JPH02149575A - 新規なクマリン誘導体およびその製法 - Google Patents

新規なクマリン誘導体およびその製法

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JPH02149575A
JPH02149575A JP26231389A JP26231389A JPH02149575A JP H02149575 A JPH02149575 A JP H02149575A JP 26231389 A JP26231389 A JP 26231389A JP 26231389 A JP26231389 A JP 26231389A JP H02149575 A JPH02149575 A JP H02149575A
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amino
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ヴエルナー・アーレツ
Udo Dr Hedtmann
ウード・ヘートマン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療に使用されるセファロスポリン群からのβ−ラクタ
ム抗生物質は、性質上すべて半合成によるものでありそ
して核としてセファロスポリンＣ（ＣＰＣ）から得られ
る７−アミノセファロスポラン酸（７ＡＣＡ）を含有し
ている。ＣＰＣは、化学的または酵素的に分解される。
後者に対しては、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ／γ−グル
タミル−トランスペプチダーゼ（ＥＰ　２７５．９０１
）酵素組み合わせまたはＣＰＣアミダーゼ活性（ＤＥ３
．７４３．３２３）が必要である。
セファロスポリンｃ　（ｃｐｃ）アミダーゼを産生する
微生物を見出すスクリーニング法は、Ｒ，Ｂ。
Ｗａｌｔｏｎ　（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｉ
ｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｍｉｃｒｏ−ｂｉｏｌｏｇｙ　５
．３４１−３５３（１９６４））に記載されている。
この方法においては、Ｎ−アジピニルｐ−ニトロアニリ
ドを基質として使用しそして得られＩ：ｐ−ニトロアニ
リンをその黄色着色を基にして測定される。この方法の
不利点は、基質の低特異性および黄色の着色の栄養溶液
の構成成分による重複である。
驚くべきことには、栄養培地の成分による黄色の着色の
重複は、加水分解後に高度に蛍光性の物質７−アミノ−
４−メチルクマリンを遊離する、新規な基質７−（δ−
（Ｄ−α−アミノアジピニル）−アミド）−４−メチル
クマリンによって回避することができるということが見
出された。
γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（以下γ−ＧＴＰ
と称す）は、動物組織および微生物におけるアミノ酸代
謝およびグルタチオンサイクルにおいて重要な役割を果
す（Ｍｅｔｈ、　Ｅｎｚｙｍｏｌ、　７７゜２３７　（
１９８１）　）。これらは、γ−グルタミル誘導体の形
態での種々なアミノ酸の輸送、細菌においてポリグルタ
ミン酸の形成、そしてグルタチオン（γ−グルタミルシ
ステイニルグリシン）の分解に関与している。
γ−グルタミルトランスペプチダーゼを生産する微生物
を見出すスクリーニングにより、多くの陽性菌株が明ら
かにされた。これらの中のある菌株は、この酵素の助け
によってグルタリル−７ＡＣＡを分解することができる
（Ｒ３７０１２２１，５）。バシルス　サブチリス（Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓｓｕｂＬｉｌｉｓ）“ナラトウ“の１菌
株は、側鎖に関してＣＰＣと類似している化合物であ６
Ｄ−α−アミノアジピニル−ｐ−ニトロアニリドを分解
することさえできる。また、この単離したγ−グルタミ
ルトランスペプチダーゼ（Ｒ３７４３３２３，７）によ
ってＣＰＣを分解することもできる。これらの調査から
、少なくとも次の３種のγ−グルタミルトラン・スペプ
チダーゼがあるということが結論づけられる。
一グルタリルー７ＡＣＡもａ−アミノアジピニル−７Ａ
ＣＡも分解しないで、単に例えばγ−グルタミルーｐ−
ニトロアニリドにおけるようなグルタミル基を除去する
にすぎないもの、 −グルタリル−７ＡＣＡを分解しそしてグルタミル基を
除去するもの、 一グルタリルー７ＡＣＡおよびσ−アミノアジピニルー
７ＡＣＡを分解しモしてグルタミル基を除去するもの。
それ故に、本発明は、 １、式（Ｉ） （式中、互に独立して　Ｒ１は水素またはアシル基を示
しモしてＲ１は水素またはアルキルまＩ；はアリール基
を示し、それぞれの保護基は置換されていてよい）の７
−（δ−（Ｄ−σ−アミノアジピニル）−アミド）−４
−メチルクマリンならびにその酸付加塩またはアルカリ
金属またはアンモニウム塩、 ２．７−アミノ−４−メチルクマリンおよび保護基を有
するσ−アミノアジピン酸を一緒に反応させそして適当
である場合は保護基Ｒ１およびＲ１を加水分解または水
素添加分解によつて除去することからなる式（Ｉ）の化
合物の製法、 ３、　σ−アジピニルアミダーゼ活性についてスクリー
ニングすることからなる式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ
２ｈ水素を示す）の化合物ならびにその酸付加塩または
アルカリ金属またはアンモニウム塩の利用方法 に関するものである。
本発明を、以下に特にその好ましい実施態様において詳
細に記載する。本発明は、更に特許請求の範囲において
定義した通りである。
Ｄ−α−アミノアジピン酸および７−アミノ−４−メチ
ルクマリンは、式（１）（式中　Ｒ１およびＲ２は水素
を示す）の化合物を製造する出発成分として使用される
。
Ｄ−α−アミノアジピン酸は、特に例えばＪ。
Ｅ、　Ｂａ１ｄｖｉｎ、　Ｓ、Ｒ，Ｈｅｖｃｈｅｎ、　
Ｐ、Ｄ、　Ｓｉｎｇｈ　（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ、　　Ｊ、
　　１８６．　８８１（１９８０））により記載されて
いる慣用の方法を使用して、おだやかな条件下で容易に
除去することができる保護基Ｒ１およびＲ２を有してい
る。
Ｒ１およびＲ２は、ペプチド合成において慣用上使用さ
れている保護基である。Ｒ１に対しては、弱酸性条件下
で除去することのできるアルキルまたはアリール基を有
するアシル基を使用することができる、好ましくは第３
級ブトキシカルボニル基または一般式（ＩＩ［） （式中、Ｒ３はニトロまたは水素であることができる）
の芳香族基が使用される。この芳香族保護基は、臭化水
素または接触水素添加によって除去することができる。
保護基Ｒ２は、それぞれ置換されていてもよいアルキル
またはアリール基であることができる。
好ましくは、特に一般式（ＴＶ） （式中、互に独立して　Ｒ４はニトロまたは水素であり
モしてＲｓはフェニルまたは水素であることができる）
の芳香族保護基が使用される。
７−アミノ−４−メチルクマリンと保護基を有するＤ−
α−アミノアジピン酸とのカップリングは、ペプチド合
成において慣用的に使用されている次の方法によって達
成される。
１、　クロロギ酸エステルによるカルボン酸成分の活性
化（Ｃ，Ｐ、　Ｄｏｒｎ、　Ｍ、　　Ｚｉｍｍｅｒｍａ
ｎｎ：Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　１８３．５５５（１９
７９））　：縮合反応は、はじめに、−５０〜２０℃好
ましくは−２０〜−５℃で有機溶剤好ましくは環状エー
テル例えばテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）　、塩素化炭
化水素例えばジクロロメタンまたはクロロホルム、また
はアミド例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にお
いて保護されたα−アミノアジピン酸およびクロロギ酸
エステル好ましくはクロロギ酸イソブチルを混合するこ
とによって、遊離カルボン酸基を活性化するような方法
で実施される。
所望の反応生成物の形成は、０〜４０°Ｃ好ましくは２
０〜２５℃の反応温度で２〜１０時間好ましくは３〜５
時間等モル量の７−アミノ−４−メチルクマリンを上記
反応混合物に添加反応させることによって達成される。
この方法で得られた反応生成物を、蒸溜により反応溶剤
を除去しまたは除去することなしに、クロロホルム、ジ
クロロメタン、酢酸エチル、酢酸ブチルまたはメチルイ
ソブチルケトンのような水と非混和性の有機溶剤に溶解
させる。溶液を、酸またはアルカリ性水で洗滌し次に溶
剤を除去して生成物を単離する。もし精製が必要な場合
は、適当な溶剤からの再結晶、または、シリカゲル上ま
たは活性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによる
精製を実施する。
２、縮合剤の使用： 有機溶剤、好ましくは、アミン例えばピリジン、アミド
例えばＤＭＦ、塩素化炭化水素例えばジクロロメタンま
たはクロロホルム、または、環状エーテル例えばＴＩ（
Ｆ中において、等モル量のカップリング成分および試薬
を混合することによって、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル
力ルポジイミ　　ド　（ＤＣＣＤ）（Ｊ、Ｃ，５ｈｅｅ
ｋａｎ、　　Ｇ、Ｐ、　　　Ｈｅ５ｓ　　：　　Ｊ、　
　　Ａｍ。
Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　７７、　１０６７（１９５５
））またはエチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン−１−カルボキシレート（ＥＥＤＱ）　ＣＢ、　Ｂ
ｅ１ｌｅａｕ、　Ｇ、　Ｍａｌｅｋ：　Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９０．１６５１（１９６８））
または匹敵する試薬（Ｙ、Ｓ、　Ｋｌａｕｓｎｅｒ、　
Ｍ、　Ｂｏｄａｎｏｋｙ：５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７
２．４５３）のような縮合試薬の存在下において、カッ
プリング反応を実施する。反応方法は、薄層シリカゲル
クロマトグラフィーにより追跡しそして出発物質が消失
した後に中止する。この方法で得られた反応生成物は、
前述したように処理することができる。
３、アミノ成分の活性化（Ｓ、　Ｋｈａｍｍｕｎｇｋｈ
ｕｎｅ。
Ｇ、　５１ｇ１ｅｒ：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８０
．６１４）　　：好ましい活性化剤は、亜リン酸ジアル
キル、特に亜リン酸ジエチルであり、これらの化合物を
、過剰な量で、不活性有機溶剤好ましくは溶剤としての
亜リン酸ジエチル中において８０〜１３０℃好ましくは
１０５〜１１５°Ｃで１０〜５０分、７−アミノ−４−
メチルクマリンとともに加熱する。
カップリングは、保護されたａ−アミノアジピン酸を添
加しそして反応混合物を８０〜１３０℃好ましくは１０
５〜１１５℃で１〜６時間加熱することによって行われ
る。反応生成物は、溶剤を蒸溜により除去することによ
っておよび結晶化またはカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって単離される。
もし必要ならば、保護基をＰｄ触媒上で水素を使用する
水素添加分解によって除去した後に、遊離アミノ酸−ア
ミドを塩酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような無機塩にま
たは酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩または１ｊｒ
Ｉｉ塩のような有機塩にまたはナトリウムまたはアンモ
ニウム塩のようなカルボン酸塩に変換することができる
。
式（Ｉ）の化合物を精製するために、例えば、塩の再結
晶のような慣用の方法を使用することができる。
γ−グルタミルトランスペプチダーゼを産生ずる微生物
をスクリーニングする基質として式（Ｉ）の化合物を使
用する場合に、次の操作が適当であることが判った。
例えば、土壌試料またはさもなければ単離した微生物を
、培養しそして生長後、培養溶液、細胞および培ｌｌ炉
液を、７−（δ−（Ｄ−ａ−アミノアジピニル）−アミ
ド）−４−メチルクマリンを加水分解するそれらの能力
について試験する。この目的に対して、試験される物質
を、この試薬と一緒に慣用の酵素緩衝液中６〜９のｐＨ
範囲で２５〜５０°Ｃで培養する。燐酸塩またはトリス
／ＨＣｌ２緩衝液が好適である。得られた反応生成物で
ある７−アミノ−４−メチルクマリンは、反応混合物を
薄層クロマトグラフィーによって分別した後、蛍光測定
法によって検出することができる。
以下の実施例は、本発明を以下の実施例に限定すること
なしに、本発明の詳細な説明するものである。
実施例　１ （ａ）　７−　（δ−（σ−ベンジルーＮ−カルボベン
ゾキシ−Ｄ−α−アミノアジピニル）−アミド）−４−
メチルクマリンの製造 亜リン酸ジエチル（３＋ｌ１１２）中の五酸化燐（０，
９７ｇ）の溶液を、１１０℃で、亜燐酸ジエチル（３ｍ
ｌおよびトリブチルアミン（０，７＋＋＋１２）中の７
−アミノ４−メチルクマリン（５２５ｍｇ）の懸濁液に
加えた。２０分後に、亜リン酸ジエチル（３ｍ（２）お
よび８５％の濃度の燐酸（０，３４ｇ）中のび一ベンジ
ルーＮ−カルボベンゾキシ−Ｄ−ａ−アミノアジピン酸
（１，１５ｇ）を加えた。反応混合物を１１０°Ｃで２
時間撹拌した後、それを真空濃縮し、そして残留物を水
と一緒に撹拌し、濾過し次に真空乾燥した。粗生成物を
、熱クロロホルム／メタノール（１：　ｌ）に溶解し、
濾過しそして結晶化がはじまるまで濃縮した。４°Ｃで
１５時間後に、生成物を消去し、ヘキサンで洗滌し次に
乾燥した。
収　　量：　０．９６ｇ（６２％） 融　点：１８０〜１８１°Ｃ（分解） 旋光度：　（σ）ｒ　−＋１４．２°（Ｃ−１，０、Ｄ
ＭＦ）元素分析値：　（Ｃｓ＋Ｈｓ。Ｎ、０７として）
計算値：　Ｃ６８，６２、Ｈ５，５７、Ｎ　５．１６実
測値：　Ｃ６８，８２、Ｈ５，５６、Ｎ　５．２８（ｂ
）７−（Ｄ−σ−アミノアジピニルアミド）−４−メチ
ルクマリンの製造 パラジウム付炭素（１０％、０．２５ｇ）を、７０％の
濃度の酢酸中のアミド（０，５ｇ）（（ａ）におけるよ
うにして製造した）の溶液に加えそして混合物を水素下
で４時間撹拌する。反応混合物を、濾過し次に濃縮しそ
して残留物をメタノール／水から再結晶”した。
収　　量　：　　０．１７ｇ（５６％）融　点：２４０
℃（分解） 旋光度：　（ａ）”、’−−２５．２　（ｃ−０，１，
０，２ＭＮａｚＣＯｓ／　ＤＭＳＯ（５：　１　）　）
元素分析値：　（Ｃ＋ａＨ＋５ＮｚＯｓとして）計算値
：　Ｃ６０，３７、Ｈ５，７０、Ｎ　８．８０実測値：
　Ｃ５９，９２、Ｈ５，８０、Ｎ　８．７１実施例　２ 活性度測定 （ａ）γ−グルタミルトランスペプチダーゼに対する光
度測定標準試験： Ｌ−γ−グルタミルｐ−ニトロアニリｌ’（１６６μＭ
）　６００μａ 燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，５）　（５０ｍＭ）　３
００μＱおよび 培養溶液１００μＱを一緒に混合しそして３７°Ｃで培
養した。
（ｂ）７−（Ｄ−ａ−アミノアジビニリルアミド）＝４
−メチルクマリン（ＡＡＡ−ＡＭＣ）の開裂に対する蛍
光測定試験： ＡＡＡ−ＡＭＣ（５００μＭ）　　　　　　　　　　４
００μα試料　　　　　　　　　　　　　　　１００μ
α燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，５）（５０ｍＭ）　　
１５００μａ３５５ｎｍで励起 ４５０ｎｍで放射 （ｃ）　ＡＡＡ−ＡＭＣ開裂に対するＴＬＣ試験（ｂ）
からの反応混合物２μｇを、）ＩＰＴＬｃプレート（シ
リカゲル６０Ｆ２５４）に適用する。
移動相：酢酸エチル／ヘキサン（２：　１）検　出：　
（ａ）　３６６ｎｍにおけるＵＶランプ（ｂ）　ｒｔ、
ｃ濃度計：　３５４ｎｍで励起（ｃ）　Ｒｆ　：　０．
７ 実施例　３ γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（γ−ＧＴＰ）の
間を区別するために、種々な微生物（第１表）を以下に
詳述する培地中で培養しモしてγ−グルタミルｐ−ニト
ロアニリド（γ−Ｇｌｕ−ｐＮＡ、γ−ＧＴＰｓに対す
る一般的基質）、７−アミノセファロスポラン酸（７Ａ
ＣＡ）　　（グルタリル−７ＡＣＡを開裂するγ−ＧＴ
Ｐは７ＡＣＡにより阻害される）の存在下におけるγ−
グルタミルｐ−ニトロアニリド、および７−（δ−（Ｄ
−α−アミノアジピニル）−アミド）−４−メチルクマ
リンに関する加水分解活性について試験した。
第 表 ＡＴＣＣ９６３４ シュードモナスフラギー ＤＳＭ　３８８１ バシルスサブチリス “ナラトウ”　ＩＦＯ３０２５ ＋ ＋ ＋ ＋ 培養培地：ペプトン　　　　　　１％ 肉エキス　　　　　　０．５％ ＮａＣＱ　　　　　　　　　Ｏ、５％ ｐＨ７，０ 培地条件：２４時間、３０℃、１９０ｒｐｍ＋ ンＣ８よびセファロスポリンＣを加水分解してそれぞれ
Ｄ−σ−アミノアジピン酸およびデアセチル−７ＡＣＡ
　（１８％変換）および７ＡＣＡ　（３％変換）を与え
ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、互に独立して、Ｒ＾１は水素またはアシル基を
    示しそしてＲ＾２は水素またはアルキルまたはアリール
    基を示し、ここで保護基の各々は置換されていてもよい
    ）の７−（δ−（Ｄ−α−アミノアジピニル）−アミド
    ）−４−メチルクマリンならびにその酸付加塩またはア
    ルカリ金属またはアンモニウム塩。 ２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアシル基を示しそしてＲ＾２はアルキ
    ルまたはアリール基を示し、ここで保護基の各々は置換
    されていてもよい）のα−アミノアジピン酸および７−
    アミノ−４−メチル−クマリンを一緒に反応させそして
    適当である場合は加水分解または水素添加分解によって
    保護基を除去することからなる請求項１記載の式（ I
    ）の化合物の製法。 ３）α−アジピニルアミダーゼ活性をスクリーニングす
    ることからなる請求項１記載の式 （ I ）（Ｒ＾１およびＲ＾２は水素を示す）の化合物
    ならびにその酸付加塩またはアルカリ金属またはアンモ
    ニウム塩を利用する方法。
JP26231389A 1988-10-11 1989-10-09 新規なクマリン誘導体およびその製法 Pending JPH02149575A (ja)

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DE3614647A1 (de) * 1986-04-30 1987-11-05 Euratom 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase

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DK501689A (da) 1990-04-12
PT91942A (pt) 1990-04-30
EP0363856A1 (de) 1990-04-18
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