PT92117B

PT92117B - Processo para a sintese do acido 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoico

Info

Publication number: PT92117B
Application number: PT92117A
Authority: PT
Inventors: James Norton Wemple; Floyd Gregory Spence; Gregory Lee Harrick
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1988-10-28
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1995-06-30
Also published as: DE68904395D1; CA1313883C; DK537789A; DE68904395T2; JPH02178254A; EP0366149B1; PT92117A; EP0366149A1; GR3006784T3; ES2053908T3; IE893478L; DK537789D0; IE63335B1; JP2886908B2; US4885386A; ATE84518T1

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 92 117

REQUERENTE: WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana,in dustrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: ” PROCESSO PARA A SlNTESE DO ACIDO 3-CL0RO—2,4,5—TRIFLUOROBENZÓICO

INVENTORES: James Nortton Wemple,Floyd Gregory Spence e Gregory Lee Karrick.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, em 28 de Outu bro de 1988, sob o n® 264,296.

INPI. MOQ 113 RF 10732 ι ·_ι α ^ν( ζ, ι ¹ τ

Descrição referente à patente de invenção de Ρ Λ RN ER—LA MB ERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey Ο795θ, Estados Unidos da América, (inventores! James Norton Wemple, Floyd Gregory Spence e Gregory Lee Karrick, residentes nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A SlNTESE DO A CIPO 3-CLORO-2,4,5-TRIFLUOROBENZÓICO

De s criç ã o

Antecedentes da Invenção acido 8-cloro—1-ciclopropil—6,7-difluoro-1 , 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico constitui um intermediário essencial para a preparação de ácidos 7-amino-subst it uíd o-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílicos descritos na Patente Norte-Americana η- 477IO54. Estes ácidos 7-amino-substituído-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina— carboxxlicos sã úteis como agentes anti-bacterianos.

Por sua vez o ácido 8-cloro-propil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico pode ser preparado por uma sequência de passos a partir de ácido 3-cloro -2,4,5-trifluoro-benzóico.

ácido 3-cloro-3»4,5-trifluoro-benzéico não se encontra comercialmente disponível uma vez que é dificil sintetizá-lo. Deste modo, os processos de síntese para a preparação do ácido 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzóico encontram-se

descritos na Patente DE n? 36319θ6 e nos Pedidos de Patente Europeia 183129 β 195316. Todavia todos os procedimentos ante·· riores apresentavam as desvantagens de necessitarem de procedimentos de passos múltiplos que implicam também um passo de nitração potencialmente perigoso.

objectivo da presente invenção consiste num processo aperfeiçoado para a preparação de acido 3-clo ro-2,4,5-trifuoro-benzóico utilizando um novo esquema de síntese.

processo da presente invenção utiliza materiais de partida não dispendiosos e desenvolve-se em menos passos e com rendimentos mais elevados quando comparados com os processos da técnica anterior.

Sumario da Invenção

Em consequência, um primeiro aspecto da presente invenção consiste num processo aperfeiçoado para a preparação de um composto de fórmula I

o qual consiste em!

(a) fazer reagir um composto de fórmula IV

em que R representa um grupo alquilo possuindo entre um e oito átomos de carbono, com (l) um composto de Fórmula geral

RjNH em que R^ representa um grupo butilo terciário, pentilo terciá rio, benzilo ou para-benzilo num solvente aprótico polar a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 80°C e (2) fazer reagir o intermediário resultante de Fórmula III

em que R e R^ possuem as significações anteriormente definidas in situ, com um ácido a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 70°C e l40°C para proporcionar um composto de fórmula II; e

co₂h

II (b) fazer reagir finalmente um composto de fórmula II, por um processo convencional, para proporcionar um composto de fórmula I.

Um segundo aspecto da presente invenção consiste num processo aperfeiçoado para a preparação do compos to de fórmula II

II o qual consiste em!

(a) fazer reagir um composto de fórmula IV

CO R 2 co₂r

IV em que R representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, com (l) um composto de fórmula geral

^R1^NH2 ο τι em que R^ representa um grupo butil terciário, pentilo terciário, benzilo ou para-metoxi-benzilo num solvente aprático lar a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0 u e 80°C e (2) fazer reagir o intermediário resultante de formula III

CO R 2 co₂r

III em que R e R^ possuem as significações anteriormente definidas^ í in situ, com um ácido a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 70°C e l40°C para proporcionar um composto de fármula II_O

Descrição Pormenorizada da Invenção termo alquilo utilizado na presente invenção significa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono e engloba, ; por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, j isobutilo, butilo terciário, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo,

I n—octilo, e semelhantes.

I í

processo da presente invenção representa um método novo, aperfeiçoado, económica e comercialmente exequível para a preparação de ácido 3—cloro—2,4,5—trifluorobenzóico. O processo da presente invenção é clarificado com o esquema seguintei

ESQU em a

o o

A 4,5,6,7-tetracloro-l, 3-isobenzof urandio·· na (anidrido tetra cloroftálico) (Vi) converte —se com um rendimento de 9θ% em 3,3,4,5,6,7-hexacloro-l-/ 3U_7isobenzofuranona (percloroftaleto) (v) conforme anteriormente descrito (A. Kirpal e H. Kunze. Chemische Berichte, 62B, páginas 2102 a 2106 (1929) e United States Serial Number 860.728). 0 tratamento do per clorof ta leto (v) com fluoreto de potífssio anidro em sulfolano a uma temperatura compreendida entre 140 e l60°C seguindo-se a adição de um composto de fármula R-OH, em que R representa um grupo alquilo possuindo entre um e oito átomos de carbono, na presença de uma base tal como trietil-amina ou carbonato de potássio, utilizando uma modificação da metologia previamente ^descrita (United States Serial Number 86O.728) proporciona um i composto de fármula IV em que R possui as significações anteric i

mente definidas. Faz-se reagir um composto de fármula IV com um excesso de dois ou mais equivalentes de um composto de Fármula R^NH^ em que R^ representa butilo terciário, pentilo terciário, benzilo ou para-metoxi-benzilo, num solvente aprótico polar tal como por exemplo o dimetil-sulfáxido, sulfolano, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidona, acetonitrilo e semelhantes, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 80° C durante um período de tempo compreen dido entre uma e dez horas para proporcionar um composto de fármula III. Em vez de um excesso de um composto de fármula R^NH^ pode utilizar-se um equivalente de um composto de fármula R^NH^ em que R^ possui as significações anteriormente definidas e um equivalente ou mais de uma amina terciária tal como por exemplo a trietil-amina, etil-di-isopropil-amina, 1,8-diazabiciclo/ 5*4.0_/undec—7—eno (DBU) e semelhantes, como base para neutralizar o aço fluorídrico libertado na reacção. De preferência efectua-se a reacção tratando o composto de fórmula

com um excesso de um composto de fórmula R^NH^ em que repre senta butilo terciário ou pentilo terciário, em dimetil-sulfóxido ou sulfolano ã temperatura ambiente e durante três horas aproximadamente. Dilui-se a mistura de reacçao com água e extrai-se o composto de fórmula III com um solvente orgânico não polar tam como o heptano, no sentido de se conseguir a remoção do solvente aprótico polar, dimetil-sulfóxido ou sulfolano. Após a remoção do heptano trata-se o composto de Fórmula III com um ácido aquoso tal como por exemplo o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e semelhantes, a uma temperatura compreendida a proximadamente entre 70°C e l40°C dura nte um período de tempo compreendido aproximadamente entre 12 e 48 horas, para proporcionar o composto de fórmula II_O Da preferência efectua-se a reacção levando um com posto de fórmula III ao refluxo numa solução aquosa a 36% de ácido clorídrico durante cerca de 20 horas. Converte-se o composto de Fórmula II por um processo convencional num composto de fórmula I. Depois combina-se o composto de Fórmula II com nitrito de sódio e adiciona-se a mistura sólida resultante a uma solução aquosa de cloreto cúprico em ácido clorídrico aquo· so a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 90°C durante um período de tempo compreendido aproximadamente entre 0,5 β 5 horas para proporcionar, após extracção com um solvente inerte imiscível com água tal como por exemplo o tolueno, xileno, éter dietílico, éter n—butílico e semelhantes, o composto de Fórmula I.

adiDe preferência efectua-se a reacção adicionando o composto de Fórmula II e o nitrito de sódio a uma solução aquosa de cloreto cúprico numa solução aquosa a 36$ de ácido clorídrico a uma temperatura compreendida entre 15°C e 2^°C e extrai—se com éter distílico. Em alternativa adiciona-si o composto de fórmula II e o cloreto cúprico ao ácido clorídrico e depois adiciona-se uma solução aquosa de nitrito de sódio durante cerca de uma hora enquanto se mantóm a temperatura entre 0°C e 5°C aproximadamente e depois agita-se a mistura durante cerca de duas horas para proporcionar, após extracção com um solvente inerte imiscível com água tal como por exemplo o tolueno, xileno, éter dietíiico, éter n-butílico e semelhantes, o composto de fórmula I. De preferência efectua-se a reacção adicionando o composto de Fórmula II e o cloreto cúprido a uma I solução aquosa a 3$ de ácido clorídrico, seguindo-se depois a

de	uma
uma	hora
C e	5°c

tre 0 C e 5 θ aproximadamente e depois extrai-se com tolueno.

Deste modo, o método da presente invenção desenvolve-se segundo um processo de quatro passos, partindo da não dispendiosa 4,5»6,7-tetracloro-1,3-isobenzofurandiona (anidrido tetracloroftálico) para proporcionar o ácido 3-cloro -2,4,5-trifluoro-benzóico de elevado rendimento_o

A Patente Norte Americana 4771054, o Pedi do de Patente Europeia 0183129 e o Pedido de Patente Europeia 0195316 descrevem a utilização do ácido 3-cloro—2,4,5-trifluoro—benzoico na preparação de agentes anti—bacterianos.

Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar o processo da presente invenção, a preparação dos matéria de partida e a utilização de ácido 3 — clor o—2,4,5—trifluoro- ben·· zóico obtido pelo processo da presente invenção para se fazer a preparação do intermediário fundamental, o ácido 8—cloro-1-ciclopropil-6,7-di-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-caris

boxílico, na síntese de agentes anti-bacterianos que incorporam o ácido 7-aniino~substituído-8-cloro-l-ciclopropil-6~fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino L ina -carboxí1ico.

EXEMPLO 1

Ester dimetílico do ácido 3«4,5.6-tetraf1uoro-1,2-benzeno-dicarboxílico

Processo Ai

Combinou-se fluoreto de potássio anidro (63 g) θ tetrametileno-sulfona (85 ml) e aqueceu-se a mistura a uma temperatura de 15O°C_o Adicionou-se percloroftaleto (Exemplo A) (24 g) durante um período de 3θ minutos» Depois agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 150 β 155°θ durante um período de 3,5 horas» Arrefeceu-se para 100°C e adicionou-se tolueno (lOO ml) seguindo-se depois a adição de metanol (4,75 g) . A seguir arrefeceu-se a mistura para 1O°C e adicionou-se lentamente trietil-amina (l4,95 g)· Agitou-se a mistura a 25°C durante a noite» No dia seguinte filtrou-se e lavou-se o resíduo com tolueno (3 x 100 ml). Adicionou-se heptano (2OO ml) aos filtrados de tolueno combinados. Extraiu-se esta solução com uma solução aquosa a 5% de ácido clorídrico (3 ^x 100 ml) seguindo—se a adição de água (3 x 100 ml). Con— trou-se a camada orgânica para proporcionar um sálido (l7,6 g) o qual recristãlizou a partir de tolueno (5 ml) e de heptano (15 ml)o Fez-se a recolha dos cristais e procedeu-se a sua lavagem com heptanos (2 x 10 ml) e à secagem no vácuo para proporcionar o ester metílico do ácido 3,4,5,6-tetrafluoro-1,2-benzeno-dicarboxílico (13,6 g; 72%); p.f« 7O-72°C, GC (95,9%)»

Processo B:

Num balão de 500 ml introduziu-se fluoreto de potássio anidro seco por aspersão (63 g) e adicionou-se-lhe tetrametileno-sulfona (87 ml)o Aqueceu-se a mistura com

agitação a uma temperatura de 155 C. Adicionou-se diversas porções de percloroftaleto (Exemplo A) (24 g) durante um período de 25 minutos a uma temperatura compreendida entre 145 θ 155°C Depois agitou-se a mistura resultante a uma temperatura compreendida entre 140 e 15θ°θ durante três horas e quinze minutos Arrefeceu-se a mistura para dez graus C e adicionou-se metanol (4,85 g). Depois adicionou-se trietil-amina (l4,95 g) durante um período de 20 minutos com arrefecimento em banho de gelo no sentido de se manter a temperatura de reacção compreendida entre 10 e 20°C<, Deixou-se a mistura resultante em agitação duran te a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte filtrou-se e fez-se a lavagem dos sais com tolueno (3 * 100 ml). Os filtra dos de tolueno combinados foram diluídos com heptanos (200 ml) e depois procedeu-se à extracção com uma solução aquosa a 5% de ácido clorídrico (3 x 75 ml) e depois com água (2 x 100 ml). Concentrou-se a camada orgânica para proporcionar um sólido (17,0 g). Este sólido recristãlizou a partir de tolueno (lO ml) e de heptano (lO ml) e após o arrefecimento em banho de gelo fez-se a recolha dos cristais e a sua lavagem com heptano (3 x 10 ml) e procedeu-se à secagem no vácuo para proporcionar o ester dimetílico do ácido 3,4,5,6-tetrafluoro-1,2-benzeno-dicarboxílico (12,2 g; 65$); p.f. 7O-72°C, GC (97,2%).

EXEMPLO 2 ácido 3-amino-2,4, 5-trif1uoro-benzóico

Processo At

Tratou-se 2,26 g de éster dimetílico do ácido 3,4,5,6-tetra-f1uoro-1,2-benzeno-dicarboxílico (Exemplo l) com 8 g de dimetil-sulfóxido e aqueceu-se a mistura para se dissolver o sólido. Arrefeceu-se a solução em banho de gelo e adicionou-se 2,65 g d® pentil-amina terciária. Depois agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se 50 ml de água e extraiu-se a solução com heptano

Α

(2 x 30 ml). A camada de heptano combinada é extraída com uma solução aquosa a 5% de ácido clorídrico (2x4 ml) e concentroi-se para proporcionar éster dimetílico do ácido 4-/~ (1,1-dimetil-propil)amino_7-3,5,6-trifluoro-l,2-benzeno-di carboxílico, na forma de um óleo. Adicionou-se a este óleo 20 ml de ácido clorídrico (solução aquosa a 36%) e aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 20 horas. Concentrou-se a solução pare um volume entre 4 e 5 ml e depois diluiu-se com água (20 ml).

arrefecimento proporcionou cristais que foram recolhidos e depois procedeu-se à secagem no vácuo para proporcionar 1,2 g de ácido 3“3mino-2,4,5-trifluoro-benzoíco (63%); p.f. 133-136°C; GC (97,9%)? HPLC (94%).

Processo B:

Dissolveu-se 13,5 g de éster dimetílico do ácido 3,4,5,6-tetrafluoro-1,2-benzeno-dicarboxílico (Exemple l) numa mistura de tolueno (lO ml) e de tetrametileno-sulfona (7θ ml), com aquecimento. Arrefeceu-se a solução para 25°θ. Adicionou-se butil-amina terciária (24,71 g) θ agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se águe (lOO ml) e extraiu-se a solução com heptano (3 x Ιθθ ml). A camada de heptano combinada foi depois extraída inicialmente com uma solução aquosa a 5% de ácido clorídrico (lOO ml) e depois com água desmineralizada (100 ml). Procedeu-se ã combinação das porções de heptano e con centro u-se para proporcionar 4-t^—butil-amino-3,5,6-trifluoro-benzeno-dicarboxilato de dimetilo na foi ma de um óleo. Adicionou-se a esse óleo uma solução de ácido clorídrico concentrado 51θθ ml) e lavou-se a mistura ao refluxo durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura para 25°C e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio a 10% (216 g) para ajustar o pH para 1,5, originando a formação de um precipitado» Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água (3 x 5θ ml), secou-se por sucção e depois secou-se no vácuo durante 64 horas e à temperatura de 45°C para proporcionar o composto em epígrafe (6,23 g» 64,2%); p.f. I36-I38 C.

Processo Ci

Agitou-se conjuntamente 19,2 g de percloroftaleto (Exemplo A), 49,6 g de fluoreto de potássio anidro seco por aspersão e 7θ ml de tetrametileno-sulfona seca, sob uma atmosfera de azoto, a uma temperatura compreendida entre 148 e 155°C durante 3,5 horas» Arrefeceu-se a mistura para 1OO°C e tratou-se com tolueno (lOO ml). Arrefeceu-se ainda mai para 25°C e adicionou-se-lhe gota a gota, durante 5 minutos, uma solução preparada por mistura de metanol anidro (3,79 g) e de trietil-amina anidra (ll,96 g) enquanto se mantinha a tem peratura compreendida entre 20°C e 30°C em banho de água. Agitou-se a mistura a uma temperatura entre 20 e 25°C durante 2 horas e depois filtrou-se e fez-se a lavagem dos sólidos com diluente (lOO ml). Procedeu-se à concentração dos filtrados removendo o tolueno no vácuo a uma temperatura compreendida entre 60 e 65°C. A solução residual de éster metílico do ácido 3>k,5,6-tetrafluoro-1,2-benzeno-dicarboxilico bruto, em tetrametileno-sulf ona e tolueno residual foi tratada com t^-butil-amina (24,71 g) por adição gota a gota a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C. Agitou-se a mistura sob uma atmosfe ra de azoto a uma temperatura compreendida entre 25 e 28°C durante 6 horas. Adicionou-se água (lOO ml) e extraiu-se a solução com heptanos (3 ^x 100 ml). Lavou-se o extracto de heptano combinado primeiro com uma solução aquosa a 5% de ácido clorídrico (lOO ml) e depois com água (2 x 100 ml), e a seguir concentrou—se para proporcionar 4—t—butil—amino-3»5»6-trifluoro— —1,2—benzeno—dicarboxilato de metilo na forma de um óleo. Adi— cionou-se a esse óleo água desmineralizada (50 ml) e uma solução aquosa a 36% de ácido clorídrico (5θ ml) θ levou-se a mistura ao refluxo durante um período compreendido entre 25 θ 40 horas. A mistura solidificou ao remover-se a água e o ácido clorídrico no vácuo. Tratou—se o sólido com água desmineraliza da (100 ml) a uma temperatura de 1OO°C durante 30 minutos e filtrou-se a mistura quente. Solidificou-se novamente o filtra do fazendo a remoção da agua no vácuo. Dissolveu—se o sólido

em agua (4l ml) à temperatura de 100°C. O arrefecimento da solução resultante para 20°C durante 3 horas proporcionou cristais que foram recolhidos por filtração. Procedeu-se ã lavagem com água desmineralizada (3 ^x 20 ml), secou—se por sucção e depois secou-se no vácuo a uma temperatura de 45°C durante 20 horas para proporcionar o composto em epígrafe (6,04 g; 56,2%); p.f. 127“129°C· A recristalização a partir de tolueno proporcionou uma recuperação de 7θ% de material com um p.f, de 137»θ·· -138,5°C.

EXEMPLO 3 ácido 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzóico

Processo A;

Adicionou-se diversas porções numa mistura solida de 0,52 gramas de ácido 3-amino-2,4,5-trif1uoro-benzáico (Exemplo 2) e de 0,33 g de nitrito de sódio, a uma solução de 3 g de cloreto cúprico em 9 ml de água e em 0,5 g de um:i solução aquosa a 36% de ácido clorídrico. Deixou-se a mistura resultante em agitação a uma temperatura compreendida entre 15 e 25°C durante 1,5 horas e depois adicionou-se mais água (25 ml). Manteve-se a agitação durante mais outra hora à temperatura de 25°C e depois adicionou—se 20 ml de éter distílico. Fez-se a separação das camadas e extraiu-se a camada aquosa com 20 ml de éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram extraídos com 5 ml de uma solução aquosa a 36% de ácido clorídrico e depois concentrou-se num evaporador rotativo para proporcionar 0,45 g de ácido 3-cloro~2,4,5-trifluoro-benzóico no estado solido e cor de bronze; cromatografia de gás (GC) (98*8%); cromatografia líquida de elevado rendimento (HPLC) (84,8%);

(uma porção do ácido 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzóico recristalizou a partir de heptano; p.f. 1O9-11°C).

Processo Β:

Adicionou-se 0,52 g de ácido 3-amino-2,4,5— -trifluoro-benzáico (Exemplo 2), e 3 g de cloreto cúprico a 10 ml de uma solução aquosa a 3$ de ácido clorídrico e agitou-se a mistura com arrefecimento em banho de gelo. Adicionou-se à mistura de reacção diversas porçães de uma solução de 0,32 g de nitrito de sádio em 4 ml de água durante um período de uma hora enquanto se mantinha a reacção a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Depois removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 20 ml de tolueno e 15 ml de água com agitação. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a camada aquosa com 20 ml de tolueno. As camadas de tolueno combinadas foram extraídas com 4 ml de uma solução aquosa a 36 de ácido clorídrico e depois concentrou-se para proporcionar um sólido, sob pressãt reduzida, proporcionando 0,48 g (83$) de ácido 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzáico no estado sálido e cor de bronze; GC (98,4 $); HPLC (89,2$); a recristalização a partir de heptanos proporcionou 0,40 g (70$) de ácido 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzáico; p.f. 109-ll°C.

EXEMPLO 4 ácido 8-cloro-l-ci clopropil-6,7-difluoro-1.4-di-hidrο-4-οχο-3-quinolina-carboxilico

Passo Aí Preparação de cloreto de 3—cloro—2,4,5—triluoro—ben— z áico

Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 9,4 g (45 mmol) de ácido 3-cloro-2,4,5 -trifluoro-benzáico (Exemplo 3), de 7,6 g de cloreto de oxalilo (60 mmol), de 3 gotas de dimetil-formamida e de 100 ml de dicloro-metano. Evaporou—se o solvente e o excesso de cloreto de oxalilo em banho de vapor e destilou—se o resíduo a uma

temperatura compreendida entre 121 e 123°C e à pressão de 30 mm Hg para proporcionar 2,9 g do composto em epígrafe.

Passo B: Preparação de -(3-cloro-2,4,5-trifluoro-fenil)-oxopropionato de etilo

A uma mistura de 2,64 g (20 mmol) de ester mono-etílico do ácido malónico, de 0,10 g (quantidade catalítica) de dipiridilo e de 5θ ml de tetra-hidrofurano seco ã temperatura de -3θ°0 adicionou-se 13 ml de n-butil-lítio (l,55

20,2 mmol) muito rapidamente. Depois de se completar a adição ~ o _ aqueceu—se a solução para —5 D θ adicionou—se-lhe gota a gota mais 13 ml de n-butil-lítio (l,55 M; 20,2 mmol) até a cor rosa ténue persistir durante 10 minutos. Depois arrefeceu-se a suspensão para -78°C. A esta mistura adicionou-se uma solução de 2,3 g (ΐθ mmol) de cloreto de 3-cloro-2,4,5-trif1uoro-benzoilo em 3 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura de reacção a -78°C durante uma hora e depois aqueceu-se para -35°C θ verteu-se numa mistura de gelo (50 g) e de ácido clorídrico 6N (4 ml). Extraiu-se a solução com dicloro-metano e fez-se a lavagem dos extractos com água, com uma solução aquosa a 5$ de bicarbonato de sódio, com ácido clorídrico diluído e com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou—se e concentrou-se para proporcionar 2,5 g do composto em epígrafe no estado sólido e cor de laranja.

Pa s so C

Preparação de 2-(3-cloro-2.4,5-trifluoro-benzoil)-3-etoxi-acrilato de etilo

Durante 2,5 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 2,3 g (8.3 mmol) deβ -(3-cloro-2,4,5-triluoro-fenil)— $ —oxopropionato de etilo, de 2 ml de ortoformato de tri tilo e de 20 ml de anidrido acético. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e concentrou-se para pro porcionar 2,7 g do composto em epígrafe na forma de um óleo vermelho

Passo D: Preparação de 2-(3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzoil)-3-coclopropil-amino-acrilato de etilo

Durante 2,5 horas agitou-se a 45°C uma solução de 2,7 g (8,0 mmol) de 2-( 3-d oro~2,4,5-trif luoro-benzoil) -3-etoxi-a crila to de etilo, de 0,46 g (8,0 mmol) de ciclopropil-amina e de 40 ml de t —butanol seco, Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e utilizou-se sem purificação no passo seguinte.

Passo E: Preparação de 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo

A uma solução de 2-( 3-doro-2,4,5-trif luo~ ro-benzoil)-3-ciclopropil-amino-acrilato de etilo em 40 ml de t_-butanol adicionou-se uma massa de 1,20 g (l0,7 mmol) de t_-butéxido de potássio em 20 ml de ^-butanol seco. Agitou-se a mistura de reacção ã temperatura de 6°C durante oito horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com agua, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um solido castanho ténue. Purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica e eluiu—se com clorofórmio/acetato de etilo 80:20 para proporcionar 1,2 g do composto em epígrafe.

Passo F: Preparação do acido 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l , 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico

Durante 2,5 horas levou-se ao refluxo uma suspensão de 1,1 g (3,36 mmol) de 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4~oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo, de 10 ml de ácido clorídrico 6N e de 1 ml de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e procedeu—se a filtração dos sólidos, depois lavou—se com água e com éter die·· tílico e a seguir secou-se para proporcionar 0,76 g do composto em epígrafe na forma de um pé branco; p.f. 189-191 C·

£Χί3ΜΡΙ/0 3 /eido 7-/ (3-amino)-l-pirrolidinil 7-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-oxo-3-qu.inol ina-carboxi lico

Passo Ai Preparação de ácido 7-/~( 3-t-but oxi-carbonil-amino)-1-pirrolidinil 7-8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carboxili co

Durante 3 horas levou-se ao refluxo uma suspensão de 0,92 g (4,94 mmol) de (3-pirrolidinil)carbamato de 1,1-dimetil-etilo (.Exemplo B), de 0,74 g (2,47 mmol) de áci do 8-cloro-1-ciclopropi1-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo—3-quinolina-carboxílico (Exemplo 4), de 0,62 g (6,14 mmol) de trietil-amina e de 20 ml de acetonitrilo e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido precipitado, lavou-se com acetonitrilo e com éter dietílico e secou-se para proporcionar 1,2 g do composto em epígrafe; p.f. 175-178°C.

Passo B: Preparação de ácido 7-/ (3-amino)-1-pirrolidinil 7—8— -cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico

A uma suspensão de 0,90 g (l,93 mmol) de ácido 7-/~ ( 3-t_-but oxi-carbonil-amino)-1-pirrolid inil_7-8-cloro -l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxi lico em 15 ml de etanol adicionou-se 5 ml de ácido clorídrico 6N e agitou-se a mistura â temperatura de 60°C durante uma hora. Após a dissolução dos sólidos arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se para proporcionar um óleo dourado. Dissolveu-se esse óleo em hidróxido de sódio IN e acidificou-se para pH 7,4. Filtrou-se o sólido precipitado e secou—se para proporcionar 0,43 g do composto em epígrafe; p.f 241-242°C.

PREPARAÇAO DOS MATERIAIS DS PARTIDA

EXEMPLO A

3.3«4,5.6.7-hexacloro-1-/ 3H 7-isobenzofuranona (percloroftaleto)

Fez-se a combinação de 1,36 kg de 4,5,6,7 -tetracloro-1,3—isobenzofurandiona (anidrido tetracloroftálico de 1,3θ kg de pentacloreto fosforoso e de 240 ml de cloreto de fosforilo e aqueceu-se a mistura à temperatura de 133°C verificando-se que para este valor o cloreto de fosforilo inicia o refluxo. Deixou-se a mistura ao refluxo com agitação durante 38 horas. Adicionou-se mais pentacloreto fosforoso (100 g) e manteve—se ao refluxo durante mais 27 horas. Destilou-se a solução inicialmente à pressão atmosférica. Depois de se ter removido a maior parte do cloreto de fosforilo manteve-se a des4 tilaçao à pressão de 10 torr(10x1,3x10 Pa) ao tempo que a temperatura da autoclave era aumentada para l43°C. Após ter cessado a produção de destilado arrefeceu-se o líquido para a tem peratura de 115°C e procedeu-se à adição de xileno ( 5θθ ml) seguindo-se a adição de iso-octano (5,2 l) em diversas porções ao longo de um período de 3θ minutos. Arrefeceu-se a solução com agitação durante a noite. Procedeu—se ã recolha dos cristais e ã lavagem com heptanos (l l) e a seguir secou-se no vácuo para proporcionar 1,17 kg de percloroftáleto (72$); p.f. 136-138°C.

EXEMPLO B (3-pirrolidinil)carbamato de 1,1-dimetil—etilo

Passo A : Preparação de /**1-( f enil-me t il)-3-pirrolidinil 7carba mato de 1,1-dimetil-etilo

Tratou-se gota a gota com 98,2 g (0,45 mol) de dicarbonato de dlbutil terciário uma solução de 77,θ g (0,44 mol) de 1-(fenil-metil)-3-pirrolidina-amina /Journal of Medicinal Chemistry 24, 1229 (l98l)_7> de 440 ml (0,44 mol) de hidróxido de sódio 1,0 N e de 600 ml de álcool butílico terciário. Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas e removeu-se o solvente no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Extraiu-se novamente a camada aquosa com áter dietílico, lavou-se com água os extractos e eter dietílico combinados, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se em banho de vapor substituindo o éter dietílico por éter de petróleo. Os cristais formados foram removidos por filtração, procedeu-se à lavagem com áter dietílico/éter de petróleo (l:l) e secou-se no vácuo para proporcionar 84,8 g de 1-(fenil-metil)—3-pirrolidinil_7 carbamato de 1,1—dimetil-etilo; p.f. 114-115°C. Obt eve-se uma segunda colheita (l6,7 g) por concentração do filtrado,,

Passo B: Preparação de (3-pirrolidinil)carbamato de 1,1-dimetil

-etilo

Durante 24 horas agitou-se em atmosfera de hidrogénio a uma pressão aproximada de 5θ psi (50x6,9x10 Ta) e à temperatura ambiente, uma mistura de 27,6 gramas (0,1 mol) de /Cl-(fenil-metil)-3-pirrolidinil_7carbamato de 1,1-dimetil-etilo, de 1,0 g de 20$ d e paládio—em—carvão e de 140 ml de metanol. Removeu-se o catalizador por filtração através de Celite e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 18,^ g de (3-pirrolidinil)carbamato de 1,1-dimetil-etilo, o qual solidificou em repouso.

Claims

reivindicações

Processo para a preparação de um composto co₂h caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula TV co₂r co₂r

IV em que R e alquilo com 1 a 8 átomos de carbono com

1) um composto de fórmula R^NH₂em que R^ e butilo terciário, pentilo terciário, benzilo ou para metoxi-benzilo num solvente aprótico polar a temperatu· ras compreendidas entre 0 e 80°C aproximadamente e
2) se fazer reagir o intermediário resultante de fórmula III em que R e R^ são como definidos anteriormente, in situ com um ácido a uma temperatura compreendida entre 7θ e l40°C aproximadamente para proporcionar um composto de fórmula II

b) finalmente se fazer reagir um composto de fármula II por um método convencional para se obter um composto de fármula I_o

- 2* Processo para a preparação do composto de f ármula II

- 22 1 caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula TV

IV em que R á alilo com um a oito átomos de carbono com

1) um composto de fórmula R^NH^ em que R^ ó butilo terciário, pentilo terciário, benzilo ou para metoxi-benzilo num solvente polar aprótico a uma tempe ratura compreendida entre 0 e 80°C e

2) se fazer reagir o intermediário resultante de fórmula III co₂r co₂r em que R e R^ são como definidos anteriormente, in situ com um ácido e uma temperatura compreendida entre 7θ ® l40°C aproximadamente para proporcionar um composto de fórmula II

- 3» Processo de acordo com a reivindicação 2* caracterizado por o solvente polar aprótico no passo a) l) ser seleccionado entre o grupo constituido por dimetil-sulfóxido,

23 sulfolano, dimetil-acetamida, dimetil-formamida , N-metil-pirro lidona e acetonitrilo.

- 4* Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o ácido no passo a) 2) ser selecciondado entre o grupo constituido por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico e ácido fosfórico.

- 5* Processo de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por o solvente polar aprótico ser seleccionado entre o grupo constituído por dimetil-sulfóxido e sulfolano,

- 6* Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ácido ser ácido clorídrico».

- 7* Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R ser metilo,

- 8* Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R^ ser butilo terciário ou pentilo terciário

- 9« Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a temperatura no passo a) l) estar compreendida entre 0 e 25°C aproximadamente,

- 24 105

Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por a temperatura no passo a) 2) estar compreen dida entre 100 e 120°C aproximadamente.

Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por R^ ser pentilo terciário.

Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por o solvente aprático ser dimetil-sulfáxido.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 28 de Outubro de 1988, sob o número de Sárie 264,296.