JPH02131576A - Ｈｉｖ―２ウイルス変異株 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、ＨＩＶ−２ウイルス変異株、即ち、対応する
ウイルス分離体ＨＩＶ Ｄ１９４（ＥＣＡＣＣ Ｖ
８７１２２３０３）から、又は、感染シタ細胞系Ｈ
ＵＴ １９４ （ＥＣＡＣＣ Ｖ８７１２２３０６
）から、及び、ウイルス分離体ＨＩＶ Ｄ２０５ （
ＥＣＡＣＣ Ｖ ８７１２２３０４）から、それぞ
れ、リポ核酸（ＲＮＡ）又はＲＮＡ断片及びそれから誘
導されたデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びＤＮＡ断片及
び／又は蛋白質にクローンを発生できる、ウイルスＨＩ
Ｖ Ｄ１９４及びＨＩＶ Ｄ２０５、並びに、診断
及び治療のためのその用法に関する。
ウイルス分離体ＨＩＶ Ｄ１９４（ＥＣＡＣＣ Ｖ
８７１２２３０３）から、又は、感染シタ細胞系Ｈ
ＵＴ １９４ （ＥＣＡＣＣ Ｖ８７１２２３０６
）から、及び、ウイルス分離体ＨＩＶ Ｄ２０５ （
ＥＣＡＣＣ Ｖ ８７１２２３０４）から、それぞ
れ、リポ核酸（ＲＮＡ）又はＲＮＡ断片及びそれから誘
導されたデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びＤＮＡ断片及
び／又は蛋白質にクローンを発生できる、ウイルスＨＩ
Ｖ Ｄ１９４及びＨＩＶ Ｄ２０５、並びに、診断
及び治療のためのその用法に関する。
［発明の背景］
「大食細胞へよく複製する二つの西アフリカヒト免疫不
全ウイルス型２分離体の分子クローニング：神経性後天
性免疫不全症候群の症例からのガンビア分離体及び高開
散ガーネシア分離体」（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏ
ｎｉｎｇ ｏｆ ｔｗｏ Ｗｅｓｔ Ａｆｒｉ
ｃａｎ ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃ
ｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ２ ｉｓｏｌａｔ
ｅｓ ｗｈｉｃｈｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｗｅｌｌ ｏ
ｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ａ Ｇａｍｉａｎｉｓｏ
ｌａｔｅ ｆｒｏｍ ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏ
ｌｏｇｉｃ ａｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉ
ｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ａｎｄ ａ
ｈｉｇｈｌｙｄｉｖｅｒｇｅｎｔ Ｇｈａｎｅｓｉａｎ
ｉｓｏｌａｔｅ） ［キューネル，エッチ、ヴイ拳ブ
リーセン．エッチ、ディートリッヒ，ユー、アダムスキ
ー，エム、ミックス，ディ、ビーゼルト．エル、クロイ
ツ，アール、インメルマン．エー、ヘンコ，ケー、メイ
チュナー，シーエッチ，アンドレーセン，アール、ゲル
デルブロム，エッチ、及びリューブザメンーワイグマン
，エッチ、（Ｋｕｈｅｌ， Ｈ．，ｖ．Ｂｒｉｅｓｅｍ
ｌ．，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ｕ． ，Ａｄａｍｓｋｉ，Ｍ
． ．Ｍｉｘ，Ｄ． ，Ｂｉｅｓｅｒｔ，Ｌ． ，Ｋｒ
ｅｕｔｚ，Ｒ． ， Ｉｍａ＋ｅｌｍａｎｎ，Ａ． ，
Ｈｅｎｃｏ，Ｋ． ，Ｍｅｉｃｈｓｎｅｒ，Ｃｈ．，Ａ
ｎｄｒｅｅｓｅｎ，Ｒ．，Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．
，＆ Ｒｕｂｓａ＋＊ｅｎ−Ｗａｉｇｍａｎｎ，Ｈ．
，） １ ９ ８ ９年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ． ８６， ４． ２３８３−２３８７
］診断において、二つの診断基準、即ち、検出される
抗原についての特異性と感度とが要求される．エイズ（
Ａ Ｉ Ｄ Ｓ）の診断において、他の感染からのＨＩ
Ｖ感染を特定し、そうして、ｒＨＩＶ−２関係感染」又
はｒＨＩＶ−１関係感染」の分類におおまかに帰属させ
るために、特異性についての要求が分離体ＨＴＬＶ−Ｉ
ＩＩｓ及びＬＡＶ−２を使用することにより確かに応え
られている（ガイヤダー，エム他（Ｇｕｙａｄｅｒ，Ｍ
． ｅｔ ａｌ．）” Ｎａｔｕｒｅ″３２６，１９８
７年、６６２ 〜６６９頁）．シかしながら，診断の感
度による問題がある。所謂血清変換、即ち、感染した人
の抗体の最初の発生の範囲において、感度の減少は「間
違った陰性」の試験結果の数の増加を意味する．従って
、試験感度を改良することによって、感染とこの感染の
検出との間の期間をできるだけ短縮することが一つの主
な目的である． 広範囲に使用されるＥＬＩＳＡ診断の実施において，減
少した交差反応性は、例えば減少した感度において示さ
れる．そうして、上記ＨＩＶ−１分離体を使用すること
は、ＨＩＶ−２血清に対する試験感度を１００−１００
０の係数だけ平均的に減少することを意味し、一方分離
体ＨＴＬＶＩＩＩ８は、もはや殆ど検出できない．ＨＩ
Ｖにより生じる疾病の悲惨な本質は、ＨＩＶ−１及びＨ
ＩＶ−２ウイルス表現型及び遺伝子型のそれぞれの一つ
の型のみ存在するのではないという事実に存在する．前
提とすべきものは，むしろ大きな群の関連するウイルス
であり、お互いから厳密に分離する手段がないが互いに
Ｍ８！的に浸透し更に更に増加する開散への進化する展
開を受ける集団（Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）でさえ可渣で
あり、他方、同時にそれらは再組合せ現象によりゲノム
の互いの部分の間で交換することを始める．そうして，
存在するＨＩＶ種は、一つのウィルス変異株の狭く範囲
を定めた小集団が存在しない広い連続集団レベルを形成
する．時間と共に永久的な変動を受ける連続体が存在す
ることがむしろ推定される． 分類されたウイルス変異株ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２は
、部分的交差反応性によってのみ示される比較的低い程
度の関係を有する広く限定された小集団の代表例である
．他方、ＨＩＶ−１群の変異株があり（リュープザメン
ーワイグマン，エッチ他、” ＡＩＤＳ−Ｆｏｒｓｃｈ
ｕｎｇ １ ０ ， １ ９ ８ ７年、５７２〜５
７ ５頁．リューブザメンーワイグマン．エッチ他、
Ｊ． Ｗｅｄ． Ｖｉｒｏｌ． １ ９ ， １ ９
８ ６年、３３５〜３４４頁：ヴイ●ブリーセン，エッ
チ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｖｉｒｏｌ．２ ３ ． １
９ ８ ７年、５１〜６６頁）、これは、最初に特徴付
けたＨＩＶ−１分離体自身よりもＨＩＶ−２と著しく強
い交差反応をする［ハーン，ビー他（ Ｈａｈｎ，Ｂ．
ｅｔ ａｌ．）” Ｎａｔｕｒｅ”３１２．１９８４
年、１６６ 〜１６９頁］．このような分離体からなる
商品は、上記標準分離体ＨＴＬＶ−ＩＩＩｓよりも、Ｈ
ＩＶ−２陽性であるとして明瞭に血清を診断する．理想
的な診断又は治療製品は、互いに著しく生物学的に区別
されるような、集団からの少なくとも一種の代表を含有
すべきである． 多くの高度に多形遺伝子突然変異株中のＨＩＶ一１ウイ
ルスは、ＡＲＣ，ＬＡＳ．ＡＩＤＳ及び脳障害（ＡＲＣ
：ＡＩＤＳ関連鎖体、ＬＡＳ：リンパ節症候群、ＡＩＤ
Ｓ：後天性免疫不全症候群）のような異なった疾病を起
し得る。クローン化ウイルス変異株は、それらが若し同
時に、同じ場所で、同じ患者からでさえも分離されたと
きでさえも、連鎖及び制限パターンにおいて区別される
（リューブザメン，エッチ他、１９８６年）。
全ウイルス型２分離体の分子クローニング：神経性後天
性免疫不全症候群の症例からのガンビア分離体及び高開
散ガーネシア分離体」（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏ
ｎｉｎｇ ｏｆ ｔｗｏ Ｗｅｓｔ Ａｆｒｉ
ｃａｎ ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃ
ｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ２ ｉｓｏｌａｔ
ｅｓ ｗｈｉｃｈｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｗｅｌｌ ｏ
ｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ａ Ｇａｍｉａｎｉｓｏ
ｌａｔｅ ｆｒｏｍ ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏ
ｌｏｇｉｃ ａｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉ
ｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ａｎｄ ａ
ｈｉｇｈｌｙｄｉｖｅｒｇｅｎｔ Ｇｈａｎｅｓｉａｎ
ｉｓｏｌａｔｅ） ［キューネル，エッチ、ヴイ拳ブ
リーセン．エッチ、ディートリッヒ，ユー、アダムスキ
ー，エム、ミックス，ディ、ビーゼルト．エル、クロイ
ツ，アール、インメルマン．エー、ヘンコ，ケー、メイ
チュナー，シーエッチ，アンドレーセン，アール、ゲル
デルブロム，エッチ、及びリューブザメンーワイグマン
，エッチ、（Ｋｕｈｅｌ， Ｈ．，ｖ．Ｂｒｉｅｓｅｍ
ｌ．，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ｕ． ，Ａｄａｍｓｋｉ，Ｍ
． ．Ｍｉｘ，Ｄ． ，Ｂｉｅｓｅｒｔ，Ｌ． ，Ｋｒ
ｅｕｔｚ，Ｒ． ， Ｉｍａ＋ｅｌｍａｎｎ，Ａ． ，
Ｈｅｎｃｏ，Ｋ． ，Ｍｅｉｃｈｓｎｅｒ，Ｃｈ．，Ａ
ｎｄｒｅｅｓｅｎ，Ｒ．，Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．
，＆ Ｒｕｂｓａ＋＊ｅｎ−Ｗａｉｇｍａｎｎ，Ｈ．
，） １ ９ ８ ９年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ． ８６， ４． ２３８３−２３８７
］診断において、二つの診断基準、即ち、検出される
抗原についての特異性と感度とが要求される．エイズ（
Ａ Ｉ Ｄ Ｓ）の診断において、他の感染からのＨＩ
Ｖ感染を特定し、そうして、ｒＨＩＶ−２関係感染」又
はｒＨＩＶ−１関係感染」の分類におおまかに帰属させ
るために、特異性についての要求が分離体ＨＴＬＶ−Ｉ
ＩＩｓ及びＬＡＶ−２を使用することにより確かに応え
られている（ガイヤダー，エム他（Ｇｕｙａｄｅｒ，Ｍ
． ｅｔ ａｌ．）” Ｎａｔｕｒｅ″３２６，１９８
７年、６６２ 〜６６９頁）．シかしながら，診断の感
度による問題がある。所謂血清変換、即ち、感染した人
の抗体の最初の発生の範囲において、感度の減少は「間
違った陰性」の試験結果の数の増加を意味する．従って
、試験感度を改良することによって、感染とこの感染の
検出との間の期間をできるだけ短縮することが一つの主
な目的である． 広範囲に使用されるＥＬＩＳＡ診断の実施において，減
少した交差反応性は、例えば減少した感度において示さ
れる．そうして、上記ＨＩＶ−１分離体を使用すること
は、ＨＩＶ−２血清に対する試験感度を１００−１００
０の係数だけ平均的に減少することを意味し、一方分離
体ＨＴＬＶＩＩＩ８は、もはや殆ど検出できない．ＨＩ
Ｖにより生じる疾病の悲惨な本質は、ＨＩＶ−１及びＨ
ＩＶ−２ウイルス表現型及び遺伝子型のそれぞれの一つ
の型のみ存在するのではないという事実に存在する．前
提とすべきものは，むしろ大きな群の関連するウイルス
であり、お互いから厳密に分離する手段がないが互いに
Ｍ８！的に浸透し更に更に増加する開散への進化する展
開を受ける集団（Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）でさえ可渣で
あり、他方、同時にそれらは再組合せ現象によりゲノム
の互いの部分の間で交換することを始める．そうして，
存在するＨＩＶ種は、一つのウィルス変異株の狭く範囲
を定めた小集団が存在しない広い連続集団レベルを形成
する．時間と共に永久的な変動を受ける連続体が存在す
ることがむしろ推定される． 分類されたウイルス変異株ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２は
、部分的交差反応性によってのみ示される比較的低い程
度の関係を有する広く限定された小集団の代表例である
．他方、ＨＩＶ−１群の変異株があり（リュープザメン
ーワイグマン，エッチ他、” ＡＩＤＳ−Ｆｏｒｓｃｈ
ｕｎｇ １ ０ ， １ ９ ８ ７年、５７２〜５
７ ５頁．リューブザメンーワイグマン．エッチ他、
Ｊ． Ｗｅｄ． Ｖｉｒｏｌ． １ ９ ， １ ９
８ ６年、３３５〜３４４頁：ヴイ●ブリーセン，エッ
チ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｖｉｒｏｌ．２ ３ ． １
９ ８ ７年、５１〜６６頁）、これは、最初に特徴付
けたＨＩＶ−１分離体自身よりもＨＩＶ−２と著しく強
い交差反応をする［ハーン，ビー他（ Ｈａｈｎ，Ｂ．
ｅｔ ａｌ．）” Ｎａｔｕｒｅ”３１２．１９８４
年、１６６ 〜１６９頁］．このような分離体からなる
商品は、上記標準分離体ＨＴＬＶ−ＩＩＩｓよりも、Ｈ
ＩＶ−２陽性であるとして明瞭に血清を診断する．理想
的な診断又は治療製品は、互いに著しく生物学的に区別
されるような、集団からの少なくとも一種の代表を含有
すべきである． 多くの高度に多形遺伝子突然変異株中のＨＩＶ一１ウイ
ルスは、ＡＲＣ，ＬＡＳ．ＡＩＤＳ及び脳障害（ＡＲＣ
：ＡＩＤＳ関連鎖体、ＬＡＳ：リンパ節症候群、ＡＩＤ
Ｓ：後天性免疫不全症候群）のような異なった疾病を起
し得る。クローン化ウイルス変異株は、それらが若し同
時に、同じ場所で、同じ患者からでさえも分離されたと
きでさえも、連鎖及び制限パターンにおいて区別される
（リューブザメン，エッチ他、１９８６年）。
ＨＩＶ−１型のウイルス変異株は、約１５％までのある
種のウイルス抗原中で区別されることが示される，ＨＩ
Ｖ−２は、置換、挿入、及び削除を考慮して、ある種の
抗原のアミノ酸の４０％以上で異なっている（ガイヤダ
ー．エム他１９８７年；ラブソン，二一．ビー．及びマ
ーチン，エム．ｘ−，”（：６１１”４０．１９８５年
、４７７〜４８０頁）． ［発明の詳細な記述］ 本発明は、ＨＩ■−２ウイルスの二個の変異株を提供す
る．一つの変異株は無症候患者から分離され、そして一
つの変異株は末端エイズ所謂神経エイズを患った患者か
ら分離された。このウイルス分離体はウイルス抗原に関
すると同様にＤＮＡ／ＲＮＡに関し、前エイズ及びエイ
ズ段階で型ＨＩＶ−２による感染を血清学的に直接同定
するための診断剤であることが証明された． 本発明によるウイルス分離体は、ウイルス及びプロウイ
ルスからなり、その特性はクローン化した部分領域の開
示された制限マップ及び連鎖のもの（第２図〜第８図）
と同一である．更に、ウイルス分離体は、そのヌクレオ
チド連鎖が上記ウイルスとは５％まで、好ましくは２％
まで、特に好ましくは１％まで異なっている、上記ウイ
ルス及びプロウイルスから区別される変異株から成る．
本発明によるウイルス変異株は、リンパ節症（更に、Ｌ
ＡＳ／ＡＩＤＳと言う）又は重い神経障害（脳障害）を
起すかも知れない．また、該ウイルス変異株の表出生成
物、及び更に特に抗原を好ましくは集積した又は純粋な
形で本願の特許請求の範囲に入れ、そして該表出生成物
の製造方法を全部又は部分的に又は部分の組合せで本願
の特許請求の範囲に入れる．表出生成物には，クローン
化ＲＮＡ又はＤ ＮＡ（７）ボジ鎖（ｓｔｒａｎｄ）又
はネガ鎖にコード化した、グリコシル化及び／又はメリ
スチル化（厘ｅｒｉｓｔｙｌａｔｅｄ）形で全てのポリ
ペブチドを含めることを意図する． 更に好ましい態様は、ウイルス変異株のゲノムのＲＮＡ
及びＤＮＡとハイブリド化できるクローン化したＤＮＡ
Ｍ＠から成る．試験される試料、特に生物学的又は半合
成試料中の上記ゲノムのＲＮＡ及びＤＮＡ、及び他のＨ
ＩＶ変異株又は関連ウイルス又はＤＮＡプロウイルスの
ハイブリダイゼーションの検出のために有用であるよう
なＤＮＡ連鎖を含む安定な遺伝子（ゲン）プロープを木
願の特許請求の範囲に入れる． 本発明の更に好ましい態様は、厳しい条件下でＲＮＡ／
ＤＮＡ又はそれぞれの断片が、本発明によるウイルス変
異株、特にｃ−ＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、組換えＤＮＡ、
合成ＤＮＡ又はそれらの断片にハイブリド化するウイル
ス変異株ＲＮＡ／ＤＮＡからなる．これらは、本発明の
ウイルス変異株に比較して削除及び挿入を示す変異株又
は断片を含むものと理解される。
種のウイルス抗原中で区別されることが示される，ＨＩ
Ｖ−２は、置換、挿入、及び削除を考慮して、ある種の
抗原のアミノ酸の４０％以上で異なっている（ガイヤダ
ー．エム他１９８７年；ラブソン，二一．ビー．及びマ
ーチン，エム．ｘ−，”（：６１１”４０．１９８５年
、４７７〜４８０頁）． ［発明の詳細な記述］ 本発明は、ＨＩ■−２ウイルスの二個の変異株を提供す
る．一つの変異株は無症候患者から分離され、そして一
つの変異株は末端エイズ所謂神経エイズを患った患者か
ら分離された。このウイルス分離体はウイルス抗原に関
すると同様にＤＮＡ／ＲＮＡに関し、前エイズ及びエイ
ズ段階で型ＨＩＶ−２による感染を血清学的に直接同定
するための診断剤であることが証明された． 本発明によるウイルス分離体は、ウイルス及びプロウイ
ルスからなり、その特性はクローン化した部分領域の開
示された制限マップ及び連鎖のもの（第２図〜第８図）
と同一である．更に、ウイルス分離体は、そのヌクレオ
チド連鎖が上記ウイルスとは５％まで、好ましくは２％
まで、特に好ましくは１％まで異なっている、上記ウイ
ルス及びプロウイルスから区別される変異株から成る．
本発明によるウイルス変異株は、リンパ節症（更に、Ｌ
ＡＳ／ＡＩＤＳと言う）又は重い神経障害（脳障害）を
起すかも知れない．また、該ウイルス変異株の表出生成
物、及び更に特に抗原を好ましくは集積した又は純粋な
形で本願の特許請求の範囲に入れ、そして該表出生成物
の製造方法を全部又は部分的に又は部分の組合せで本願
の特許請求の範囲に入れる．表出生成物には，クローン
化ＲＮＡ又はＤ ＮＡ（７）ボジ鎖（ｓｔｒａｎｄ）又
はネガ鎖にコード化した、グリコシル化及び／又はメリ
スチル化（厘ｅｒｉｓｔｙｌａｔｅｄ）形で全てのポリ
ペブチドを含めることを意図する． 更に好ましい態様は、ウイルス変異株のゲノムのＲＮＡ
及びＤＮＡとハイブリド化できるクローン化したＤＮＡ
Ｍ＠から成る．試験される試料、特に生物学的又は半合
成試料中の上記ゲノムのＲＮＡ及びＤＮＡ、及び他のＨ
ＩＶ変異株又は関連ウイルス又はＤＮＡプロウイルスの
ハイブリダイゼーションの検出のために有用であるよう
なＤＮＡ連鎖を含む安定な遺伝子（ゲン）プロープを木
願の特許請求の範囲に入れる． 本発明の更に好ましい態様は、厳しい条件下でＲＮＡ／
ＤＮＡ又はそれぞれの断片が、本発明によるウイルス変
異株、特にｃ−ＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、組換えＤＮＡ、
合成ＤＮＡ又はそれらの断片にハイブリド化するウイル
ス変異株ＲＮＡ／ＤＮＡからなる．これらは、本発明の
ウイルス変異株に比較して削除及び挿入を示す変異株又
は断片を含むものと理解される。
ハイブリタイゼーション及び洗浄の厳しい条件は、若し
、ハイブリダイゼーション及び洗浄条件下の１００％相
同核酸錯体の融点が、使用される緩衝剤条件下で５℃以
下に入るならば、実験又は計算の方法により起こる条件
として理解されることをｄ味する． また、上記ウイルス変異株から誘導され、真核生物又は
原核生物のベクター系で増量されることができるクロー
ン化合成遺伝子プローブも本願の特許請求の範囲に入れ
る．上記クローン化ＤＮＡ断片は，ウイルス変異株の診
断的検出の目的のための相補的核酸（ＤＮＡ／ＲＮＡ）
とのハイブリダイゼーションのために適している．本発
明による診断的検査は、ＤＮＡ又はＲＮＡプローブを使
用して行なわれる．ブローブは放射性であるか、又は蛍
光生物若しくは化学ルミネセンス基又は酵素でラベル付
けされているか、又は特に結合した反応系を介して酵素
で検出できる．ハイブリダイゼーションは、溶液の均一
相又は固体固定化核酸で不均一相で行なうことができ、
その固体は膜、粒子、細胞又は組織であってよく、ハイ
ブリダイゼーションはｉｎ ｓｉｔｕで行なうこともで
きる．本発明のウイルス分離体から、対応するＤＮＡ連
鎖（第２図）は、ウイルス分離体で感染されたリンパ球
のＤＮＡから出発するゲノムラムダゲンパンクを確立す
ることによりＥ．ｃｏ １ ｉバクテリア中でクローン
化できる．所望のクローンは、ｇａｇ−ｐａｌ範囲（７
）ＳＴＬＶ−Ｉ Ｉ Ｉ連鎖でプラークスクリーニング
を行なうことによって得られる．更に特定の方法におい
て、プローブとして、公表された連ｍＨＩＶ−２ Ｒ
ＯＤから誘導されたＤＮＡ （ガイヤダー，エム他、”
Ｎａｔｕｒｅ３２６，１９８７午、６６２〜６６９頁）
、又は未発ＩＪＪ ノ分離体ＨＩＶ−２ Ｄ１９４及
びＨＩＶ２ Ｄ２０５の部分連鎖から誘導されたＤＮ
Ａプローブを使用することができる。そうして第３図か
ら、厳しい条件下で型ＨＩＶ−２ ０１９４の変異株
とのみハイブリド化するが、型ＨＩＶ−２ ＲＯＤの
変異株とはハイブリド化しないブローブが誘導される。
、ハイブリダイゼーション及び洗浄条件下の１００％相
同核酸錯体の融点が、使用される緩衝剤条件下で５℃以
下に入るならば、実験又は計算の方法により起こる条件
として理解されることをｄ味する． また、上記ウイルス変異株から誘導され、真核生物又は
原核生物のベクター系で増量されることができるクロー
ン化合成遺伝子プローブも本願の特許請求の範囲に入れ
る．上記クローン化ＤＮＡ断片は，ウイルス変異株の診
断的検出の目的のための相補的核酸（ＤＮＡ／ＲＮＡ）
とのハイブリダイゼーションのために適している．本発
明による診断的検査は、ＤＮＡ又はＲＮＡプローブを使
用して行なわれる．ブローブは放射性であるか、又は蛍
光生物若しくは化学ルミネセンス基又は酵素でラベル付
けされているか、又は特に結合した反応系を介して酵素
で検出できる．ハイブリダイゼーションは、溶液の均一
相又は固体固定化核酸で不均一相で行なうことができ、
その固体は膜、粒子、細胞又は組織であってよく、ハイ
ブリダイゼーションはｉｎ ｓｉｔｕで行なうこともで
きる．本発明のウイルス分離体から、対応するＤＮＡ連
鎖（第２図）は、ウイルス分離体で感染されたリンパ球
のＤＮＡから出発するゲノムラムダゲンパンクを確立す
ることによりＥ．ｃｏ １ ｉバクテリア中でクローン
化できる．所望のクローンは、ｇａｇ−ｐａｌ範囲（７
）ＳＴＬＶ−Ｉ Ｉ Ｉ連鎖でプラークスクリーニング
を行なうことによって得られる．更に特定の方法におい
て、プローブとして、公表された連ｍＨＩＶ−２ Ｒ
ＯＤから誘導されたＤＮＡ （ガイヤダー，エム他、”
Ｎａｔｕｒｅ３２６，１９８７午、６６２〜６６９頁）
、又は未発ＩＪＪ ノ分離体ＨＩＶ−２ Ｄ１９４及
びＨＩＶ２ Ｄ２０５の部分連鎖から誘導されたＤＮ
Ａプローブを使用することができる。そうして第３図か
ら、厳しい条件下で型ＨＩＶ−２ ０１９４の変異株
とのみハイブリド化するが、型ＨＩＶ−２ ＲＯＤの
変異株とはハイブリド化しないブローブが誘導される。
本允明のウィルスの使用に基づく診断方法は、下記の王
程からなる。生物学的試料からのＲＮＡ又はＤＮＡの抽
出、可能な限り制限酵素による酵素処理、核酸結合キャ
リャのためのゲル電気泳動及び／又は直接プロット法（
ｄｉｒｅｃｔ ｂｌｏｔ ｍｅｔｈｏｄ）による分離、
及び、本発明のウイルスのクローン化断片の一部での継
続ハイブリタイゼーション。
程からなる。生物学的試料からのＲＮＡ又はＤＮＡの抽
出、可能な限り制限酵素による酵素処理、核酸結合キャ
リャのためのゲル電気泳動及び／又は直接プロット法（
ｄｉｒｅｃｔ ｂｌｏｔ ｍｅｔｈｏｄ）による分離、
及び、本発明のウイルスのクローン化断片の一部での継
続ハイブリタイゼーション。
ハイブリダイゼーションはまた、化学的に処理された細
胞又は組織中で直接行なうことができる。
胞又は組織中で直接行なうことができる。
そこで組織又は液体の起源は重要ではない．特に、本発
明のウィルスの表出生成物に対する抗原のｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ検出のための方法は，そのウイルス表出生成物又は
その一部を免疫学的方法の手段により検出することに特
徴を有する．この方法は、表出生成物が、特許請求の範
囲第１項記載の特徴を有するプロウイルス部分連鎖のＤ
ＮＡの読み取り枠（ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａ
ｍｅ）の意味の範囲内でコード化された蛋白質、ポリペ
プチド又はその一部であり、合成法又はバイオ合成法に
より製造されることに特徴がある． この方法は更に、表出生成物又はその部分の一定量又は
組合せを前もって微量滴定板上に固定し、次いで生物学
的試料（希釈又は非希釈）を被覆した微量滴定板と接触
させ、インキュベーション及び続く洗浄工程の後で、検
出試薬又はラベル化抗一ＨＩＶ抗体の手段で同定できる
ことに特徴を有する． また、濾紙片及びプラスチック片又は棒が微量滴定板の
代わりに使用され、その場合ウイルスの表出生成物は、
異なった抗原の分離された適用によりそれぞれの特定の
位置に固定される．表出生成物又はその部分は、また、
ゲル電気泳動により分離でき、次いで、プロットにより
移動され抗−ＨＩＶ抗体と共にインキユベーションしそ
の検出を行なう．検出は、抗原決定基が結合ぎれており
、粒子からなる固体相キャリャ上で行なわれる． 表出生成物はｉｎ ｖｉｔｒｏ−感染細胞から誘導され
たウイルス抗原であってよく、該抗原は固定された細胞
に結合した抗原として生物学的検査物質と接触され、続
く抗体結合は、例えば細胞蛍光光度計付きの装置の手段
か又は目視により、免疫学的検出試薬で決定できる． 抗原は競争ＥＬＩＳＡで決定できる，ＨＩＶ関係核酸（
ＤＮＡ及びＲＮＡ）は、本発明の核酸を使用することに
より生物学的試料、細胞及び分離ざれた形態中で検出で
ｊる． 表出生成物は、他のＨＩＶ変異株に関連するが本発明の
分離体の物質とは生物学的性質において区別される物質
により補足される． 診断及び治療目的のために、上記ＤＮＡセグメントは、
表出コード化抗原、その部分又は異質の抗原との組合せ
のためにも使用できる．調節連鎖の狙った制御の下にＤ
ＮＡセグメントを、それによりコード化ｙれた抗原、そ
の部分又は異質の抗原との組合せを生成するために刺激
するために原核若しくは真核標的細胞、組織又は複細胞
有機体に導入する．抗原は、特にそれぞれの患者の血清
からの抗一ＨＩＶ−２抗体との反宅を介して検出できる
。より長い読み取り枠（〉５０アミノ酸）を有する抗原
は、それ自身を、ＲＮＡレヘル上でスプライシング工程
を受けそしてより長い読み取り枠を形成するためにのみ
構成されるもやと同様にさせる． 本願の特許請求の範囲には、更に、同様の抗原決定基を
含有する検査物質中の抗原を検出し、それにより免疫学
的交差反応をきせるだめの、本発明によるクローン化ウ
イルス変異株から生じるポリペブチドが入る．これは、
血液から誘導ごれるそれぞれウイルスキャリャ又は無症
候ウイルスキャリャ又はウイルス生成物のエイズ及び１
′６ｊエイズの診断のために特に適当である．また、本
発明のウイルスの表出生成物としてこれらの抗原性ポリ
ペプチドに指向する抗体の血清学的検出が、ＥＬＩＳＡ
のような従来の系を使用することにより可能になる。免
疫抗原性のポリベプチドは、エイズ感染に対し保護を与
えるためのワクチンとしての保護ポリペプチドとして使
用できる．本発明のポリペプチドは、産出菌株中の蛋白
質分解酵素により、又はプロテアーゼの使用によるｉｎ
ｖｉｔｒｏで得られるものと同様に、長い読み取り枠
から出発する、遺伝子工学方法の手段により意図的に得
られるフラグメントを含むと理解される． 本発明のウイルス分離体及びそれから誘導される生成物
は、検査系における部分集合体ＨＩＶ−２の他の分離体
、即ち、例えば、分離体ＨＩＶ−２ＲＯＤ（ガイヤダー
，エム他１９８７年）のような，上記集合体レベルでで
きるだけ遠くに離れているものと組み合わせることがで
きる．それにより、それは一つの検査で薄れた関係の集
合体を検出するための感度も可能になる。
明のウィルスの表出生成物に対する抗原のｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ検出のための方法は，そのウイルス表出生成物又は
その一部を免疫学的方法の手段により検出することに特
徴を有する．この方法は、表出生成物が、特許請求の範
囲第１項記載の特徴を有するプロウイルス部分連鎖のＤ
ＮＡの読み取り枠（ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａ
ｍｅ）の意味の範囲内でコード化された蛋白質、ポリペ
プチド又はその一部であり、合成法又はバイオ合成法に
より製造されることに特徴がある． この方法は更に、表出生成物又はその部分の一定量又は
組合せを前もって微量滴定板上に固定し、次いで生物学
的試料（希釈又は非希釈）を被覆した微量滴定板と接触
させ、インキュベーション及び続く洗浄工程の後で、検
出試薬又はラベル化抗一ＨＩＶ抗体の手段で同定できる
ことに特徴を有する． また、濾紙片及びプラスチック片又は棒が微量滴定板の
代わりに使用され、その場合ウイルスの表出生成物は、
異なった抗原の分離された適用によりそれぞれの特定の
位置に固定される．表出生成物又はその部分は、また、
ゲル電気泳動により分離でき、次いで、プロットにより
移動され抗−ＨＩＶ抗体と共にインキユベーションしそ
の検出を行なう．検出は、抗原決定基が結合ぎれており
、粒子からなる固体相キャリャ上で行なわれる． 表出生成物はｉｎ ｖｉｔｒｏ−感染細胞から誘導され
たウイルス抗原であってよく、該抗原は固定された細胞
に結合した抗原として生物学的検査物質と接触され、続
く抗体結合は、例えば細胞蛍光光度計付きの装置の手段
か又は目視により、免疫学的検出試薬で決定できる． 抗原は競争ＥＬＩＳＡで決定できる，ＨＩＶ関係核酸（
ＤＮＡ及びＲＮＡ）は、本発明の核酸を使用することに
より生物学的試料、細胞及び分離ざれた形態中で検出で
ｊる． 表出生成物は、他のＨＩＶ変異株に関連するが本発明の
分離体の物質とは生物学的性質において区別される物質
により補足される． 診断及び治療目的のために、上記ＤＮＡセグメントは、
表出コード化抗原、その部分又は異質の抗原との組合せ
のためにも使用できる．調節連鎖の狙った制御の下にＤ
ＮＡセグメントを、それによりコード化ｙれた抗原、そ
の部分又は異質の抗原との組合せを生成するために刺激
するために原核若しくは真核標的細胞、組織又は複細胞
有機体に導入する．抗原は、特にそれぞれの患者の血清
からの抗一ＨＩＶ−２抗体との反宅を介して検出できる
。より長い読み取り枠（〉５０アミノ酸）を有する抗原
は、それ自身を、ＲＮＡレヘル上でスプライシング工程
を受けそしてより長い読み取り枠を形成するためにのみ
構成されるもやと同様にさせる． 本願の特許請求の範囲には、更に、同様の抗原決定基を
含有する検査物質中の抗原を検出し、それにより免疫学
的交差反応をきせるだめの、本発明によるクローン化ウ
イルス変異株から生じるポリペブチドが入る．これは、
血液から誘導ごれるそれぞれウイルスキャリャ又は無症
候ウイルスキャリャ又はウイルス生成物のエイズ及び１
′６ｊエイズの診断のために特に適当である．また、本
発明のウイルスの表出生成物としてこれらの抗原性ポリ
ペプチドに指向する抗体の血清学的検出が、ＥＬＩＳＡ
のような従来の系を使用することにより可能になる。免
疫抗原性のポリベプチドは、エイズ感染に対し保護を与
えるためのワクチンとしての保護ポリペプチドとして使
用できる．本発明のポリペプチドは、産出菌株中の蛋白
質分解酵素により、又はプロテアーゼの使用によるｉｎ
ｖｉｔｒｏで得られるものと同様に、長い読み取り枠
から出発する、遺伝子工学方法の手段により意図的に得
られるフラグメントを含むと理解される． 本発明のウイルス分離体及びそれから誘導される生成物
は、検査系における部分集合体ＨＩＶ−２の他の分離体
、即ち、例えば、分離体ＨＩＶ−２ＲＯＤ（ガイヤダー
，エム他１９８７年）のような，上記集合体レベルでで
きるだけ遠くに離れているものと組み合わせることがで
きる．それにより、それは一つの検査で薄れた関係の集
合体を検出するための感度も可能になる。
本発明のウイルス変異株はＨＩＶ−１変異株のスペクト
ルとは非常に異なっており、玉要な範囲で区別されるけ
れども′（第１図、第２図、第３図）、ガイヤダーによ
り記述されたＨＩＶ−２ウイルスに近接した分子関係を
有する。また，生物学的性質は、上記ＨＩＶ−２分離体
から明らかに区別される。そうして、本発明の変異株は
有効なｉｎ ｖｉｔｒｏ複製のために、ミエロイド系統
から誘導される細胞を好む．反対に、ウイルスはリンパ
球性系統でそれ自体殆ど再生しない．この性質は特にＨ
ＩＶ−０１９４に関係している。
ルとは非常に異なっており、玉要な範囲で区別されるけ
れども′（第１図、第２図、第３図）、ガイヤダーによ
り記述されたＨＩＶ−２ウイルスに近接した分子関係を
有する。また，生物学的性質は、上記ＨＩＶ−２分離体
から明らかに区別される。そうして、本発明の変異株は
有効なｉｎ ｖｉｔｒｏ複製のために、ミエロイド系統
から誘導される細胞を好む．反対に、ウイルスはリンパ
球性系統でそれ自体殆ど再生しない．この性質は特にＨ
ＩＶ−０１９４に関係している。
本発明のＩ｛ＩＶ Ｄ１９４は、感染した，：ト者に
漏れなく脳障害症状を起し、そのために，｝ト者が非常
に短い時間の後に疾病の激しい進行の後に死亡した。本
発明のウイルスの試料は、ブダペスト条約により、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ （：ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｉ
ｍａｌ Ｃｅｌｌ（１：ｕｌｔｕｒｅｓに、それぞれ指
定名ＨＩＶ Ｄ１９４（承認番号Ｖ８７１２２３０３
）及び指定名ＨＩＶ Ｄ２０５（承認番号Ｖ８７１２
２３０４）で，それらの分離体の形で寄託している．ウ
イルス分離体ＨＩＶ ０１９４で感染した細胞系統は
、上記と同じ寄託機関にＨＵＴ１９４（ＥＣＡＣＣ
Ｖ８７１２２３０６）で寄託している． ｆｆｉｌ図は、そのヌクレオチド連鎖及びアミノ酸連鎖
においてラムダＤ−１９４及びＨＩＶ−２ＲＯＤ ２
７／３ ５からの蛋白質ｐ２４及びｇｐ４１の偏向を示
す．（ガイヤダー，エム他、１９８７年”Ｎａｔｕｒｅ
３２６ ， ６６２ 〜６６９頁）：ｆＩＪ２図は
、公知のＨＩｖ連鎖と比較して本発明のウイルス分離体
の制限マー２ブを示す．第３図は、エンベローブ蛋白質
ｇＰ１２０のコート化範囲で本発明の変異株ＨＩＶ−２
Ｄｌ９４の重要な分岐を示す、ＨＩＶ−２ ＲＯ
Ｄ （ガイヤダー，エム他、１９８７年）及びＨＩＶ−
２Ｄ１９４との間の連鎖の比較部分を示す．連鎖の部分
は、ヌクレオチド連鎖と比較したｇｐ１２０領域の範囲
、及びＨＩＶ−２ ０１９４とＨＩＶ−２ ＲＯＤ
との間の単字表示法での対応アミノ酸連鎖を示す（ガイ
ヤダー，エム他、１９８７年）．位置の表示はＨＩＶ−
２ ＲＯＤ参照。（−）は、削除／挿入を表示する．
（・）は同じヌクレオチドを表示する． 第４図は、クローンＨＩＶ−０１９４を特徴付けるヌク
レオチド連鎖を示す． Ｎ又は０で示したヌクレオチド位置は、ゲルパターンか
ら明瞭に引き出すことはできなかった．該連鎖は、Ｒ／
Ｕ５領域ＬＴＲで始まり、Ｕ５領域で終っている．該連
鎖はサブクローンＬＩＯから誘導される（制限マップ）
。このクローンは、クローンＨＩＶ−１９４．５から誘
導される５ｋｂ相同体連鎖と比較して決定したとき、ヌ
クレオチド連鎖において約１％だけ同じ患名／血液試料
から誘導された他のものとは異なっている．第５図は、
ＨＩＶ−０２０５の部分ヌクレオチド連鎖を示す（第２
図のクローンＨＩＶ−２ Ａ７．１に対応する）． 第６図は、ＨＩＶ−０１９４とＨＩＶ−２ ＲＯＤと
の間の連鎖相同体を（％）で、官能要素について別々に
示す． 第７図は、ＨＩＶ／ＳＩＶ群に比較したＨＩ■２ Ｄ
２０５，７の連鎖相同体を示す（遺伝子レヘル；ｎｔ／
ａａ）。
漏れなく脳障害症状を起し、そのために，｝ト者が非常
に短い時間の後に疾病の激しい進行の後に死亡した。本
発明のウイルスの試料は、ブダペスト条約により、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ （：ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｉ
ｍａｌ Ｃｅｌｌ（１：ｕｌｔｕｒｅｓに、それぞれ指
定名ＨＩＶ Ｄ１９４（承認番号Ｖ８７１２２３０３
）及び指定名ＨＩＶ Ｄ２０５（承認番号Ｖ８７１２
２３０４）で，それらの分離体の形で寄託している．ウ
イルス分離体ＨＩＶ ０１９４で感染した細胞系統は
、上記と同じ寄託機関にＨＵＴ１９４（ＥＣＡＣＣ
Ｖ８７１２２３０６）で寄託している． ｆｆｉｌ図は、そのヌクレオチド連鎖及びアミノ酸連鎖
においてラムダＤ−１９４及びＨＩＶ−２ＲＯＤ ２
７／３ ５からの蛋白質ｐ２４及びｇｐ４１の偏向を示
す．（ガイヤダー，エム他、１９８７年”Ｎａｔｕｒｅ
３２６ ， ６６２ 〜６６９頁）：ｆＩＪ２図は
、公知のＨＩｖ連鎖と比較して本発明のウイルス分離体
の制限マー２ブを示す．第３図は、エンベローブ蛋白質
ｇＰ１２０のコート化範囲で本発明の変異株ＨＩＶ−２
Ｄｌ９４の重要な分岐を示す、ＨＩＶ−２ ＲＯ
Ｄ （ガイヤダー，エム他、１９８７年）及びＨＩＶ−
２Ｄ１９４との間の連鎖の比較部分を示す．連鎖の部分
は、ヌクレオチド連鎖と比較したｇｐ１２０領域の範囲
、及びＨＩＶ−２ ０１９４とＨＩＶ−２ ＲＯＤ
との間の単字表示法での対応アミノ酸連鎖を示す（ガイ
ヤダー，エム他、１９８７年）．位置の表示はＨＩＶ−
２ ＲＯＤ参照。（−）は、削除／挿入を表示する．
（・）は同じヌクレオチドを表示する． 第４図は、クローンＨＩＶ−０１９４を特徴付けるヌク
レオチド連鎖を示す． Ｎ又は０で示したヌクレオチド位置は、ゲルパターンか
ら明瞭に引き出すことはできなかった．該連鎖は、Ｒ／
Ｕ５領域ＬＴＲで始まり、Ｕ５領域で終っている．該連
鎖はサブクローンＬＩＯから誘導される（制限マップ）
。このクローンは、クローンＨＩＶ−１９４．５から誘
導される５ｋｂ相同体連鎖と比較して決定したとき、ヌ
クレオチド連鎖において約１％だけ同じ患名／血液試料
から誘導された他のものとは異なっている．第５図は、
ＨＩＶ−０２０５の部分ヌクレオチド連鎖を示す（第２
図のクローンＨＩＶ−２ Ａ７．１に対応する）． 第６図は、ＨＩＶ−０１９４とＨＩＶ−２ ＲＯＤと
の間の連鎖相同体を（％）で、官能要素について別々に
示す． 第７図は、ＨＩＶ／ＳＩＶ群に比較したＨＩ■２ Ｄ
２０５，７の連鎖相同体を示す（遺伝子レヘル；ｎｔ／
ａａ）。
第８図は、ＨＩｖ及びＳＩＶ菌株とのＨＩＶ−２ Ｄ
２０５のヌクレ才チド連鎖比較を示す．第９図は、機渣
的に公知の抗ウイルス抗原で読み取り枠の対応を示す． 第ｉｏ図は、適当なベクター中に対応する制限断片とし
て挿入ごれたプライマー仲介構成を示す。
２０５のヌクレ才チド連鎖比較を示す．第９図は、機渣
的に公知の抗ウイルス抗原で読み取り枠の対応を示す． 第ｉｏ図は、適当なベクター中に対応する制限断片とし
て挿入ごれたプライマー仲介構成を示す。
ＨＩＶ−Ｄ１９４及びＨＩＶ−０２０５（７）実験結果
および＃徴は、カーネル，エイチ他、１９８９年． Ｐ
ｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８６，
４． ２３８３ 〜２３８７に記載されている． ＨＩＶ−ＤＩ９４（７）連鎖は、ＨＩＶ−Ｄ２０５の断
片として多数の所謂「読み取り枠」を示す．これらの読
み取り枠の大部分は、相同体の前記ＨＩＶウイルスに対
する比較により，感染したＨＵＴ７８又はＵ９３７細胞
から誘導されるＨＩＶＤ１９４及びＨＩＶ−０２０５抗
原で行なわれるウエスターン法（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌ
ｏｔ）の比較により、そして対応する患者及び参照血清
からの血清でプローブすることにより、ｉｎ ｖｉ▼０
表出蛋白質／抗原に関係付けることができる。第９図は
、機能的に公知の抗ウイルス抗原で読み取り枠の対応を
示す（数は第４図及び第５図を参照）． 他の読み取り枠は、ウエスターン法での抗体染色におけ
る官能性により定義されるその表出抗原レベルと同一で
はない．しかしながら、それらはあるｉｎ ｖｉ▼０環
境下で示される．他の読み取り枠は、短いものでさえ、
スプライシング方法のために核酸連鎖データを基準にし
て単独で予測することが困難な方法でよく示すことがで
きる．表出蛋白質における抗原決定基は，それらが生物
学的機能のために重要であるとき、診断における又は免
疫法のための目的抗原のために、表出蛋白質連鎖の全て
に亙って展開する．これらの連鎖の一部は抗原サイトの
ためのべプチドスクリーニング／マップ化により示され
得るので、他のものよりも一般的な抗原特性を有する。
および＃徴は、カーネル，エイチ他、１９８９年． Ｐ
ｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８６，
４． ２３８３ 〜２３８７に記載されている． ＨＩＶ−ＤＩ９４（７）連鎖は、ＨＩＶ−Ｄ２０５の断
片として多数の所謂「読み取り枠」を示す．これらの読
み取り枠の大部分は、相同体の前記ＨＩＶウイルスに対
する比較により，感染したＨＵＴ７８又はＵ９３７細胞
から誘導されるＨＩＶＤ１９４及びＨＩＶ−０２０５抗
原で行なわれるウエスターン法（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌ
ｏｔ）の比較により、そして対応する患者及び参照血清
からの血清でプローブすることにより、ｉｎ ｖｉ▼０
表出蛋白質／抗原に関係付けることができる。第９図は
、機能的に公知の抗ウイルス抗原で読み取り枠の対応を
示す（数は第４図及び第５図を参照）． 他の読み取り枠は、ウエスターン法での抗体染色におけ
る官能性により定義されるその表出抗原レベルと同一で
はない．しかしながら、それらはあるｉｎ ｖｉ▼０環
境下で示される．他の読み取り枠は、短いものでさえ、
スプライシング方法のために核酸連鎖データを基準にし
て単独で予測することが困難な方法でよく示すことがで
きる．表出蛋白質における抗原決定基は，それらが生物
学的機能のために重要であるとき、診断における又は免
疫法のための目的抗原のために、表出蛋白質連鎖の全て
に亙って展開する．これらの連鎖の一部は抗原サイトの
ためのべプチドスクリーニング／マップ化により示され
得るので、他のものよりも一般的な抗原特性を有する。
これらのサイトは単一エピトープとして又は連続ポリペ
プチドとして又はｉｎ ｖｉｔｒｏの変形、又は合成的
にスプライスした抗原において示すことかでＪる．表出
生成物の抗原性は、ウエスターン法分析における抗原固
定化及びプロット化により示すことができる．Ｅ．ｃｏ
ｌｉにおける抗原表出のための構築は、合成遺伝子、ク
ローン化ウイルスゲノムからの制限断片、そのトリミン
グ生成物を使用する従来の技術を使用することにより、
エキソヌクレアーゼ又はデオキシリボヌクレアーゼエを
使用することにより、又は適当な制限サイトと共に示さ
れる断片の所望の５′及び３′末端を定義する連鎖特定
合成ブライマー（第１０図）を使用することにより行な
うことができる．これらの制限サイトは、ＰＬｃ２４
（レマウル他（Ｒｅｍａｕｌｔ ｅｔ ａｌ） １９
８１年、Ｇｅｒ＋ｅｌ５、８１〜８３）から誘導Ｓれる
もののような異なった有機体の表出ベクターのパネルに
、マルチクローン化サイ｝ （ｐＥＸ）で結ぶために容
易に使用できる． 表出抗原は，ル者の血清と特定的に反応することを示し
た，ＨＩＶ−Ｄ２０５ｃ７）ｇａｇからｃ７）ｐ２７（
２４）は、典型的なＨＩＶ−１血清及び典型的なＨＩＶ
−２血清の両者と非常に感度よく反応する（キューネル
他（Ｋｕｈｎｅｌ ｅｔ ａｌ）参！！！！），第３図
に示す領域に対応する抗原連鎖は、このＨＩＶ一変異株
の特別の亜科のために非常に特定的である． ［実施例ｌ］ ＨＩＶ−Ｄ１９４のｇａｇ−ｐｏ Ｉ領域からなるｋｐ
ｎ−ｋｐｎ断片のようなクローン化小断片を，相同体連
鎖のために適当であるハイブリグイゼーション及び洗浄
条件で３０〜４０℃の条件下にハイブリドすることによ
り、ＨＩＶ−２〒！及びＳＩＶ型連鎖のためのブローブ
として使用する。
プチドとして又はｉｎ ｖｉｔｒｏの変形、又は合成的
にスプライスした抗原において示すことかでＪる．表出
生成物の抗原性は、ウエスターン法分析における抗原固
定化及びプロット化により示すことができる．Ｅ．ｃｏ
ｌｉにおける抗原表出のための構築は、合成遺伝子、ク
ローン化ウイルスゲノムからの制限断片、そのトリミン
グ生成物を使用する従来の技術を使用することにより、
エキソヌクレアーゼ又はデオキシリボヌクレアーゼエを
使用することにより、又は適当な制限サイトと共に示さ
れる断片の所望の５′及び３′末端を定義する連鎖特定
合成ブライマー（第１０図）を使用することにより行な
うことができる．これらの制限サイトは、ＰＬｃ２４
（レマウル他（Ｒｅｍａｕｌｔ ｅｔ ａｌ） １９
８１年、Ｇｅｒ＋ｅｌ５、８１〜８３）から誘導Ｓれる
もののような異なった有機体の表出ベクターのパネルに
、マルチクローン化サイ｝ （ｐＥＸ）で結ぶために容
易に使用できる． 表出抗原は，ル者の血清と特定的に反応することを示し
た，ＨＩＶ−Ｄ２０５ｃ７）ｇａｇからｃ７）ｐ２７（
２４）は、典型的なＨＩＶ−１血清及び典型的なＨＩＶ
−２血清の両者と非常に感度よく反応する（キューネル
他（Ｋｕｈｎｅｌ ｅｔ ａｌ）参！！！！），第３図
に示す領域に対応する抗原連鎖は、このＨＩＶ一変異株
の特別の亜科のために非常に特定的である． ［実施例ｌ］ ＨＩＶ−Ｄ１９４のｇａｇ−ｐｏ Ｉ領域からなるｋｐ
ｎ−ｋｐｎ断片のようなクローン化小断片を，相同体連
鎖のために適当であるハイブリグイゼーション及び洗浄
条件で３０〜４０℃の条件下にハイブリドすることによ
り、ＨＩＶ−２〒！及びＳＩＶ型連鎖のためのブローブ
として使用する。
ＨＩＶ−１連鎖は、コノ領域は抗ＨＩＶ−１血清と強く
交差反応するｐ２４／２７コード化領域を含むけれども
、ｉｎ ｂｌｏｔ及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼー
ションを明らかに示さない．しかしながら、第３図に示
されそれに対応するような核酸ブローブは、全ての他の
公知のＨＩＶ分離体に比較してＨＩＶ−０１９４の特定
の亜科を非常に特定的に検出する．これは、この特別の
領域のラン才フＲＮＡを使用するｉｎ ｓｉｔｕハイブ
リダイゼーションにより示される．
交差反応するｐ２４／２７コード化領域を含むけれども
、ｉｎ ｂｌｏｔ及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼー
ションを明らかに示さない．しかしながら、第３図に示
されそれに対応するような核酸ブローブは、全ての他の
公知のＨＩＶ分離体に比較してＨＩＶ−０１９４の特定
の亜科を非常に特定的に検出する．これは、この特別の
領域のラン才フＲＮＡを使用するｉｎ ｓｉｔｕハイブ
リダイゼーションにより示される．
第１図は、そのヌクレオチド連鎖及びアミノ酸連鎖にお
いてラムダＤ−１９４及びＨＩＶ−２Ｒ００ ２ ７／
３ ５からの蛋白質ｐ２４及びｇｐ４１の偏向を示す． 第２図は、公知のＨＩＶ連鎖と比較して本発明のウイル
ス分離体の制限マップを示す．ＷＩ４３図は、エンベロ
ープ蛋白質ｇｐｌ２０のコード化範囲で本発明の変異株
ＨＩＶ−２ ０１９４の重要な分岐を示す、ＨＩＶ−
２ ＲＯＤ及びＨＩＭ−２ Ｄ１９４との間の連鎖
の比較部分を示す． 第４図は、ク０−７ＨＩＶ−Ｄｌ９４を特徴付けるヌク
レオチド連鎖を示す． 第５図は、ＨＩＶ−Ｄ２０５の部分ヌクレオチド連鎖を
示す（第１図のクローンＨＩＶ−２ Ａ７．１に対応
する）． 第６図は、ＨＩＶ−Ｄ１９４とＨＩＶ−２ ＲＯＤと
の間の連鎖相同体を（％）で、官渣要素について別々に
示す． 第７図は、ＨＩＶ／ＳＩＶ群に比較ＬタＨ Ｉ Ｖ−２
０２０５．７の連鎖相同体を示す（ｉｌｌ伝子レベ
ル；ｎｔ／ａａ）． 第８図は、ＨＩＶ及びＳＩＶ菌株と（７）ＨＩＶ−２
Ｄ２０５のヌクレ才チド連鎖比較を示す。 第９図は、機能的に公知の抗ウイルス抗原で読み取り枠
の対応を示す． 第ｌＯ図は、適当なベクター中に対Ｌεする制限断片と
して挿入されたプライマー仲介構成を示す． 以下７１ミ１′−１ ラムダＤ１９４及び旧Ｖ−２ＲＯＤ２７／３５−力）ら
のｐ２４及びｇｐ４１の逸脱 ヌクレオチド 連釦 アミノ酸連鎖 １９８７年、 ６６２〜６６９頁 ｒｉ９、 Ｆ工ｇｕｒｅ ３ ＨＸＶ２ＲＯＤＧｘ丁ＧＴＣＴＧＧＣｋＴＣＴＡＴＴＣ
ＧＪＶＧｘＣｐＹＴＣＡＡＴＡＰＪ４ＣＣＡＴＧＴＭＸ
Ｖ２ Ｄｌ９４ ．．． ．．． ．
入ＧＡ ．．． ．．ＴＤＶＲＬｒｎ丁５′ｘＸｌ
’Ｃ Ｈ工Ｖ２ ＲＯＤ ＧＴＣ Ａ入Ａ ＣＴＡ
ＡＣＡ ＣＣ−Ｉ Ｔ？Ａ ＴＧＴ Ｇ丁
ｋ ＧＣＡ ＡＴ（ｉ 入λＡ ＴＧＣ Ｘ
ＣＣＭＩＶ２ Ｄ１９４ ．．． ．．Ｇ Ｔ．Ｇ
．．Ｇ ．．Ｃ Ｃ、． ．．． ．．Ｇ
．．Ｇ ．．． ．．？ ．．Ｔ −−−！Ｔ
Σ ＳＳ τ Ｇ ＩＪＮＴ τ
ＳＫＭｒＶ２ ＲＯＤ ＸＣＣ ＡＣＡ
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Ｖ２ Ｄｌ９４ −−− −−− −−− −−−
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．．丁 ・一″−ＳＴＳ？ 丁 ＴＴＴ！’
τ ＤＱＥＲＩＶ２ ＲＯＤ ＸＧＣ
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一− Ｃ．Ｇ ．．Ｔ ．．．Ｇ．Ｇ ．．．Ｃ．
Ｇ ｋＧＴ Ｃ．． ＣＣＡ ＬＣ ＡＴＴＯｎ
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Ｔ ＧＡＧ Ｇ＾丁 ＾Ｃ丁 ＣＣＸ ＴＧＣ
ＧＣ＾ ＣＧＣ ＧＣ＾ Ｇ＾Ｃ）ＨＶ２ Ｄｌ
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ｓ２４−９２ｓ５ニ対応，相同関係 ７１．６％ ＨＩ．Ｖ−Ｄ２０５．ＨＩＶ−２ＲＯＤに５１ｔる＆′
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Ｆｉ ｇ．５−４． Ｆｉｇ．５−６． Ｆｉｇ．５−５． Ｆｉｇ．５−７ Ｆｉｇ． ６ ＨＩＶ−ＤＩ９４及びＨＩＶ−２ＲＯＤの間の機能的成
分側々の連鎖相同間係（％） 外被範囲は、Ｆｉｇ．３ に示す内部範囲に殆ど関連
がないので含まれない． （ｎｔ ｈｏ＝ヌクレオチド相同間係．ＡＡｈｏ＝ア
ミノ酸相同関係）位置 ｎｔ ｈｏ ＡＡ ｈｏ Ｒ ｌ−１７３ ９６．０Ｌｌ
５ １７４−２９９ ９４．４５’
−ｕｎｔｒａｎｓＬ ３００−５４５ ９３．
５ｑａｑ ５４６−２１１４ ８８
．１ ８９．１ｐ○ｌ １Ｂ２９−４９：
１９ ８Ｂ．７ ８９．６ｖｉｆ ４
８６９−５５１６ ８８．７ ８２．．９ｖｐｘ
５３４４−５６８２ ．８６．７ ８
９．４ｖｐｒ ５６８２−５９９９ ８
３．０ ７４．５ｔａｔ ａｘ １５８４５−６１４
０ ８４．５ ７’１．５ｒｅＶ ｅＸ ｌ
６０７１−６１４０ ８７．１ ８２．６ｔａｔ
ｅｘ ２ Ｂ３０１−８４０３ ８０．４
７５．０ｒｅｖ ｅｘ ２ ８３０７−８５３
９ ７８．５ ７０．０ｎｅｆ ８５
５７−９３２７ ８２．６ ７３．９Ｕ’１
８９４２−９４９６ ８５．４ＦＩｇ．９ Ｆｉｇ．４．参照） ５３４３・５６８１ ＨＩＶ−Ｄ２０５ ５−３．参照） ３−１３９４ （５，２， ｐａｒｔ．）｝１１Ｖ−２
Ｒ Ｏ Ｄ ガイヤダー他参照） ５４６・２１１４ １９９３−２６４３ （５．３） ２４７４−２８０９（５．３） ２８０９−３１２８ （５．３） ６１４６・８７０１
いてラムダＤ−１９４及びＨＩＶ−２Ｒ００ ２ ７／
３ ５からの蛋白質ｐ２４及びｇｐ４１の偏向を示す． 第２図は、公知のＨＩＶ連鎖と比較して本発明のウイル
ス分離体の制限マップを示す．ＷＩ４３図は、エンベロ
ープ蛋白質ｇｐｌ２０のコード化範囲で本発明の変異株
ＨＩＶ−２ ０１９４の重要な分岐を示す、ＨＩＶ−
２ ＲＯＤ及びＨＩＭ−２ Ｄ１９４との間の連鎖
の比較部分を示す． 第４図は、ク０−７ＨＩＶ−Ｄｌ９４を特徴付けるヌク
レオチド連鎖を示す． 第５図は、ＨＩＶ−Ｄ２０５の部分ヌクレオチド連鎖を
示す（第１図のクローンＨＩＶ−２ Ａ７．１に対応
する）． 第６図は、ＨＩＶ−Ｄ１９４とＨＩＶ−２ ＲＯＤと
の間の連鎖相同体を（％）で、官渣要素について別々に
示す． 第７図は、ＨＩＶ／ＳＩＶ群に比較ＬタＨ Ｉ Ｖ−２
０２０５．７の連鎖相同体を示す（ｉｌｌ伝子レベ
ル；ｎｔ／ａａ）． 第８図は、ＨＩＶ及びＳＩＶ菌株と（７）ＨＩＶ−２
Ｄ２０５のヌクレ才チド連鎖比較を示す。 第９図は、機能的に公知の抗ウイルス抗原で読み取り枠
の対応を示す． 第ｌＯ図は、適当なベクター中に対Ｌεする制限断片と
して挿入されたプライマー仲介構成を示す． 以下７１ミ１′−１ ラムダＤ１９４及び旧Ｖ−２ＲＯＤ２７／３５−力）ら
のｐ２４及びｇｐ４１の逸脱 ヌクレオチド 連釦 アミノ酸連鎖 １９８７年、 ６６２〜６６９頁 ｒｉ９、 Ｆ工ｇｕｒｅ ３ ＨＸＶ２ＲＯＤＧｘ丁ＧＴＣＴＧＧＣｋＴＣＴＡＴＴＣ
ＧＪＶＧｘＣｐＹＴＣＡＡＴＡＰＪ４ＣＣＡＴＧＴＭＸ
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９４ Ａｅ． λＴＡ ．．．Ｇλ． ．．Ａ
Ａ．．？．． λＣ τ λ丁．Ｇ．． λＣ
．ＧＣ削除／挿入の記号である． （・）は、同一ヌクレオチドの記号である．４！；耀 Ｆｉｇ．４−２． Ｆｉｇ．４−３． ２コ５０． ２３６０ ２３
７０ ２３８０ ２コ９
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ｓ２４−９２ｓ５ニ対応，相同関係 ７１．６％ ＨＩ．Ｖ−Ｄ２０５．ＨＩＶ−２ＲＯＤに５１ｔる＆′
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Ｆｉ ｇ．５−４． Ｆｉｇ．５−６． Ｆｉｇ．５−５． Ｆｉｇ．５−７ Ｆｉｇ． ６ ＨＩＶ−ＤＩ９４及びＨＩＶ−２ＲＯＤの間の機能的成
分側々の連鎖相同間係（％） 外被範囲は、Ｆｉｇ．３ に示す内部範囲に殆ど関連
がないので含まれない． （ｎｔ ｈｏ＝ヌクレオチド相同間係．ＡＡｈｏ＝ア
ミノ酸相同関係）位置 ｎｔ ｈｏ ＡＡ ｈｏ Ｒ ｌ−１７３ ９６．０Ｌｌ
５ １７４−２９９ ９４．４５’
−ｕｎｔｒａｎｓＬ ３００−５４５ ９３．
５ｑａｑ ５４６−２１１４ ８８
．１ ８９．１ｐ○ｌ １Ｂ２９−４９：
１９ ８Ｂ．７ ８９．６ｖｉｆ ４
８６９−５５１６ ８８．７ ８２．．９ｖｐｘ
５３４４−５６８２ ．８６．７ ８
９．４ｖｐｒ ５６８２−５９９９ ８
３．０ ７４．５ｔａｔ ａｘ １５８４５−６１４
０ ８４．５ ７’１．５ｒｅＶ ｅＸ ｌ
６０７１−６１４０ ８７．１ ８２．６ｔａｔ
ｅｘ ２ Ｂ３０１−８４０３ ８０．４
７５．０ｒｅｖ ｅｘ ２ ８３０７−８５３
９ ７８．５ ７０．０ｎｅｆ ８５
５７−９３２７ ８２．６ ７３．９Ｕ’１
８９４２−９４９６ ８５．４ＦＩｇ．９ Ｆｉｇ．４．参照） ５３４３・５６８１ ＨＩＶ−Ｄ２０５ ５−３．参照） ３−１３９４ （５，２， ｐａｒｔ．）｝１１Ｖ−２
Ｒ Ｏ Ｄ ガイヤダー他参照） ５４６・２１１４ １９９３−２６４３ （５．３） ２４７４−２８０９（５．３） ２８０９−３１２８ （５．３） ６１４６・８７０１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ウィルス分離体ＨＩＶＤ１９４（ＥＣＡＣＣＶ８７
１２２３０３）及びウィルス分離体ＨＩＶＤ２０５（Ｅ
ＣＡＣＣＶ８７１２ ２３０４）。 ２、可能性のある従来の誤差の変動の範囲内で、確立し
た制限マップに形成された、下記の制限エンドヌクレア
ーゼ切断部位特徴によるプロウイルス部分連鎖のデオキ
シリボ核酸。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３、請求項１記載のウィルス分離体のｃＤＮＡおよび断
片。 ４、請求項１記載のウィルス分離体から得られたウィル
ス性ＲＮＡおよびその断片。 ５、請求項１記載のウィルス分離体から始まるＤＮＡ片
を含む組換えＤＮＡ。 ６、補足的にラベル化されたＤＮＡまたはＲＮＡ鎖によ
るハイブリドとして存在する、請求項１乃至４のいずれ
か一項記載のウィルス分離体のＤＮＡまたはＲＮＡ。 ７、ウィルス性ＤＮＡまたはその部分に対し補足的であ
ることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか一項記
載のＤＮＡ。 ８、請求項２乃至７記載の核酸により厳しい条件下でハ
イブリド化された、変性または無変性体における核酸鎖
、及び特にエンベロープ蛋白質をコード化する領域の範
囲における、ＨＩＶゲノムの高度変異領域に対応する核
酸鎖。 ９、請求項１記載のウィルス分離体の表出生成物。 １０、蛋白質、ペプチドまたは断片が請求項２に記載の
ＤＮＡの読み取り枠の意味の範囲内でコード化されてい
ることを特徴とする、請求項１に記載の表出生成物。 １１、ウィルスの表出生成物又はその一部を免疫学的方
法の手段により検出することを特徴とする、請求項１記
載のウィルスの表出生成物に対する抗体のｉｎｖｉｔｒ
ｏ検出方法。 １２、表出生成物が、請求項２記載のＤＮＡの読み取り
枠の意味の範囲内でコード化された蛋白質、ポリペプチ
ド又はその一部であり、合成法又はバイオ合成法により
製造されることを特徴とする請求項１１記載の方法。 １３、表出生成物又はその部分の一定量又は組合せを前
以って微量滴定板上に固定し、次いで生物学的試料（希
釈又は非希釈）を被覆した微量滴定板と接触させ、イン
キュベーション及び続く洗浄工程の後で、検出試薬又は
ラベル化抗−ＨＩＶ抗体の手段で同定できることを特徴
とする請求項１１又は１２記載の方法。 １４、濾紙片及びプラスチック片又は棒が微量滴定板の
代わりに使用され、その場合ウィルスの表出生成物は、
異なった抗原の分離された適用によりそれぞれの特定の
位置に固定されることを特徴とする請求項１１乃至１３
のいずれか一項記載の方法。 １５、表出生成物又はその部分が、ゲル電気泳動により
分離され、次いで、プロットにより移動され抗−ＨＩＶ
抗体と共にインキュベーションしその検出を行なうこと
を特徴とする請求項１４記載の方法。 １６、検出が、抗原決定基が結合されており、粒子から
なる固体相キャリヤ上で行なわれることを特徴とする請
求項１１乃至１５のいずれか一項記載の方法。 １７、表出生成物がｉｎｖｉｔｒｏ−感染細胞から誘導
されたウィルス抗原であり、該抗原が固定された細胞に
結合した抗原として生物学的検査物質と接触され、そし
て、続く抗体結合は、例えば細胞蛍光光度計付きの装置
の手段か又は目視により、免疫学的検出試薬で決定でき
ることを特徴とする請求項１１乃至１６のいずれか一項
記載の方法。 １８、抗原が競争ＥＬＩＳＡで決定されることを特徴と
する請求項１１乃至１７のいずれか一項記載の方法。 １９、請求項２乃至７の核酸を使用することにより生物
学的試料、細胞及び分離された形態中でＨＩＶ関係核酸
（ＤＮＡ及びＲＮＡ）を検出する方法。 ２０、表出生成物が、他のＨＩＶ変異株に関連するが本
発明の分離体の物質とは生物学的性質において区別され
る物質により補足されることを特徴とする請求項１１乃
至１９のいずれか一項記載の方法。 ２１、請求項１のウィルス分離体のウィルスによりコー
ド化された抗原のような表出生成物を含有する免疫組成
物。 ２２、一つの抗原が全膜抗原の一部を構成するか、又は
、全膜抗原又はその誘導体又は膜抗原の部分の混合物で
あることを特徴とする請求項２１記載の免疫組成物。 ２３、請求項１記載のウィルス分離体の表出生成物に対
する、抗体及び特にモノクローナル抗体。 ２４、請求項２乃至７のいずれか一項に記載の核酸で転
換された細胞。 ２５、請求項１記載のウィルスで感染された細胞。 ２６、細胞系統ＨＵＴ１９４（ＥＣＡＣＣ Ｖ８７１２２３０６）。
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