JPH02135133A - 中空糸型血漿分離膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、血液から血漿を分離する血漿分離膜に関す
るものであり、さらに詳細には、血漿交換療法、健常者
からの血漿を採取する採漿等の医療分野に利用され得る
血漿分離膜に関するものである。

［従来の技術分野］ 膜を用いて血液から血漿を分離する血漿分離は、劇症肝
炎、慢性関節リウマチ、全身エリスマトーデスおよび膠
原病等の難治療疾患に対する治療用途を１指して開発さ
れたものである。このような血漿分離に関する従来技術
は、たとえば特開昭５６−１１０６５号公報および特公
昭５８−４１８８３号公報などに開示されている。

近年、血漿製剤の需要が飛躍的に高まりつつあり、従来
の全血献血に代わるものとして、血漿のみを採取する成
分献血（採漿）が行なわれるに至った。血漿分離膜は、
このような健常者からの採漿用途に応用されており、血
漿採取における安全性が非常に重要になってきている。

特に、血漿分離法の中枢を占める血漿分離膜の生体適合
性に対する要求は非常に厳しくなってきている。従来の
技術分野における生体適合性は、たとえば人工肝臓基準
等に見られるように、毒性等がないこと、機能に血管が
ないことなどが中心であり、また血漿分離膜に関しては
、これに加えて、血漿分離の際に血球成分を損傷しない
ということが従来の生体適合性の重要な要件であった。

しかしながら、現在要求されている生体適合性において
は、これらは必要最低限のものに留まり、さらに高度な
生体適合性が要求されている。すなわち、血漿分離膜に
対する生体反応や、生体と血漿分離膜との相互作用にか
かわる生体適合性までが要求されるに至っている。

［発明が解決しようとする課題］ 生体と血漿分離膜とが接触するとき、生体側は自己にと
って異物である血漿分離膜を認識して何らかの相互作用
に基づく反応が引き起こされることはよく知られている
。生体適合性が良好であるとは、このような異物認識反
応の程度が軽微であることを意味している。人工臓器が
使用される際に特に問題となる生体反応は、■凝固系と
■免疫系に大別される。この発明の膜が用いられる血漿
分離方法において、凝固系の反応は、抗凝固剤の使用に
より阻止されるので、血漿分離の際に問題となる生体反
応は免疫系の反応のみである。血漿分離自体は、短期の
体外循環であるため、その生体適合性は免疫系の中でも
、特に液性免疫、すなわち補体活性が対象となる。つま
り血漿分離膜において生体適合性を改谷するためには、
この補体活性化を抑制することが必要である。

それゆえに、この発明の目的は、従来まで血液透析や血
漿分離の際に問題となっていた補体の活性化を抑制し、
より生体適合性において優れた中空糸型血漿分離膜を提
供することにある。

［課題を解決するための手段］ 請求項１の発明に従う血漿分離膜は、ポリカーボネート
樹脂からなる中空糸膜であって、その内径が１５０〜４
５０μｍ１膜厚が１００μｍ以下である。

請求項２の発明に従う血漿分離膜は、さらに紡糸後のオ
ートクレーブ処理により開口率が高められたことを特徴
としている。

［発明の作用効果］ 一般に補体の活性化は、血漿分離膜の素材の化学構造に
依存しており、中でも化学構造上、水酸基を多く有する
セルロースやポリビニールアルコールでは著しく大きな
補体活性化を示すことが知られている。このため、たと
えばＲ，Ｃ，Ｅｂｅｒｈａ　ｔらによるＴｒａｎｓ、Ａ
ｍ、Ｓｏｃ、Ａｒｔｉｆ、Ｉｎｔｅｒｎ、Ｏｒｇａｎｓ
、ｖｏｌ。

ＸＸＩＸ、ｐ、２４２〜２４４．１９８３では、水酸基
等を化学修飾する方法等が研究されている。

しかしながら、これらの方法は新規な方法であるため、
安全性の面に関しては、長期の実績がなく、今後より慎
重な検討を行なう必要がある。

この発明の血漿分離膜では、ポリカーボネート樹脂から
なる中空糸膜を使用している。このポリカーボネート樹
脂は、化学構造上安定であり、がつ従来から血液透析用
モジュールケース等に使用されているので、安全性の面
から長期の実績を有している。さらに、血液透析膜など
のハウシングケース等に使用されているポリカーボネー
ト樹脂は、潤滑剤や安定化剤等の添加物を含んでいるが
、この発明に用いるポリカーボネート樹脂はこのような
安定化剤等の添加物を含まないことが好ましい。このよ
うな添加物を含むと、膜面から人体に悪影響を及ぼす添
加物が溶出するとともに、補体の活性化が増大するから
である。

この発明の血漿分離膜では、その内径を１５０〜４５０
μｍとしている。これは、内径が１５０μｍより小さい
と詰まりやすくなり、内径が４５０μｍより大きいと中
空糸としての強度が弱くなるからである。

また、この発明の血漿分離膜ではその膜厚を１００μｍ
以下としている。これは、血漿が膜内を通過する際の膜
面との接触面積が補体の活性化反応に著しい影響を与え
るという知見に基づくものであり、膜厚を１００μｍ以
下にすることによって、膜面と血漿との接触面積をでき
るだけ小さくし、補体の活性化をできる限り低く抑えよ
うとするものである。膜厚が１００μｍを越えると、補
体の活性化の抑制が不十分となる。血漿分離膜は、その
構造上、約０．０５〜０．５μｍ程度の半径の孔を有し
ており、多孔質であるため、膜自体は構造上の局所的な
乱れを伴ないやすい。また、実際的な強度は低いことか
ら、血漿分離膜としての機械的特性を考慮すれば、膜厚
は３０μｍ以上であることが好ましい。したがって、こ
の発明において血漿分離膜の膜厚は好ましくは、３０〜
１００μｍである。

請求項２の発明では、紡糸後のオートクレーブ処理によ
り開口率を高めたことを特徴としている。

これは、血漿分離膜の生体適合性を、血漿分離膜のハイ
ドロダイナミックス（ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ：流
体力学）の面から考慮したことに基づくものである。血
漿分離膜のノ１イドロダイナミックスとは、血漿分離の
際に膜内を血漿がいかにスムースに流れるかに関するも
のであり、膜構造を評価する際に従来から用いられてき
たｔｒｏｔｏｕｓｉｔｙ　　ｆａｃｔｏｒを小さくする
ことによって達成されるものである。本発明者等は、補
体の活性化のメカニズムについて鋭意検討を重ねた結果
、Ｃ１ａｓｓｉｃａｌ　　Ｐａｔｈｗａｙ等で広く知ら
れているように、Ｃ，ＣｏｍｐｌｅＸ形成等において、
ある程度の接触時間が必要であり、血漿蛋白質が膜内を
通過するときに局所的な停滞が起こった際に初めて補体
の活性化が活発に起こり得ることを見出した。そして、
補体の活性化を抑制するためには、膜内での血漿の通過
をスムースに行なわせ、局所的な停滞を防止することが
重要であることを見出した。請求項２の発明では、この
目的達成のため、紡糸後のオートクレーブ処理により開
口率を高め、血漿のスムースな通過を実現している。

以下、このようなオートクレーブ処理の具体的な一例に
ついて説明する。

まずポリカーボネート樹脂を溶媒に溶解し、２重管ノズ
ルより乾湿式紡糸または湿式紡糸により紡糸し製膜する
。この際、中空糸膜の芯液にも凝固性を有する液体を用
い、中空糸の内外よりほぼ同時に凝固させる。この結果
、非常に開口率が低く、滑らかな膜面を有しかつ膜内部
に連続空孔構造を有する中空糸膜が得られる。この中空
糸膜を水に浸漬した状態で１２１℃でオートクレーブ処
理する。このオートクレーブ処理により、膜の開口率を
増加させ、優れた血漿分離性能を膜に付与することがで
き、補体の活性化をさらに抑制することができる。

また、この発明に従う血漿分離膜は、血液適合性として
、血漿分離の際に溶血が起こりにくいという特性をも有
している。

［実施例］ 以下、実施例によりこの発明をさらに詳細に説明するが
、その前に実施例および比較例において行なう血漿分離
膜の評価方法について説明する。

実施例および比較例において得られた中空糸膜を通常の
ウレタン樹脂接着法によりモジュール化し、長さ２０ｃ
ｍ、有効膜面積０．２ｍ２の血漿分離モジュールに成形
する。抗凝固剤としてＡＣＤ液を添加した牛血液を用い
、牛血液を５０ｍ１Ｌ／ｍｉｎで供給しながら、血漿分
離性能を評価する。評価方法は、たとえば人工臓器、１
４，９゜１９０２〜１９１０．１９８５．　　日赤、伴
野丞計。

池田博之らの報告等で教示されている一般的な評価方法
を用いた。評価項目は、最大血漿分離速度Ｑｆｒｍおよ
び血漿蛋白質のふるい係数５ＣＴｏｔａｌＰｒｏｔｅｉ
ｎとした・なお”　ＣＴｏｔａｌ　Ｐｒｏｔｅｉｎは以
下の式で定義されるものである。

供給血液中の総蛋白質濃度 また、生体適合性については、■補体の活性化および■
血液適合性（溶血）について以下のようにして評価した
。

■　補体活性化 中空糸膜１００ｃｍ２　（内径換算の膜面積）を細く裁
断し、ゼラチンベロナール緩衝液１ｒ＋ｌｊを加えて浸
漬した後、ヒト全補体（Ｃｏｒｄｉｓ株式会社製）を１
ｍ１Ｌ加え、３７℃で１時間インキュベートする。その
後Ｍａｙａｒの方法により、血清補体価ＣＨ３０を測定
し、補体活性化の程度を評価する。

■　溶血 牛血液を用いた血漿分離性の評価において、血漿中の遊
離ヘモグロビン濃度をモニターすることにより溶血を評
価する。

以下実施例および比較例について説明する。

実施例１ 添加物のないポリカーボネート樹脂を、溶媒、非溶媒の
３元系に溶解させてドープとした後、内液として溶媒、
非溶媒、水の混合溶液を用い、２重管ノズルより吹出し
、エアギャップを２ｃｍとして、溶媒、非溶媒および水
よりなる凝固浴に導き、中空糸とする。次に、この中空
糸を水洗し、水に浸漬した状態で、１２１℃のオートク
レーブ処理を行なう。次に、膜構造保持剤として、グリ
セリンを用いて処理を行なった後、乾燥させて、中空糸
型血漿分離膜を得た。得られた血漿分離膜の内径は、３
００μｍであり、膜厚は５０μｍであった。この得られ
た血漿分＃ｉ膜を上記の方法でモジュール化し、評価し
た。

補体活性化においては、ゼラチンベロナールバッファ中
で３７℃１時間インキュベートしたブランクの場合の血
清補体化が３２ＣＨ５０であったのに対し、この実施例
の血漿分離膜は３０ＣＨ５Ｏであり、はぼ変わらない値
を示し、良好な生体適合性を示した。

その他の項目の評価は表１に示すとおりである。

表１ 最大血漿ろ過速度：　Ｑ　ｆｒｘ−１６ｍ　Ｌ／　ｍ　
ｉ　ｎふるい係数５ＣＴｏｔａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　’
　”　　９以下溶血：認められず（ＴＭＰ≦１００ｍｍ
Ｈｇ）実施例２ 実施例１と同一の方法で、中空糸を作製し、水洗した。

水洗後オートクレーブ処理せずに、グリセリンで処理し
、乾燥し、中空糸型血漿分離膜を得た。この得られた中
空糸型血漿分離膜の内径は３００μｍ１膜厚は５０μｍ
であり実施例１と同じであった。

実施例１と同一の方法でモジュール化し評価したところ
、補体の活性化においては、３０ＣＨ５０の値を示し良
好な生体適合性を示した。

しかしながら、以下の表２に示すように、最大血漿ろ過
速度は実施例１よりも低い値であった。

表２ 最大血漿ろ過速度：Ｑｆｙ＝２ｍ之／ｍｉｎふるい係数
５ＣＴｏｔａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　’　”　　９以下溶
血：認められず（ＴＭＰ≦１００ｍｍＨｇ）比較例１ 中空糸の内径は３００μｍで、膜厚が１５０μｍとなる
ように、実施例１と同じ条件で製膜を行なった。実施例
１と同一の方法により評価したところ、補体活性化につ
いては、ブランクが３２ＣＨ５０であるのに対して、２
４ＣＨ５０を示し、血清補体価の低下が認められ、補体
化が活性されたことが認められた。このため、この比較
例１の生体適合性は、実施例１および２に比べ劣ったも
のとなっている。

その他の項目の評価については、以下の表３に示すよう
にほぼ実施例１と同様の結果が得られた。

表３ 最大血漿ろ過速度’　Ｑｆｒｘ−１４ｍｆｌ／ｍｉ　ｎ
ふるい係数５ＣＴｏｔａｌ　ｐｒｏｔｅｌ。：０，９以
下溶血：認められず（ＴＭＰ≦１００ｍｍＨｇ）比較例
２ 分離膜の材質を構成するポリマーとして、ポリカーボネ
ートに代えて酢酸セルロース（ＣＡ）を用い、実施例１
と同様にして作製した。ただし、オートクレーブ処理は
行なわなかった。内径３００μｍ１膜厚５０μｍの中空
糸型血漿分離膜が得られた。実施例１と同様にして評価
を行なったところ、補体活性化においては、ブランクが
３２ＣＨ５０を示したのに対し、１３ＣＨ５０という値
を示し、著しい血清補体価の低下を示した。このことに
より、この比較例２の血漿分離膜は、実施例１および２
に比べ生体適合性に劣るものであることが明らかとなっ
た。

その他の項目の評価については、以下の表４に示すとお
りほぼ実施例１と同様の結果が得られた。

表４ 最大血漿ろ過速度：　Ｑ　ｆｒｗ　−１４ｍ　ｆＬ／ｍ
　ｔ　ｎふるい係数５ＣＴｏｔａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　
’　”　　９以下溶血：ＴＭＰ≦５０ｍｍＨｇ以下では
認められず ただし、ＴＭＰｌｏｏｍｍＨｇで発生。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリカーボネート樹脂からなる中空糸膜であって
   、その内径が１５０〜４５０μｍ、膜厚が１００μｍ以
   下である、中空糸型血漿分離膜。
2. （２）ポリカーボネート樹脂からなる中空糸膜であって
   、その内径が１５０〜４５０μｍ、膜厚が１００μｍ以
   下であり、紡糸後のオートクレーブ処理により開口率が
   高められた、中空糸型血漿分離膜。