フェニル−Ｈ）。 質量分析、ｍ／ｅ ４０３．３（Ｍ＋１）。
【０１８９】 実施例１３ ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン合成
【０１９０】
【化３２】 ステップ１：４−ブロモ−２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン 無水ジメチルホルムアミド（８．６ｍＬ）に溶かした２−ブチル−５−メトキ
シ−１−インダノン（１．８６９ｇ、８．５６ミリモル）の溶液をＮ−ブロモス
クシンアミド（１．６７６ｇ、９．４２ミリモル）で処理した。得られた混合物
を窒素雰囲気下で室温で１４時間撹拌し、次いで油浴中で５０℃で４時間加熱し
た。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水
（４×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
真空乾燥して暗コハク色のオイル（２．４６８ｇ）を得た。この粗生成物を、Ｅ
Ｍシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時６２０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２ の下に充填された）によるカラムクロマトグラフィによって、溶離溶媒としてＣ
Ｈ２Ｃｌ２を用いて精製し、淡黄褐色固体として４−ブロモ−２−ブチル−５−
メトキシ−１−インダノン（１．２６７ｇ、約３％の６−ブロモ異性体を含む）
を得た。初めのフラクションからは、６−ブロモ異性体が得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，ＣＨ３）、１．３
０〜１．４６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．９５（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．６８（ｍ，Ｈ−２）、２．７２および３．２５（２つのｄｄ，３−Ｃ
Ｈ２）、３．９９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９３および７．７０（２つのｄ，Ｈ−
６およびＨ−７）。
【０１９１】 ステップ２：２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン 無水ジメチルホルムアミド（３９ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−２−ブチル−
５−メトキシ−１−インダノン（１．１５９ｇ、３．９０ミリモル）の溶液をＬ
ｉＣｌ（４５５ｍｇ、１０．７３ミリモル）、ＰＰｈ３（２０５ｍｇ、０．７８
ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０５ｍｇ、０．２９２ミリモル）お
よびＭｅ４Ｓｎ（１．０８ｍＬ、７．８０ミリモル）で処理した。この混合物を
窒素雰囲気下に置き、次いで、油浴中で１００℃で１６．５時間撹拌および加熱
した。室温まで冷却した後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ
（１００ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。このエーテル抽出液をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色固体（１．２９ｇ）を得
た。この材料を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時１３０
ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２のもとに充填した）によるクロマトグラフィによって、ＣＨ２ Ｃｌ２を溶離溶媒として用いて精製し、９２：３：５の２−ブチル−５−メト
キシ−４−メチル−１−インダノン、６−メチル異性体、およびデスメチル生成
物の混合物（０．９０ｇ）を得た。この材料を次のステップに使用した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，ＣＨ３）、１．３
０〜１．４８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨａＨｂ）、１．９５（ｍ，ＣＨａＨ
ｂ）、２．１８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６３（ｍ，Ｈ−２）、２．６５および
３．１９（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８９お
よび７．６３（２つのｄ，Ｈ−６およびＨ−７）。
【０１９２】 ステップ３：２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソ−ブ
チル）−１−インダノン 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３．９ｍＬ）に溶かした不純な２−ブチル
−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン（０．９０ｇ、３．９ミリモル）
溶液に、メチルビニルケトン（ＭＶＫ、０．４９ｍＬ、５．９ミリモル）および
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．１２
ｍＬ、０．８ミリモル）をに加えた。得られた溶液を室温で３０時間撹拌し、次
いでＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ
）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空
乾燥してコハク色のオイル（１．２３ｇ）を得た。この粗生成物を、ＥＭシリカ
ゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時１２５ｍＬ、４：１ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃのもとで充填した）によるクロマトグラフィによって精製した。カラムを
４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離し２５ｍＬのフラクションを収集した。フラ
クション１４〜２７より、９３：２：５の２−ブチル−５−メトキシ−４−メチ
ル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン、６−メチル異性体、および
デスメチル生成物の混合物（０．９６ｇ）を得た。この材料を次のステップで使
用した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．０７および１．１７（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
、１．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、１．８１〜１．９５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．０６（ｓ，
４−ＣＨ３）、２．１７（ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．３１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ
）、２．７５および２．９１（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３ ）、６．９０および７．６１（２つのｄ，Ｈ−６およびＨ−７）。
【０１９３】 ステップ４：９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水トルエン（１５．９ｍＬ）中の不純な２−ブチル−５−メトキシ−４−メ
チル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン（０．９６ｇ、３．１７ミ
リモル）、酢酸（０．１８２ｍＬ、３．１８ミリモル）およびピロリドン（０．
２６５ｍＬ、３．１８ミリモル）の溶液を油浴中８０℃で１６時間撹拌および加
熱した。冷却後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ
（２×２５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して暗褐色オイル（０．８
６ｇ）を得た。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ４０Ｓカラムによ
るクロマトグラフィによって、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して
、灰色がかった白色の固体として、９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−
１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．５０ｇ）
を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１
６〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４４および１．６３（２つのｍ，ＣＨ２ ）、１．９７および２．２９（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．１５（ｓ，８−
ＣＨ３）、２．４４および２．５５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．５８および
２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８２（ｄ
，Ｈ−６）、および７．４１（ｄ，Ｈ−５）。
【０１９４】 ステップ５：９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−８
−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２
８．４ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、無水氷／アセト
ン浴中で冷却しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３０ｍＬ、０．３ミリモル）に溶か
した１Ｍ ＢＢｒ３をシリンジにより滴下で加えた。冷却浴を取り除き、反応混
合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）、水（３ｍＬ
）、および１Ｎ ＨＣＬ（１ｍＬ）で希釈し、はげしく振とうした。このＥｔＯ
Ａｃ相を分離し、水（３ｍＬ）、１Ｍ ｐＨ３リン酸塩（３ｍＬ）、およびブラ
イン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄土色の
固体（２６．８ｍｇ）を得た。この粗生成物をＣＤＣｌ３（１ｍＬ）に懸濁させ
、ろ過した。固体部分を真空下で乾燥して、オリーブ色の粉末として、９ａ−ブ
チル−７ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−３Ｈ−テトラヒドロ−フ
ルオレン−３−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ，ＣＨ３）、１
．０７〜１．２７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３２および１．５４（２つのｍ，
ＣＨ２）、１．８８および２．１８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０４（ｓ，
８−ＣＨ３）、２．２３および２．４４（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．５４お
よび２．９２（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．００（ｓ，Ｈ−４）、６．７７（
Ｈ−６）、７．３８（ｄ，Ｈ−５）、および９．９９（ｂｒ ｓ，ＯＨ）。 ＩＲ（ヌジョール法）１６２４、１６０２、１５７５、１４５２、１４３６、１
３６１、１２９１、１２６５、１２５３、１２３６、１２２０、１２００、１０
６２、１０４８、９９１、８８９、および８３０ｃｍ−１。 質量分析、ｍ／ｅ ２７１．１（Ｍ＋１）。
【０１９５】 実施例１４ ４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１９６】
【化３３】 ステップ１：４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２
，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１３３ｍｇ、０．４６８ミリモル）、ＣＣｌ４ （０．９４ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３（１９６ｍｇ、２．３３３ミリモル）の
混合物を氷浴中で冷却し、撹拌した。臭素（０．０２４ｍＬ、０．４６７ミリモ
ル）を加えながら、反応混合物を撹拌および手によって掻き混ぜた。その添加の
間にゴム質の赤色沈殿が形成された。この混合物を５分間手で掻き混ぜて、この
ガムをばらばらにし、それはしだいに撹拌が可能な橙色の固体に変化した。この
混合物を０℃で合計３５分撹拌および渦巻をさせた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およ
び水で希釈し、振とうした。有機相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４を含む水で洗浄し
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色の樹脂状
のもの（２４１ｍｇ）を得た。この粗生成物を、２枚の０．１×２０×２０ｃｍ
シリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、４：１ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃで展開して精製した。Ｒｆ０．３９〜０．５０のこの主要な紫外
線可視バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、真空乾燥して白色固体として、４−ブロモ
−９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１５１ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ３）、１．１
６〜１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４６および１．６４（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．０７および２．２７（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．１６（ｓ，８−
ＣＨ３）、２．６５および２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．６８〜２．
７９（ｍ，２−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８４（ｄ，Ｈ−６）
、および８．４２（ｄ，Ｈ−５）。
【０１９７】 ステップ３：４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−
メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
−オン（３６．３ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を無水氷／アセトン浴中で冷却
し、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ ＢＢｒ３溶液（０．３０
ｍＬ、０．３ミリモル）をシリンジによって滴下で加えた。冷却浴を取り除き、
この混合物を室温で３．５時間撹拌した。この混合物を水（３ｍＬ）、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、振とうした。ＥｔＯＡ
ｃ相を分離し、水（３ｍＬ）、１Ｍ ｐＨ３リン酸塩（３ｍＬ）、およびブライ
ン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して暗緑色の樹
脂状のもの（３８ｍｇ）を得た。この材料を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲ
ルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、展開溶媒としてＥｔＯ
Ａｃ中の５％ＭｅＯＨを用いて精製した。Ｒｆ０．４０〜０．５１の主要な紫外
線可視バンドをＥｔＯＡｃで溶離し黄色固体（２３．５ｍｇ）を得た。この固体
をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶させて灰色がかった白の繊維状の固体として、
４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１
５〜１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．６５（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．０７および２．２７（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．２０（ｓ，８−
ＣＨ３）、２．６６および２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．６９〜２．
８０（ｍ，２−ＣＨ２）、６．８３（ｄ，Ｈ−６）、および８．３３（ｄ，Ｈ−
５）。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１１．７８、１３．９３、２３
．０９、２７．５６、３１．２９、３４．１８、３８．００、４２．０５、５１
．２７、１１２．３６、１１４．４４、１２０．２３、１２７．１１、１２７．
１３、１３０．３１、１５０．３７、１５７．４０、１６９．３８、および１９
１．４５。 ＩＲ（ヌジョール法）１６３７、１５５２、１４５８、１３７６、１２９３、１
２５１、１２０３、１０６４、８２５、および７３５ｃｍ−１。 質量分析、ｍ／ｅ ３４９．０（Ｍ＋１）、３５１．０。
【０１９８】 実施例１５ ９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テト
ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１９９】
【化３４】 ステップ１：２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソペン
チル）−１−インダノン ２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン（１００ｍｇ、０．
４３ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．４３ｍＬ）溶液をエチルビニルケト
ン（ＥＶＫ、０．０６４ｍＬ、０．６４６ミリモル）および１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．０１３ｍＬ、０．０８６
ミリモル）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気中で攪拌し、油浴中６０℃で
加熱した。２４時間後、ＥＶＫ（０．０６４ｍＬ）およびＤＢＵ（０．０１３ｍ
Ｌ）をさらに加え、溶液をさらに２４時間６０℃で加熱した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を含む水（１０ｍＬ）で
洗浄した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空蒸発させると、粗製の２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−２−（
３−オキソペンチル）−１−インダノンが得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．０１（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、１．０８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ３）、１．２６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６１（ｍ，
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．１９（
ｓ，４−ＣＨ３）、２．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３６（ｍ，ＣＯＣ
Ｈ２ＣＨ３）、２．７８および２．９３（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．９４（
ｓ，ＯＣＨ３）、６．９２（ｄ，Ｈ−６）、および７．６３（ｄ，Ｈ−７）。
【０２００】 ステップ２：９ａブチル−４，８−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９
ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 酢酸（１ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かしたステップ１からの粗
製のジケトン溶液を油浴中１００℃で５時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＥ
ｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物を２枚
の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフ
ィでＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）を展開溶媒として使用して精製する
と、９ａブチル−４，８−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８４ｍｇ）がゴム状物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１
７〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３８および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２ ）、１．９９および２．２６（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０９（ｓ，４−
ＣＨ３）、２．１７（ｓ，８−ＣＨ３）、２．４８および２．５９（２つのｍ，
２−ＣＨ２）、２．５９および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．９１（
ｓ，ＯＣＨ３）、６．８４（ｄ，Ｈ−６）、および７．５７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２０１】 ステップ３：９ａブチル−４，８−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，
９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａブチル−４，８−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８４ｍｇ、０．２８ミリモル）の無水ＣＨ２ Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、アセトン−ドライアイス浴中で
冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）（１．１１ｍＬ、１．１１ミリモ
ル）で処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混
合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（２
０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空蒸発させた。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレー
トによる分取層クロマトグラフィでＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で
展開して精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶媒を真空蒸
発させた。残留物をベンゼン−メタノールから凍結乾燥させると、９ａブチル−
４，８−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−
フルオレン−３−オンが固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ３）、１
．１５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２５および１．５０（２つのｍ，ＣＨ２）、
１．８９および２．１３（２つのｍ，１−ＣＨ２）、１．９０（ｓ，４−ＣＨ３ ）、２．０４（ｓ，８−ＣＨ３）、２．２７および２．４７（２つのｍ，２−Ｃ
Ｈ２）、２．５２および２．８８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．７９（ｄ，Ｈ
−６）、７．３８（ｄ，Ｈ−５）、および９．９０（ｓ，ＯＨ）。
【０２０２】 実施例１６ ９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２０３】
【化３５】 ステップ１：２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−１−インダノン Ｎ−クロロスクシンイミド（５０５ｍｇ、３．８ミリモル）を２−ブチル−５
−メトキシ−１−インダノン（８２５ｍｇ、３．８ミリモル）の無水ジメチルホ
ルムアミド（３．８ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を窒素中室温で一夜攪拌し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３（２
０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をＥＭシリカゲル６０（２３
２０〜４００メッシュ、２．７５×２９ｃｍ）によるカラムクロマトグラフィに
よってＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、２−ブチル−４−クロロ−５−メト
キシ−１−インダノン（１４８ｍｇ）が油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，ＣＨ３）、１．３
１〜１．５２（ｍ，ＣＨａＨｂＣＨ２ＣＨ２）、１．９５（ｍ，ＣＨａＨｂＣＨ２ ＣＨ２）、２．６８（ｍ，Ｈ−２）、２．７６および３．３０（２つのｄｄ，
３−ＣＨ２）、４．００（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９８（ｄ，Ｈ−６）、および７
．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０２０４】 ステップ２：２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−２−（３−オキソペン
チル）−１−インダノン ２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−１−インダノン（２００ｍｇ、０．
７９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に
置き、エチルビニルケトン（０．１１８ｍＬ、１．１９ミリモル）、次いで１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０２４ｍＬ、０．
１５８ミリモル）で処理した。得られた溶液を攪拌し、油浴中６０℃で４７時間
加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
のＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（１０
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の２
−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−イン
ダノン（２５０ｍｇ）が油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．０２（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、１．０４〜１．２５（ｍ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．
６２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、
２．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３７（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、２．
８８および３．０３（２つのｄ，３−ＣＨ２）、４．０２（ｓ，ＯＣＨ３）、７
．０１（ｄ，Ｈ−６）、および７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０２０５】 ステップ３：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−メチル−１，２
，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−
インダノン（２５０ｍｇ、０．７４ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）溶液を６Ｎの水
性ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を攪拌し、油浴中９０℃で１８
時間加熱し、次いで室温で２日間保持した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で
希釈し、水（３０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、油状物（２
５０ｍｇ）が得られた。粗生成物を３枚の０．１×２０×２０シリカゲルＧＦプ
レートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（
５％）で展開して精製すると、９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−
メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１４
３ｍｇ）が得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１
５〜１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４０および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．０２および２．２８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０８（ｓ，４−
ＣＨ３）、２．４９および２．６０（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７０および
３．１１（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．９８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９２（ｄ
，Ｈ−６）、および７．６０（ｄ，Ｈ−５）。
【０２０６】 ステップ４：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３６．６ｍｇ）およびピリジン塩
酸塩（２．６６）の混合物を攪拌し、油浴中１９０〜２００℃で８０分間加熱し
た。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に
分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空蒸発させた。残留物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレー
トによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０
％）で展開して精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液
を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−
クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ
−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ３）、１
．０４〜１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２８および１．５２（２つのｍ，
ＣＨ２）、１．９１（ｓ，４−ＣＨ３）、１．９６および２．１４（２つのｍ，
１−ＣＨ２）、２．２９および２．４９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６５お
よび２．９３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．９５（ｄ，Ｈ−６）、および７．
５２（ｄ，Ｈ−５）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６、２９５４、２８５９、１６１０、１４５９、１３４３
、１２７０、１１００、９４４、８６７、および８２０ｃｍ−１。 質量分析、ｍ／ｅ ３３３．０（Ｍ＋１）、３３５．０。
【０２０７】 実施例１７ （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−
１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２０８】
【化３６】 ステップ１：（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−
メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１４２ｍｇ、０．５ミリモル）の無水テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ、２．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、氷浴中攪拌しな
がら冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘキサン溶液（０．４Ｍ
）１．５ｍＬ、０．６ミリモル）で処理した。０℃で４０分後、溶液を−７８℃
（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、ヨードメタン（０．１６ｍＬ、２．５
ミリモル）を加えた。得られた溶液を徐々に室温まで加温した。室温で１６時間
後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄
した。水性酸性相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を５
％水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブライン（それぞれ３０ｍＬ）で連続的に洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、黄色の油状物１４７ｍｇ
を得た。この物質を５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出溶媒として使用する分取
層クロマトグラフィ（０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）で精製
すると、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキ
シ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１２ｍ
ｇ）がわずかに黄色の油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．２
０〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２３（ｄ，２−ＣＨ３）１．３５およ
び１．６２（２つのｍ，ＣＨ２）、１．７４（ｔ，Ｈ−１ａ）、２．０９（ｓ，
４−ＣＨ３）、２．２８（ｄｄ，Ｈ−１ｂ）、２．５６（ｍ，Ｈ−２）、２．６
９および２．９６（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．
８５〜６．８７（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６５（ｄ，Ｈ−５）。
【０２０９】 ステップ２：（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−
ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシ−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１２ｍｇ、０
．３８ミリモル）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）溶液を窒素中−７８℃に冷
却し、三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）１．１２ｍＬ、１．１２ミリモ
ル）で処理した。冷却浴を５分後に除去し、反応混合物を１７時間室温で攪拌し
、その後に追加の三臭化ホウ素（１ｍＬ、１ミリモル）を加えた。２３時間後、
反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、５％水性ＮａＨ
ＣＯ３、およびブライン（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を４／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開
する分取層クロマトグラフィ（ＰＬＣ、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦ
プレート）で精製して、生成物を黄色の油状物として得た（１７ｍｇ）。この油
状物をＰＬＣで同じ条件を使用して再精製し、生成物をベンゼンから凍結乾燥さ
せると、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロ
キシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが得られ
た（純度９０％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．２
０〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２３（ｄ，２−ＣＨ３）１．３６およ
び１．６０（２つのｍ，ＣＨ２）、１．７４（ｔ，Ｈ−１ａ）、２．０８（ｓ，
４−ＣＨ３）、２．２９（ｄｄ，Ｈ−１ｂ）、２．５７（ｍ，Ｈ−２）、２．６
８および２．９４（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．１（ｓ，ＯＨ）、６．７８〜
６．８１（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６１（ｄ，Ｈ−５）。
【０２１０】 実施例１８ （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−
２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
の合成
【０２１１】
【化３７】 ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９
，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５．３０ｇ、２１ミリモル）の無水ジメチル
ホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気中で攪拌し、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（１０．５ｍＬ、６０ミリモル）およびクロ
ロメチルメチルエーテル（３．４５ｍＬ、４１ミリモル）で連続的に処理した。
得られた混合物を室温に徐々に加温しながら５時間攪拌した。５．５時間後、追
加のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（３ｍＬ）およびクロロメチルメチ
ルエーテル（１ｍＬ）を加えた。さらに２５分間室温で攪拌した後、反応混合物
をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１．３ＮのＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄した。水性相
を分離し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５％ＮａＨ
ＣＯ３（５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空濃縮して、オレンジ色の油状物（６．５ｇ）を得た。この物質を３つの部
分に分け、それぞれＢｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ ４０Ｍカラムおよび溶出溶媒
として１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィによって精製した。画分を含む生成物を合わせ、真空蒸発させると、９
ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４．９８ｇ）が油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１
８〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３９および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２ ）、１．９８および２．２５（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０９（ｓ，４−
ＣＨ３）、２．４８および２．５９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７２および
２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２４（ｍ
，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９８（ｄｄ，Ｈ−６）、７．０２（ｄ，Ｈ−８）、および
７．６６（ｄｄ，Ｈ−５）。
【０２１２】 ステップ２：（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−
メトキシメトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−
オン リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶
液（０．４Ｍ）を、ジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ、４ミリモル）を無水
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、１．６Ｍ（２．５ｍＬ）また
は２．５Ｍ（１．６ｍＬ）のブチルリチウムをヘキサンに加え、得られた溶液を
無水ＴＨＦで全容量１０．０ｍＬに希釈し、溶液を少なくとも３０分間０℃で攪
拌することによって調製した。
【０２１３】 ９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａテトラ
ヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１６２ｍｇ、０．５２ミリモル）の無水
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）
（１．５５ｍＬ、０．６２ミリモル）をシリンジで加えながら窒素雰囲気中で攪
拌した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン
浴）に冷却し、ヨードメタン（０．１６２ｍＬ、２．６ミリモル）で処理した。
得られた混合物を放置して徐々に室温まで加温し、次いで室温で一夜攪拌した。
混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で
振盪した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物
を５％ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍ
シリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィ（ＰＬＣ）によって４：
１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開溶媒として使用して精製した。Ｒｆ０．４４〜０
．５６のバンドをＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（２ＳＲ，
９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメトキシ−１，２
，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１１ｍｇ）が油状
物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１
９〜１．３４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２３（ｄ，２−ＣＨ３）、１．３７お
よび１．６１（２つのｍ，ＣＨ２）、１．７３（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０
８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２９（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．５６（ｍ，Ｈ
−２）、２．６９および２．９６（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，Ｏ
ＣＨ３）、５．２４（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９８（ｂｒ ｄ，Ｈ−６）、７．
０１（ｂｒ ｓ，Ｈ−８）、および７．６５（ｄ，Ｈ−５）。
【０２１４】 ステップ３：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−
メトキシメトキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フ
ルオレン−３−オン （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメト
キシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１０
ｍｇ、０．３４ミリモル）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、
窒素雰囲気中で攪拌し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（１ｍＬ、０．４ミリ
モル）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、ヨー
ドプロパン（０．１７０ｍＬ、１．７ミリモル）で処理した。得られた混合物を
放置して徐々に室温まで加温し、次いで室温で一夜攪拌した。ステップ２に記載
した後処理により、粗生成物（１１２ｍｇ）が得られ、これを０．１×２０×２
０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣによって展開溶媒として１０：１ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．２０〜０．２７のバンドでは
、回収された出発材料（３９ｍｇ）が得られ、Ｒｆ０．３１〜０．３８のバンド
では、生成物（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メ
トキシメトキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フル
オレン−３−オン（４１ｍｇ）が油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，ＣＨ３）、０．８
５（ｔ，ＣＨ３）、１．００〜１．５４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２（ｓ，２−ＣＨ３）、１．９１および２．１３
．（２つのｄ，１−ＣＨ２）、２．１１（ｓ，４−ＣＨ３）、２．７０および３
．００（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２３（ｍ，
ＯＣＨ２Ｏ）、６．９７〜７．０１（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６
７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２１５】 ステップ４：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−
ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレ
ン−３−オン （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメト
キシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
−オン（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）のメタノール（約０．５〜１ｍＬ）溶液
を窒素雰囲気中に置き、２Ｎの水性ＨＣｌ（０．１６５ｍＬ、０．３７ミリモル
）で処理した。得られた黄色の溶液を攪拌し、油浴中８５℃で６０分間加熱した
。冷却すると、混合物は白色の結晶として沈殿した。混合物を氷浴中で冷却し、
濾過した。結晶性の生成物を氷冷５：１ＭｅＯＨ−２ＮのＨＣｌ（２×２ＭＬ）
で洗浄し、真空乾燥させると、（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−
ジメチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−
３Ｈ−フルオレン−３−オンが得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，ＣＨ３）、０．８
５（ｔ，ＣＨ３）、１．００〜１．５５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２（ｓ，２−ＣＨ３）、１．９２および２．１２
．（２つのｄ，１−ＣＨ２）、２．１１（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６８および２
．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．２６（ｓ，ＯＨ）、６．７８〜６．８２
（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６３（ｍ，Ｈ−５）。
【０２１６】 実施例１９ ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２１７】
【化３８】 ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル
−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメト
キシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３９ｍ
ｇ、０．１２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒
素雰囲気中で攪拌し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（０．３９ｍＬ、０．１
６ミリモル）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、黄色の溶液を−７８℃に
冷却し、ヨードメタン（０．０３７ｍＬ、０．６ミリモル）で処理した。得られ
た混合物を放置して徐々に室温まで加温し、次いで、室温で一夜攪拌した。実施
例１８、ステップ２に記載した後処理によって粗生成物を得、これを０．１×２
０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで展開溶媒として１０：１ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．１８〜０．２４のバンドでは
、９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９
，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２８ｍｇ）が油状物とし
て得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１
５および１．３５（２つのｓ，２つの２−ＣＨ３）、１．２０、１．３９および
１．５５（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８５および２．２７．
（２つのｄ，１−ＣＨ２）、２．１２（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６６および２．
９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２３（ｍ，Ｏ
ＣＨ２Ｏ）、６．９７〜７．０１（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６７
（ｄ，Ｈ−５）。
【０２１８】 ステップ２：９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９
，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２８ｍｇ、０．０８ミリ
モル）のメタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、２Ｎの水性ＨＣｌ（
０．１２ｍＬ、０．２４ミリモル）で処理した。得られた黄色の溶液を攪拌し、
油浴中で５５〜８０℃に４５分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ
（６０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で振盪した。水性部分を分離し、
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると油状物が得られた。この粗
生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣによって
４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開して精製した。Ｒｆ０．３４〜０．４３
のバンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると残留物が得られ、こ
れをベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２，
４−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オ
ンが無定形の固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ３）、１．１
６および１．３６（２つのｓ，２つの２−ＣＨ３）、１．２０、１．３８および
１．５５（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８６および２．２６．
（２つのｄ，１−ＣＨ２）、２．１２（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６５および２．
９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．６２（ｓ，ＯＨ）、６．８０〜６．８４（
ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６４（ｍ，Ｈ−５）。 質量分析、ｍ／ｅ ２９９．１（Ｍ＋１）。
【０２１９】 実施例２０ （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メ
チル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２２０】
【化３９】 ステップ１：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヨード−７−メトキ
シメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン
−３−オン ９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テト
ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１３４ｍｇ、０．４３ミリモル）の無
水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気中で攪拌し、ＬＤＡ
のＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（１．２ｍＬ、０．４８ミリモル）で処理した。０℃
で３０分間攪拌した後、エノラート溶液を−７８℃に冷却し、ヨウ素（５４０ｍ
ｇ、２．１３ミリモル）のＴＨＦ溶液で処理した。得られた混合物を放置して徐
々に室温まで加温し、次いで、室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（２×３０ｍＬ）、水、
５％ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空蒸発させると、粗製の（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヨード−
７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−
フルオレン−３−オンがゴム状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１
７〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３８および１．５９（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．１５（ｓ，４−ＣＨ３）、２．７０（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．７
４および２．９５（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．９３（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ
）、３．５１（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２３（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、５．３０（ｄｄ
，Ｈ−２）、６．９７〜７．０２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６５
（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２１】 ステップ２：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−ヨ
ード−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−
オン （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヨード−７−メトキシメトキシ−
４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（
５０ｍｇ、０．１１ミリモル）のメタノール（３．５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気
中に置き、油浴中で７０℃に加熱して溶液に影響を与え、次いで２Ｎの水性ＨＣ
ｌ（０．１９５ｍＬ、０．３９ミリモル）で処理した。得られた溶液を攪拌し、
油浴中７０℃で５０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、５％水性ＮａＨＣＯ３で振盪した。水性部分を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空濃縮して、油状物を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲル
ＧＦプレートによるＰＬＣによって５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開して
精製した。Ｒｆ０．２４〜０．３２のバンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真
空蒸発させると、（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−
ヨード−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
−オンが油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１
６〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３９および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２ ）、２．１６（ｓ，４−ＣＨ３）、２．７２（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．７
３および２．９３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．９３（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ
）、５．３１（ｄｄ，Ｈ−２）、５．５２（ｂｒ ｓ，ＯＨ）、６．８１〜６．
８４（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６３（ｍ，Ｈ−５）。
【０２２２】 実施例２１ （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−４−メチル−
１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２２３】
【化４０】 ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−３−トリメ
チルシリルオキシ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ−フルオレン ９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テト
ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１６３ｍｇ、０．５２ミリモル）の無
水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ
）（１．９ｍＬ、０．７８ミリモル）をシリンジで加えながら窒素雰囲気中で攪
拌した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン
浴）に冷却し、クロロトリメチルシラン（０．１００ｍＬ、０．７８ミリモル）
で処理した。得られた混合物を放置して徐々に室温に加温し、次いで、室温で一
夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３ （３０ｍＬ）で振盪した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でさらに抽
出した。合わせた有機物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮すると、油状物（２０４ｍｇ）が得られた。この物質の１ＨＮＭＲ
は、９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−３−トリメチルシリル
オキシ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ−フルオレンと出発材料の９：１混合物を示
した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．２６（ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３ ）、０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１．０４〜１．４０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）
、２．０７（ｓ，４−ＣＨ３）、２．１９および２．３９（２つのｄｄ，１−Ｃ
Ｈ２）、２．４８および２．９５（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，Ｏ
ＣＨ３）、４．９５（ｄｄ，Ｈ−２）、５．２１（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９４
（ｄｄ，Ｈ−６）、６．９９（ｄ，Ｈ−８）、および７．５６（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２４】 ステップ２：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−７−メ
トキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオ
レン−３−オン ステップ１からの粗製トリメチルシリルエノールエーテル（２０４ｍｇ、約０
．５ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を固体のＮａＨＣＯ３（４２
ｍｇ、０．５ミリモル）で処理し、次いで窒素雰囲気中に置き、室温で攪拌した
。添加が終了する度に窒素でパージしながら、混合物を２分間、３つに分けた９
６％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６５．６９および４５ｍｇ、１．０ミリモ
ル）で処理した。室温で一夜攪拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希
釈し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）で処理し、室温で２５分間攪拌した。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、水性部分を
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を水およびブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、油状物（２２１ｍ
ｇ）を得た。粗生成物を、２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレー
トによる分取層クロマトグラフィで４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開溶媒とし
て使用して精製した。Ｒｆ０．１９〜０．２６の主な可視バンドから、（２ＳＲ
，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−４−メ
チル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７３ｍ
ｇ）が油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２
２〜１．４０、１．４８、および１．６５（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、
１．９１（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．１４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６８（ｄ
ｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．７４および２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３
．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、３．７７（ｄ，ＯＨ）、４．３５（ｄｄｄ，Ｈ−２）
、５．２４（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、７．００（ｄｄ，Ｈ−６）、７．０３（ｄ，Ｈ
−８）、および７．６７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２５】 ステップ３：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−
４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−７−メトキシメトキ
シ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オ
ン（７３ｍｇ、０．２２ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中
に置き、２Ｎの水性ＨＣｌ（０．３３ｍＬ、０．６６ミリモル）で処理し、油浴
中８０℃に３０分間加熱しながら攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃ
ｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣによって４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで
２回展開して精製した。Ｒｆ０．１２〜０．２０のバンドをＥｔＯＡｃで溶離し
、溶離液を真空蒸発させてゴム状物を得た（５０ｍｇ）。この物質をベンゼンか
ら結晶化させると、（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキ
シ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オ
ンが白色の固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２
２〜１．３９、１．４７、および１．６４（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、
１．９２（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．１４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６８（ｄ
ｄ，１−ＣＨａＢｂ）、２．７２および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３
．８４（ｂｒ ｓ，ＯＨ）、４．３７（ｄｄ，Ｈ−２）、６．８０〜６．８４（
ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６３（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２６】 実施例２２ （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン
−３−オンの合成
【０２２７】
【化４１】 ステップ１：（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−メトキ
シメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン
−３−オン ９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テト
ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２３０ｍｇ、０．７３ミリモル）の無
水ＴＨＦ（３．８ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気中で攪拌し、新たに
調製したＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（２．２ｍＬ、０．８８ミリモル）で
処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで−７８℃（ドライアイ
ス−アセトン浴）に冷却し、臭化アリル（０．３１６ｍＬ、３．６５ミリモル）
で処理した。反応混合物を放置して室温まで徐々に加温し、次いで室温で一夜攪
拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３５ｍＬ）
で振盪した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を５％
ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃
縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を３枚の０．１×２０×２０シリカゲル
ＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィで展開溶媒として４：１ヘキサン−
ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．４４〜０．５６のＵＶ可視バンドをＥ
ｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−ア
リル−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１９３ｍｇ）が油状物として得ら
れた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１
８〜１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３６および１．５８（２つのｍ，ＣＨ２ ）、１．６７（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２
０および２．５１（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ＝）、２．３０（ｄｄ，１−ＣＨａＨ
ｂ）、２．７０および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８０（ｍ，Ｈ−
２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．０４〜５．１２（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、
５．２３（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、５．７９（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、６．９８（ｄｄ
，Ｈ−６）、７．０１（ｄ，Ｈ−８）、および７．６５（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２８】 ステップ２：（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−
２−オキソプロピル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９
ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル）−
１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン （２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−
４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（
１７０ｍｇ、０．４８ミリモル）のジオキサン（９ｍＬ）溶液を水（３ｍＬ）で
希釈し、ＯｓＯ４の単結晶、次いでＮａＩＯ４（１２５ｍｇ、０．５８ミリモル
）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、ＮａＩＯ４（１３２ｍｇ、０．
６２ミリモル）でさらに処理し、さらに３０分間室温で攪拌した。後処理によっ
てゴム状物が得られ、これを２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレ
ートによるＰＬＣで４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開して精製した。小さ
い方のＵＶ可視バンドからは、（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２−（３
−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２６ｍｇ）が油
状物として得られた。大きい方のＵＶ可視バンドからは、（２ＲＳ，９ａＳＲ）
−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル
）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８５ｍｇ
）が油状物として得られた。 （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−２
−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン
−３−オンの１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，Ｃ
Ｈ３）、１．２７、１．４０および１．６９（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）
、１．８１（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３３（
ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．４７および３．０６（２つのｄｄｄ，ＣＨ２ＣＨ
Ｏ）、２．６９および２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．１５（ｍ，Ｈ−
２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２４（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９９（ｄ
ｄ，Ｈ−６）、７．０２（ｄ，Ｈ−８）、７．６６（ｄ，Ｈ−５）、および９．
９１（ｔ，ＣＨＯ）。
【０２２９】 ステップ３：（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ３Ｈ−フル
オレン−３−オン （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−
２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレ
ン−３−オン（８５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を２ＮのＨＣｌ（０．３
６ｍＬ、０．７２ミリモル）で希釈した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌
し、次いで油浴中８０℃で４０分間加熱した。室温に冷却すると、結晶が形成し
た。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３および１ＮのＨＣｌで洗浄
した。水性の洗浄液をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を０．１×２０×
２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで展開溶媒として２：１ヘキサン
−ＥｔＯＡｃを使用して精製すると、（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７
−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テ
トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ）が得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２
７、１．４１および１．６９（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．８２（ｔ
，１−ＣＨａＨｂ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３３（ｄｄ，１−ＣＨ
ａＨｂ）、２．４８および３．０６（２つのｄｄｄ，ＣＨ２ＣＨＯ）、２．６７
および２．９６（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．１５（ｍ，Ｈ−２）、５．１２
（ｓ，ＯＨ）、６．７８〜６．８２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、７．６２（ｄ
，Ｈ−５）、および９．９１（ｔ，ＣＨＯ）。
【０２３０】 ステップ４：（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（
２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ
−フルオレン−３−オン （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（
２−オキソ−エチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−
３−オン（１７ｍｇ、０．０５ミリモル）の２−プロパノール（２ｍＬ）溶液を
ＮａＢＨ４（１．９ｍｇ、０．０５ミリモル）で処理し、混合物を室温で４０分
間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し
、０．２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してゴム状物を得た（２４ｍｇ）。
この物質を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで展開
溶媒として２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．０６〜０
．１１のＵＶ可視バンドからは、（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒ
ドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テ
トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１．２
０、１．３３および１．５６（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．４８およ
び２．２２（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、１．６６（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）
、２．０１（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３３（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．６１
（ｍ，Ｈ−２）、２．６４および２．９２（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．６８
（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、６．７３〜６．７８（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、
および７．５７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２３１】 実施例２３ （２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２３２】
【化４２】 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−
４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（
５ｍｇ、０．０１５ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を６ＮのＨＣｌ（０
．５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を５０℃で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡ
ｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、黄色の油状物が得られた。粗生成物
を０．０２５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで展開溶媒
として２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．４３〜０．５
７のＵＶ可視バンドからは、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル
−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フル
オレン−３−オンがゴム状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１
６〜１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３６および１．５７（２つのｍ，ＣＨ２ ）、１．６８（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２
２および２．５３（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ＝）、２．２９（ｄｄ，１−ＣＨａＨ
ｂ）、２．６９および２．９５（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８０（ｍ，Ｈ−
２）、５．０４〜５．１２（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、５．４０（ｓ，ＯＨ）、５．
７９（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、６．７８〜６．８３（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、
および７．６２（ｄ，Ｈ−５）。
【０２３３】 実施例２４ （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シ−２−オキソプロピル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３
Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２３４】
【化４３】 （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプ
ロピル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２４ｍｇ、０，０６ミリモル）のメタノール
（１ｍＬ）溶液を２ＮのＨＣｌ（０．３６ｍＬ、０．１８ミリモル）で処理し、
得られた溶液を２０分間加熱還流した。冷却後、混合物を真空濃縮して残留物を
得、これをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で
洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を展
開溶媒として１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するＰＬＣで精製すると、（２
ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２
−オキソプロピル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フ
ルオレン−３−オンが油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２
６、１．４０および１．７０（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．８４（ｔ
，１−ＣＨａＨｂ）、２．０６（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３０（ｄｄ，１−ＣＨ
ａＨｂ）、２．３７および２．９７（２つのｄｄ，ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ）、２
．６５および２．９６（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．２２（ｔ，ＣＨ２ＣＯＣ
Ｈ２ＯＨ）、３．２７（ｍ，Ｈ−２）、４．２９および４．４８（２つのｄｄ，
ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ）、６．０３（ｓ，ＯＨ）、６．７９〜６．８３（ｍ，Ｈ
−６およびＨ−８）、および７．６１（ｄ，Ｈ−５）。
【０２３５】 実施例２５ （９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２
，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２３６】
【化４４】 ステップ１：６−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−インデン ５−メトキシ−１Ｈ−インデン（０．８９５ｇ、６．１２ミリモル）の無水Ｅ
ｔ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液をＭｅＬｉのＥｔ２Ｏ溶液（１．４Ｍ）（４．７ｍＬ
、６．５８ミリモル）で、１０分間にわたって滴下することによって処理した。
得られた濁りを帯びた溶液を室温でさらに１５分間攪拌し、次いで氷浴中で冷却
し、ヨードプロパン（１．００ｍＬ、１０．３ミリモル）で処理した。混合物を
氷浴温度で徐々に室温まで加温しながら攪拌した。室温で一夜攪拌した後、混合
物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で処理し、振
盪した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発
させると５−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−インデンおよび６−メトキシ−１
−プロピル−１Ｈ−インデンの混合物（１．２４８ｇ）が油状物として得られた
。
【０２３７】 ステップ２：６−メトキシ−１−プロピル−インダン ステップ１からのインデンの混合物（１．２４ｇ、約６．１ミリモル）をエタ
ノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭素に担持させた１０％Ｐｄ（５８ｍｇ）で処理
し、４０ｐｓｉ、室温で６０分間水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空蒸発さ
せると、６−メトキシ−１−プロピル−インダンおよび５−メトキシ−１−プロ
ピル−インダンのほぼ１：１の比の混合物（１．２８７ｇ）が得られた。
【０２３８】 ステップ３：５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン ステップ２からのインダンの混合物（１．２８７ｇ、約６．１ミリモル）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に混ぜた混合物をＫＭｎＯ４（７．００ｇ）とＣｕＳＯ４ ×Ｈ２Ｏの微細に磨砕した混合物で処理した。得られた混合物を８９時間加熱
還流させ、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（１．１５５ｇ）を得た。粗生成
物をＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳ
Ｈ １２Ｍカラムによるクロマトグラフィで精製すると、５−メトキシ−３−プ
ロピル−１−インダノン（０．１８８ｇ）が油状物として得られた。他のカラム
画分からは、６−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン、インダン出発材料
、および５−メトキシ−１−インダノンが得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ，ＣＨ３）、１．３
８〜１．５４（ｍ，ＣＨａＨｂＣＨ２）、１．８９（ｍ，ＣＨａＨｂ）、２．３
６および２．８５（２つのｄｄ，２−ＣＨ２）、３．３１（ｍ，Ｈ−３）、３．
９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９０〜６．９４（ｍ，Ｈ−４およびＨ−６）、およ
び７．６９（ｍ，Ｈ−７）。
【０２３９】 ステップ４：２−［２−（２−エチル−［１．３］ジオキソラン−２−イル）
−エチル］−５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン ５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン（１８４ｍｇ、０．９０ミリモ
ル）および（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）アセトアルデヒ
ド（１７３ｍｇ、１．２０ミリモル）の混合物をＫＯＨ（重量純度８５％、２０
ｍｇ、０．３０ミリモル）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液で処理した。得られ
た混合物を室温で３０分間攪拌し、炭素に担持させた１０％Ｐｄ（９ｍｇ）で処
理し、水素雰囲気中に置き、室温で１８時間激しく攪拌した。混合物を２ＮのＨ
Ｃｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配した。有機
相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状
物（３１６ｍｇ）を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ １２Ｍカラ
ムによるクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で溶離
して精製すると、２−［２−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル
）−エチル］−５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン（８７ｍｇ）が油
状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９１（ｔ，ＣＨ３）、０．９
７（ｔ，ＣＨ３）、１．３２〜１．５０（ｍ，ＣＨ２）、１．５３〜１．９０（
ｍ，４つのＣＨ２）、２．３５（ｍ，Ｈ−２）、２．９９（ｍ，Ｈ−３）、３．
９１（ｓ，ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．８９〜６．９
３（ｍ，Ｈ−４およびＨ−６）、および７．６６（ｄ，Ｈ−７）。
【０２４０】 ステップ５：（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−メトキシ−４−メチル−９−プロピ
ル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ２−［２−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−
５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン（８６ｍｇ、０．２６ミリモル）
の酢酸（１．５ｍＬ）溶液を６ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で希釈し、得られた混
合物を油浴中１２５℃で４．５時間加熱した。冷却後、混合物を高真空蒸発させ
て油状物を得、これをＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有
機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させてゴム
状物（６５ｍｇ）を得た。粗生成物をＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッ
シュ、１×１６ｃｍカラム）によるフラッシュクロマトグラフィでＥｔＯＡｃの
ヘキサン溶液（１５％）で溶離して精製した。画分を含む生成物を真空濃縮する
と、（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−メトキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２
，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４０ｍｇ）が油状物
として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．０３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ ）、１．５３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６６および１．９７（２つの
ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８５および２．３５（２つのｍ，１−ＣＨ２）
、２．１１（ｄ，４−ＣＨ３）、２．４５および２．６５（２つのｍ，２−ＣＨ２ ）、２．７９（ｍ，Ｈ−９ａ）、２．８８（ｍ，Ｈ−９）、３．８８（ｓ，Ｏ
ＣＨ３）、６．８６〜６．９０（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６７（
ｍ，Ｈ−５）。
【０２４１】 ステップ６：（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−９−プロ
ピル−１，２，９ ９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン （９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−メトキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，
９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３８．３ｍｇ、０．１
４２ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、
ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）（
０．３５４ｍＬ、０．３４５ミリモル）をシリンジで加えながら攪拌した。冷却
浴を除去し、反応混合物を室温で２．６時間攪拌し、０．２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ
）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、振盪した。有機相を分離し、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、固形物（３５
．２ｍｇ）が得られた。粗生成物をＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシ
ュ、１×１８ｃｍカラム）によるフラッシュクロマトグラフィで溶出溶媒として
３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製し、画分３ｍＬを集めた。画分１２
〜２６を合わせ、真空濃縮すると、懸濁液約１ｍＬが得られた。この懸濁液を濾
過し、固体部分をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させると、（９ＳＲ，９ａＳＲ
）−７−ヒドロキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（３：１ ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ０．９３（
ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５５お
よび１．８５（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．７５および２．２５（２
つのｍ，１−ＣＨ２）、１．９９（ｄ，４−ＣＨ３）、２．３５および２．５２
（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６８（ｍ，Ｈ−９ａ）、２．７６（ｍ，Ｈ−９
）、６．７０〜６．７５（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、７．１５（ｓ，ＯＨ）、
および７．５１（ｄ，Ｈ−５）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３１６８、２９５７、１６３１、１５８０、１４７５、１３７２
、１３５８、１３３７、１２６７、１２３７、１２０２、１１１８、１０８８、
８６６、８２１、および７０７ｃｍ−１。 質量分析、ｍ／ｅ ２５７．１（Ｍ＋１）。
【０２４２】 実施例２６ ９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−
１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２４３】
【化４５】 ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−１−インダノン（５５０ｍｇ、２．
０３ミリモル）のテトラヒドロフラン（４．０６ｍＬ）溶液をメチルビニルケト
ン（０．２０３ｍＬ、２．４４ミリモル）および０．５Ｎのナトリウムメトキシ
ドのメタノール（０．８１２ｍＬ、０．４０６ミリモル）溶液で処理した。混合
物を室温で９０分間攪拌して、２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−２−（
３−オキソブチル）−１−インダノンに変換した。反応混合物を真空蒸発させた
。残留物のトルエン（１０ｍＬ）溶液をピロリジン（０．１７０ｍＬ、２．０３
ミリモル）および酢酸（０．１４０ミリモル、２．４４ミリモル）で処理した。
得られた混合物を攪拌し、油浴中８０℃で２．５時間加熱した。室温に冷却後、
混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を０．１ＮのＨＣｌ、飽和水
性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
蒸発させた。残留物をシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィで
精製すると、９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テ
トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが得られた。
【０２４４】 ステップ２：４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２
，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５５５ｍｇ、１．８２ミリモル）の無水ジクロ
ロメタン（１８．２ｍＬ）溶液を炭酸水素ナトリウム（７６５ｍｇ、９．１ミリ
モル）および臭素（０．０９３ｍＬ、１．８２ミリモル）で処理した。混合物を
室温で３０分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１０ｍＬ）パッ
ドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬですすぎ、溶媒を真空蒸発させた。残
留物（０．５５ｇ）をベンゼンから凍結乾燥させると、４−ブロモ−９ａ−ブチ
ル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フル
オレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
【０２４５】 ステップ３：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−（トリフルオロ
メチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５５ｍｇ、０．１４３ミリモル）
、ヨウ化銅（Ｉ）（３２．７ｍｇ、０．１７２ミリモル）、ジフルオロ（フルオ
ロスルホニル）酢酸メチル（０．１３２ｍＬ、１．０４ミリモル）、無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）を窒素雰囲気中に置き、攪拌し、油浴中
７５℃で４日間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（４８ｍｇ）
を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取
層クロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で展開して精製した。生成物バンドを
ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離剤を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−
７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ
−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３２ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２４６】 ステップ４：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオ
ロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３２ｍｇ、０．
０８６ミリモル）の無水ジクロロメタン（０．８６ｍＬ）溶液をドライアイス−
アセトン浴（−７８℃）で冷却し、溶液を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（
１Ｍ）（０．２５８ｍＬ、０．２５８ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、
混合物を室温で９５時間攪拌した。追加のＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）
（０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を加え、混合物を室温でさらに１００分間攪拌
した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を含む水（２
０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。油状の残留物を０．１×２０×２０ｃ
ｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃの
ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶
離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−
ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，
９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として
得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．１４〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２
および１．５４（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．
２５（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．５０〜２．６３（ｍ，２−ＣＨ２）、
２．８０および３．０９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．９４（ｓ，ＯＨ）、７
．０１（ｄ，Ｈ−６）、および７．６９（ｑｄ，Ｈ−５）。
【０２４７】 実施例２７ ４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９
ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２４８】
【化４６】 ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−７−
メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９０ｍｇ、０．２３５ミリモル）
の無水トルエン（１．２ｍＬ）溶液をトリブチル（１−エトキシビニル）スタナ
ン（０．１１１ｍＬ、０．３５２ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．０４７ミリモル）で処理した。混
合物を窒素雰囲気中に置き、攪拌し、油浴中１００℃で３時間加熱した。室温に
冷却後、混合物を２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる
分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開
して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると
、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−７−メトキシ−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６７ｍｇ）が油
状物として得られた。
【０２４９】 ステップ２：４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ステップ１からの生成物のエタノール（１．０ｍＬ）溶液、水（０．２ｍＬ）
、および水性で２ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を攪拌し、油浴中８０℃で４０分間
加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に
分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空蒸発させると、４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メト
キシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５４ｍ
ｇ）が油状物として得られた。
【０２５０】 ステップ３：４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５４ｍｇ）とピリジン塩酸塩（
３．５ｇ）の混合物を油浴中２００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物
をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライ
ン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、
油状物（３２ｍｇ）が得られた。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲル
ＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶
液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（
１０％）で溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させ
ると、４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９
，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得
られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．１８〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５
および１．６６（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０６および２．
３１（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．３８（ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．５１お
よび２．５７（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．７２および３．０９（２つの
ｄ，９−ＣＨ２）、５．８４（ｓ，ＯＨ）、６．９２（ｄ，Ｈ−６）、および７
．３５（ｄ，Ｈ−５）；質量分析 ｍ／ｚ ３３３．２（Ｍ＋１）。
【０２５１】 実施例２８ ９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ
−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２５２】
【化４７】 ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−メトキシ−１，２
，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１０３ｍｇ、０．２６８ミリモル
）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（０．５４ｍＬ）をシアン化銅（Ｉ）（
２４ｍｇ、０．２６８ミリモル）で処理した。混合物を窒素雰囲気中に置き、攪
拌し、油浴中１５０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）を水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（５×５０ｍＬ
）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
蒸発させて、油状物を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦ
プレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液
（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離剤を真
空蒸発させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−メトキシ−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６５ｍｇ）が油状
物として得られた。
【０２５３】 ステップ２：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−
テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６５ｍｇ）とピリジン塩酸塩（４
．２ｇ）の混合物を油浴中２００℃で８５分間加熱した。室温に冷却後、混合物
をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライ
ン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残
留物を２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロ
マトグラフィによってＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した
。生成物バンドをＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で溶離し、溶離液を真
空蒸発させ、残留物をベンゼン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）から凍
結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の黄色の
固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．１５〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５
および１．６６（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０３および２．
３５（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．５６〜２．６５（ｍ，２−ＣＨ２）、
２．７６および３．１４（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．１１（ｓ，ＯＨ）、７
．１１（ｄ，Ｈ−６）、および８．２６（ｄ，Ｈ−５）；質量分析 ｍ／ｚ ３
１６．１（Ｍ＋１）。
【０２５４】 実施例２９ ９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２５５】
【化４８】 ステップ１：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヘキサノン 塩化アルミニウム（６．５ｇ、４８．８ミリモル）を１−フルオロ−２−メト
キシベンゼン（５．０ｍＬ、４４．４ミリモル）と塩化ヘキサノイル（７．５ｍ
Ｌ、５３．３ミリモル）の攪拌混合物に室温で加えた。混合物を加温すると、Ｈ
Ｃｌが発生した。得られた混合物を室温で４５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（
１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水（１００
ｍＬ）、水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の１−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）−１−ヘキサノン（９ｇ）が固形物として得られた
。
【０２５６】 ステップ２：２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン ステップ１からの粗製の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−
ヘキサノン、メタノール（４５ｍＬ）、３７％水性ホルムアルデヒド（４．０ｍ
Ｌ、５３．３ミリモル）、および炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．４ミリモル）
の混合物を攪拌し、油浴中５０℃で４０分間加熱した。次いで、混合物を室温で
一夜（２０．５時間）攪拌し、５０℃に１時間再加熱し、次いで室温に冷却した
。混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ
）との間に分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、主に１−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）−２−（メトキシメチル）−１−ヘキサノンからなる油状物（約１１
ｇ）が得られた。
【０２５７】 油状物を氷浴中で冷却し、氷冷硫酸（４０ｍＬ）で処理した。冷却浴を除去し
、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで油浴中５０℃で１６．３時間加熱した
。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と氷水（２００ｍＬ）との
間に分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空蒸発させると、褐色の油状物（８．８ｇ）が得られた。粗生成
物をＥＭシリカゲル６０（４．５×２１ｃｍカラム）によるクロマトグラフィに
よってＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製した（先に２００ｍＬ、次いで８ｍＬの画分
）。画分８〜３２を合わせ、真空蒸発させると、２−ブチル−６−フルオロ−５
−メトキシ−１−インダノン（６．５５ｇ）が油状物として得られた。
【０２５８】 ステップ３：２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン ２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（２．０ｇ）とピ
リジン塩酸塩（１５．０ｇ）の混合物を油浴中２００℃で７５分間加熱した。室
温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）を含む
水（７５ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、２−ブチル−６−フルオロ−
５−ヒドロキシ−１−インダノン（１．７９ｇ）が固形物として得られた。
【０２５９】 ステップ４：４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−
インダノン Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４１ｇ、７．９３ミリモル）を２−ブチル−
６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン（１．７６ｇ、７．９３ミリモ
ル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた
溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０
０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（４×１００ｍＬ）
およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸
発させると、粗製の４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−
１−インダノン（２．１７ｇ）が油状物として得られた。
【０２６０】 ステップ５：４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−イ
ンダノン ４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン（
２．１７ｇ、７．２３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．５ｍ
Ｌ）、ヨウ化メチル（０．６７５ｍＬ、１０．８４ミリモル）、および炭酸水素
ナトリウム（１．５０ｇ、１８．１ミリモル）の混合物を室温で１７時間攪拌し
、溶媒を真空蒸発させた。残留物のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を水（５×１
００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空蒸発させて、油状物を得た（２．２９ｇ）。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（
５ｍＬ）に溶解し、溶液をＥＭシリカゲル６０（２０ｍＬ）のパッドに通し、追
加のＣＨ２Ｃｌ２６０ｍＬを使用して濾過して、シリカゲルを溶出した。ＣＨ２ Ｃｌ２濾液を真空蒸発させると、４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−
メトキシ−１−インダノン（１．８６ｇ）がピンク色の油状物として得られた。
【０２６１】 ステップ６：２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−１−イ
ンダノン ４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（１
．８６ｇ、５．９４ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）（２０８ｍｇ、０．２９７ミリモル）、テトラメチルスズ（０．９８
９ｍＬ、７．１２８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１５６ｍｇ、０．５
９４ミリモル）、塩化リチウム（５０４ｍｇ、１１．８８ミリモル）、および無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．９ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気中に置
き、攪拌し、油浴中１００℃で２２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空
蒸発させた。残留物のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を水（４×１００ｍＬ）お
よびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発
させて、油状物（２．１５ｇ）を得た。粗生成物をＥＭシリカゲル６０（２．５
×２９ｃｍカラム）によるクロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精
製した（先に５０ｍＬ、次いで８ｍＬの画分）。画分２０〜２８を合わせ、真空
蒸発させると、２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−１−イ
ンダノン（３６５ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２６２】 ステップ７：９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−メトキシ−８−
メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン（１
１８ｍｇ、０．４７ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（０．４７ｍＬ）溶液
をプロピルビニルケトン（０．０６５ｍＬ、０．５６ミリモル）および１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０１４３ｍＬ、０．０
９４ミリモル）で処理した。混合物を攪拌し、油浴中５０℃で６時間、次いで室
温で６４時間加熱した。溶媒を真空蒸発させると、主に２−ブチル−６−フルオ
ロ−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノン
からなる残留物が得られた。この物質を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、６Ｎの水性Ｈ
Ｃｌ（１．５ｍＬ）で処理し、８０℃の油浴中で６時間加熱しながら攪拌した。
冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２５ｍＬ）と
の間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空蒸発させると、油状物（１３８ｍｇ）が得られた。粗生成物を
２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグ
ラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで
溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ
−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオ
レン−３−オン（９３ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２６３】 ステップ８：９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−８
−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−メトキシ−８−メチル−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９３ｍｇ、０．２
８ミリモル）の無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液をドライアイス−アセト
ン浴（−７８℃）中で冷却し、溶液を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ
）（１．４ｍＬ、１．４ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温
で９０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ
）を含む水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を２枚の０．０
５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによ
ってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンド
をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥
させると、９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メ
チル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形
の固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．０９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２７（ｍ，ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３８および１．５５（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．９５および２．２２（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．２１
（ｓ，８−ＣＨ３）、２．３９〜２．６７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３および２−ＣＨ２ ）、２．５４および２．８９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．７２（２つのｄ，
ＯＨ）、および７．２７（ｄ，Ｈ−５）；質量分析 ｍ／ｚ ３１７．３（Ｍ＋
１）。
【０２６４】 実施例３０ ９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２６５】
【化４９】 ステップ１：１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１
−ヘキサノン 塩化アルミニウム（１．１６ｇ、８．７２ミリモル）を１−クロロ−３−フル
オロ−２−メトキシベンゼン（１．００ｍＬ、８．７２ミリモル）と塩化ヘキサ
ノイル（１．４７ｍＬ、１０．４６ミリモル）の攪拌混合物に室温で加えた。混
合物を加温すると、ＨＣｌが発生した。得られた混合物を室温で６７時間攪拌し
、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と氷冷水（４０ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ
層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発
させると、粗製の１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
１−ヘキサノンが油状物として得られた。
【０２６６】 ステップ２：２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−１−イ
ンダノン ステップ１からの粗製の１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）−１−ヘキサノン、メタノール（８．７ｍＬ）、３７％水性ホルムアルデ
ヒド（０．７８６ｍＬ、１０．５ミリモル）、および炭酸カリウム（１．２ｇ、
８．７２ミリモル）の混合物を攪拌し、油浴中５０℃で７時間加熱した。混合物
を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ
）を含む水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、主に１−（３−ク
ロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−
ヘキサノンからなる油状物（１．８６ｇ）が得られた。
【０２６７】 油状物を氷浴中で冷却し、氷冷硫酸（６ｍＬ）で処理した。冷却浴を除去し、
混合物を室温で５分間攪拌し、次いで油浴中５０℃で３５分間加熱し、室温に一
夜保持し、５０℃でさらに３時間加熱し、最後に室温に冷却した。混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）と氷冷水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空蒸発させると、油状物（１．５ｇ）が得られた
。この物質の１ＨＮＭＲは、２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メト
キシ−１−インダノン（主生成物）と２−ブチル−６−クロロ−４−フルオロ−
５−メトキシ−１−インダノン（副生成物）の混合物を示した。
【０２６８】 ステップ３：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−
メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ステップ２からの粗生成物（３６０ｍｇ、１．３３ミリモル）の無水テトラヒ
ドロフラン（２．７ｍＬ）溶液のサンプルをエチルビニルケトン（０．１６０ｍ
Ｌ、１．６０ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
−７−エン（０．０４０ｍＬ、０．２６６ミリモル）で処理した。混合物を攪拌
し、油浴中６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは、非常にわずかな反応を示した。
混合物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ）（０．５３ｍＬ、
０．２６６ミリモル）で処理し、６０℃でさらに１７時間加熱しながら攪拌した
。室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させると、主に２−ブチル−４−クロロ−６−
フルオロ−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノンからな
る残留物が得られた。この物質を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、６Ｎの水性ＨＣｌ（
３ｍＬ）で処理し、８０℃の油浴中２３．５時間加熱しながら攪拌した。冷却後
、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機
相を水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、暗色の油状物（４８０ｍｇ）を得
た。粗生成物を４枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分
取層クロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で展開させて精製した。生成物バン
ドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、油状物（２０８ｍｇ）が
得られた。この物質は、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキ
シ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オ
ン（主生成物）と９ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシ−４
−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（副
生成物）の混合物であることが１ＨＮＭＲ分光法によって証明された。
【０２６９】 ステップ４：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４
−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ステップ３からの生成物混合物とピリジン塩酸塩（５．３ｇ）を合わせ、油浴
中２００℃で９０分間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水
（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、青色の油状物が得られた。この
油状物を４枚の０．０５×２０×２０シリカゲルＧＦプレートによる分取層クロ
マトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製し
た。１枚のプレートには過剰に縞がついたので捨てた。合わせた生成物バンドを
ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（２滴）を含む
ベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フ
ルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ
−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．１３〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３９
および１．５７（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９９および２．
２５（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．０４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４８お
よび２．５８（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．６８および３．０３（２つの
ｄ，９−ＣＨ２）、５．７０（ｄ，ＯＨ）、および７．４０（ｄ，Ｈ−５）；質
量分析 ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋１）。
【０２７０】 実施例３１ ９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２７１】
【化５０】 ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−メ
トキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 前述の実施例のステップ２からの粗生成物（３８６ｍｇ、１．３６ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン溶液（２．７ｍＬ）のサンプルをプロピルビニルケト
ン（０．１８８ｍＬ、１．６３ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（０．０４１ｍＬ、０．２７２ミリモル）で処理し
た。混合物を攪拌し、油浴中６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは、非常にわずか
な反応を示した。混合物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ）
（０．５４ｍＬ、０．２７２ミリモル）で処理し、次いで６０℃でさらに１６．
３時間加熱しながら攪拌した。室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させて、主に２−
ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−２−（３−オキソヘキシル
）−１−インダノンからなる残留物を得た。この物質を酢酸（６ｍＬ）に溶解し
、６Ｎの水性ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、油浴中８０℃で２２．３時間加熱しな
がら攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）
との間に分配した。有機相を水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（
４２０ｍｇ）を得た。粗生成物を４枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦ
プレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１
０％）で３回展開して精製した。生成物バンドを合わせ、ＥｔＯＡｃで溶離し、
溶離液を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フル
オロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
−オンが油状物として得られた（１５３ｍｇ）。生成物は微量の９ａ−ブチル−
６−クロロ−４−エチル−８−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テ
トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを含むことが１ＨＮＭＲ分光法によっ
て証明された。
【０２７２】 ステップ２：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒ
ドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ステップ１からの生成物およびピリジン塩酸塩（５．０ｇ）を合わせ、油浴中
２００℃で８０分間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（
５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、青色の油状物を得た。油状物を３枚
の０．０５×２０×２０シリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィ
によってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２（１０％）で展開して精製した。合わせた生
成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼン（
３ｍＬ）から凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−
フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレ
ン−３−オンが無定形の固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．０９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３９および１．５６（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．９８および２．２５（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．４１
および２．６２（２つのｄｑ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．４２および２．５６（２つ
のｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．６５および３．０２（２つのｄ，９−ＣＨ２）、
５．７０（ｄ，ＯＨ）、および７．３５（ｄ，Ｈ−５）；質量分析 ｍ／ｚ ３
３７．２（Ｍ＋１）。
【０２７３】 実施例３２ ４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１
，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２７４】
【化５１】 ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン 粗製の２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノ
ン（３８６ｍｇ、１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）溶液を
メチルビニルケトン（０．１５０ｍＬ、１．７８ミリモル）およびナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液（０．５Ｎ）（１．１ｍＬ、０．５６ミリモル）で処
理した。混合物を室温で５．５時間攪拌して２−ブチル−４−クロロ−６−フル
オロ−５−メトキシ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノンに変換した。
反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、ピロリジン（０．１１７ｍＬ、１
．４ミリモル）および酢酸（０．１１２ミリモル、１．４６ミリモル）で処理し
、次いで攪拌し、油浴中８０℃で３時間加熱した。室温で一夜保持した後、混合
物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を０．
１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および
ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ
た。油状の残留物を４枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによ
る分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展
開して精製した。生成物バンドを合わせ、ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸
発させて、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，
９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１６０ｍｇ）を固形物
として得た。１ＨＮＭＲ分光法により、生成物は、出発材料中の少量の２−ブチ
ル−６−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノンから誘導された
、少量の異性体生成物９ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシ
−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを含むことが
示された。
【０２７５】 ステップ２：４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メ
トキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ステップ１からの生成物（１６０ｍｇ、０．５２ミリモル）の無水ジクロロメ
タン（５．２ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム（２１８ｍｇ、
２．６ミリモル）および臭素（０．０２８ｍＬ、０．５２ミリモル）で処理した
。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、
水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発
させた。残留物を３枚の０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによ
る分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で展開
して精製した。生成物バンドを合わせ、ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発
させると、４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキ
シ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１０ｍ
ｇ）が固形物として得られた。
【０２７６】 ステップ３：４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒ
ドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１ｍｇ、０．０
７７ミリモル）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液をドライアイス−アセ
トン浴（−７８℃）中で冷却し、溶液を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１
Ｍ）（０．２３１ｍＬ、０．２３１ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、混
合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ
（２ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を０．
０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィに
よってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で展開して精製した。生成物バ
ンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンと数滴の
ＥｔＯＨから凍結乾燥させると、４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−
フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレ
ン−３−オンが無定形の固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．１３〜１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９
および１．６４（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０９および２．
２９（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．７０〜２．８０（ｍ，２−ＣＨ２）、
２．７４および３．０８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．８３（ｓ，ＯＨ）、お
よび８．２９（ｄ，Ｈ−５）；質量分析 ｍ／ｚ ３８７．０（Ｍ＋１）および
３８９．０（Ｍ＋３）。
【０２７７】 実施例３３ ９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフル
オロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
の合成
【０２７８】
【化５２】 ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−
（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン
−３−オン ４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４７ｍｇ、０．１
１７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ミリモル）、ジフルオロ
（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．１０８ｍＬ、０．８５ミリモル）、お
よび無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．９ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気中
に置き、攪拌し、油浴中７５〜８０℃で７時間加熱した。室温に冷却後、混合物
をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて油状物（４
７ｍｇ）を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートに
よる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で展
開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させる
と、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−（トリフル
オロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（３９ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２７９】 ステップ２：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４
−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレ
ン−３−オン ９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−（トリフルオ
ロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（
３９ｍｇ、０．１０ミリモル）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液をドラ
イアイス−アセトン浴（−７８℃）中で冷却し、溶液を三臭化ホウ素のジクロロ
メタン溶液（１Ｍ）（０．３ｍＬ、０．３ミリモル）で処理した。冷却浴を除去
し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２Ｎの
ＨＣｌ（１ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（
１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物
を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフ
ィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で展開して精製した。生成
物バンドをＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で溶離し、溶離液を真空蒸発
させ、残留物をベンゼンと数滴のＥｔＯＨから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル
−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−
１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形
物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．１１〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２
および１．５３（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．
２６（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．５０〜２．６４（ｍ，２−ＣＨ２）、
２．７８および３．０８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．８９（ｂｒ ｓ，ＯＨ
）、および７．５４（ｍ，Ｈ−５）；質量分析 ｍ／ｚ ３７７．１（Ｍ＋１）
。
【０２８０】 実施例３４ ２−ヒドロキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエン
−６−オンの合成
【０２８１】
【化５３】 ステップ１：２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン ５−メトキシ−１−インダノン（５００ｍｇ、３．０８ミリモル）のメタノー
ル（１０ｍＬ）溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム（５３ｍｇ）、グリコ
アルデヒドダイマー（３７０ｍｇ、３．０８ミリモル）およびナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液（０．５Ｍ）（１．３ｍＬ、０．６５ミリモル）で処理し
た。混合物を水素雰囲気中に置き（バルーン）、室温で６５時間激しく攪拌した
。窒素でパージした後、混合物を０．４５μｍのＡｃｒｏｄｉｓｃを通して濾過
し、ディスクをメタノール（２ｍＬ）ですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ
）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、固形物（４３６ｍｇ）を
得た。この物質のＬＣ−ＭＳは、出発材料（主）および生成物を示した。
【０２８２】 混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍ
ｍ×１５ｃｍ）によるクロマトグラフィで精製した。カラムを３：２ＥｔＯＡｃ
−ヘキサンで溶離し、画分６ｍＬを３０秒毎に集めた。画分２０〜３６を真空濃
縮し、ベンゼンでフラッシュすると、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メト
キシ−１−インダノン（１０６ｍｇ、収率１７％）が油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．８０および２．０５（２つの
ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２．７９および３．３５（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）
、２．８３（ｍ，Ｈ−２）、３．７７〜３．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３
．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｄ，Ｈ−４）、６．８９（ｄｄ，Ｈ−６）
、および７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０２８３】 ステップ２：２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキ
ソペンチル）−１−インダノン ２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン（１０５ｍｇ
、０．５１ミリモル）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を、室温で、エチルビニ
ルケトン（ＥＶＫ、０．１０２ｍＬ）およびナトリウムメトキシドのメタノール
溶液（０．５Ｍ）（０．２０４ｍＬ、０．１ミリモル）で処理した。蓋をしたフ
ラスコ中で混合物を攪拌し、油浴中６０℃で８時間加熱した。冷却後、反応混合
物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０．２ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、水（１
５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空蒸発させると、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（
３−オキソペンチル）−１−インダノン（１３８ｍｇ、収率９３％）が油状物と
して得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３ ）、１．８４〜２．００（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２
．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３３（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、２．９
２および３．１１（２つのｄ，３ＣＨ２）、３．６３および３．７２（２つのｍ
，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｄ，Ｈ−４）、
６．９１（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０２８４】 ステップ３：９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−
１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび９ａ−（
２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テト
ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）
−１−インダノン（１３８ｍｇ、０．４７５ミリモル）の酢酸（３．０ｍＬ）溶
液を６Ｎの水性ＨＣｌ（３．０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を攪拌し、油浴
中８０℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ｐＨ７の１Ｍリン酸緩衝液（１５ｍＬ）、水（
１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空蒸発させて、油状物（１３９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳは、９ａ−（
２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テト
ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンとそのＯ−アセチル誘導体９ａ−（２−
アセトキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの混合物を示した。
【０２８５】 ステップ４：９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−
１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ステップ３からの生成物の混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液をナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ）（４．５ｍＬ）に溶解した。
混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで２Ｎの水性ＨＣｌで酸性化し、真空濃縮
した。残留物のＥｔＯＡｃ溶液（２５ｍＬ）をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ
Ｆｌａｓｈ−１２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）によるクロマ
トグラフィで精製した。カラムを３：２ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１４５ｍＬ）、
次いで１００％ＥｔＯＡｃで溶離し、画分４ｍＬを３０秒毎に集めた。画分３０
〜５０を合わせ、真空蒸発させて、生成物を油状物として得た（５４．７ｍｇ、
収率４２％）。この物質をＥｔ２Ｏで処理すると、生成物９ａ−（２−ヒドロキ
シエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３
Ｈ−フルオレン−３−オンが固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．７２〜１．８６（ｍ，ＣＨ２ ＣＨ２ＯＨ）、１．９９および２．２１（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．０
４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４５および２．６３（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）
、２．７６および３．０５（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．４７〜３．６２（ｍ
，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．８２（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８１〜８．８５（ｍ，
Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６１（ｄ，Ｈ−５）。
【０２８６】 ステップ５：９ａ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキ
シ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オ
ン ９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，
９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３９ｍｇ、０．１４ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１ミリモル）を無水ジク
ロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした氷冷溶液を塩化メタンスルホニル（０．０
１４ｍＬ、０．１８ミリモル）で処理し、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し
た。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、０．２ＮのＨＣ
ｌ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空蒸発させると、９ａ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−
７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレ
ン−３−オン（４９．７ｍｇ、収率９９％）が油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．０３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）
、２．０８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．０９および２．２２（２つのｄｄｄ，１−
ＣＨ２）、２．５３および２．６１（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．８５お
よび３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８９（ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）、３．
８５（ｓ，ＯＣＨ３）、４．０３〜４．１７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．８６
（ｓ，Ｈ−８）、６．８７（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６４（ｄ，Ｈ−５）。
【０２８７】 ステップ６：９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，
２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ２−（２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−８ａＨ−フルオレン−８ａ−イル）エチルメタンスルホナート（４９．７ｍ
ｇ、０．１４２ミリモル）のアセトン（２．０ｍＬ）溶液をヨウ化ナトリウム（
８５ｍｇ、０．５７ミリモル）で処理し、得られた混合物を攪拌し、油浴中６０
℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物をアセトン（２ｍＬ）で希釈し、０．４
５μｍのＡｃｒｏｄｉｓｃフィルタを通して濾過した。濾液を真空蒸発させ、残
留物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）を再濾過した。濾液をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌ
ａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）によるクロマトグ
ラフィで精製し、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離し、画分６ｍＬを３０秒毎
に集めた。画分９〜１１から、９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４
−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３
４．５ｍｇ、収率６４％）が油状物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．０３および２．２０（２つの
ｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．０８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２４（ｍ，ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｉ）、２．５１および２．６１（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．８０お
よび２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８５および２．９５（２つのｍ，
ＣＨ２ＣＨ２Ｉ）、３．８６（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｂｒ ｓ，Ｈ−８）
、６．８７（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６４（ｄ，Ｈ−５）。
【０２８８】 ステップ７：２−メトキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−
テトラエン−６−オン Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０７ミリモル）の無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、氷浴
中で冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）（０．０６１ｍＬ
、０．０９８ミリモル）で処理した。溶液を０℃で３５分間攪拌し、次いでドラ
イアイス−アセトン浴中で冷却し、５分後に、９ａ−（２−ヨードエチル）−７
−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン
−３−オン（３４ｍｇ、０．０８９ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液で処
理した。反応混合物を−７８℃から室温に４時間かけて加温し、室温で２１時間
攪拌し、次いで２Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１
０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（２７．２ｍｇ）を
得た。この物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラム（
１２ｍｍ×１５ｃｍ）によるクロマトグラフィで６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで
溶離して精製し、画分７ｍＬを３０分毎に集めた。画分１６〜２０を合わせ、真
空蒸発させると、２−メトキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ
−テトラエン−６−オンと出発材料９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ
−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
の混合物（２１．７ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２８９】 ステップ８：２−ヒドロキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ
−テトラエン−６−オンおよび７−ヒドロキシ−９ａ−（２−ヨードエチル）−
４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ステップ７からの生成物混合物（２１．７ｍｇ、約０．１ミリモル）の無水ジ
クロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を室温で塩化アルミニウム（７５ｍｇ、０．５
６ミリモル）およびエタンチオール（０．０３２ｍＬ、０．４３ミリモル）で処
理した。室温で５８分間攪拌した後、黄色の溶液を２Ｎの水性ＨＣｌ（１ｍＬ）
およびＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）で処理し、水（４ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて固形の膜を得た。固
形物の温ＥｔＯＨ溶液（１ｍＬ）を２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧ
Ｆプレートに載せ、１：１−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開した。２本のＵＶ可視
バンドを除去し、ＥｔＯＡｃで溶離し、真空濃縮し、いくらかのアセトンを含む
ベンゼンから残留物を真空乾燥させた。Ｒｆ０．５７〜０．６７のバンドから主
に７−ヒドロキシ−９ａ−（２−ヨードエチル）−４−メチル−１，２，９，９
ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られ
た（４環式の主生成物約１１％を含む）。Ｒｆ０．４７〜０．５７のバンドから
、主に２−ヒドロキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラ
エン−６−オンが無定形の固形物として得られた（副生成物９ａ−ヨードエチル
約１６％を含む）。
【０２９０】 ９ａ−ヨードエチル−テトラヒドロフルオレノン生成物：１Ｈ ＮＭＲ（約３
：２ ＣＤ３ＣＮ：ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．８４（ｐ，ＣＨＤ２ＣＮ
）、１．８７（ｍ，１−ＣＨａＨｂ）、１．９２（ｓ，４−ＣＨ３）、２．０１
〜２．１２（ｍ，１−ＣＨａＨｂおよびＣＨ２ＣＨ２Ｉ）、２．３１および２．
４４（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．６１および２．８３（２つのｄ，９−
ＣＨ２）、２．７６および２．８７（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ）、６．６３〜
６．６６（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、７．２０（ｂｒ ｓ，ＯＨ）、７．２９
（ｓ，ＣＨＣｌ３）、および７．４３（ｄ，Ｈ−５）；質量分析 ｍ／ｚ ３６
９．２（Ｍ＋１）。
【０２９１】 ギバテトラエノン生成物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．
６４、１．７５〜１．８６、２．２６（３つのｍ，８−ＣＨ２および９−ＣＨ２ ）、１．８８および１．９５（ｄｄおよびｄ，１１−ＣＨ２）、２．０６（ｓ，
５−ＣＨ３）、２．９８および３．２２（２つのｄ，１０−ＣＨ２）、３．０７
（ｄｄ，Ｈ−７）、５．８７（ｂｒ ｓ，ＯＨ）、６．８３（ｄｄ，Ｈ−３）、
６．８６（ｂｒ ｓ，Ｈ−１）、および７．６４（ｄ，Ｈ−４）。
【０２９２】 実施例３５ ４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−１Ｈ−フルオレ
ン−７−イルピバラートの合成
【０２９３】
【化５４】 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）の無水ジクロ
ロメタン（１．０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０８
ミリモル）および塩化ピバロイル（０．０１２３ｍＬ、０．１ミリモル）で処理
した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を０．１×２０×２０ｃｍシリカ
ゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィでＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶
液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を
真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、４−ブロモ−９ａ−ブ
チル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−１Ｈ−フルオレン−７−イルピバラート
が無定形の固形物として得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３）、１．１５〜１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７
（ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４７および１．６４（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、２．０８および２．２７（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．６
９〜２．７７（ｍ，２−ＣＨ２）、２．８１および３．０４（２つのｄ，９−Ｃ
Ｈ２）、７．０５（ｄｄ，Ｈ−６）、７．０８（ｓ，Ｈ−８）、および８．５５
（ｄ，Ｈ−５）。
【０２９４】 実施例３６〜１１１ 下記の化合物を上記実施例で記載したものと同様の方法を使用して調製した。
【０２９５】
【化５５】
【０２９６】 実施例１１２ 以下の化合物を、前述の実施例に記載したものと類似の方法で調製した。
【０２９７】
【表１】
【０２９８】
【表２】
【０２９９】 エストロゲンレセプター結合アッセイ エストロゲンレセプターとリガンドの結合アッセイは、トリチウム化エストラ
ジオールおよび組換え型の発現したエストロゲンレセプターを用いたシンチレー
ション近接アッセイを意味する。完全長の組換え型ヒトＥＲαおよびＥＲβタン
パク質を、バキュロウイルス発現系中で産生した。ＥＲαまたはＥＲβ抽出物を
、６ミリモルのαモノチオグリセロールを含むリン酸塩バッファ生理食塩水で１
：４００に希釈した。希釈レセプター調製物のアリコット２００μＬを、９６ウ
ェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに加えた。プレートをサランラップで覆い
、４℃で一晩インキュベートした。
【０３００】 翌朝、１０％ウシ血清アルブミンを含むリン酸塩バッファのアリコット２０μ
ｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、４℃で２時間インキュベートした
。次に、２０μモルのトリスバッファ（ｐＨ７．２）、１ミリモルＥＤＴＡ，１
０％グリセロール、５０ミリモルＫＣｌ、および６ミリモルαモノチオグリセロ
ールを含む２００μｌのバッファでプレートを洗浄した。このレセプターで被覆
したプレートにアッセイを準備するために、９６ウェルプレートの各ウェルに同
じバッファ１７８μｌを加えた。１０ナノモル３Ｈ−エストラジオール溶液２０
μｌを、プレートの各ウェルに加えた。
【０３０１】 試験化合物を、０．０１ナノモル〜１０００ナノモルの濃度範囲で評価した。
試験化合物の貯蔵液は、１００％ＤＭＳＯ中にアッセイ試験の所望最終濃度の１
００倍の濃度で作成するべきである。９６ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭ
ＳＯ量は１％を超えてはならない。最終的にアッセイプレートに添加したのは、
１００％ＤＭＳＯ中に調製した試験化合物の２μｌのアリコットである。プレー
トを密封し、それが平衡になるまで室温で３時間放置した。９６ウェルプレート
を計測するために備え付けたシンチレーションカウンターで計測する。
【０３０２】 実施例１〜１１１の化合物の、エストロゲンレセプターαサブタイプとの結合
親和力は、ＩＣ５０＝２．８〜５６２５ナノモルの範囲であり、エストロゲンレ
セプターβサブタイプとの結合親和力は、ＩＣ５０＝０．６〜１２６ナノモルの
範囲であった。
【０３０３】 薬剤組成物 本発明の特定の実施形態として、実施例１７からのテトラヒドロフルオレノン
２５ｍｇを、十分に細かく砕いたラクトースと配合して、合計量として５８０〜
５９０ｍｇとなり、サイズ０のハードゼラチンカプセルに詰める。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月２１日（２００２．８．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】 本発明の化合物は、ラセミ体の形、またはそれぞれの鏡像異性体で得ることが
できる。便宜上一部の構造は、単一の鏡像異性体として図示されているが、別段
の指示がない限り、それはラセミ体および鏡像異性体の両方の形を含んでいるこ
とを意味している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】 一般に、構造（Ｉ）の化合物を、鏡像異性体的に純粋な製剤として投与するの
が好ましい。なぜなら、所望の生物活性のほとんどまたは全ては、単一の鏡像異
性体に存在するからである。ラセミ混合物は、いくつかの通常の方法の任意のも
のによって、それぞれの鏡像異性体に分離することができる。それらには、キラ
ルクロマトグラフィ、キラル助剤による誘導体化後のクロマトグラフィや結晶化
による分離、およびジアステレオ異性体塩の分別結晶化が含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/192 31/222 31/222 31/277 31/277 31/341 31/341 31/381 31/381 31/40 31/40 31/4453 31/4453 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 9/00 9/00 13/02 13/02 15/00 15/00 19/08 19/08 19/10 19/10 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 49/747 Ｃ０７Ｃ 49/747 Ｃ 49/757 49/757 59/90 59/90 69/63 69/63 205/45 205/45 211/61 211/61 211/63 211/63 251/44 251/44 255/47 255/47 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 295/10 295/10 Ｚ 307/46 307/46 333/22 333/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラトクリフ，ロナルド・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイルケニング，ロバート・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイルドンガー，ケネス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C023 DA05 4C037 HA18 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC07 BC21 BC73 MA01 MA04 MA08 MA09 MA10 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZA36 ZA70 ZA81 ZA94 ZA96 ZA97 ZB26 ZC02 4C206 AA01 AA02 AA03 CA17 CA24 DB03 DB20 DB57 FA18 HA01 HA14 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZA36 ZA70 ZA81 ZA94 ZA96 ZA97 ZB26 ZC02 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BM30 BM71 BM72 BR70 BS30 BW30 BW31 BW45 BW46

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物 【化１】 ［式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキリデ
    ンからなる群から選択され、前記アルキリデン基が非置換であるか、またはヒド
    ロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または
    Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択された基で置換され、 Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アル
    キニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル
    基が非置換であるか、またはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ
    （＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニ
    ル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル
    ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、
    ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ
    （Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個
    の置換基で置換することができ、 Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ
    Ｏ２Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニル
    からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非
    置換であるか、またはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ
    ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基が
    非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ
    Ｈ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、
    ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）
    （Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換
    基で置換することができ、 あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共にカルボニル基
    を形成し、 あるいは、ＲｌおよびＲ２は共にＣ１〜６アルキリデン基を形成し、前記アル
    キリデン基が非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ
    （Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択された基で置換さ
    れ、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４ アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ
    ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択
    された１〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＮＲａＲｃ、Ｏ
    Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ 、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキ
    ニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロア
    リールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が非置換であるか、また
    はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝
    Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）
    ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ 、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄか
    ら選択された１、２、または３個の基でそれぞれ独立に置換され、 Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロ、お
    よびブロモからなる群から選択され、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル
    、アミノ、ＯＲｂ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、およびＮ
    Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃからなる群から選択され、 Ｒ７は、水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シ
    アノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＦ３、およびＣＨＦ２ からなる群から選択され、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
    ニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と共に３〜５員シク
    ロアルキル環を形成し、 あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と共にカルボニル基
    を形成し、 Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０ア
    ルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選
    択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリ
    ールアルキル基が、場合によっては、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換すること
    ができ、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれらが結合する炭素原子と共
    に場合によってはＣ１〜６アルキルで置換することができる５〜６員シクロアル
    キル環を形成し、 Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、 Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
    、前記アルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、また
    は１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、 前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４ アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ
    ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立に選択された１
    〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群か
    ら選択され、前記フェニル基は非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ
    、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜 ４ アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）
    、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立に選択
    された１〜３個の置換基で置換することができ、 Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
    、前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４ アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ
    ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択
    された１〜３個の置換基で置換することができ、 あるいは、ＲａおよびＲｃは、同一の原子上であるかどうかにはかかわらず、
    結合する原子および介在する原子のいずれかと一緒になって、４〜７員環を形成
    することができ、 Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、および、場合によっては
    Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、またはＣ＝Ｏが介在することができる４〜７員のＮ−ヘテロシ
    クロアルキル環からなる群から選択され、 Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜６アルキレン、およびＣ２〜６アルケニレンからな
    る群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレンリンカーには、場合によ
    ってはＯ、Ｓ、またはＮＲｃが介在することができ、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝
    Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］、および薬剤として
    許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 次式の化合物 【化２】 ［式中、Ｘは、ＯおよびＮ−ＯＲａからなる群から選択され、 Ｒｌは、水素、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキ
    ル基は、非置換であるか、あるいはＯＲｃ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択され
    た基で置換され、 Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、およびＣ１〜６アルキルからなる群から
    選択され、前記アルキル基は、非置換であるか、あるいはＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ
    ）Ｒｃから選択された基で置換され、 Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２ 〜１０ アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
    前記アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリール基は、非置換であ
    るか、またはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｏ
    Ｒａ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ
    ＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された
    １、２、または３個の基で置換され、 Ｒ４は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択され
    、 Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、お
    よびＯＲａからなる群から選択され、 Ｒ７は、水素、ＮＲｂＲｃ、クロロ、ブロモ、ニトロ、およびＣ１〜６アルキ
    ルからなる群から選択され、 Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群
    から選択され、 あるいはＲ８およびＲ９は、それが結合する炭素原子と一緒になると、カルボ
    ニル基を形成し、 Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シク
    ロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記アル
    キル、アルケニル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、場合
    によってはＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選
    択された基で置換することができ、 あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれが結合する炭素原子と共に
    、場合によってはＣ１〜６アルキルで置換することができる５〜６員シクロアル
    キル環を形成し、 Ｒ１１は、水素、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、 Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
    、前記アルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、また
    は１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、 Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群か
    ら選択され、 Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
    、 あるいは、ＲａおよびＲｃは、同一の原子上であるかどうかにはかかわらず、
    結合する原子および介在する原子のいずれかと共に、４〜７員環を形成すること
    ができ、 Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ （Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、および、場合によっては
    Ｏ、Ｓ、ＮＲＣ、またはＣ＝Ｏが介在することができる４〜７員のＮ−ヘテロシ
    クロアルキル環からなる群から選択され、 Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜６アルキレン、およびＣ２〜６アルケニレンからな
    る群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレンリンカーには、場合によ
    ってはＯ、Ｓ、またはＮＲｃが介在することができ、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝
    Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］、および薬剤として
    許容されるその塩。
  3. 【請求項３】 Ｘが、Ｏ、Ｎ−ＯＨ、およびＮ−ＯＣＨ３からなる群から選
    択される、請求項２に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ６が、ＯＲａ、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃからなる群から選
    択される請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ３が、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１〜１ ０ アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記ア
    ルキル、アリール、およびヘテロアリール基が、非置換であるか、またはそれぞ
    れ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された
    １、２、または３個の基で置換される、請求項４に記載の化合物または薬剤とし
    て許容されるその塩。
  6. 【請求項６】 ４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−１，２，９，
    ９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （３Ｅ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−
    テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンオキシム、 ９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−メチレン−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ
    −１Ｈ−フルオレン−７−オール、 ９ａ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒ
    ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−
    テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エト
    キシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−
    オン塩酸塩、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３
    ，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プ
    ロペン酸、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−３Ｈ−テト
    ラヒドロ−フルオレン−３−オン、 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テト
    ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−
    １，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−
    ２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
    、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メ
    チル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−４−メチル−
    １，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキ
    シエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン
    −３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メ
    チル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
    シ−２−オキソプロピル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３
    Ｈ−フルオレン−３−オン、 （９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２
    ，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−
    １，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９
    ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１
    ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１
    ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１
    ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１
    ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフル
    オロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
    、 ２−ヒドロキシ−５−メチルギッバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエ
    ン−６−オン、 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−１Ｈ−フルオレ
    ン−７−イルピバレート、 ７−ヒドロキシ−４，９ａ−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３
    Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒ
    ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン ７−ヒドロキシ−９ａ−イソブチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラ
    ヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−４−エチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒ
    ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４，９ａ−ジブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３
    Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−ヨード−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，９，９ａ−テトラヒ
    ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−４−（２−フリル）−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テ
    トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ７−ヒドロキシ−９ａ−（３−ヨードプロピル）−４−メチル−１，２，９，
    ９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−（２−メチル−１−プロペニル）−１，
    ２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−
    ７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オ
    ン塩酸塩、 ９ａ−ブチル−４−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝
    −７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−
    オン塩酸塩、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エト
    キシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−
    オン塩酸塩、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（４−モルホリニル）エト
    キシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−
    オン塩酸塩、 ９ａ−ブチル−４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−フェニル
    ｝−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
    −オン塩酸塩、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロ
    ポキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３
    −オン塩酸塩、 （３Ｅ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−
    テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンＯ−メチルオキシム、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２−エチル−７−ヒドロキシ−４−メ
    チル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル−１，
    ２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−プ
    ロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−４，９ａ−ジブチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル
    −１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−プ
    ロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（２−オキソエ
    チル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−２，９ａ−ジブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−
    １，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＲＳ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−
    ２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
    、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２−ジプロピル−１，２，９，９ａ−テ
    トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−２，２−ジプロピル−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−４−メチル−
    ２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
    、 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−２，２−ジエチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，
    ９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−２，４，９ａ−トリメチル−１，２
    ，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４，９ａ−ジメチル−２−プロピル
    −１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 （２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−８−クロロ−２−エチル−７−ヒドロ
    キシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−
    オン、 ８−クロロ−９ａ−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−ブロモ−９ａ−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−エチル−７−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テト
    ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９
    ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−ブロモ−７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９
    ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ７−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テ
    トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−［（１Ｅ）−１−プロペニ
    ル］−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テト
    ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−アミノ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチ
    ル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−｛４−［２−（ピペリジニ
    ル）−エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオ
    レン−３−オン、 ４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−プロピル−１Ｈ−フルオレン−３，９（
    ２Ｈ，９ａＨ）−ジオン、 ４，８−ジブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−プロピル−１Ｈ−フルオレン−３
    ，９（２Ｈ，９ａＨ）−ジオン、 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，９，９ａ
    −テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−イルピバレート、 ９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−４−エチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−ブロモ−９ａ−ブチル−４−クロロ−８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−
    １，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−ブチル−４，８−ジブロモ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９
    ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−エチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１
    ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−ブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１
    ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，２，
    ９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４，９ａ−ジエチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９
    ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−ブロモ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１
    ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−ブロモ−８−クロロ−９ａ−（シクロペンチルメチル）−６−フルオロ−
    ７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オ
    ン、 ９ａ−エチル−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９
    ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−ブロモ−９ａ−エチル−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１
    ，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−エチル−６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テト
    ラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ８−ブロモ−９ａ−エチル−６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−１，２，９
    ，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−エチル−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ９ａ−エチル−６−ヒドロキシ−４−ビニル−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ４−アリル−９ａ−エチル−６−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒド
    ロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ２−ヒドロキシ−５−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７，１０ａ
    −メタノシクロオクタ［α］インデン−６（１１Ｈ）−オン、 ７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−
    ３Ｈ−フルオレン−３−オン、 ７−アミノ−４，８−ジブロモ−９ａ−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒ
    ドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンからなる群から選択した、請求項１に記載の
    化合物または薬剤として許容されるその塩。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物、および薬剤として許容される担体
    を含む医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される担体とを
    組み合わせることによって製造された薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される担体とを
    組み合わせるステップを含む薬剤組成物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 エストロゲンレセプターをモデュレートする作用を、それ
    を必要とする哺乳動物中に誘発する方法であって、請求項１に記載の化合物の治
    療上有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
  11. 【請求項１１】 エストロゲンレセプターをモデュレートする作用が、エス
    トロゲンレセプター拮抗作用である、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 エストロゲンレセプター拮抗作用が、ＥＲαレセプター拮
    抗作用である、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 エストロゲンレセプター拮抗作用が、ＥＲβレセプター拮
    抗作用である、請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 エストロゲンレセプター拮抗作用が、ＥＲαとＥＲβとの
    混合レセプター拮抗作用である、請求項１１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 エストロゲンレセプターをモデュレートする作用が、エス
    トロゲンレセプター作動作用である、請求項１０に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 エストロゲンレセプター作動作用が、ＥＲαレセプター作
    動作用である、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 エストロゲンレセプター作動作用が、ＥＲβレセプター作
    動作用である、請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 エストロゲンレセプター作動作用が、ＥＲαとＥＲβとの
    混合レセプター作動作用である、請求項１５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与
    することによって、それを必要とする哺乳動物ののぼせを治療または予防する方
    法。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与
    することによって、それを必要とする哺乳動物の不安を治療または予防する方法
    。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物の治療上有効量を哺乳動物に投与
    することによって、それを必要とする哺乳動物の抑うつを治療または予防する方
    法。
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