JPH02178254A - ３―クロロ―２，４，５―トリフルオロ安息香酸の改良合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ８−クロロ−１−シクロプロヒル−６、７−シフルオロ
ー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸は米国特許Ｎｏ．　　４，７７１．０５４において
開示された７−アミノ置換−８−クロａ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の製造において鍵となる中間
体である。これらの７−アミノ置換−８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸は抗菌剤として有用
である。

一方、８−りｏｏ−１−シクロプロピル−６。

７−ジフルオロ−１．４−’；ヒドロー４ーオキソー３
ーキノリンカルボン酸は３−クロロ−２．４．５−トリ
フルオロ安息香酸を出発物質とする一連の工程で製造す
ることができる。

３−クロロ−２．４．５−　トリフルオロ安息香酸は合
成するのが困難であるため商業的に入手することができ
ない。３−クロロ−２．４．５−　トリフルオロ安息香
酸を製造するための合成方法はＤＥ　３６３１９０６並
びにヨーロッパ特許出願１８３１２９および１９５３１
６に開示されている。しかしながら、従来の方法はすべ
て潜在的に有害なニトロ化の工程をも含む多工程からな
る操作を必要とするという欠点を有する。

本発明の目的は新規な合成スキームを用いて３−クロロ
−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を製造するための
改良された方法を提供することである。

本発明の方法は安価な出発物質を用いそして従来の方法
と比較してより少ない工程および高収率で進行する。

従って本発明の第１の態様は式（Ｉ） の化合物を製造する方法において、 （ａＸｌ）　　式（ＩＶ） （式中Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキルである
）の化合物を式Ｒ＋ＮＨｚ（式中Ｒ１はｔ−ブチル、ｔ
−ペンチル、ベンジルまたはｐ−メキシベンジルである
）の化合物と極性弁プロン性溶媒中約り℃〜約８０℃で
反応させそして（２）得られた式（Ｉ［［） （式中ＲおよびＲ８は上記で定義したとおりである）の
中間体をその場所において酸と約７０’Ｏ〜約１４０°
０で反応させて式（ｎ） 「 の化合物を生成させ、 （ｂ）最後に式（ＩＩ）の化合物を慣用の方法で反応さ
せて式（Ｉ）の化合物を得ることからなる方法である。

本発明の第２の態様は式（ｎ） の化合物を製造する方法において、 （ａＸｌ）　　式（ＩＩＶ） （式中Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキルである
）の化合物を式ＲＩＮＨ２（式中Ｒ０はｔ−ブチル、ｔ
−ペンチル、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジルであ
る）の化合物と極性非プロトン性溶媒中約り℃〜約８０
℃で反応させそして（２）得られた式（Ｉ［Ｉ） （式中ＲおよびＲ，は上記で定義したとおりである）の
中間体をその場所において酸と約り０℃〜約１４０℃で
反応させて式（ｎ）の化合物を生成させることからなる
方法である。

本発明において「アルキル」なる用語は１〜８個の炭素
原子を有する直鎖または分子鎖の炭化水素を意味し、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、【−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチルなどである。

本発明の方法は３−クロロ−２，４，５−１−リフルオ
ロ安息香酸を製造するだめの新規で改良された経済的に
そして商業的に実行可能な方法である。本発明の方法は
次のスキームに示される。

Ｑ　　　　Ｑ 以前に開示されたように４．５．６．７−テトラクロロ
−１，３−イソベンゾフランジオン（無水テトラクロロ
フタル酸）（■）は９０％の収率で３．３．４゜５．３
．７−ヘキサクロロ−１−（３１（）イソベンゾフラノ
ン（ベルクロロフタリド）（Ｖ）に変換される（Ａ、　
ＫｉｒｐａｌおよびＨ，ＫｕｎｚｅのＣｈｅｍｉｓｃｈ
ｅ　Ｂｅｒ−ｉｅｈｔｅ、　６２Ｂ、　２１０３〜２１
０６　（１９２９年）および米国シリアルナンバー８６
０．７２８）。ベルクロロ７タリド（ｌを１４０〜１６
０°Ｃスルホラン中無水のフッ化カリウムで処理し次い
で以前に開示された方法（米国シリアルナンバー８６０
，７２８）の変法ヲ用いて例えばトリエチルアミンまた
は炭酸カリウムのような塩基の存在下式Ｒ−ＯＨ（式中
Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）の化
合物を添加することによって式（■）（式中Ｒは上記で
定義したとおりである）の化合物が得られる。式（ＩＶ
）の化合物を２またはそれ以上の当量過剰の式ＲＩＮＨ
！（式中Ｒ□はＬ−ブチル、ｔ−ペンチル、ベンジルま
たはｐ−メトキシベンジルである）の化合物と例えばジ
メチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ア
セトニトリルなどのような極性非プロトン性溶媒中約り
℃〜約８０℃で約１〜約ｌＯ時間の間反応させて式（Ｉ
［［）の化合物を得る。過剰の式Ｒ、ＮＨ、（式中Ｒ１
は上記で定義したとおりである）の化合物の代わりに１
当量の該化合物と１当量のまたはそれ以上の第３アミン
例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン
、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７
−エン（ＤＢＵ）などを塩基として用いて反応中遊離さ
れた７ツ化水素酸を中和することができる。好ましくは
反応は下式 で示される化合物をジメチルスルホキシドまたはスルホ
ラン中およそ室温で約３時間の間過剰の式Ｒ＋ＮＨｘ（
式・中Ｒ８はｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルである）の
化合物を用いて処理することによって行われる。反応混
合物を水で希釈しそしそ式（Ｉ［ｌ）の化合物をヘプタ
ンのような非極性有機溶媒中に抽出して極性非プロトン
性溶媒すなわちジメチルスルホキシドまｔ；はスルホラ
ンを除去する。ヘプタンを除去した後代（ＩＩＩ）の化
合物を例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などのよ
うな水性酸を用いて約り０℃〜約１４０℃で約１２〜約
４８時間の間処理して式（ＩＦ）の化合物を得る。好ま
しくは、反応は式（ＩＩＩ）の化合物を３６％塩酸水溶
液中で約２０時間還流することによって行なわれる。式
（ｎ）の化合物は慣用の方法で式（１）の化合物に変換
される。従って式（Ｉｔ）の化合物を亜硝酸ナトリウム
と混合しそして得られた固形物混合物を水性塩酸中の塩
化第二銅の水溶液に約り℃〜約９０℃で約０．５〜約５
時間加えて不活性な水非混和性溶媒、例えばトルエン、
キシレン、ジエチルエーテル テルなどで抽出した後代（Ｉ）の化合物を得た。

好ましくは反応は式（Ｉ［）の化合物および亜硝酸ナト
リウムを塩化第二銅水溶液および３６％塩酸水溶液に約
り５℃〜約２５°Ｃで加えることによって行なわれそし
てジエチルエーテルで抽出される。

別法として式（Ｉ［）の化合物および塩化第二銅を塩酸
に加えそして温度が約０°０〜約５℃の間亜硝酸ナトリ
ウム水溶液を約１時間にわたって加え、次いで混合物を
約２時間撹拌して不活性な水非混和性溶媒例えばトルエ
ン、キシレン、ジエチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル
などで抽出した模式（Ｉ）の化合物を得る。好ましくは
反応は式（ＩＩ）の化合物および塩化第二銅を３％塩酸
水溶液に加え次いでこの溶液に反応を約０°０〜約５℃
に維持しながら亜硝酸ナトリウム水溶液を約１時間にわ
たって加えることによって行なわれそしてトルエンで抽
出される。

従って本発明の方法は安価な４，５．６．７−テトラク
ロロ−１．３−イソベンゾフランジオン（無水テトラク
ロロフタル酸）を出発物質として４部分からなる工程で
進行して高収率で３−クロロ−　２．４．５−トリフル
オロ安息香酸を得る。

米国特許４，７７１，０５４、ヨーロッパ特許出願０１
８３１２９および０１９５３１６には抗菌剤の製造にお
ける３−クロロ−２．４．５−トリフルオロ安息香酸の
使用が開示されている。

以下の実施例は本発明の方法、出発物質の製造および７
−アミノ置換−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１．４−’；ヒドロー４ーオキソー３ーキノ
リンカルボン酸抗菌剤の合成において鍵となる中間体で
ある８−クロロ−１−シクロプロピル−５．７−’；フ
ルオロー１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を製造するための本発明の方法によって得ら
れる３−クロロ−２．４．５−トリフルオロ安息香酸の
使用を示すＩ；めの例示である。

実施例　１ ３、４．５．６−テトラフルオロ−１．２ーベンゼンジ
カルボン酸ジメチルエステル 方法　Ａ： 無水のフッ化カリウム（６３９）およびテトラメチレン
スルホン（８５ｍｆｆ）を混合しそして混合物を１５０
℃まで加熱した。ベルクロロフタリド（実施例Ａ　Ｘ２
４９）を３０分間にわたって加えた。次いで混合物を１
５０〜１５５℃で３．５時間撹拌した。それをｌｏｏ’
ｏまで冷却しそしてトルエン（　１００＋＋Ｉｆｆ）次
いでメタノール（４．７５９）を加えた。混合物を１０
℃まで冷却しそしてトリエチルアミン（１４．９５ｇ）
をゆっくりと加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。

次の日それを枦遇しそして残留物をトルエン（３Ｘ１０
０屑ａ）で洗浄した。ヘプタンＣ２００屑ｊ２）を合一
したトルエン炉液に加えた。この溶液を５％塩酸水溶液
（３　Ｘ　ｌｏｏｍｆｆ）次いで水（３Ｘ１００１ＩＩ
ｆｆ）で抽出した。有機層を濃縮して固形物（１７．６
９）とし、それをトルエン（５ｍｆｆ）およびヘプタン
（　１５ｍｆｆ）から再結晶した。結晶を集め、ヘプタ
ン（　２　Ｘ　Ｉｆ）ｒＲＱ）で洗浄しそして真空乾燥
して３、４．５．６−テトラフルオロ−１．２ーベンゼ
ンジカルボン酸ジメチルエステル（１３．６９、７２％
）ヲ得た。融点７０〜７２℃、ＧＣ（９５．９％）。

方法　Ｂ： 無水の噴霧乾燥したフッ化カリウム（６３９）次いでテ
トラメチレンスルホン（８７ｍ１２）　’Ｇ：　５００
ｍ（ｌのフラスコに加えた。混合物を撹拌しなから１５
５°Ｃまで加熱した。ベルクロロフタリド（実施例Ａ　
Ｘ２４ｇ）を１４５〜１５５°Ｃで２５分間にわたって
少しずつ加えた。次いで得られた混合物を１４０−１５
０℃で３時間１５分の間撹拌した。混合物を１０°Ｃま
で冷却しメタノール（４．８５ｇ）を加えた。次いでト
リエチルアミン（１４，９５ｇ）をアイスバスで冷却し
ながら２０分間にわたって加え反応温度を１０〜２０℃
に維持した。得られた混合物を室温で一晩撹拌せしめた
。次の日それを枦遇しそして塩をトルエン（３Ｘ　１０
０ｍＱ）で洗浄した。合一したトルエンか液をヘプタン
（２００ｍｆｆ）で希釈しそして５％塩酸水溶液（３Ｘ
　７５ｍＱ）次いで水（２Ｘ　１００Ｉ＋ＩＱ）で抽出
した。有機層を濃縮して固形物（１７，０ｇ）とした。

これをトルエン（ｌｏ＋＋２）およびヘプタン（１０請
α）から再結晶しアイスバス中で冷却した後、結晶を集
めヘプタン（３Ｘ　１０＋ｘｆｆ）で洗浄し真空乾燥し
た３、４．５．６−テトラフルオロー１．２−ベンゼン
ジカルボン酸ジメチルエステル（１２．２９、６５％）
を得た。融点７０〜７２℃、ＧＣ（９７．２％）。

実施例　２ ３−アミノ−２．４．５−　１−リフルオロ安息香酸方
法　Ａ： ３、４．５．６−テトラフルオロ−１．２ーベンゼンジ
カルボン酸ジメチルエステル（５！施例１　”）　２，
６６９を８ｇのジメチルスルホキシドで処理しそして混
合物を加温して固形物を溶解した。溶液をアイスバス中
で冷却しそして２．６５９のｔ−ペンチルアミンを加え
た。次いで得られた溶液を室温で３時間撹拌し、５０１
ＩＩＱの水を加え、そして溶液をヘプタン（　２　Ｘ　
３０ｍ１２）で抽出した。合一したヘプタン抽出物を５
％塩酸水溶液（２％４ｍｇ）で抽出しそして濃縮して４
　−　（（１．１−ジメチルグロピル）アミノ）−３．
５．６−　）リフルオロ−１．２−ベンゼンジカルボン
酸ジメチルエステルを油状物として得た。塩酸（３６％
水溶液）　２０ｍＱをこの油状物に加えそして得られた
混合物を２０時間加熱還流した。溶液を濃縮して４〜５
荒αとし次いで水（　２０＋ｘＱ）で希釈した。冷却す
ることにより結晶を得、これを集め真空乾燥して１．２
ｇの３−アミノ−２，４．５−　）リフルオロ安息香酸
（６３％）を得た。融点１３３〜１３６℃、ＧＣ（９７
．９％）　、ＨＰＬＣ（９４％）。

方法　Ｂ： ３、４．５．６−テトラフルオロ−１．２ーベンゼンジ
カルボン酸ジメチルエステル（実施例１）１３．５９を
トルエン（ｌｏｌＩＱ）およびテトラメチレンスルホン
（　７０ｍＱ）の混合物中に加温することによって溶解
した。溶液を２５℃まで冷却しＩ；。ｔ−ブチルアミン
（２４．７１９）を加えそして溶液を周囲温度で６時間
撹拌しＩ；。水（１００ｍｆｆ）を加え溶液をヘプタン
（３　Ｘ　１００＋ｘ（２）で抽出した。合一したヘプ
タン抽出物を最初は５％塩酸水溶液（ｌｏＯｍＱ）次い
で脱イオン水（１００＋Ｑ）で抽出した。ヘプタン部分
を合一しそして濃縮してジメチル４−ｔ−ブチルアミノ
−３．４．５．６−　１−リフルオロ−１．２−ベンゼ
ンジカルボキシレートを油状物として得た。濃縮された
（３６％）塩酸溶液（１００ＩＩＩＱ）を油状物に加え
そして混合物を２０時間還流した。

混合物を２５℃まで冷却しそして１０％水酸化ナトリウ
ム溶液（２１６９）を加えてＩ）Ｈを１．５まで調整し
沈澱物を形成させた。沈澱物を濾過により集め、水（３
Ｘ５０＋＊Ｉ２）で洗浄し、吸引により乾燥し次いで４
５℃で６４時間真空乾燥して標記化合物（６．２３ｇ、
６４２％）を得た。融点１３６〜１３８°Ｃ０方法　Ｃ
： ベルクロロフタリド（！ｌ！施例Ａ　）１９．２，、無
水の噴霧乾燥した７ツ化カリウム４９．６９および乾燥
テトラメチレンスルホン７０ｍＱを乾燥窒素雰囲気下１
４８〜１５５℃で３．５時間撹拌した。混合物を１００
℃まで冷却してトルエン（　１００ｍ４）で処理した。

それをさらに２５℃まで冷却しそして無水メタノール（
３．７９ｇ）および無水トリエチルアミン（１１．９６
ｇ）を混合することによって製造した溶液をウォーター
バスを用いて温度を２０℃〜３０℃に維持しながら５分
間にわたって流加した。混合物を２０〜２５℃で２時間
撹拌し、枦遇しそして固彫物をトルエン（ｌｏｏｍｆｆ
）で洗浄した。炉液は６０〜６５℃で真空下トルエンを
除去することによって濃縮した。テトラメチレンスルホ
ンおよび残留トルエン中の粗製３．４．５．６−テトラ
ブルオロー１．２−ベンゼンジカルボン酸ジメチルエス
テルの残留溶液をｔ−ブチルアミン（２４，７１９）で
処理し、２０〜２５℃で流加した。混合物を窒素下２５
〜２８℃で６時間撹拌した。水（１００Ｉｌ＋１２）を
加え溶液をヘプタン（３Ｘ　１００＋Ｑ）で抽出した。

合一したヘプタン抽出物を最初は５％塩酸水溶液（１０
０ｍＱ）次いで水（２Ｘ　１００ｍ＋２）で洗浄しそし
て濃縮してジメチル４−ｔ−ブチルアミノ−３，５，ロ
ートリフルオロ−１，２−ベンゼンジカルボキシレート
を油状物として得た。脱イオン水（５０ＩＩＱ）および
３６％塩酸水溶液（５０ｍ＜２）を油状物に加えそして
混合物を２５〜４０時間還流した。水および塩酸を真空
下で除去することによって混合物を固形物とした。固形
物を脱イオン水（１００＋＋１２）を用いて１００℃で
３０分間処理しモして熱混合物を濾過した。真空下で水
を除去することによってか液を再び固形物とした。固形
物を１００℃で水（４１１１１２）中に溶解した。得ら
れた溶液を３時間にわたって２０℃まで冷却することに
より結晶を得、これを濾過により集め、脱イオン水（３
Ｘ　２０ｍ（２）で洗浄し、吸引により乾燥し次いで４
５°Ｃで２０時間真空下乾燥して標記化合物（６，０４
ｇ、５６．２％）を得た。融点１２７〜１２９°Ｃ０ト
ルエンからの再結晶により融点が１３７．０〜１３８．
５°Ｃである物質を７０％回収した。

実施例　３ ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸方法　
Ａ： ０．５２９の３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸（実施例２）および０．３３９の亜硝酸ナトリウ
ムの固形物混合物を少しづつ９ｍｆｆの水中の３りの塩
化第二銅溶液および０．５ｇの３６％塩酸水溶液に加え
た。得られた混合物を１５〜２５℃で１．５時間撹拌し
次いでさらに水（２５ｍｆｆ）を加えた。

撹拌を２５℃でさらに１時間継続し次いで２０１１１２
のジエチルエーテルを加えた。層を分離しそして水性層
を２０ＩＩ＋１２のジエチルエーテルで抽出した。

合一した有機抽出物を５Ｉの３６％塩酸水溶液で抽出し
次いで回転エバポレーターで濃縮して０．４５ｇの３−
クロロ−２，４，５−１−リフルオロ安息香酸を黄褐色
の固形物として得た。ガスクロマトグラフィー（ｃｃ）
　（９８，８％）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）　（８４，８％）；　（３−クロロ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸の一部分へブタンから再結晶し
た；融点１０９〜ｌｌｌ”Ｏ）。

方法　Ｂ： ０．５２ｇの３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸（５！施例２）および３９の塩化第二銅を１Ｏｒ
ｒｒＱの３％塩酸水溶液に加えそして混合物をアイスバ
スで冷却しながら撹拌した。４＋ｍｆｆの水中の０．３
２ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を反応を０〜５℃で維持
しながら１時間にわたって少しづつ反応混合物に加えＩ
；。次いでアイスパスを取り除きそして混合物を２時間
室温で撹拌した。２０ｒａＱのトルエンおよび１５ｍｆ
ｆの水を撹拌しながら加えた。層を分離しそして水性層
を２０ｍＱのトルエンで抽出した。合一したトルエン抽
出物を４ｍＱの３６％塩酸水溶液で抽出し次いで減圧下
で固形物まで濃縮して０．４８９　（８３％）の３−ク
ロロ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を黄褐色の固
形物として得た。ＧＣ（９８，４％）　；　ＨＰＬＣ（
８９，２％）；ヘプタンからの再結晶により０．４０９
（７０％）の３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸を得た；融点１０９〜ｌ　ｌ　１　’Ｏ０ 実施例　４ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 工程　Ａ： ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロ
ライドの製造 ９．４９（４５ミリモル）の３−クロロ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸（実施例３　）　、７．６ｇ　（
６０ミリモル）の塩化オキサリル、３滴のジメチルホル
ムアミドおよびｌｏＯｍｆｆのジクロロメタンの溶液を
室温で３時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリ
ルをスチームバス上で蒸発させそして残留物を１２１−
１２３°Ｏ（３０＋＋ｍＨｇ）で蒸留して２．９ｇの標
記化合物を得た。

工程　Ｂ： エチルβ−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロフ
ェニル）−β−オキソプロピオネートの製造 ２．６４ｇ（２０ミリモル）のマロン酸モノエチルエス
テル、０．１０９（触媒量）のジピリジルおよび５０ｍ
Ｑの乾燥テトラヒドロフランの混合物に一３０℃で１３
ｍ＜２のｎ−ブチルリチウム（１，５５Ｍ、　２０．２
ミリモル）を迅速に加えた。添加の終了後、溶液を一５
℃まで加温しそして淡ピンク色が１０分間継続するまで
さらに１３ｍＱのｎ−ブチルリチウム（１，５５Ｍ、　
２０．２ミリモル）を流加した。懸濁液を次いで一７８
℃まで冷却した。この混合物に３ｍＱの乾燥テトラヒド
ロフラン中２．３ｇ（１０ミリモル）の３−クロロ−２
，４，５−トリフルオロベンゾイルクロライドの溶液を
加えた。反応混合物を一７８℃で１時間撹拌し次いで一
３５°Ｃまで加温しそして氷Ｃ５０ｇ）および６Ｎ塩酸
（４ｍＱ）の混合物中に注いだ。この溶液をジクロロメ
タンで抽出しそして抽出物を水、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、希塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して２．５ｇ
の標記化合物をオレンジ色の固形物として得た。

工程　Ｃ： エチル２−（３−クロロ−２，４，５−）リフルオロベ
ンゾイル）−３−エトキシアクリレートの製造 ２．３ｇ（８，２ミリモル）のエチルβ−（３−クロロ
−２，４，５−１−リフルオロフェニル）−β−オキソ
プロピオネートおよび２０ｍ０の無水酢酸の混合物を２
′八時間還流した。反応混合物を室温まで冷却しそして
濃縮して２．７ｇの標記化合物を赤色の油状物として得
た。

工程　Ｄ＝ エチル２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレートの
製造 ２−７９　（８，０ミリモル）のエチル２−（３−クロ
ロ−２，４，５−）リフルオロベンゾイル）−３−エト
キシアクリレート、０．４６ｇ（８，０ミリモル）のシ
クロプロピルアミンおよび４０ｍＱの乾燥ｔ−ブタノー
ルの溶液を４５°Ｃで２１７８時間撹拌した。混合物を
室温まで冷却しそして精製することなく次の工程で用い
た。

工程　Ｅ： エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレートの製造 ４０ｍＱの乾燥ｔ−ブタノール中のエチル゛２−（３−
クロロ−２，４，５−）リフルオロベンゾイル）−３−
シクロプロピルアミノアクリレートの溶液に２０ｍ（ｌ
の乾燥ｔ−ブタノール中１．２０９（１０，７ミリモル
）のカリウムｔ−ブトキシドのスラリーを加えた。反応
混合物を６℃で８時間撹拌し次いで室温まで冷却しそし
て濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶解し、水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮
して淡い褐色の固形物を得た。粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製しモして８０：２０７クロ
ロホルム：エチルアセテートで溶離して１．２ｇの標記
化合物を得た。

工程　Ｆ： ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の製造 １．１９　（３，３６ミリモル）のエチル８−クロロ−
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、
１０ｍ２の６Ｎ塩酸およびｌ　ｒｎＱのテトラヒドロフ
ランの懸濁液を２１八時間還流した。混合物を室温まで
冷却しそして固形物を濾過し、水およびジエチルエーテ
ルで洗浄し次いで乾燥して０　、７６９の標記化合物を
白色粉末として得た。

融点１８９〜１９１’ｏ。

実施例　５ ７−（（３−アミン）−１−ピロリジニル〕８−クロロ
ー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 工程　Ａニ ア−（（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピ
ロリジニル）−８−１０ロー１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の製造０．９２ｇ（４，９４ミリモル）の
１．１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ート（実施例Ｂ）　、０．７４９（２，４７ミリモル）
の８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（実施例４　）　、０．６２ｇ（６，１４ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび２０１ＩＩＩ２のアセト
ニトリルの懸濁液を３時間還流し次いで室温まで冷却し
た。沈澱した固形物を濾過し、アセトニトリルおよびジ
エチルエーテルで洗浄しそして乾燥して１．２ｇの標記
化合物を得た。融点１７５〜１７８°Ｃ０工程　Ｂニ ア−（（３−アミノ）−１−ピロリジニルツー８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の製造 １５ｍ４のエタノール中０．９０　（１，９３ミリモル
）の７−（（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１
−ピロリジニルツー８−クロロ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の懸濁液に５様の６Ｎ塩酸を加え、そ
して混合物を６０℃で１時間撹拌した。固形物が溶解す
れば直ちに溶液を室温まで冷却しそして濃縮して金色の
油状物とした。油状物をＩＮ水酸化ナトリウム中に溶解
しそしてｐＨ７，４まで酸性化した。沈澱した固形物を
濾過しそして乾燥して０．４３９の標記化合物を得た。

融点２４１〜２４２℃。

出発物質の製造 実施例　Ａ ３．３．４，５．６．７−ヘキサクロロ−１−（３Ｈ）
−イソベンゾフラノン（ベルクロロフタリド）４．５．
６．７−テトラクロロ−１，３−イソベンゾフランジオ
ン（無水テトラクロロフタル酸）１．３５ｋｇ、五塩化
リン１．３０７２９および塩化ホスホリル２４０ｍＱを
混合しそして該混合物を１３３℃まで加熱しこの点で塩
化ホスホリルが還流し始めた。混合物を撹拌しながら３
８時間還流せしめた。ざらに五塩化リン（１００ｇ）を
加えそして還流をさらに２７時間継続しｔ；。溶液を最
初に大気圧下で蒸留した。

殆どの塩化ホスホリルを除去した後、ポットの温度を１
４３°Ｃまで上げながら蒸留を１０トルで継続した。そ
れ以上蒸留物を生成しなくなった時液状物を１１５℃ま
で冷却しそしてキシレン（５００ｍｍ）次いでイソオク
タン（５，２１２）を少しづつ３０分間にわたって加え
た。溶液を撹拌しながら一晩冷却した。結晶物を集めヘ
プタン（１１２）で洗浄しそして真空乾燥してｌ　、　
１７ｋｇのベルクロ口フタリド（７２％）を得た。融点
１３６〜１３８°ｃ０実施例　Ｂ １．１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ート 工程　Ａ： １．１−ジメチルエチル（１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕カルバメートの製造７７、ｈ　（０，
４４モル）の１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
アミン［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉ−ｎａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２４．１２２９（１９８１））
、４４０ｍＱ　（０，４４モル）の１．ＯＮ水酸化ナト
リウムおよび６００ｍ１２のｔ−ブチルアルコールの溶
液を９８．２９（０，４５モル）のジーＬ−ブチルジカ
ーボネートで１滴づつ処理しＩ；。反応物を室温で１８
時間撹拌しそして溶媒を真空下で除去しｔ；。残留物を
ジエチルエーテルおよび水に分配した。水性層をジエチ
ルエーテルで再抽出し、合一したジエチルエーテル抽出
物を水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、濾過しそして
スチームバス上で蒸発させてジエチルエーテルを石油エ
ーテルで置き代えた。形成する結晶物を濾過により除去
し、ジエチルエーテル／石油エーテル（１：　ｌ）で洗
浄しそして真空下で乾燥して８４．８９の１．１−ジメ
チルエチル〔ｌ−（フェニルメチル）−３−ピロリジニ
ル〕カルバメートを得た。融点１１４〜１１５°Ｃ，炉
液を濃縮することにより第二のクロップ（１６，７９）
が得られに。

工程　Ｂ： １．１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ートの製造 ２７．６ｇ（０，１モル）の１．１−ジメチルエチル〔
１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕カルバメ
ート、１．０９の２０％　Ｐｄ／Ｃおよび１４０＋Ｑの
メタノールの混合物を水素雰囲気下約５０　ｐｓｉおよ
び室温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通して濾
過により除去しそして炉液を真空下で濃縮して放置によ
り固化する１８．４ｇの１．１−ジメチルエチル（３−
ピロリジニル）カルバメートを得　に　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物を製造する方法において、 （ａ）（１）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキルである
   ）の化合物を式Ｒ＿１ＮＨ＿２（式中Ｒ＿１はｔ−ブチ
   ル、ｔ−ペンチル、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジ
   ルである）の化合物と極性非プロトン性溶媒中約０℃〜
   約８０℃で反応させそして （２）得られた式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中ＲおよびＲ＿１は上記で定義したとおりである）
   の中間体をその場所において酸と約７０℃〜約１４０℃
   で反応させて式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を生成させ、 （ｂ）最後に式（II）の化合物を慣用の方法で反応させ
   て式（ I ）の化合物を得ることからなる上記の方法。 ２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を製造する方法において、 （ａ）（１）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキルである
   ）の化合物を式Ｒ＿１ＮＨ＿２（式中Ｒ＿１はｔ−ブチ
   ル、ｔ−ペンチル、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジ
   ルである）の化合物と極性非プロトン性溶媒中約０℃〜
   約８０℃で反応させそして （２）得られた式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ＿１は上記で定義したとおりである）
   の中間体をその場所において酸と約７０℃〜約１４０℃
   で反応させて式（II）の化合物を生成させることからな
   る上記方法。 ３）工程（ａ）（１）における極性非プロトン性溶媒が
   ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルアセトア
   ミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンお
   よびアセトニトリルからなる群より選択されるものであ
   る請求項２記載の方法。 ４）工程（ａ）（２）における酸が塩酸、硫酸、臭化水
   素酸およびリン酸からなる群より選択されるものである
   請求項２記載の方法。 ５）極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドおよ
   びスルホランからなる群より選択されるものである請求
   項３記載の方法。 ６）酸が塩酸である請求項４記載の方法。 ７）Ｒがメチルである請求項２記載の方法。 ８）Ｒ＿１がｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルである請求
   項２記載の方法。 ９）工程（ａ）（１）における温度が約０℃〜約２５℃
   である請求項２記載の方法。 １０）工程（ａ）（２）における温度が約１００℃〜約
   １２０℃である請求項２記載の方法。 １１）Ｒ＿１がｔ−ペンチルである請求項８記載の方法
   。 １２）極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドで
   ある請求項５記載の方法。