JPH02121921A - 下痢の治療に有用な相乗作用する製剤組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、相乗作用する製剤組成物、およびその製法に
関する。特に、本発明は、主として下痢の治療に有用で
あって、相乗作用する新規な製剤組成物または飼料添加
剤、およびその製法に関する。この新規組成物は、人間
に対する医学、および、獣医学のいずれの分野において
も用いることが可能である。

〔従来の技術〕

国連世界保健機構（Ｉｌｌ）１０）のデータによれば、
何億もの人々が様ざまな原因による胃腸疾患に罹患し、
このような疾病による死者の数は、−千万人を超えるも
のと推定される。このような疾病、およびそれによる死
亡事例のほとんどは、開発途上国で発生しているが、例
えばサルモネラ属、およびカンピロバクタ−属に属する
細菌に起因する腸炎の症例は、先進国においても増加し
つつある。

動物飼育における経済的損失の大部分は、消化管および
呼吸器の疾病が原因である。ハンガリー国だけでも、こ
のような損失は、数似フォーリント（数似ないし十数億
円）に達する。

ヒトおよび動物における腸炎のほとんどは、病原性の微
生物に起因するが、非感染性起源（食品あるいは飼料）
の下痢も存在する。感染性起源の腸炎のほとんどは、細
菌、ウィルス、および原生動物によって生じる。ヒトお
よび動物においてもっとも出現頻度の高い病原体は、次
の微生物、すなわち、大腸菌、サルモネラ属の各種血清
型の菌種、カンピロバクタ−属の菌種、エルシニア・エ
ンテロコリチ力、およびヒトにおけるシゲラ属の菌種で
ある。熱帯諸国においては、原生動物に起因する腸炎が
非常に蔓延している。

ヒトおよび動物における腸炎の大部分に対しては、特定
の防護方法がないので、衛生状態の改善と並んで、薬物
療法が、防護において中心的役割を果たしている。

したがって、はとんどの場合に診断がなされない以上、
医学的治療の必要性に強い力点を置かざるを得ないが、
このことから、病原体となり得る広範囲な微生物に効力
を有し、臨床的症状を治痣できる医薬を可能な限り用い
なければならない必要が生じる。

正常な腸内細菌叢の成員は、各種の腸内病原微生物に対
して著しい拮抗作用を有するものと考えられることから
、腸内細菌叢を乱さないことが重要である。それという
のも、無菌症は、病的過程の延引を引き起こすからであ
る。正常な腸内細菌叢のかなりの部分は、ダラム陽性菌
（エンテロコツカス属および乳酸桿菌属）で構成されて
いる。

腸炎の治療には抗菌スペクトルの広い抗生物質が、毒素
吸着材および毒素収斂剤を助剤として用いられている。

もっとも広く用いられるのは、次のような抗生物質、す
なわち、Ｄ−（−）　トンオー２゜２−ジクロロ−Ｎ−
［２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−（４−
ニトロフェニル）エチル］−アセトアミド（クロラムフ
ェニコール）、テトラサイクリン、強化のために２．４
−ジアミノ−５−（３’　、４’　、５’−トリメトキ
シベンジル）ピリミジン（トリメトプリム）が用いられ
ている強化スルホンアミド、３−［５−ニトロフルフリ
リデンアミノ］−２−オキサゾリジノン（フラジリドン
）、および、アミノグリコシドである［ファーマコロジ
カル・ベイシス・オブ・ラージ・アニマル・メディシン
（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｌｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ
Ｌａｒｇｅ　ＡｎｉｍａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ）、ボーガ
ン（Ｊ、Ａ、Ｂｏｇａｎ）、リーズ（Ｐ、１ｅｅｓ）、
およびヨクサル（Ａ、Ｔ、Ｙｏｘａｌｌ）共著。

オックスフォード、ロンドン、ニシンバラ、ボストン、
メルボルン所在のブラックウェル・サイエンティフィッ
ク・パブリケーシ１ンズ社発行（１９８３年）］。

今日治療に用いられている化学療法の適用には、多かれ
少なかれ欠点がある。腸内細菌には、広範囲なテトラサ
イクリンおよびアミノグリコシド耐性を有するものがあ
り、はとんどの場合、その耐性は、プラスミドと結び付
いている［ヴエテリナリー・ファーマコロシーーアンド
・セラビューティックス（Ｖａｔｅｒｉｎａｒｙ　Ｐｈ
ａｒａ＋ａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒ−ａｐｕｅ
ｔｉｃｓ）第４版、９２９〜９３８ページ、マイヤー・
ジョーンズ（Ｌ、Ｍｅｙｓｒ　Ｊｏｎａｓ）、ブース（
Ｎ、）１．Ｂｏｏｔｈ）、およびマクドナルド・エイム
ズ（Ｌ、Ｅ、ＭｃＤｏｎａｌｄＡｗｅｓ）編、アイオワ
州立大学出版局発行（１９７７年）］。

このような個人あるいは動物に対して前記の抗生物質に
よる治療を施した場合、耐性を保持するプラスミドが、
広範囲に拡散する結果となる。クロラムフェニコールの
適用は、健康上有害な作用があるため、ますます控えら
れるようになっている［ファーマコロジカル・ベイシス
・オン・セラビューティックス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｅａｌ　Ｂａ５ｉｓｏｆ　Ｔｈｅｒａｐａ
ｕｔｉｃｓ）第７版、　１，１７９ページ、グツドマン
（Ｇｏｏｃｌｓａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）
編、ニューヨーク所在のマクミラン・パブリッシング・
カンパニー発行（１９８０年）］。

その上、抗菌スペクトルが広い抗生物質は、ダラム陽性
菌およびダラム陰性菌の双方に作用し。

そのため、望ましくない無菌症を容易に引き起こすこと
になる。フラジリドンに対しては、いかなる耐性も容易
に形成されることはないが、発癌作用があるため、その
適用はあまり望ましくない。

トリメトプリムで強化したスルホンアミドに対する耐性
の度合いは、特に腸内感染を起こす細菌の場合に、着実
に増大している［ファーマコロジカル・ベイシス・オン
・セラビューティックス第７版、１，１０７ページ、グ
ツドマンおよびギルマン編。

ニューヨーク所在のマクミラン・パブリッシング・カン
パニー発行（１９８０年）］。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、少ない投与址で病原体を殺すのに充分
であり、結果的に、耐性を生じる可能性が少ない、下痢
の治療に薬効のある組成物の提供にある。

〔課題を解決するための手段〕

６．９．１８−トリス（２−アミノエチル）−１５−ベ
ンジル−２１−［２，８−ビス（２−アミノエチル）−
５−（１−ヒドロキシエチル）−１５−メチル−４，７
，１０−トリオキソ−３，６，９−トリアザヘプタデカ
ンアミド］−３−（１−ヒドロキシエチル）−１２−イ
ソブチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプ
タアザシクロトリコサン−２，５，８，１１，１４，１
７，２０−ヘプタオン（ポリミキシンＢ）、または製薬
上許容し得るその酸付加塩の１種、２，４−ジアミノ−
５−（３′，４′−ジメトキシベンジル）ピリミジン（
シアベリジン）。

および、所望の場合、２−［２，６−ジメチル−３−ヒ
ドロキシ−４−（三級ブチル）ベンジルコ−２−イミダ
ゾリン（オキシメタゾリン）または製薬上許容し得るそ
の酸付加塩の１種を併用すると、下痢患者の病原体とな
る頻度がもっとも高い細菌株に対して、非常に強力な抗
菌作用が得られること、したがって、これらの化合物の
組み合わせが、下痢の治療に利用可能であることを見出
した。

ポリミキシンＢは、主としてダラム陰性菌に薬効があり
、その最小阻害濃度は、−殻内には１〜５祁／耐前後で
ある。シアベリジンには、高濃度においてのみ細菌に対
する阻害作用があるが、オキシメタプリンには、治療に
適用できるほどの抗菌作用はない。それが、この分野の
習熟者にとっては、ポリミキシンＢとシアベリジンとが
、あるいはポリミキシンＢとシアベリジンとオキシメタ
ゾリンとが共同して、大腸菌、エルシニア・エンテロコ
リチ力、カンピロバクタ−属、シゲラ属、サルモネラ属
などの様ざまな菌株に対して、非常に低濃度で阻害作用
を発揮することが驚きとされる理由である。この作用は
、次のような実験的データによって支持される。

フェノールレッドなる指示薬とグルコースとを含有する
ブロスを用いて阻害濃度の測定を行う。

試験すべき化合物を含有するブロスを、１８〜２０時間
経過させた栄養ブロス細菌培養株に液滴に加え、増殖条
件を一定に保って培養を７２時間行う、７２時間後に、
培養株を固形培地に播種して、殺菌剤の濃度を測定する
。殺菌作用をもたらす最小阻害濃度（ＭＩＣ）を第１表
に示す。

（以下余白） 第１表掲載の、 本試験に用いられた細菌株は、 次 のとおりである。

Ａ：大腸菌ｌＩ Ｂ：大腸菌２７ Ｃ：大腸菌１１３ Ｄ二大腸菌２５８（ブタおよびウシの乳児から単離した
腸炎病原菌株） Ｅ：大腸菌４３ Ｆ：大腸菌５３ Ｇ：大腸菌１２８ ＦＩ：大腸菌２８４ Ｉ：エルシニア・エンテロコリチカＥ）ＩＥｓＺ　（食
品試料から単離した菌株） Ｊ：エルシニア・エンテロコリチカＯＫＩ　（ヒトから
単離した菌株） Ｋ：カンピロバクタ−・ジェジュニＰｅｎ、１９　（鶏
肉から単離した菌株） Ｌ：カンピロバクタ−・コリ２３４（脳炎に罹患したヒ
トから単離した菌株） Ｍ：ソンネ赤痢菌（赤痢に罹患したヒトから単離した菌
株）Ｎ：腸炎菌　　　　　　　　　　　（腸炎に罹患し
たヒト０：サルモネラ・インファンティス　から単離し
た菌株、■）：ネズミチフス菌　　　　　　　および流
行性パラチＲ：チフス菌　　　　　　　　　　フスに罹
患したブタから単離した菌株） （以下余白） 第１表から、オキシメタゾリン自体には抗菌作用がなく
、シアベリジンも比較的少量で、カンピロバクタ−の菌
株に対してのみ多少の薬効があることは明らかである。

しかし同時に、２０μｇ／ｍｌのシアベリジンのみ、あ
るいは、Ｉ　ＩＩｇ／ｍｌのオキシメタゾリンおよび２
０＊ｇ／ｍｌのシアベリジンの存在下で、ポリミキシン
Ｂの最小阻害濃度は、試験した菌株のほとんどに対して
本来の値の１０分の１に低下している。

したがって本発明は、主として下痢に対して相乗作用す
る新規な製剤組成物または飼料添加剤に関し、また、１
〜１８重量゛部のポリミキシンＢまたはその酸付加塩の
１種を、１〜１６０重量部のシアベリジンと、所望の場
合は、１〜６６重量部のオキシメタプリンまたはその酸
付加塩の１種と、更に選択的には、製剤組成物を製造す
るための製薬上許容し得る担体と混合する段階、あるい
は、前記の化合物を、飼料添加剤の製造に慣用される担
体または佐剤と混合する段階からなる前記組成物または
飼料添加剤の製法にも関する。

ポリミキシンＢの酸付加塩は、硫酸塩であることが好ま
しく、オキシメタゾリンの酸付加塩は、塩酸塩であるこ
とが好ましい。

本発明の活性成分は公知であって、それぞれ市販品とし
て入手可能である。

本発明の好適実施例によれば、この組成物は、Ｉ１１’
ｒｆｆ１部のオキシメタゾリンと、４〜１４重量部の硫
酸ポリミキシンＢと、４０〜１３５重量部のシアベリジ
ンとからなる。

本発明の新規な製剤組成物は、ヒトおよび動物双方の治
療に用いることができる。

活性成分の混合物は、例えばカプセルに充填するなどし
て、それ自体のままで投与でき、あるいは、活性成分を
、製薬上許容し得る通常の担体と混合し、その混合物を
用いて製剤組成物を処方することもできる。例えば錠剤
、糖衣錠、丸薬などの固形組成物、および、例えばＳ濁
液などの液体組成物を調合することができる。

担体としては、グルコース、＆Ｒ粉、二酸化珪素。

珪酸塩、乳糖、タルク、ポリ（ビニルピロリドン）。

ポリビニルポリプロリドン、燐酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、微品質セルローズなどが用いられる
。

液体製剤組成物の調合に用いられる担体は、−殻内には
水または有機溶媒である。異なる有機溶媒の混合液を用
いることもできる。

製剤組成物には、１種またはそれ以上の、例えば乳化剤
、分散剤、懸濁化剤、湿潤剤、抗酸化剤、安定化剤、甘
味剤など、通常の添加剤を含有させることができる。

本発明に従って用いられる活性成分は、例えばレミント
ンズ・ファーマシューテイカル・サイエンシ０ズ第１６
版（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）　［米国イーストン所在のマ
ツグ・パブリッシング−カンパニー（Ｍａｅｋ　Ｐｕｂ
ｌｉｓｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）発行（１９８０年）］
に参照されているような公知のいかなる製剤組成物とし
て処方することもできる。

この目的のためには、前記文献に記載されているごとく
、製剤の製造において一般的に用いられる公知の方法、
および、担体、佐剤ならびに添加剤を用いることができ
る。

本発明の製剤組成物を、ヒトおよび動物の双方に対する
医療に用いる際は、１日に１〜４回の投与を行う。３種
類の活性成分の全量に対する通常の１１次投与量は、体
重１ｋｇあたり０．１〜１００■、好ましくは１〜５■
である。

本発明の活性成分の混合物を獣医学的治療に用いる場合
は、これらを更にかいばと混合することができる。

均一な混合を確実に行うためには、まず、活性成分が予
め混合された飼料を製造し、この混合飼料を、かいばと
混ぜ合わせるのが好ましい。

混合飼料を製造するには、活性成分を、このような混合
飼料の１１造に慣用される担体または添加剤と混合する
。

担体としては、例えば小麦、粗製の小麦粉、小麦のふす
ま、脂肪米のふすま、トウモロコシ粉、大豆粉、カオリ
ン、ゼオライト、炭酸カルシウム。

澱粉、二酸化珪素、ポリビニルポリピロリドンなどを用
いることができる。

添加剤としては、例えば痕跡元素、ビタミン類、無機塩
類などを用いることができる。混合飼料中の活性成分の
含量は、１〜５０重量％、好ましくは１〜１０重量％で
ある。

本発明に従って作られた混合飼料は、活性成分全体の濃
度が５〜１１００ｐｐ、好ましくは１０〜５０ρｐｐｍ
となるような割合でかいばと混ぜ合わされる。

本発明による製剤組成物は、ヒト、および畜産用哨乳類
（例えばウ２，ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、鳥類（例え
ばガチョウ、アヒル、シチメンチョウ。

ニワトリなど家禽、および、猟鳥ならびに水鳥）。

および愛玩動物（例えばイヌ、ネコ、小鳥など）のいず
れにおける下痢の治療にも用いて効果を上げることがで
きる。動物に対する治療においても。

餌の中に混入させた本発明による混合飼料を用いること
ができる。

〔実施例〕

以下、好適実施例に基づき、本発明の詳細な説明するが
、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない
。

１施］−，１ シアベリジン４００ｇ、ポリミキシン８４０　ｇ、オキ
シメタゾリン３ｇ、およびポリビニルポリピロリドン２
４５ｇを、レディゲ（Ｌ６ｄｉｇｅ）　５　Ｍ型実験室
用高速攪拌塁に投入する。これら化合物を５分間で均質
化し、次いで、ポリビニルポリピロリドン１６ｇをエタ
ノール２０＋ｗｌに溶かした溶液を、この混合物に絶え
ず攪拌しながら加え、更に５分間攪拌を続ける。こうし
て作られた顆粒を、レッチ（Ｒｅｔｓｃｈ）実験室用流
動層式乾燥機中で、吸気温を６０℃として乾燥させる（
乾燥時間は約１０分間である）。

乾燥した顆粒を、網目間隔０．１−のふるいを用いたエ
ルウニ力（Ｅｒｖｅｋａ）実験室用振動ブレーナで再粒
状化する。ふるいにかけた顆粒に、タルクｌＯｇ、ステ
アリン酸マグネシウム４ｇ、およびコロイド状二酸化珪
素２ｇを加え、更に、混合物をエルウニ力立方ホモジナ
イザに入れて、２０分間で均質化する。

得られた混合顆粒を１口径８鵬のプレスを用いて１６０
■の重さの平縁錠剤に、あるいは、口径１０−のプレス
を用いて、 ３２０■の平縁錠剤に成形す る。

錠剤の組成は１次の通りである。

錠剤の直径 ポリミキシンＢ オキシメタゾリン ポリビニルポリピロリドン ポリ（ビニルピロリドン） タルク ステアリン酸マグネシウム １０、　　　　　２０ｇｇ Ｏ０７５■　　　　Ｌｓｌｌｇ ６１．２５ｑ　　　１２２．５■ ４■　　　　　　８１Ｑｇ ２．５Ｋ　　　　　ｓｌＲｇ １■　　　　　　２■ ｔｇｏ■　　　　３６０■ 失ｉＮ影 シアベリジン６００ｇ、ポリミキシン８８０　ｇ、オキ
シメタゾリン２０ｇ、微品質セルローズ８０ｇ、および
、鳴鈴薯澱粉６０ｇを、グラノｈ　（Ｇｌａｔｔ）ＶＳ
Ｇ　ｌ型流動層式グレーナの材料容器に投入し、この混
合物を、流動用空気の温度を５０℃として５分間混ぜ合
わせる。ポリ（ビニルポリピロリドン）４８ｇを蒸留水
５００鳳１に溶かした溶液を用い、仕込み速度毎分２５
■ｌ、気化圧０．５バールで粒状化を行う。

粒状化の終了後、顆粒を１０分間乾燥し、次いで。

タルク２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１２ｇ、およ
びポリビニルポリピロリドン８０ｇを加え、更にこの系
を３分間流動させる。乾燥した顆粒を、エルウニ力実験
室用振動ブレーナ中でふるいにかけ、次いで、エルウニ
力立方攪拌鼎中で更に１０分間均質化する。

均質化した顆粒を、口径８〜ｌＯ■の平縁錠剤用プレス
を用いて打錠する。

錠剤の組成は、次の通りである。

（以下余白） シアベリジン ポリミキシンＢ オキシメタゾリン 微品質セルローズ 馬鈴薯澱粉 ポリ（ビニルピロリドン） ポリビニルポリピロリドン ステアリン酸マグネシウム 錠剤の直径 ８ａｍ　　　　　　１０　ｍ １ｏｏ、ｏｏ■　　　２０００゜ １０　ｏＩＩｇ２０．０■ ２５■　　　　５０１１１ｇ １００■　　　　２００■ ７．５Ｉ１ｇ１５．０■ ６０ｍｇ　　　　　１２．０＋ｗ １０．０ｍｇ　　　　　２０．０［ １，５，３，０■ １５０．０ａＩｇ３００．Ｏａｉｇ 去１目町± シアベリジン２８．０　ｇ、ポリミキシン８２．８　ｇ
、オキシメタゾリン０．３０　ｇ、ポリビニルポリピロ
リドン１００ｇ、コロイド状二酸化珪素４．９ｇ、およ
び馬鈴薯澱粉８６４ｇを、レディヶｗｓＧ　Ｓ型実験室
用攪拌器に投入し、混合物を６分間で均質化する。

こうして得られた混合飼料の１重量部を、１．０００重
量部のかいばと混合し、こうして作られたかいばを用い
て、下痢の症状を有する、例えばブタなどの動物を飼育
する。

ｉ！Ｊ！ｌ↓ シアベリジン２８．０　ｇ、ポリミキシン８２．８　ｇ
、オキシメタゾリン０．７　ｇ　、ポリビニルポリピロ
リドン３００ｇ、および小麦粉６６８．５　ｇを、レデ
ィゲリＧＳ５型実験室用攪拌器に投入し、混合物を５分
間で均質化する。

こうして得られた混合飼料の１重量部を。

１　、０００重址型Ｏかいばと混合し、こうして作られ
たかいばを用いて、下痢の症状を有する１例えばブタな
どの動物を飼育する。

来隻孤盈 シアベリジン２ＬＯｇ、ポリミキシン８２．８　ｇ　、
ポリビニルポリピロリドン３００　ｇ　、および小麦粉
６６９ｇを、均質に混ぜ合わせる。

こうして得られた混合飼料の１型組部を。

１　、０００重量部のかいばと混合し、こうして作られ
たかいばを用いて、下痢の症状を有する、例えばブタな
どの動物を飼育する。

０発 明 者 ガーボル ン シエムエー ハンガリー国 ア８ ブダペスト シエレケーズ ウツツ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）６，９，１８−トリス（２−アミノエチル）−１
   ５−ベンジル−２１−［２，８−ビス（２−アミノエチ
   ル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１５−メチル−
   ４，７，１０−トリオキソ−３，６，９−トリアザヘプ
   タデカンアミド］−３−（１−ヒドロキシエチル）−１
   ２−イソブチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９
   −ヘプタアザシクロトリコサン−２，５，８，１１，１
   ４，１７，２０−ヘプタオン、あるいは製薬上許容し得
   るその酸付加塩と、２，４−ジアミノ−５−（３′，４
   ′−ジメトキシベンジル）ピリミジンと、必要に応じ、
   ２−［２，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（三級
   ブチル）ベンジル］−２−イミダゾリン、あるいは製薬
   上許容し得るその酸付加塩とからなることを特徴とする
   、主として下痢の治療に有用な相乗作用する製剤組成物
   。
2. （２）１〜１８重量部の６，９，１８−トリス（２−ア
   ミノエチル）−１５−ベンジル−２１−［２，８−ビス
   （２−アミノエチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）
   −１５−メチル−４，７，１０−トリオキソ−３，６，
   ９−トリアザヘプタデカンアミド］−３−（１−ヒドロ
   キシエチル）−１２−イソブチル−１，４，７，１０，
   １３，１６，１９−ヘプタアザシクロトリコサン−２，
   ５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオン、あるい
   は製薬上許容し得るその酸付加塩と、１〜１６０重量部
   の２，４−ジアミノ−５−（３′，４′−ジメトキシベ
   ンジル）ピリミジンと、必要に応じ、１〜６６重量部の
   ２−［２，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（三級
   ブチル）ベンジル］−２−イミダゾリン、あるいは製薬
   上許容し得るその酸付加塩とを含み、製薬業界で通常用
   いられる選択的に使用される担体または添加剤との混合
   物として供される請求項（１）記載の製剤組成物。
3. （３）活性成分として、４〜１４重量部の硫酸６，９，
   １８−トリス（２−アミノエチル）−１５−ベンジル−
   ２１−［２，８−ビス（２−アミノエチル）−５−（１
   −ヒドロキシエチル）−１５−メチル−４，７，１０−
   トリオキソ−３，６，９−トリアザヘプタデカンアミド
   ］−３−（１−ヒドロキシエチル）−１２−イソブチル
   −１，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタアザシ
   クロトリコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０
   −ヘプタオンと、１重量部の塩酸２−［２，６−ジメチ
   ル−３−ヒドロキシ−４−（三級ブチル）ベンジル］−
   ２−イミダゾリンと、４０〜１３５重量部の２，４−ジ
   アミノ−５−（３’，４’−ジメトキシベンジル）ピリ
   ミジンとからなる請求項（２）記載の製剤組成物。
4. （４）１〜１８重量部の６，９，１８−トリス（２−ア
   ミノエチル）−１５−ベンジル−２１−［２，８−ビス
   （２−アミノエチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）
   −１５−メチル−４，７，１０−トリオキソ−３，６，
   ９−トリアザヘプタデカンアミド］−３−（１−ヒドロ
   キシエチル）−１２−イソブチル−１，４，７，１０，
   １３，１６，１９−ヘプタアザシクロトリコサン−２，
   ５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオン、あるい
   は製薬上許容し得るその酸付加塩と、１〜１６０重量部
   の２，４−ジアミノ−５−（３’，４’−ジメトキシベ
   ンジル）ピリミジンとからなる請求項（１）または（２
   ）記載の製剤組成物。
5. （５）６，９，１８−トリス（２−アミノエチル）−１
   ５−ベンジル−２１−［２，８−ビス（２−アミノエチ
   ル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１５−メチル−
   ４，７，１０−トリオキソ−３，６，９−トリアザヘプ
   タデカンアミド］−３−（１−ヒドロキシエチル）−１
   ２−イソブチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９
   −ヘプタアザシクロトリコサン−２，５，８，１１，１
   ４，１７，２０−ヘプタオン、あるいは製薬上許容し得
   るその酸付加塩と、２，４−ジアミノ−５−（３’，４
   ’−ジメトキシベンジル）ピリミジンと、必要に応じ、
   ２−［２，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（三級
   ブチル）ベンジル］−２−イミダゾリン、あるいは製薬
   上許容し得るその酸付加塩とを含み、予め混合される製
   剤として通常用いられる担体または添加剤とともに供さ
   れる、主として下痢の治療に有用な飼料添加剤。
6. （６）１〜１８重量部の６，９，１８−トリス（２−ア
   ミノエチル）−１５−ベンジル−２１−［２，８−ビス
   （２−アミノエチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）
   −１５−メチル−４，７，１０−トリオキソ−３，６，
   ９−トリアザヘプタデカンアミド］−３−（１−ヒドロ
   キシエチル）−１２−イソブチル−１，４，７，１０，
   １３，１６，１９−ヘプタアザシクロトリコサン−２，
   ５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオン、あるい
   は製薬上許容し得るその酸付加塩と、１〜１６０重量部
   の２，４−ジアミノ−５−（３’，４’−ジメトキシベ
   ンジル）ピリミジンと、必要に応じ、１〜６６重量部の
   ２−［２，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（三級
   ブチル）ベンジル］−２−イミダゾリン、あるいは製薬
   上許容し得るその酸付加塩とを含み、製薬業界で通常用
   いられる選択的に使用される担体または添加剤との混合
   物として供される請求項（５）記載の飼料添加剤。
7. （７）活性成分として、４〜１４重量部の硫酸６，９，
   １８−トリス（２−アミノエチル）−１５−ベンジル−
   ２１−［２，８−ビス（２−アミノエチル）−５−（１
   −ヒドロキシエチル）−１５−メチル−４，７，１０−
   トリオキソ−３，６，９−トリアザヘプタデカンアミド
   ］−３−（１−ヒドロキシエチル）−１２−イソブチル
   −１，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタアザシ
   クロトリコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０
   −ヘプタオンと、１重量部の塩酸２−［２，６−ジメチ
   ル−３−ヒドロキシ−４−（三級ブチル）ベンジル］−
   ２−イミダゾリンと、４０〜１３５重量部の２，４−ジ
   アミノ−５−（３’，４’−ジメトキシベンジル）ピリ
   ミジンとからなる請求項（６）記載の飼料添加剤。
8. （８）１〜１８重量部の６，９，１８−トリス（２−ア
   ミノエチル）−１５−ベンジル−２１−［２，８−ビス
   （２−アミノエチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）
   −１５−メチル−４，７，１０−トリオキソ−３，６，
   ９−トリアザヘプタデカンアミド］３−（１−ヒドロキ
   シエチル）−１２−イソブチル−１，４，７，１０，１
   ３，１６，１９−ヘプタアザシクロトリコサン−２，５
   ，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオン、あるいは
   製薬上許容し得るその酸付加塩と、１〜１６０重量部の
   ２，４−ジアミノ−５−（３’，４’−ジメトキシベン
   ジル）ピリミジンとからなる請求項（５）または（６）
   記載の飼料添加剤。
9. （９）活性成分として、１〜１８重量部の硫酸６，９，
   １８−トリス（２−アミノエチル）−１５−ベンジル−
   ２１−［２，８−ビス（２−アミノエチル）−５−（１
   −ヒドロキシエチル）−１５−メチル−４，７，１０−
   トリオキソ−３，６，９−トリアザヘプタデカンアミド
   ］−３−（１−ヒドロキシエチル）−１２−イソブチル
   −１，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタアザシ
   クロトリコサン−２，５，８，１１，１４，１７，２０
   −ヘプタオン、あるいは製薬上許容し得るその酸付加塩
   を、１〜１６０重量部の２，４−ジアミノ−５−（３’
   ，４’−ジメトキシベンジル）ピリミジン、および、必
   要に応じ１〜６６重量部の２−［２，６−ジメチル−３
   −ヒドロキシ−４−（三級ブチル）ベンジル］−２−イ
   ミダゾリン、あるいは製薬上許容し得るその酸付加塩と
   ともに、製薬業界で通常用いられる担体または添加剤と
   混合する段階あるいは、前記活性成分を、予め混合され
   る製剤として通常用いられる担体または添加剤と混合す
   る段階からなる、特に下痢の治療に有用な製剤組成物、
   あるいは飼料添加剤の製造方法。
10. （１０）請求項（１）乃至（８）のいずれかに記載の組
    合せを有効量投与し、下痢の治療に使用する方法。