JPH02149575A - 新規なクマリン誘導体およびその製法 - Google Patents

新規なクマリン誘導体およびその製法

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JPH02149575A
JPH02149575A JP26231389A JP26231389A JPH02149575A JP H02149575 A JPH02149575 A JP H02149575A JP 26231389 A JP26231389 A JP 26231389A JP 26231389 A JP26231389 A JP 26231389A JP H02149575 A JPH02149575 A JP H02149575A
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acid
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aminoadipinyl
amino
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JP26231389A
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Werner Aretz
ヴエルナー・アーレツ
Udo Dr Hedtmann
ウード・ヘートマン
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療に使用されるセファロスポリン群からのβ−ラクタ
ム抗生物質は、性質上すべて半合成によるものでありそ
して核としてセファロスポリンC(CPC)から得られ
る7−アミノセファロスポラン酸(7ACA)を含有し
ている。CPCは、化学的または酵素的に分解される。
後者に対しては、D−アミノ酸オキシダーゼ/γ−グル
タミル−トランスペプチダーゼ(EP 275.901
)酵素組み合わせまたはCPCアミダーゼ活性(DE3
.743.323)が必要である。
セファロスポリンc (cpc)アミダーゼを産生する
微生物を見出すスクリーニング法は、R,B。
Walton (Developments in I
ndustrial Micro−biology 5
.341−353(1964))に記載されている。
この方法においては、N−アジピニルp−ニトロアニリ
ドを基質として使用しそして得られI:p−ニトロアニ
リンをその黄色着色を基にして測定される。この方法の
不利点は、基質の低特異性および黄色の着色の栄養溶液
の構成成分による重複である。
驚くべきことには、栄養培地の成分による黄色の着色の
重複は、加水分解後に高度に蛍光性の物質7−アミノ−
4−メチルクマリンを遊離する、新規な基質7−(δ−
(D−α−アミノアジピニル)−アミド)−4−メチル
クマリンによって回避することができるということが見
出された。
γ−グルタミルトランスペプチダーゼ(以下γ−GTP
と称す)は、動物組織および微生物におけるアミノ酸代
謝およびグルタチオンサイクルにおいて重要な役割を果
す(Meth、 Enzymol、 77゜237 (
1981) )。これらは、γ−グルタミル誘導体の形
態での種々なアミノ酸の輸送、細菌においてポリグルタ
ミン酸の形成、そしてグルタチオン(γ−グルタミルシ
ステイニルグリシン)の分解に関与している。
γ−グルタミルトランスペプチダーゼを生産する微生物
を見出すスクリーニングにより、多くの陽性菌株が明ら
かにされた。これらの中のある菌株は、この酵素の助け
によってグルタリル−7ACAを分解することができる
(R3701221,5)。バシルス サブチリス(B
acillussubLilis)“ナラトウ“の1菌
株は、側鎖に関してCPCと類似している化合物であ6
D−α−アミノアジピニル−p−ニトロアニリドを分解
することさえできる。また、この単離したγ−グルタミ
ルトランスペプチダーゼ(R3743323,7)によ
ってCPCを分解することもできる。これらの調査から
、少なくとも次の3種のγ−グルタミルトラン・スペプ
チダーゼがあるということが結論づけられる。
一グルタリルー7ACAもa−アミノアジピニル−7A
CAも分解しないで、単に例えばγ−グルタミルーp−
ニトロアニリドにおけるようなグルタミル基を除去する
にすぎないもの、 −グルタリル−7ACAを分解しそしてグルタミル基を
除去するもの、 一グルタリルー7ACAおよびσ−アミノアジピニルー
7ACAを分解しモしてグルタミル基を除去するもの。
それ故に、本発明は、 1、式(I) (式中、互に独立して R1は水素またはアシル基を示
しモしてR1は水素またはアルキルまI;はアリール基
を示し、それぞれの保護基は置換されていてよい)の7
−(δ−(D−σ−アミノアジピニル)−アミド)−4
−メチルクマリンならびにその酸付加塩またはアルカリ
金属またはアンモニウム塩、 2.7−アミノ−4−メチルクマリンおよび保護基を有
するσ−アミノアジピン酸を一緒に反応させそして適当
である場合は保護基R1およびR1を加水分解または水
素添加分解によつて除去することからなる式(I)の化
合物の製法、 3、 σ−アジピニルアミダーゼ活性についてスクリー
ニングすることからなる式(I)(式中、R1およびR
2h水素を示す)の化合物ならびにその酸付加塩または
アルカリ金属またはアンモニウム塩の利用方法 に関するものである。
本発明を、以下に特にその好ましい実施態様において詳
細に記載する。本発明は、更に特許請求の範囲において
定義した通りである。
D−α−アミノアジピン酸および7−アミノ−4−メチ
ルクマリンは、式(1)(式中 R1およびR2は水素
を示す)の化合物を製造する出発成分として使用される
D−α−アミノアジピン酸は、特に例えばJ。
E、 Ba1dvin、 S、R,Hevchen、 
P、D、 Singh (Bio−chem、  J、
  186. 881(1980))により記載されて
いる慣用の方法を使用して、おだやかな条件下で容易に
除去することができる保護基R1およびR2を有してい
る。
R1およびR2は、ペプチド合成において慣用上使用さ
れている保護基である。R1に対しては、弱酸性条件下
で除去することのできるアルキルまたはアリール基を有
するアシル基を使用することができる、好ましくは第3
級ブトキシカルボニル基または一般式(II[) (式中、R3はニトロまたは水素であることができる)
の芳香族基が使用される。この芳香族保護基は、臭化水
素または接触水素添加によって除去することができる。
保護基R2は、それぞれ置換されていてもよいアルキル
またはアリール基であることができる。
好ましくは、特に一般式(TV) (式中、互に独立して R4はニトロまたは水素であり
モしてRsはフェニルまたは水素であることができる)
の芳香族保護基が使用される。
7−アミノ−4−メチルクマリンと保護基を有するD−
α−アミノアジピン酸とのカップリングは、ペプチド合
成において慣用的に使用されている次の方法によって達
成される。
1、 クロロギ酸エステルによるカルボン酸成分の活性
化(C,P、 Dorn、 M、  Zimmerma
nn:Biochem、 J、 183.555(19
79)) :縮合反応は、はじめに、−50〜20℃好
ましくは−20〜−5℃で有機溶剤好ましくは環状エー
テル例えばテトラヒドロ7ラン(THF) 、塩素化炭
化水素例えばジクロロメタンまたはクロロホルム、また
はアミド例えばジメチルホルムアミド(DMF)中にお
いて保護されたα−アミノアジピン酸およびクロロギ酸
エステル好ましくはクロロギ酸イソブチルを混合するこ
とによって、遊離カルボン酸基を活性化するような方法
で実施される。
所望の反応生成物の形成は、0〜40°C好ましくは2
0〜25℃の反応温度で2〜10時間好ましくは3〜5
時間等モル量の7−アミノ−4−メチルクマリンを上記
反応混合物に添加反応させることによって達成される。
この方法で得られた反応生成物を、蒸溜により反応溶剤
を除去しまたは除去することなしに、クロロホルム、ジ
クロロメタン、酢酸エチル、酢酸ブチルまたはメチルイ
ソブチルケトンのような水と非混和性の有機溶剤に溶解
させる。溶液を、酸またはアルカリ性水で洗滌し次に溶
剤を除去して生成物を単離する。もし精製が必要な場合
は、適当な溶剤からの再結晶、または、シリカゲル上ま
たは活性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによる
精製を実施する。
2、縮合剤の使用: 有機溶剤、好ましくは、アミン例えばピリジン、アミド
例えばDMF、塩素化炭化水素例えばジクロロメタンま
たはクロロホルム、または、環状エーテル例えばTI(
F中において、等モル量のカップリング成分および試薬
を混合することによって、N、N’−ジシクロへキシル
力ルポジイミ  ド (DCCD)(J、C,5hee
kan、  G、P、   He5s  :  J、 
  Am。
Chew、 Soc、  77、 1067(1955
))またはエチル2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
リン−1−カルボキシレート(EEDQ) CB、 B
e1leau、 G、 Malek: J、 Am、 
Chem、 Soc、 90.1651(1968))
または匹敵する試薬(Y、S、 Klausner、 
M、 Bodanoky:5ynthesis 197
2.453)のような縮合試薬の存在下において、カッ
プリング反応を実施する。反応方法は、薄層シリカゲル
クロマトグラフィーにより追跡しそして出発物質が消失
した後に中止する。この方法で得られた反応生成物は、
前述したように処理することができる。
3、アミノ成分の活性化(S、 Khammungkh
une。
G、 51g1er: 5ynthesis 1980
.614)  :好ましい活性化剤は、亜リン酸ジアル
キル、特に亜リン酸ジエチルであり、これらの化合物を
、過剰な量で、不活性有機溶剤好ましくは溶剤としての
亜リン酸ジエチル中において80〜130℃好ましくは
105〜115°Cで10〜50分、7−アミノ−4−
メチルクマリンとともに加熱する。
カップリングは、保護されたa−アミノアジピン酸を添
加しそして反応混合物を80〜130℃好ましくは10
5〜115℃で1〜6時間加熱することによって行われ
る。反応生成物は、溶剤を蒸溜により除去することによ
っておよび結晶化またはカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって単離される。
もし必要ならば、保護基をPd触媒上で水素を使用する
水素添加分解によって除去した後に、遊離アミノ酸−ア
ミドを塩酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような無機塩にま
たは酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩または1jr
Ii塩のような有機塩にまたはナトリウムまたはアンモ
ニウム塩のようなカルボン酸塩に変換することができる
式(I)の化合物を精製するために、例えば、塩の再結
晶のような慣用の方法を使用することができる。
γ−グルタミルトランスペプチダーゼを産生ずる微生物
をスクリーニングする基質として式(I)の化合物を使
用する場合に、次の操作が適当であることが判った。
例えば、土壌試料またはさもなければ単離した微生物を
、培養しそして生長後、培養溶液、細胞および培ll炉
液を、7−(δ−(D−a−アミノアジピニル)−アミ
ド)−4−メチルクマリンを加水分解するそれらの能力
について試験する。この目的に対して、試験される物質
を、この試薬と一緒に慣用の酵素緩衝液中6〜9のpH
範囲で25〜50°Cで培養する。燐酸塩またはトリス
/HCl2緩衝液が好適である。得られた反応生成物で
ある7−アミノ−4−メチルクマリンは、反応混合物を
薄層クロマトグラフィーによって分別した後、蛍光測定
法によって検出することができる。
以下の実施例は、本発明を以下の実施例に限定すること
なしに、本発明の詳細な説明するものである。
実施例 1 (a) 7− (δ−(σ−ベンジルーN−カルボベン
ゾキシ−D−α−アミノアジピニル)−アミド)−4−
メチルクマリンの製造 亜リン酸ジエチル(3+l112)中の五酸化燐(0,
97g)の溶液を、110℃で、亜燐酸ジエチル(3m
lおよびトリブチルアミン(0,7+++12)中の7
−アミノ4−メチルクマリン(525mg)の懸濁液に
加えた。20分後に、亜リン酸ジエチル(3m(2)お
よび85%の濃度の燐酸(0,34g)中のび一ベンジ
ルーN−カルボベンゾキシ−D−a−アミノアジピン酸
(1,15g)を加えた。反応混合物を110°Cで2
時間撹拌した後、それを真空濃縮し、そして残留物を水
と一緒に撹拌し、濾過し次に真空乾燥した。粗生成物を
、熱クロロホルム/メタノール(1: l)に溶解し、
濾過しそして結晶化がはじまるまで濃縮した。4°Cで
15時間後に、生成物を消去し、ヘキサンで洗滌し次に
乾燥した。
収  量: 0.96g(62%) 融 点:180〜181°C(分解) 旋光度: (σ)r −+14.2°(C−1,0、D
MF)元素分析値: (Cs+Hs。N、07として)
計算値: C68,62、H5,57、N 5.16実
測値: C68,82、H5,56、N 5.28(b
)7−(D−σ−アミノアジピニルアミド)−4−メチ
ルクマリンの製造 パラジウム付炭素(10%、0.25g)を、70%の
濃度の酢酸中のアミド(0,5g)((a)におけるよ
うにして製造した)の溶液に加えそして混合物を水素下
で4時間撹拌する。反応混合物を、濾過し次に濃縮しそ
して残留物をメタノール/水から再結晶”した。
収  量 :  0.17g(56%)融 点:240
℃(分解) 旋光度: (a)”、’−−25.2 (c−0,1,
0,2MNazCOs/ DMSO(5: 1 ) )
元素分析値: (C+aH+5NzOsとして)計算値
: C60,37、H5,70、N 8.80実測値:
 C59,92、H5,80、N 8.71実施例 2 活性度測定 (a)γ−グルタミルトランスペプチダーゼに対する光
度測定標準試験: L−γ−グルタミルp−ニトロアニリl’(166μM
) 600μa 燐酸カリウム緩衝液(pH7,5) (50mM) 3
00μQおよび 培養溶液100μQを一緒に混合しそして37°Cで培
養した。
(b)7−(D−a−アミノアジビニリルアミド)=4
−メチルクマリン(AAA−AMC)の開裂に対する蛍
光測定試験: AAA−AMC(500μM)          4
00μα試料               100μ
α燐酸カリウム緩衝液(pH7,5)(50mM)  
1500μa355nmで励起 450nmで放射 (c) AAA−AMC開裂に対するTLC試験(b)
からの反応混合物2μgを、)IPTLcプレート(シ
リカゲル60F254)に適用する。
移動相:酢酸エチル/ヘキサン(2: 1)検 出: 
(a) 366nmにおけるUVランプ(b) rt、
c濃度計: 354nmで励起(c) Rf : 0.
7 実施例 3 γ−グルタミルトランスペプチダーゼ(γ−GTP)の
間を区別するために、種々な微生物(第1表)を以下に
詳述する培地中で培養しモしてγ−グルタミルp−ニト
ロアニリド(γ−Glu−pNA、γ−GTPsに対す
る一般的基質)、7−アミノセファロスポラン酸(7A
CA)  (グルタリル−7ACAを開裂するγ−GT
Pは7ACAにより阻害される)の存在下におけるγ−
グルタミルp−ニトロアニリド、および7−(δ−(D
−α−アミノアジピニル)−アミド)−4−メチルクマ
リンに関する加水分解活性について試験した。
第 表 ATCC9634 シュードモナスフラギー DSM 3881 バシルスサブチリス “ナラトウ” IFO3025 + + + + 培養培地:ペプトン      1% 肉エキス      0.5% NaCQ         O、5% pH7,0 培地条件:24時間、30℃、190rpm+ ンC8よびセファロスポリンCを加水分解してそれぞれ
D−σ−アミノアジピン酸およびデアセチル−7ACA
 (18%変換)および7ACA (3%変換)を与え
ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、互に独立して、R^1は水素またはアシル基を
    示しそしてR^2は水素またはアルキルまたはアリール
    基を示し、ここで保護基の各々は置換されていてもよい
    )の7−(δ−(D−α−アミノアジピニル)−アミド
    )−4−メチルクマリンならびにその酸付加塩またはア
    ルカリ金属またはアンモニウム塩。 2)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1はアシル基を示しそしてR^2はアルキ
    ルまたはアリール基を示し、ここで保護基の各々は置換
    されていてもよい)のα−アミノアジピン酸および7−
    アミノ−4−メチル−クマリンを一緒に反応させそして
    適当である場合は加水分解または水素添加分解によって
    保護基を除去することからなる請求項1記載の式( I
    )の化合物の製法。 3)α−アジピニルアミダーゼ活性をスクリーニングす
    ることからなる請求項1記載の式 ( I )(R^1およびR^2は水素を示す)の化合物
    ならびにその酸付加塩またはアルカリ金属またはアンモ
    ニウム塩を利用する方法。
JP26231389A 1988-10-11 1989-10-09 新規なクマリン誘導体およびその製法 Pending JPH02149575A (ja)

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DE3614647A1 (de) * 1986-04-30 1987-11-05 Euratom 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase

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DK501689A (da) 1990-04-12
PT91942A (pt) 1990-04-30
EP0363856A1 (de) 1990-04-18
DE3834597A1 (de) 1990-04-12
DK501689D0 (da) 1989-10-10

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