JPH02169A - アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 この発明はアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。さ
らに詳細には、この発明は、抗菌剤として用いられる７
−アシルアミノ−２−オキサイソセフェム誘導体を製造
する際の中間体として有用なアゼチジノン誘導体の製造
方法に関する。

〈従来の技術及び発明が解決しようとする課題〉７−ア
シルアミノ−２−オキサイソセフェム誘導体は強い抗菌
作用を有し、例えば特開昭５１−１９２３８７号公報等
に記載の化合物が知られている。これらの７−アシルア
ミノ−２−オキサイソセフェム誘導体の基本骨格である
２−オキサイソセフェム部分の合成方法としては種々の
方法が知られているが、通常、アゼチジノン誘導体から
合成され、例えばカナデイアン　ジャーナル　オブ　ケ
ミストリー（Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊ、　ｏｆ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）５６．１３３５．（１９８７）に記載され
るような方法が知られている。

この発明の目的化合物である下記一般式（１−ａ）及び
（１−ｂ） （Ｌ−ａ）　　　　　　　　　　　　（１−ｂ）（式中
、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基；Ｒ２は水素原子
又はカルボキシ基の保護基；Ｒは基： 勢 又は基： Ｒ３−Ｃ００ＣＨ２− 上記式中、Ｒ３は低級アルキル基、又は置換基としてハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基若しくはハロゲ
ン置換低級アルキル基を有することのあるアリール基を
示す；及び Ｒ４はアジド基又は保護されたアミノ基を示す）で示さ
れるアゼチジノン誘導体は、前記文献等に記載された公
知化合物及び新規化合物を包含する。

従来、アゼチジノン誘導体の合成方法としては、前記文
献に記載された方法が知られているが、前記文献に記載
された製造方法では、工程数が多くなり収率が低く、シ
かもアゼチジノン骨格の３゜４位がシス配置の化合物を
選択的に得ることができないという問題がある。

く目　的〉 この発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、工程
数が少ないと共にアゼチジノン骨格の３゜４位がシス配
置の化合物を選択的かつ高収率で得ることができる方法
を提供することを目的とする。

く課題を解決するための手段〉 上記課題を解決すべくなされた、この発明のアゼチジノ
ン誘導体の製造方法は、一般式（２−ａ）Ｈ２ （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ） で表される化合物に、一般式Ｇ） Ｒ−ＣＨＯ（３） （式中、Ｒは前記と同じ） で表される化合物を反応させ、次いで一般式（４）％式
％（４） （式中、Ｒ４は前記と同じ） で表される化合物又はそのカルボキシ基における反応性
誘導体を反応させて、一般式（１−ａ）（式中、Ｒ’　
、Ｒ２、Ｒ４及びＲは前記と同じ）で表される化合物を
得るか、又は 一般式（２−ｂ） ム Ｈ２ （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ） で表される化合物に、前記一般式（３）で表される化合
物を反応させ、次いで前記一般式（４）で表される化合
物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応さ
せて、一般式（１−ｂ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲは前記と同じ）で表さ
れる化合物を得ることを特徴とするものである。

上記の一般式（１−ａ）　、（１−ｂ）　、（２−ａ）
　、（２−ｂ）、Ｏ）及び（４）の化合物において示さ
れる各店は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル
、ヘキシル等の炭素数が１〜６のアルキル基が例示でき
る。

ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が
挙げられる。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、クロロメチル、
ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル、ジクロ
ロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチル、
２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエ
チル、１．２−ジクロロエチル、２，２−ジフルオロエ
チル、１−クロロ−２−フルオロエチル、２，２．２−
トリフルオロエチル、２，２．２−トリクロロエチル、
３−フルオロプロピル、３，３．３−トリクロロプロピ
ル、４−クロロブチル、５−クロロへブチル、６−クロ
ロヘキシル、３−クロロ−２−メチルプロピル等の、１
〜３個のハロゲン原子を有し、アルキル部分の炭素数が
１〜６のハロゲン置換アルキル基を例示できる。

水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル、α−フェ
ネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピル、ベン
ズヒドリル、トリチル、４−メトキシベンジル、４−ニ
トロベンジル、２−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−シアノベンジル等の、炭素数１〜６の低級アル
コキシ基、二１・日仏、ハロゲン原子及びシアノ基から
なる群より選ばれた置換基を有していてもよいフェニル
基を１〜３個有し、かつアルキル部分の炭素数が１〜６
のフェニル（低級）アルキル基；ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル
、ピバロイル、ヘキサノイル等の炭素数１〜６の低級ア
ルカノイル基；モノクロロアセチル、モノフルオロアセ
チル、モノブロモアセチル、モノヨードアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリブロモアセチ
ル、３−クロロプロピオニル、２．３−’）クロロプロ
ピオニル、３，３．３−トリクロロプロピオニル、４−
クロロブチリル、５−クロロペンタノイル、６−クロロ
ヘキサノイル、３−フルオロプロピオニル、４−フルオ
ロブチリル等の、ハロゲン原子が１〜３個置換した炭素
数２〜６の低級アルカノイル基；１−フェニルエトキシ
カルボニル、２−フェニルエトキシカルボニル、３−フ
ェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカ
ルボニル、５−フェニルペンチルオキシカルボニル、６
−フエニルヘキジルオキシカルボニル等のアルコキシ部
分の炭素数が１〜６のフェニル（低級）アルコキシカル
ボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のア
ルコキシ部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボ
ニル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル等の炭素数が２〜６の低級アルケニルオキシカルボ
ニル基；ベンゾイル、フェニルアセチル、３−フェニル
プロピオニル、４−フェニルブチリル、５−フェニルペ
ンタノイル、６−フェニルヘキサノイル、３−フェニル
−２−メチルプロピオニル、４−ニトロフェニルアセチ
ル、４−メチルフェニルアセチル、４−クロロフェニル
アセチル、３−ニトロフェニルアセチル、３．４−ジメ
チルフェニルアセチル、２−メチルフェニルアセチル等
の、フェニル環上の置換基としてニトロ基、炭素数１〜
６の低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選
ばれた置換基を１〜３個有することのあるフェニル基を
有し、かつアルカノイル部分の炭素数が１〜６のフェニ
ル（低級）アルカノイル基；メチル、エチル、プロピル
、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素
数が１〜６の低級アルキル基；メトキシメチル、エトキ
シメチル、ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１
−イソプロポキシエチル等の炭素数が１〜６のアルコキ
シ基を有し、かつアルキル部分の炭素数が１〜６の低級
アルコキシ（低級）アルキル基；テトラヒドロピラニル
、４−メチルテトラヒドロピラニル、４−ブロモテトラ
ヒドロピラニル等の、炭素数が１〜６の低級アルキル基
又はハロゲン原子を有していてもよいテトラヒドロピラ
ニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプ
ロピルジメチルシリル、トリフェニルシリル、トリベン
ジルシリル等の有機シリル基などが例示できる。

カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数が１〜６の
低級アルキル基；ベンジル、ベンズヒドリル、α−フェ
ネチル、β−フェネチル、α、β−ジフェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル等のアルキル部分
の炭素数が１〜６の（モノ又はジ）フェニル低級アルキ
ル基などが例示できる。

上記の（モノ又はジ）フェニル低級アルキル基における
フェニル部分には、置換基として、例えば、塩素原子、
臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素
数１〜６の低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の低
級アルコキシ基；ニトロ基を有していてもよい。

置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基
又はハロゲン置換低級アルキル基を有することのあるア
リール基としては、例えば、４−クロロメチルＡｔ、３
−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２ｒ　４　　
ｙクロロフェニル、３．５−ジクロロフェニル、３，４
．５−トリクロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−
ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、３，５−ジブロ
モフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェ
ニル、２−フルオロフェニル、４−ヨードフェニル、３
−ヨードフェニル、２−ヨードフェニル、２−クロロ−
１−ナフチル、５−クロロ−１−ナフチル、１−クロロ
−２−ナフチル、４−ブロモー１−ナフチル、８−フル
オロ−１−ナフチル、４−トリル、３−トリル、２−ト
リル、２，４−ジメチルフェニル、２．６−ジメチルフ
ェニル、３．４．５−）ジメチルフェニル、２，４．６
−トリメチルフエニル、４−エチルフェニル、３−エチ
ルフェニル、２−エチルフェニル、２．４−ジエチルフ
ェニル、４−プロピルフェニル、３−プロピルフェニル
、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４
−ペンチルフェニル、４−へキシルフェニル、２−メチ
ル−１−ナフチル、４−メチル−１−ナフチル、８−メ
チル−１−ナフチル、１−メチル−２−ナフチル、４−
エチル−２−ナフチル、４−ニトロフェニル、３−ニト
ロフェニル、２−ニトロフェニル、３．４−ジニトロフ
ェニル、２−ニトロ−１−ナフチル、８−ニトロ−２−
ナフチル、４−クロロメチルフェニル、３−クロロメチ
ルフェニル、２−クロロメチルフェニル、３．４−ジ（
クロロメチル）フェニル、４−ブロモメチルフェニル、
３−ブロモメチルフェニル、２−ブロモメチルフェニル
、４−ヨ−ドメチルフェニル、３−ヨードメチルフェニ
ル、２−ヨードメチルフェニル、４−フルオロメチルフ
ェニル、３−フルオロメチルフェニル、２−フルオロメ
チルフェニル、４−ジクロロメチルフェニル、４−ジブ
ロモメチルフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、
４−トリクロロメチルフェニル、４−トリフルオロメチ
ルフェニル、４−（２−クロロエチル）フェニル、４−
　（１，２−ジクロロエチル）フェニル、４−　（２−
フルオロエチル）フェニル、４−　（２，２−ジフルオ
ロエチル）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）フェニル、４−　（３−フルオロプロピル）フ
ェニル、４−　（３，３，３−トリクロロプロピル）フ
ェニル、４−（４−クロロブチル）フェニル、４−　（
５−クロロへブチル）フェニル、４−（６−クロロヘキ
シル）フェニル、４−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）フェニル、４−クロロメチル−１−ナフチル、８−
フルオロメチル−１−ナフチル、２−トリフルオロメチ
ル−１ナフチル、８−トリフルオロメチル−１−ナフチ
ル等の、アリール基上の置換基としてハロゲン原子、炭
素数１〜６のアルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子で
置換された炭素数１〜６のアルキル基を有することのあ
るアリール基が例示できる。

保護されたアミノ基としては、例えば、ホルミルアミノ
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、インブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサ
ノイルアミノ等の炭素数１〜６の低級アルカノイルアミ
ノ基；モノクロロアセチルアミノ、モノフルオロアセチ
ルアミノ、モノブロモアセチルアミノ、モノヨードアセ
チルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセ
チルアミノ、トリブロモアセチルアミノ、３−クロロプ
ロピオニルアミノ、２，３−ジクロロプロピオニルアミ
ノ、３，３．３−トリクロロプロピオニルアミノ、４−
クロロブチリルアミノ、５−クロロペンタノイルアミノ
、６−クロロヘキサノイルアミノ、３−フルオロプロピ
オニルアミノ、４−フルオロブチリルアミノ等のハロゲ
ン原子が１〜３個置換した炭素数２〜６の低級アルカノ
イルアミノ基；ベンジルアミノ、α−フェネチルアミノ
、β−フェネチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ
、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ等のフェニル
基を１〜３個有しかつアルキル部分の炭素数が１〜６の
フェニル（低級）アルキルアミノ基；１−フェニルエト
キシカルボニルアミノ、２−フェニルエトキシカルボニ
ルアミノ、３−フェニルプロポキシカルボニルアミノ、
４−フェニルブトキシカルボニルアミノ、５−フェニル
ペンチルオキシカルボニルアミノ、６−フェニルへキシ
ルオキシカルボニルアミノ等のアルコキシ部分の炭素数
が１〜６のフェニル（低級）アルコキシカルボニルアミ
ノ基；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル
アミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシ
カルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、第３級
ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニル
アミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等のアルコキ
シ部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニルア
ミノ基；フタルイミド、４−ニトロフタルイミド等のニ
トロ基を有することのあるフタルイミド基などを例示で
きる。

本発明の製造方法は下記の反応工程式−１で示すことが
できる。

反応工程式−１ 又は （式中、ＲＩ　　Ｒ２、Ｒ４及びＲは前記と同じ）上記
の反応工程式において、一般式（２−ａ）又は（２−ｂ
）で表される化合物と一般式口）で表される化合物との
反応は、溶媒の存在下又は非存在下に行われる。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のｌ＼ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリ
ジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプ
タン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰ
Ａ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素などが例示できる。

この反応は脱水剤の存在下に行うのが好ましく、脱水剤
としては慣用の種々の脱水剤を使用することができ、例
えば、モレキュラーシーブ等の溶媒の脱水に通常用いら
れる乾燥剤、塩化水素、硫酸、三フッ化ホウ素等の鉱酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有
ｍ酸、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
等のトリ（低級）アルキルシリルアセトアミド等のシリ
ル化剤などが挙げられる。さらに、この反応は添加剤の
存在下又は非存在下に行われる。添加剤としては、例え
ば、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩
、トリプロピルアミン塩酸塩、トリブチルアミン塩酸塩
等の第３級アミンの鉱酸塩類、ヨウ化テトラブチルアン
モニウム等の第４級アンモニウム塩類などが挙げられる
。これらの添加剤の使用量は０．０１〜０，５モル量、
好ましくは約０．１モル量とするのが適当である。

一般式（３）で表される化合物の使用量は特に限定され
ないが、一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表される化
合物に対して、一般式（３）で表される化合物を少なく
とも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられる。

脱水剤の使用量も特に限定されないが、乾燥剤を使用す
る場合には、一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表され
る化合物に対して通常大過剰量、酸を使用する場合には
、一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表される化合物に
対して触媒量程度用いられる。

該反応は、通常、０℃〜８０℃、好ましくは室温〜６０
℃程度にて行われ、反応は１〜１０時間程時間路了する
。

斯くして得られる化合物は、単離精製して、又は単離精
製することなく次の反応に使用することができる。

上記で得られた化合物と一般式（４）で表される化合物
又はそのカルボキシ基における反応性誘導体との反応は
、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。一
般式（４）で表される化合物のカルボキシ基における反
応性誘導体としては、例えば、クロライド、ブロマイド
等の酸ノ＼ライド類；酸アジド；シアノメチルエステル
、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェ
ニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、フェニ
ルチオエステル、ｐ−二トロフェニルチオエステル等の
活性エステルなどが挙げられる。

この反応で使用される塩基性化合物としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等
のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩などの無機塩基、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ンなどの有機塩基が挙げられる。該反応は、通常有機溶
媒中で行なわれ、使用される溶媒としては、例えば、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類などが例示
され、好ましくはハロゲン化炭化水素類が用いられる。

一般式（４）で表される化合物の使用量は、一般式（２
−ａ）又は（２−ｂ）の化合物と一般式（３）で表され
る化合物との反応で得られた化合物に対して、一般式（
４）で表される化合物を少なくとも等モル量、好ましく
は１〜１．５倍モル量程度用いられる。該反応は、−７
０℃〜１０℃、好ましくは一り０℃〜５℃程度で行なわ
れ、１０分〜１０時間、好ましくは１０分〜５時間程度
で終了する。

斯（して立体選択的にかつ高収率で、それぞれアゼチジ
ノン骨格の３．４位がシス配置である一般式（１−ａ）
又は（１−ｂ）で表される化合物が得られ、特に、約８
０％ｅ、ｅ、以上の光学純度で目的化合物が得られると
いう特徴を有する。

この発明の製造方法の好ましい態様としては、一般式（
２−ａ）又は（２−ｂ）で表される化合物において、Ｒ
１が水素原子で表される化合物に、シリル化剤［例えば
、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリ
ド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、トリフェニ
ルシリルクロリド、トリベンジルシリルクロリド、トリ
メチルシリルアセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド等］を反応させて、一般式（２−
ａ）又は（２−ｂ）で表される化合物のＲ１が有機シリ
ル基である化合物に導き、必要に応じて単離精製を行っ
た後、上記の反応工程に準じて、一般式（３）で表され
る化合物を反応させ、次いで一般式（４）で表される化
合物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応
させる方法が挙げられ、さらに好ましい態様としては、
一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表される化合物にお
いて、Ｒ１が水素原子で表される化合物と、前記シリル
化剤及び一般式（３］で表される化合物とを前記添加剤
の存在下に反応させ、次いで一般式（４）で表される化
合物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応
させる方法が挙げられる。これらの方法によれば、極め
て立体選択性に優れると共に高収率で一般式（１−ａ）
又は（Ｌ−ｂ）で表される化合物を得ることができる。

また、得られた一般式（１−ａ）及び（１−ｂ）で表さ
れる化合物において、Ｒ１が水酸基の保護基である場合
、必要に応じて、保護基の脱離反応に付し、それぞれＲ
１が水素原子の化合物に導くことができる。該水酸基の
保護基の脱離反応は、保護基の種類に応じて慣用の方法
にて行うことができる。

出発原料である一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表さ
れる化合物において、Ｒ１が水素原子の化合物は公知化
合物であり、また一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表
される化合物において、Ｒ１が水素原子以外の化合物は
Ｒ１が水素原子の化合物から慣用の方法にて製造するこ
とができる。

この発明の製造方法で得られる一般式（１−ａ）及び（
１−ｂ）で表されるアゼチジノン誘導体は、６及び７位
がシス体の２−オキサイソセフェム系抗菌剤の合成原料
として有用であり、例えば、下記−般式（１−ｃ）及び
（１−ｄ）で表される化合物を用いて下記反応工程式−
２に示される方法により、２−オキサイソセフェム誘導
体に導くことができる。

（以下余白） （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ；Ｒ５はハロ
ゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルカンスルホニルオキシ基、又は低級アルキル基、ハロ
ゲン原子若しくはニトロ基で置換されていてもよいアリ
ールスルホニルオキン基： Ｒ６は窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれたベ
テロ原子を１〜４個有する不飽和へテロ環基を示し、該
へテロ環基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルコキシカルボニル基、カルボキン基、フェニル基
を１〜３ｇＩ有するフェニル低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基、カルボキン低級アルキル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カル
バモイル基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級ア
ルキル基、ピペリジニル低級アルキル基、ピロリジニル
低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基及びシア
ノ低級アルキル基からなる群より選ばれた置換基を１〜
３個又は４−低級アルキルー１−ピペラジニル低級アル
キル基を有していてもよい；及び Ｘｌ及びＸ２は、同−又は異なって、それぞれハロゲン
原子を示す） 一般式（１−ｃ）で表される化合物から一般式（５）で
表される化合物を製造する反応（ａ）は、不活性溶媒の
存在下、一般式（１−ｃ）で表される化合物にオゾンを
作用させて酸化するものである。不活性溶媒としては、
例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等
のアルコール類などが例示できる。一般式（１−ｃ）で
表される化合物に対するオゾンの使用割合は、少なくと
も等モル量以上、通常一般式（１−ｅ）で表される化合
物に対して過剰に使用される。該反応は、−１００℃〜
０℃、好ましくは一５０℃〜−３０℃にて行なわれる。

反応時間は、オゾンの供給量、反応温度等により異なる
が、通常反応系に過剰のオゾンが検出されるまで（例え
ば、反応系にオゾンの青色が検出されるまで）反応させ
る。該反応は、反応終了後、所望により窒素ガス等の不
活性ガスを導入して過剰のオゾンを除去した後、還元剤
で後処理を行なうのが好ましい。還元剤としては、ジメ
チルスルフィド、水素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム等が挙げられる。この後処理は通常冷却下ないし
室温にて行なわれる。

上記の反応で得られた一般式（５）で表される化合物か
ら一般式（６）で表される化合物を製造する反応（ｂ）
は、一般式（５）で表される化合物のアルデヒド基を水
酸基に還元するもので、アルデヒド基を水酸基に還元す
る慣用の還元方法のいずれも用いることができる。この
反応は、例えば、溶媒の存在ド、一般式（５）で表され
る化合物に還元剤を作用させて行なわれる。この反応で
使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、
エタノール等のアルコール類などが例示できる。また、
使用される還元剤としては、水素化ホウ素化合物（例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメ
チルアンモニウム、ジボラン等）、水素化アルミニウム
化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化
アルミニウムナトリム、水素化アルミニウム、水素化ト
リメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリーｔ−ブ
トキシアルミニウムリチウム等）を例示できる。

該反応は一り０℃〜室温、好ましくは一り０℃〜＝１０
℃にて、１〜１０時間、好ましくは１〜５時間程度で終
了する。

一般式（１−ｄ）で表される化合物から一般式（６）で
表される化合物を製造する反応（ｃ）は、無溶媒又は適
当な不活性溶媒中、加水分解触媒の存在下、一般式（１
−ｄ）で表される化合物を加水分解反応に付すことによ
り行われる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記
の有機溶媒との混合溶媒などを例示できる。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス
酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸、
酸型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩基性
化合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン等
のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１゜５−
ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン−５，１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７などの有機塩基
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が
例示できる。

上記の反応で、一般式（１−ｄ）で表される化合物に対
する酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、１〜
１００倍モル量、好ましくは１〜２０倍モル量とするの
がよい。また、該反応は、−２０℃〜８０℃、好ましく
は一１０’Ｃ〜５０”Ｃの温度条件下で行なわれ、３０
分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程時間路了する
。

一般式（６）で表される化合物がら一般式（７）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｄ）は、溶媒の存在下、一
般式（６）で表される化合物に、スルホン酸化合物若し
くはそのスルホ基における反応性誘導体、又はハロゲン
化剤を反応させることにより行なわれる。一般式（７）
で表される化合物のＲ５において、ハロゲン原子として
は、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルカンスルホニルオキシ基
としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ等が挙げられ、また低級アルキル基
、ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていてもよ
いアリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスル
ホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が
挙げられる。

一般式（６）で表される化合物とスルホン酸化合物又は
そのスルホ基における反応性誘導体との反応は、溶媒の
存在下、一般式（６）で表される化合物に上３，２　Ｒ
Ｓのスルホニルオキシ基に対応するスルホン酸化合物又
はそのスルホ基における反応性誘導体（例えば、クロラ
イド、ブロマイドなどのハライド類、酸無水物等）を反
応させることにより行われる。この反応で使用される溶
媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが例
示できる。

一般式（６）で表される化合物に対する上記スルホン酸
化合物又はそのスルホ基における反応性誘導体の使用割
合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．′５倍
モル量程度とするのがよい。該反応は、好ましくは塩基
性化合物の存在下に行なわれる。塩基性化合物としては
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩などの
無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、１．５−ジアザビシクロ［４゜３．０］
ノネン−５（ＤＢＳ）　、１．４−ジアザビシクロ［２
，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１．８−ジアザビ
シクロ［５，４，０１ウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有
機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましい。また該反応は
、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温程度
で行なわれ、１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間程
時間路ｒする。

一般式（７）で表される化合物において、Ｒ５がハロゲ
ン原子の化合物は、一般式（６）で表される化合物にハ
ロゲン化剤を反応させることにより得られる。この反応
に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン分子、チオニルクロリド、チオ
ニルプロミド等のチオニルハライド等が挙げられる。該
反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、例えば
、塩化メチレン、１２−ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類が挙げられる。一般式（６）で表
される化合物に対するハロゲン化剤の使用量は、一般式
（６）で表される化合物に対して、Ｉ＼ロゲン化剤を少
なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ
る。該反応は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくはθ
℃〜５０℃程度で行なわれ、１〜２０時間、好ましくは
１〜１０時間程時間路了する。

一般式（７）で表される化合物から一般式（８）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｅ）は、一般式（７）で表
される化合物を酸化反応に付すことにより行われる。こ
の反応に使用される酸化剤としては、水酸基をオキソ基
に変換する酸化反応に使用される酸化剤のいずれも使用
することができ、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸等の過カルボン酸類、クロム酸、重クロ
ム酸ナトリウム等のクロム酸類、二酸化マンガン等が挙
げられる。

該反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては該反応
に悪影響を与えない溶媒であればいずれの溶媒も使用す
ることができ、例えば、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸類、
塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類、水及びそれらの混合溶媒な
どが挙げられる。酸化剤の使用量は、−殺伐（７）で表
される化合物に対して、少なくとも１当量、好ましくは
１〜２当量用いられる。該反応は、通常、−７０℃〜６
０℃、好ましくはＯ℃〜室温程度で行われ、一般に３０
分〜１０時間程度で反応は終了する。

−殺伐（８）で表される化合物から一般式（９）で表さ
れる化合物を製造する反応（ｒ）は、−殺伐（８）で表
される化合物に、溶媒の存在下又は非存在下に、ハロゲ
ン化剤を反応させることにより行われる。

使用されるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素
等のハロゲン分子、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨ
ードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等のＮ
−ハロゲン化スクシンイミド、スルフリルクロリド、ス
ルフリルプロミド等のスルフリルハライド、ピリジン　
ハイドロプロミドバープロミド、ピリジン　ハイドロク
ロリドバークロリド等のピリジン　ハイドロノ）ライド
バーハライド、次亜塩素酸、ｔ−ブチルノ１イボクロリ
ド、クロラミンＢ１クロラミンＴなどが挙げられる。ま
た使用される溶媒としては、塩化メチレン、１．２−ジ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパツー
ル等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリ
ルなど及びこれらの混合溶媒が挙げられる。該反応は、
好ましくは塩基性化合物の存在下に行われ、塩基性化合
物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる
。−殺伐Ｑ３）の化合物に対するハロゲン化剤の使用割
合は、少なくとも等モル量、好ましく１〜２倍モル量用
いるのがよい。また、ハロゲン化剤に対する塩基性化合
物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜
３倍モル量用いるのがよい。該反応は、通常０℃〜５０
℃、好ましくは室温にて行われ、一般に３０分〜１０時
間程度で終了する。

−殺伐［Ｆ］）で表される化合物から一般式００）で表
される化合物を製造する反応（ｇ）は、一般式３）で表
される化合物に、溶媒の存在下又は非存在下に、ハロゲ
ン化剤を加熱条件下で反応させることにより行われる。

この反応に使用されるハロゲン化剤及び溶媒としては、
前記反応工程（ｆ’）で例示されたハロゲン化剤及び溶
媒が挙げられる。また、この反応は塩基性化合物の存在
下に行なうのが好ましく、塩基性化合物としては前記反
応工程（１’）で挙げられた塩基性化合物を用いること
ができる。

該反応は、通常、５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃
〜８０℃にて行われ、一般に１〜１０時間程時間路了す
る。

一般式（９）で表される化合物から一般式００）で表さ
れる化合物を製造する反応（１１）は、酸性化合物の存
（Ｅ下、−殺伐（９）で表される化合物を、加熱処理す
ることにより行われる。このに反応に使用される酸性化
合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸等の有機酸を例示することができる。なお、ハロ
ゲン化水素酸を使用する場合には、−殺伐（９）で表さ
れる化合物のＸ２と同種のハロゲンからなるハロゲン化
水素酸を用いるのが好ましい。該反応は溶媒の存在下に
行なうのが好ましく、溶媒としては前記反応工程（ｒ）
で挙げられた溶媒を用いることができる。

また、該反応は、必要に応じて、塩基性化合物を反応系
に添加してもよく、この塩基性化合物としては、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基などが挙げられる
。−殺伐（９）で表される化合物に対する酸性化合物の
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍
モル量程程度いられる。該反応は、通常５０℃〜１００
℃、好ましくは６０℃〜８０℃にて行われ、一般に３０
分〜６時間程度で終了する。

−殺伐００）で表される化合物から一般式（１１）で表
される化合物を製造する反応（＋）は、溶媒の存在下又
は非存在下に、−殺伐００）で表される化合物に塩基性
化合物を反応させることにより行なわれる。

この反応で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン
、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなど
が例示できる。また、使用される塩基性化合物としては
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩などの
無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０１
ノネン−５−（ＤＢＮ）　、１．４−ジアザビシクロ［
２，２゜２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）　、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，０１ウンデセン−７（ＤＢＵ）等
の何機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましい。

−殺伐００）で表される化合物に対する上記の塩基性化
合物の使用割合は、少なくとも等モル量、通常はやや過
剰量用いられる。該反応は、０℃〜１００℃、好ましく
は２０℃〜８０℃程度で行なわれ、１〜２０時間、好ま
しくは１〜１０時間程時間路了する。

一般式（１１）で表される化合物から一般式（１３）で
表される化合物を製造する反応（ｊ）は、適当な不活性
溶媒中、−殺伐（１１）で表される化合物と一般式（１
２）で表されるチオール化合物とを塩基性化合物の存在
下に反応させることにより行われる。上記の反応で用い
られる塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の第３級アミン類などの有機塩基性化合物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基性化合物を例
示できる。不活性溶媒としては、この反応に悪影響を与
えない溶媒であれば、いずれの溶媒も使用でき、例えば
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピ
リジン、ピペリジン、トリエチルアミン等のアミン類、
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール
、エタノール、プロパツール等のアルコール類、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド（ｌ（ＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素などが例
示できる。−殺伐（１１）で表される化合物に対する一
般式（１２）で表される化合物の使用割合は、少なくと
も等モル量、好ましくは１〜２倍モル二とするのがよく
、−殺伐（１２）で表される化合物に対する塩基性化合
物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１モ
ル〜２倍モル量とするのがよい。反応温度は一１０℃〜
１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で行われ、一般に３
０分〜１０時間程度で終了する。

一般式（１０）で表される化合物から一般式（１３）で
表される化合物を製造する反応（ｋ）は、適当な不活性
溶媒中、−殺伐（１０）で表される化合物と一般式（１
２）で表されるチオール化合物とを塩基性化合物の存在
下に反応させることにより行われる。この反応で使用さ
れる不活性溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応工
程（１）及び（ｊ＞で例示されたのが挙げられる。また
、−殺伐００）で表される化合物に対する塩基性化合物
及びチオール化合物（１２）の使用割合も前記反応工程
（ｉ）及び（ｊ）の説明を参照することができる。該反
応は、通常０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃に
て行われ、般に３０分〜１０時間程度で終了する。

−殺伐（１３）で表される化合物から一般式（１４）で
表される化合物を製造する反応（１）は、−殺伐（１３
）で表される化合物を、その置換基であるＲ４の種類に
応じて、還元反応、加水分解反応又はヒドラジン分解反
応に付すことにより行われる。

この反応において、基Ｒ４がアジド基の場合、−殺伐（
１４）で表される化合物は一般式（１３）で表される化
合物を無溶媒又は適当な不活性溶媒の存在下に還元剤を
作用させて、−殺伐（１４）で表されるアミン化合物を
得ることができる。この反応において用いられる溶媒と
しては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類
を例示できる。還元剤としては、硫化水素等が例示でき
る。硫化水素を使用する場合には、トリエチルアミン、
ピリジン等のアミン類を添加するとよい。−殺人（１３
）で表される化合物に対する還元剤の使用割合は等モル
−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍モル量とする
のがよく、また該反応は、通常−３０℃〜５０℃、好ま
しくは１０°Ｃ〜１０℃にて行なわれ、３０分〜１０時
間程度で終了する。

また、Ｊ！！Ｒ４が保護されたアミノ基の場合には、−
殺人（１３）で表される化合物を、アミノ保護基の脱離
反応に付すことにより一般式（１４）で表されるアミン
化合物が得られる。該反応は、アミノ保護基の種類に応
じて、−殺人（１３）で表される化合物に酸性化合物又
は塩基性化合物を反応させる方法、−殺人（１３）で表
される化合物を接触還元反応に付す方法、−殺人（１３
）で表される化合物をヒドラジン分解反応に付す方法な
どにより行なわれる。

保護基の脱離反応を、酸性化合物又は塩基性化合物を用
いる方法で行う場合、使用される酸性化合物としては、
無水塩化アルミニウム、塩化第２スズ、四塩化チタン、
三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体
、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸
、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、酢酸等の有機酸、酸型イオン交換樹脂などの酸類が
挙げられ、また塩基性化合物としてはトリエチルアミン
、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン
、ピコリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ。

ＤＡＢＣＯなどの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等
の無機塩基などの塩基類か例示できる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非
プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水又は水と上記の有
機溶媒との混合溶媒などを例示できる。

保護基の脱離反応を接触還元法で行なう場合、用いられ
る接触還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例え
ば、酸化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白
金、コロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パ
ラジウム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジ
ウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−
炭酸バリウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル触
媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネニッケ
ル等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネー
コバルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）
、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅等）などを例示で
きる。また、該還元反応は通常、溶媒中で行われ、使用
される溶媒としては、前記の酸性化合物又は塩基性化合
物を用いた脱離反応で使用された溶媒と同様な溶媒が用
いられる。

また、アミノ保護基がニトロ基を有していてもよいフタ
ルイミド基の場合には、無溶媒又は不活性溶媒中、−殺
人（１３）で表される化合物をヒドラジン又はヒドラジ
ン誘導体と反応させるヒドラジン分解反応に付すことに
より一般式（１４）のアミン化合物が得られる。この反
応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、メタルール、エタノール等の
アルコール類などが挙げられる。また、ヒドラジン誘導
体としては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン等の
低級アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒドラジン等の
アリール置換ヒドラジンなどを例示できる。

上記の一般式（１３）で表される化合物から一般式（１
４）で表される化合物を得る反応において、酸性化合物
又は塩基性化合物を使用する場合には、−級式（１３）
で表される化合物に対する酸性化合物又は塩基性化合物
の使用割合は、１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２
０倍モル量とするのがよい。

また、該反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは一１０
℃〜５０℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜４８時間
、好ましくは１〜２４時間程度で終了する。また、接触
還元法を適用する場合には、−殺伐（１３）で表される
化合物に対する接触還元触媒の使用割合は、０．１〜１
０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル量とするのが
よい。また、該反応は０℃〜２００℃、好ましくは０℃
〜１００℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜４８時間
、好ましくは３０分〜６時間程度で終了する。さらにヒ
ドラジン分解反応を適用する場合には、−殺伐（１３）
で表される化合物に対するヒドラジン又はヒドラジン誘
導体の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１
〜２倍モル量用いられ、また該反応は通常０℃〜１００
℃、好ましくは０℃〜８０℃にて行なわれ、１〜４０時
間程度で反応は終了する。

斯くして得られる一般式（１４）で表される化合物は、
７位のアミノ基を慣用のアシル化方法を用いてアシル化
することにより、優れた抗菌力を有する２−オキサイソ
セフェム系抗菌剤［例えば、ヨーロッパ特許公開公報Ｎ
ｏ、２１５４３５（Ａｌ）参照］に導くことができる。

なお、前記反応工程式−２において、出発原料として、
−殺伐（１−ｃ）及び（１−ｄ）で表される化合物に代
え、−殺伐（１−ｂ）で表される化合物を用いれば、反
応工程式−２に示される方法に準じて、−殺伐（１４）
で表される化合物において、６Ｒ２７Ｒの化合物を得る
ことができる。

〈実施例〉 以下、参考例及び実施例に基づいて、この発明をより詳
細に説明する。

参考例１ ２−（４−ニトロフタルイミド）酢酸 濃硫酸３５０　ｙｌに発煙硝酸（ｄ−１，５２）６０１
１を加え、水冷攪拌下、２−７タルイミド酢酸７０ｇを
加えた。水冷下１時間、室温にて２時間撹拌した後、反
応液を氷水２ノに投入し、析出する結晶を濾過する。得
られた結晶を水性エタノール（水２）およびエタノール
１ノ）で再結晶することより標記化合物６０ｇを得た。

微黄色稜状晶 ｍｐ　：　１９６〜１９７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ： ４．４２　（２Ｈ，ｓ）　、８．２３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、８．５２〜８．８　（２Ｈ，ｍ）参考
例２ ２−（４−ニトロフタルイミド）酢酸クロリド２−（４
−ニトロフタルイミド）酢酸５８．６ｇをトルエン２５
０　ｘｉに懸濁した後、五塩化リン４８．８．を加え、
３時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去し残渣に
ヘキサンを加えることにより、標記化合物６２．３ｇを
得た。

微黄色稜状晶 ｍｐ：１２９〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ４、Ｑ２　（２Ｈ，ｓ）　、８．１８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨｚ）　、８．６〜８．８　（２Ｈ。

ｍ） 実施例１ Ｄ−スレオニン１．２ｇ　（１０ミリモル）を塩化メチ
レン２０１１に懸濁し、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド４．９４ｙｆ（２０ミリモル）を加え
、１５時間加熱、還流し、均一溶液とした。続いて、シ
ンナムアルデヒド１．５１ｙＩ　（１０ミリモル）を加
え、再び５時間還流し溶液を得た（溶液Ａと称する）。

一方、２　　（４−ニトロフタルイミド）酢酸クロリド
２．２４ｇ　（１０ミリモル）を塩化メチレン５０　ｘ
ｉに溶解し、−５０℃以下に冷却し、トリエチルアミン
１．５４ｚｆ（ＩＩミリモル）を加え、同温度で１０分
間攪拌した（溶液Ｂと称する）。

次いで、−４０℃〜−５０℃にて溶液Ａを溶液Ｂに加え
、同温度で３０分間反応させた後、徐々に室温に戻した
。反応後、メタノール５１！、濃塩酸１１！を添加し、
つづいて水１００１１で３回洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧、濃縮し、無定形物
質を４．１７ｇ得た。

得られた無定形物質をジメチルホルムアミド１０１！に
溶解し、室温にて炭酸カリウム１．６６ｇ（１２ミリモ
ル）、ヨウ化カリウム１．６６ｇ（１０ミリモル）、さ
らに臭化４−ニトロベンジル２．１６ｇ　（１０ミリモ
ル）を加え、１時間攪拌した。反応後、溶液に酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン混液（１：１）１００ｉｆを加
え、水、飽和食塩水容々１００１１で順次洗浄し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテルで析出させ
、析出物を濾取して標記化合物３．１８ｓ−を得た。

白色稜状晶 ｍｐ：２１３〜２１４℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ　ｓ　）　　δ二１．４０　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，２Ｈｚ）、４．３５　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−４，６Ｈｚ）、４．３６〜４．６３　（ＩＨ，ｍ）
　、４．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｍ５．５Ｈｚ。

９．０Ｈｚ）　、５．３４　（２Ｈ，ｓ）、５．６８　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５，５Ｈｚ）、６．２５　（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ。

１５．８Ｈｚ）　、６．６６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５．８Ｈｚ）　、７．２１　（５Ｈ，ｓ）、７．
５３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ）、８、　０５　　
（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１．　１Ｈｚ、　　７．　６Ｈ
ｚ）　　、　８．　１６　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈ
ｚ）　　、８、　６０　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−２，
０Ｈｚ、　　７．　６Ｈｚ）　　、　８．　６５　　（
ＩＨ，ｓ）また、結晶を濾別した濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エ
チル二〇−ヘキサン−２：１）で精製して、１−　［１
−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
３−ヒドロキシプロピル］−３Ｒ−（４−ニトロフタル
イミド）−４−８−スチリルアゼチジン−２−オン３０
０　ｔａｇを得た。

淡黄色無定形 ｍｐ　：　６６〜７４℃ 実施例１と同様な方法により適当な原料を用いて実施例
２〜６までの化合物を得た。

実施例２ 白色無定形 ｍｐ　：　５２〜５７℃ 実施例３ オン 白色稜状晶 ｍｐ：１０９〜１１５℃ 実施例４ 白色稜状晶 ｍｐ　：　２２２〜２２３℃ 実施例５ シー２−オン 淡黄色無定形 ｍｐ　　：　　７８〜８０℃ 実施例６ 微黄色稜状晶 ｍｐ：１２２〜１２３℃ 実施例７ Ｄ−スレオニンの代わりにＬ−スレオニンを用い、実施
例１と同様な用量および方法にて、標記化合物３．２１
．を得た。

淡黄色無定形 ｍｐ　：　６６〜７４℃ また母液より、１−　［ｌ−５−（４−ニトロベンジル
）オキシカルボニル−２−Ｒ−ヒドロキシプロピル］　
−３−５−（４−ニトロフタルイミド）−４−Ｒ−スチ
リルアゼチジン−２−オン２９０１ｍｇを得た。

実施例７と同様な方法にて適当な原料を用いて実施例８
〜１２の化合物を得た。

実施例８ オン 白色無定形 ｍｐ　　：　　６２〜７６℃ 実施例９ シー２−オン 淡黄橙色無定形 ｍｐ　　：　　７７〜８３℃ 実施例１０ ｍｐ　　：　　８６〜９７℃ 実施例１３ 淡黄褐色無定形 ｍｐ　：　５９〜６８℃ 実施例１１ 微黄色稜状晶 ｍｐ　：１０３〜１０８℃ 実施例１２ 淡黄色無定形 一オン ４−クロロベンゾイルオキシアセトアルデヒド０．６ｇ
　（３ミリモル）及び０−１−ブチルジメチルシリル−
Ｄ−スレオニン　ベンジルエステル０．９４ｇ　（３ミ
リモル）に塩化メチレン１０１！を加えて３０分間攪拌
した。次いで、無水硫酸マグネシウム３．６ｇ　Ｃ３０
ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した後、−４０℃
に冷却した。トリエチルアミン０．８３ｉｆ（６ミリモ
ル）を加え、２−フタルイミド酢酸クロリド１．　２ｆ
ｚｒ　（６ミリモル）の塩化メチレン（１０ｉｆ）溶液
を、液温が一３０℃〜−２５℃を保つように冷却しなが
ら滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した。

次いで、反応液に酢酸エチル８０１！を加え、１０分間
攪拌した後、不溶物を濾別し、さらに不溶物を酢酸エチ
ル５０１！で洗浄した。濾液と洗液とを合せ、減圧濃縮
し、再度酢酸エチル４０１！を加え、不溶物を濾別し、
濾液を減圧濃縮した後、メタノール１０１１１を加え、
室巴で１時間放置した。析出物を濾取し、メタノールで
洗浄し、減圧乾燥することにより標記化合物０．７ｇを
得た。

白色針状晶 ｍｐ：１５３℃ 比旋光境：［α］Ｄｒｚ−１８７” （クロロホルム、Ｃ−１，１２８） ＮＭＲＣＣＤＣｌ５　）δ； ０．０５　（３Ｈ，ｓ）　、０．１１　（３Ｈ，ｓ）、
０．８４　（９Ｈ，ｓ）　、１．４３　（３■、ｄ）、
４．３〜５．５　（７Ｈ，ｍ）　、５．５８　（ＩＨ。

ｄ）、７．３０　（２Ｈ，ｄｄ）　、７．３７　（５Ｈ
。

ｓ）　、７．６〜７．９　（６Ｈ，ｍ）実施例１４ １−　［１−Ｒ−メトキシカルボニル−２−８−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシプロピル］−３−８−フ
タルイミド−４−３−（４−クロロ０−１−ブチルジメ
チルシリル−Ｄ−スレオニン　ベンジルエステルに代え
て０−１−ブチルジメチルシリル−Ｄ−スレオニン　メ
チルエステルを用い、実施例１３と同様な方法にて標記
化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ： ０．１１　（３Ｈ，ｓ）　、０．１４　（３Ｈ，ｓ）、
０．８５　（９Ｈ，ｓ）　、１．４４　（３Ｈ，ｄ）、
３．９３　（３Ｈ，ｓ）　、４゜４〜５．２（５Ｈ。

ｍ）　、５．７６　（ＩＨ，ｄ）　、７．４２　（２Ｈ
。

ｄｄ）　、７．６〜８．０　（６Ｈ，ｍ）実施例１５ １−　（１−Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−２−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシプロピル］−３−
３−フタルイミド−４−３−（４−クロロベンゾイル）
オキシメチルアゼチジン−２−オン６．６５ｇ　（１０
ミリモル）をテトラヒドロフラン２０１！及びメタノー
ル２０１１の混合溶媒に溶解し、水冷下、ＩＮ水酸化ナ
トリウム１０１！を滴下した。同温で１時間攪拌した後
、減圧濃縮し６機溶媒を除去した。残渣に水１０１！を
加え、１０９６塩酸水にてｐＨ２に調整した後、酢酸エ
チル１００　ｘｌにて抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマドグフィー［溶出液；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン−１＝２］にて分離精製することにより、
標記化合物０．９２ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＪ　３）δ： ０．０５　（３Ｈ，ｓ）　、０．１５　（３Ｈ，ｓ）、
０．８５　（９Ｈ，ｓ）　、１．４５　（３Ｂ、ｄ）、
４．２〜５．６　（７Ｈ，ｍ）、５．６２　（ＩＨ。

ｄ）　、７．４〜７．９　（９Ｈ，ｍ）実施例１６ １−　［１−３−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｒ−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシプロオン ４−クロロベンゾイルオキシアセトアルデヒド０．６ｇ
　（３ミリモル）及び０−ｔ−ブチルジメチルシリル−
Ｌ−スレオニン　ベンジルエステル０．９４ｇ　（３ミ
リモル）に塩化メチレン１０１！を加えて３０分間攪拌
した。次いで、無水硫酸マグネシウム３．６ｇ　（３０
ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した後、−４０℃
に冷却した。トリエチルアミン０．８３ｙｆ（６ミリモ
ル）を加え、２−フタルイミド酢酸クロリド１．２６ｇ
　（６ミリモル）の塩化メチレン（１０ｙｆ）溶液を、
液温が一３０℃〜−２５℃を保つように冷却しながら滴
下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した。

次いで、反応液に酢酸エチル８０１！を加え、１０分間
攪拌した後、不溶物を濾別し、さらに不溶物を酢酸エチ
ル５０１！で洗浄した。濾液と洗液とを合せ、減圧濃縮
し、再度酢酸エチル４０１！を加え、不溶物を濾別し、
濾液を減圧濃縮した後、メタノール１０′Ｉｉを加え、
室温で１時間放置した。析出物を濾取し、メタノールで
洗浄し、減圧乾燥することにより標記化合物０．７ｇを
得た。

白色針状晶 ｍｐ：１５３℃ 比旋光度＝　［α］　Ｄ　Ｉ２　＝　＋１８３　＠（ク
ロロホルム、Ｃ−０，８４８） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）δ： ０．０５　（３Ｈ，ｓ）　、０．１１　（３Ｈ，ｓ）、
０．８４　（９Ｈ，ｓ）　、１．４３　（３Ｈ，ｄ）、
４．３〜５．５　（７Ｈ，ｍ）　、５．５８　（ＩＨ。

ｄ）　、７．３０　（２Ｈ，ｄｄ）　、７．３７　（５
Ｈ。

ｓ）　、７．６〜７．９　（６Ｈ，ｍ）実施例１７ Ｄ−スレオニン１．２ｇ　（１０ミリモル）、シンナム
アルデヒド１．５１１Ｆ（１０ミリモル）及びトリエチ
ルアミン塩酸塩０．１４ｇ　（１ミリモル）を無水塩化
メチレン２０１！に懸濁させ、Ｎ。

Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド５．１９ｊ
ｊ（２１ミリモル）を加え、８時間加熱、還流し、均一
溶液とした。次に、溶液を一５℃に冷却し、２−（４−
ニトロフタルイミド）酢酸クロリド２．２４ｇ　（１０
ミリモル）を塩化メチレン５０１！に溶解した溶液を同
温度に保ちながら滴下した。同温度で３０分間反応させ
た後、室温に戻し、メタノール５１！、濃塩酸１１１を
添加し、続いて水１００　ｖｌで３回洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、無
定形物質を４．５５ｇ得た。

得られた無定形物質をジメチルホルムアミド１０１！に
溶解し、室温にて炭酸カリウム１，６６ｒ（１２ミリモ
ル）、臭化４−ニトロベンジル２、　１６ｇ　（１０ミ
リモル）を加え、１時間攪拌した。反応後、溶液に酢酸
エチル１ｏ１！を加え、さらに水１００　ＩＩを加える
と、沈澱物が析出した。

この析出物を濾過し、酢酸エチル１０１１で洗浄し、標
記化合物４．１９ｇを得た。

白色稜状晶 ｍｐ：２１３〜２１４℃ り４例３ １−　［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−８−ヒドロキシプロピル］−３−３−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｒ−スチリルアゼチジン−
２−オン３０ｇを塩化メチレン４００　ｘｉおよびメタ
ノール２００　ｘｌの混合溶媒に懸濁し、ドライアイス
−アセトン浴にて冷却した。続いて、オゾンを導入し、
薄層クロマトグラフィーにて原料の消失を確認した上、
ジメチルスルフィド７．５ｙｆを加え、徐々に室温に戻
した。

塩化メチレン２００　ｘｌおよび飽和食塩水３００　ｘ
ｉを加えた後、塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣を
ジエチルエーテルで洗浄して標記化合物２４．９ｇを得
た。

淡黄色稜状晶 ｍｐ　：　８５〜８７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３　）δ： １．６１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．３２〜
４．９５　（３Ｈ，ｍ）、 ５．３５　（２Ｈ，ｓ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）、 ７．５６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０２〜８．
３８　（３Ｈ，ｍ）、 ８．６０〜８．７５　（２Ｈ，ｍ） 参考例４ １−　［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２３−ヒドロキシプロピル］−３−３−（４−ニ
トロフタルイミド）　−４−８−ホルミルアゼチジン−
２−オン２３ｇをテトラヒドロフラン１５０１１１に溶
解し、−２０℃に冷却した（溶液Ａと称する）。

一方、水冷下、テトラヒドロフラン５０１１に水素化ホ
ウ素ナトリウム２ｇを懸濁させ、さらに無水塩化亜鉛８
．６ｇを加えた後、同温度で１０分間、さらに、室温で
３０分間攪拌した（溶液Ｂと称する）。

次いで、水冷下、上記溶液Ａに溶液Ｂを滴下する。滴下
後、同温度で２時間反応し、反応液に飽和食塩水を加え
、さらに、酢酸エチル２００１１で２回抽出する。有機
層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトン−水で再結晶
することにより標記化合物１１．２ｇを得た。

微黄色無定形 ｍｐ：１５２〜１５４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　−ＣＤＣＪｓ　）δ：１．３
９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８８〜４．　
１５　　（２Ｈ，ｍ）　　、４．３７〜４．７１　　（
３Ｈ，ｍ）　　、５．３９　　（２Ｈ，ｓ）　　、５、
　５２　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５．　５Ｈｚ）　　、
７．６８　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ）　　、８．
２０（３Ｈ，ｍ）　　、８．７２　　（２Ｈ，ｍ）参考
例４と同様な方法により適当な原料を用いて参考例５〜
９の化合物を得た。

参考例５ 一オン 無色無定形 ｍｐ：６２〜６５℃ 参考例６ シー２−オン 白色稜状晶 ｍｐ　　：　　７８〜８２℃ 参考例７ 淡黄色無定形 ｍｐ：８２〜８７℃ 参考例１０ 微黄色無定形 ｍｐ：６８〜７２℃ 参考例８ 無色無定形 ｍｐ　：　７０〜７６℃ 参考例９ ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン／ １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−９−ヒドロキシプロピル］−３−８−（４−ニ
トロフタルイミド）　−４−３−ヒドロキシメチルアゼ
チジン−２−オン４ｇを、塩化メチレン４０　ｘｉおよ
びジメチルホルムアミド１０１！の混合溶媒に溶解させ
、室温にて塩化メシル３，３ｇ及びトリエチルアミン５
．１１ｆを加え、同温度で４時間撹拌した。反応後、反
応液に１０％塩酸２０１１および水１００　ｘｌを加え
塩化メチレン層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、残渣をアセトン−水
から再結晶して標記化合物３，４ｇを得た。

白色稜状晶 ｍｐ：］６６２〜１６３ ℃ＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ二 １．３８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，２Ｈｚ）、２．８９　
（３Ｈ，ｓ）　、４．３５〜５．０８（５Ｈ，ｍ）　、
５．３５　（２Ｈ，ｓ）　、７．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
９，０Ｈｚ）　、８．２４　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）　、８．０４〜８．３０　（ＩＨ。

ｍ）　、８．６６　（２Ｈ，ｍ） ３考例１１ 〜２−オン １−　［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−３−ヒドロキシプロピル］−３−３−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｓ−メタンスルホニルオキ
シメチルアゼチジン−２−オン２ｇ　（３，３ミリモル
）を４０”Ｃにてアセトン１０１！に溶解し、この溶液
を室温に戻した。この溶液にジョーンズ（Ｊｏｎｅ’ｓ
）試薬１．５′Ｉｆ（４ミリモル）を添加し室温で２時
間攪拌した。反応液にイソプロピルアルコール５１！加
え濃縮し、残渣に塩化メチレン８０１１と水４０１！を
加え塩化メチレン層を分離した。水層をさらに塩化メチ
レン３５１！で２回抽出し、この抽出液と上記の塩化メ
チレン溶液とを合わせた後、飽和食塩水５０　ｘｌで２
回洗浄し無水硫酸マグネシウム乾燥した。塩化メチレン
を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、
アセトン−水から再結晶して標記物質９１０ｍａを得た
。

白色稜状晶 ｍｐ　：　１９８〜１９９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＤＭＳＯ−ｄ［ｉ）δ：２．３５
　（３Ｈ，ｓ）　、２．９３　（３Ｈ，ｓ）、４．３０
〜４．７５　（３Ｈ，ｍ）　、５．４４（２Ｈ，ｓ）　
、５．６２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−３，５Ｈｚ）　、７．６
３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３３　（ｄ、２Ｈ
，Ｊ−９Ｈｚ）　、８．６〜８、　８５　　（２Ｈ，ｍ
）　　、　１２．　４５　　（ＩＨ，ｂ　　ｒ）参考例
１１と同様な方法により適当な原料を用いて参考例１２
〜１４の化合物を得た。

り４例１２ ル）−３−（４−ニトロフタルイミド）−４−メン 微黄色無定形 ｍｐ　：　９７〜１０４℃ 参考例１５ 白色無定形 ｍｐ　：　９４〜９８℃ ３考例１３ 白色無定形 ｍｐニア３〜７７℃ 参考例１４ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシ−１−プロベニ（３Ｓ、４Ｓ）
−１−［２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−１−プロペニル］　−３−（４−二
トロフタルイミド）−４−メタンスルホニルオキシメチ
ルアゼチジン−２−オン９１０■（１，５ミリモル）を
ジオキサン４０１１に４０℃で溶解し、これに臭素０．
１ｉｆ（１，８ミリモル）を添加した後、６０℃にて２
４時間加温する。水冷下にて４−メトカプトピリジン１
６７ＴＩＫｌ（１，５ミリモル）とトリエチルアミン１
．０５ｙｆ　（７，５ミリモル）をジオキサン１．５ｉ
ｆとジメチルホルムアミド２０滴に溶解した溶液を添加
し１０時間、室温にて攪拌した。

反応液に酢酸エチル１００　ｙｌおよび水７０１！を添
加し酢酸エチル層を分取した後、酢酸エチル層を水５０
１！、２％酢酸水溶液５０１！、２９６炭酸水素ナトリ
ウム水溶液５０１！および飽和食塩水５０１！の順に洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し
濾液を活性炭２０ｍ９で処理した。

活性炭を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチ
レン−ｎ−ヘキサンで再結晶して標記化合物４２０　Ｗ
ｌｇを得た。

淡黄色針状晶 ｍｐ：１１１〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ： ３．９〜４．６５　（ｍ、５Ｈ）　、５．４３　（Ｑ。

２Ｈ，Ｊ＝１１．５，２１．５Ｈｚ）　、５．９７（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．３０　（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ）、８
．１５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２５（ｄ、　
　２Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ）　　、８．　４８　　（ｄ、　　
２Ｈ。

Ｊ−９Ｈｚ）　　、　８．　６０〜８．　８０　　（ｍ
、　　２Ｈ）参考例１５と同様な方法により適当な原料
を用いてり４例１６〜１９の化合物を得た。

参考例１６ ト ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： ３．６〜４．２（２Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ。

ＡＢｑ）　　、　４．　　６７　　（ＩＨ，ｄｄ）　　
、　　５．　　２８（Ｉ　　Ｈ、ｄ）　　、　　５．　
　３７　　　（２Ｈ，ＡＢｑ）　　、７．３３（２Ｈ，
ｄ）、７．６７（２Ｈ，ｄ）、８．２６（２Ｈ，ｄ）、
８．４６（２Ｈ，ｄ）参考例１７ シー４−イル）チオメチル−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＪ　ｓ　）δ： ３．６〜４．２　（５Ｈ，ｍ）　、４．３２　（２Ｈ。

ＡＢｑ）　、４．６１　　（ＩＨ，ｄｄ）　、５．２１
（ＩＨ，ｄ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）、５．２３（
２Ｈ，ｓ）　、６．９２　（２Ｈ，ｄ）　、７．２６（
２Ｈ，ｄ）、７．４０　（２Ｈ，ｃｎ　、８．４１（２
Ｈ，ｄ） 参考例１８ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＪ　ｓ　　）　　δ　：３、　８
３　　（３Ｈ，ｓ）　　、　３．　８−４．　２　　（
２Ｈ。

ｍ）　　、　４．　２〜４．　７　　（３Ｈ，ｍ）　　
、　５．　２８（２Ｈ，ｓ）　　、　５．　９４　　（
ＬＨ，ｄ）　　、　６．　９２（２Ｈ，ｄ）　　、　７
．　３４　　（２Ｈ，ｄ）　　、　７．　４３（２Ｈ，
ｄ）　　、８．　１３　　（ＬＨ，ｄ）　　、８．　４
３（２Ｈ，ｄ）　　、８．　６〜８．　９　　（２Ｈ，
ｍ）参考例１９ ＮＭＲ（ＣＤＣｊｘ　）　　δ二 ３、　７〜４．　１　　（２Ｈ，ｍ）　　、　４．　２
〜４．　７（３Ｈ，ｍ）　　、　５．　９９　　（ＩＨ
，ｄ）　　、　７、０（ＬＨ，ｓ）　　、７．　２〜７
．　７　　（１２Ｈ，ｍ）　　、８、　１３　　（ＩＨ
，ｄ）　　、８．　３７　　（２Ｈ，ｄ）　　、８、　
６〜８．　９　　（２Ｈ，ｍ） 参考例２０ ２、Ｏ〕オクト−２−エン−２−カルボキンレ−ト ４−二ｉ・ロベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−（４−二
！・ロフタルイミド）−８−オキソ−４オキサ−３−（
ピリジン−４−イル）チオメチル−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキシレート
７２０ｍｃｌ（１，１７ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン１０１！に溶解し、冷却（−５０℃）下メチルヒドラ
ジン０．１２４ｙｆ（２，’３３ミリモル）を加え、同
温度で２０分間撹拌した。反応液を３％酢酸水溶液に注
ぎ、塩化メチレン２０１！で抽出した。有機層を３％酢
酸水溶ｉ１Ｍ　、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し
た。濾過後、濾液を減圧〆層線することにより標記化合
物３３０　ｍａを得た。

淡褐色 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ　ｓ　）δ： １．８３　（２Ｈ，ｓ）　、３．６〜４．２　（２Ｈ。

ｍ）　、４．３３　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、４．７０　（
ＩＨ，ｄｄ）　、４．８６　（ＩＨ，ｄ）　、５．３９
（２Ｈ，ＡＢｑ）　、７．２７　（２Ｈ，ｄ）、７、　
６８　　（２Ｈ，ｄ）　　、８．　２６　　（２Ｈ，ｄ
）　　、８、　４４　　（２Ｈ，ｄ） 参考例２１ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル）−３−フタルイミド−４−メタ
ンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オン２．０
０＋ｒをジオキサン２０１１に溶解後、炭酸水素ナトリ
ウム１．ＯＯｇを加えた。

上記混液に臭素０．３ｘｉを添加し、室温にて１時間攪
拌した。酢酸エチル２０１１で希釈後、水洗（２０ｘｉ
　ｘ　４回）し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、黄色無定形物の標記化合物２．４
４ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ： ２．４２　（１，８Ｈ，ｓ）　、２．５４　（１，２Ｈ
。

ｓ）　、２．８６　（１，２Ｈ，ｓ）　、２．８７（１
，８Ｈ，ｓ）　　、４．　４６〜４．　９５　　（３Ｈ
。

ｍ）　　、　５．　３０　　（１，２ｔ（、ｓ）　　、
　５．　３４（０，８Ｈ，ｓ）　　、　５．　５１　　
（０，４Ｈ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）　　、　５．　５６　　（０，６Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）　　、７．　３８　　（５Ｈ）　　、７．
　８４（４Ｈ，ｍ） 参考例２２ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル）−３−フタルイミド−４−メタ
ンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オン２０．
０ｇをジオキサン２００　ｘｉに溶解後、炭酸水素ナト
リウム３．６ｇを加えて６０℃にて攪拌した。この溶液
に臭素２．２ｙｌを添加し、同温度にて２．５時間攪拌
した。冷却後酢酸エチル２００１１で希釈し、水洗（２
００ｙｌ　ｘＢ回）した後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を留去して、黄色無定形の標記化
合物２３．１１ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊＪ　ｓ　）δ： ２．８５　（３Ｈ，ｓ）　、４．１２および４．５２（
２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝８０Ｈｚ）　、４．６５〜４．７０　（
３Ｈ，ｍ）、５．２９および５．３６（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝
１４Ｈｚ）　、５．５５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）　、７．４１　（５Ｈ。

ｂｒｓ）、７．８５　（４Ｈ，ｍ）、１２．２（ＩＨ，
ｂｒｓ） 参考例２３ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ブロモ−１−ベンジルオキ
シカルボニル−２−オキソプロピル）３−フタルイミド
−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２−
オン０．５８ｇをジオキサン１０１１に溶解後、炭酸水
素ナトリウム１００１１１ｇを加え６０℃に加熱した。

この溶液に臭化水素酸の３０％酢酸溶液０．２６ｉｆを
加えて１．５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈後水洗
を行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し
て、標記化合物０．４ｇを得た。

参考例２４ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（３−ブロモ−１−ベンジルオキ
シカルボニル−２−オキソプロピル）−３−フタルイミ
ド−４−メタンスルホニルオ午ジメチルアゼチジン−２
−オン２３．１１ｇをジメチルホルムアミド２００ｖに
溶解後、トリエチルアミン５．４ｙｆを加え室温にて３
０分間攪拌した。

反応液に酢酸エチル２００　ｘｉと水２００　ＩＩを加
えて希釈後、有機層を分離し、さらに水層より酢酸エチ
ル５０　ｘｌにて抽出した。有機層を合わせて水洗（２
００ｘＩ　ｘ　３回）を行ない、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、活性炭で脱色後、溶媒を減圧留去すると結晶化
し、酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物１１
．６ｇを得た。

白色結晶 ｍｐ：１７３〜１７４℃　（褐色発泡分解）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｊｌｌ　ｓ　）δ： ３．９１〜４．００　（ＬＨ，ｍ）　、４．３７〜４．
５５　（２Ｈ，ｍ）　、４．４２および４．６４（２Ｈ
，Ｑ、Ｊ＝４４Ｈｚ）　、５．３０および５．３４　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、５．８９　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−５，４Ｈｚ）、７．２９〜７．５４　（５Ｈ，ｍ）
７．８４　（４Ｈ。

ｍ） 比旋光度：　〔α〕Ｄ唖−−４０，６７５”（クロロホ
ルム、Ｃ−１，００８） 参考例２５ ０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートベンジル
　（６Ｓ、７Ｓ）−７−フタルイミド−８−オキソ−４
−オキサ−３−ブロモメチル−１−アザビシクロ［４，
２，ＯＦオクト−２〜エン−２−カルボキシレート１ｇ
、４−メルカプトピリジン２４０却および塩化メチレン
１０１１の混合物にトリエチルアミン０．３１１を加え
、室温にて１時間攪拌した。反応液を水洗（２００ｘｉ
　ｘ　２回）後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、エチルアルコールより結晶化させ、標
記化合物０．８３ｇを１）だ。

ｍｐ：１１９〜１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ： ３．８６〜３．９５　（ＩＨ，ｍ）　、４．１９および
４．４４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−４，９Ｈｚ）、４．３４〜
４．５１　（２Ｈ，ｍ）　、５．２９および５．３１　
（２Ｈ，Ｑ、Ｊ”５．４Ｈｚ）、５、８７　（ＩＨ，ｄ
、、Ｊ−５，２Ｈｚ）、７．１９　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
１．４Ｈｚ、４．８Ｈｚ）　、７．３０〜７．５２　（
５Ｈ，ｍ）、７、　８３　　（４Ｈ，ｍ）　　、　８．
　３６　　（２Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝１．　４Ｈｚ、　　４．　８Ｈｚ）比旋光度：　〔
α〕Ｄむ−−９２，１５７＠（クロロホルム、Ｃ−１，
０２０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（２−ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（２−ａ） （式中、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾２
   は水素原子又はカルボキシ基の保護基を示す） で表される化合物に、一般式（３） Ｒ−ＣＨＯ（３） （式中、Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は基： Ｒ＾３−ＣＯＯＣＨ＿２− 上記式中、Ｒ＾３は低級アルキル基、又は置換基として
   ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基若しくはハロ
   ゲン置換低級アルキル基を有することのあるアリール基
   を示す） で表される化合物を反応させ、次いで一般式（４）Ｒ＾
   ４−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ（４） （式中、Ｒ＾４はアジド基又は保護されたアミノ基を示
   す） で表される化合物又はそのカルボキシ基における反応性
   誘導体を反応させて、一般式（１−ａ）▲数式、化学式
   、表等があります▼（１−ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＲは前記と同じ）
   で表される化合物を得るか、又は 一般式（２−ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（２−ｂ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同じ） で表される化合物に、前記一般式（３）で表される化合
   物を反応させ、次いで前記一般式（４）で表される化合
   物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応さ
   せて、一般式（１−ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１−ｂ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＲは前記と同じ）
   で表される化合物を得ることを特徴とするアゼチジノン
   誘導体の製造方法。