NL8902350A

NL8902350A - Synergistisch actieve samenstellingen en werkwijze voor het bereiden ervan.

Info

Publication number: NL8902350A
Application number: NL8902350A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-09-20
Filing date: 1989-09-20
Publication date: 1990-04-17
Also published as: IT8921767A0; CH678812A5; HUT51487A; JPH02121921A; FR2638758B1; FR2638758A1; GB8921163D0; BE1002852A5; GB2222771B; AU4148289A; HU203281B; AU623927B2; DE3931209A1; GB2222771A; IT1232796B

Description

Synergistisch actieve samenstellingen en werkwijze voor het bereiden ervan.

De uitvinding heeft betrekking op synergistisch actieve samenstellingen en werkwijze voor het bereiden ervan. Meer in het bijzonder, heeft de uitvinding betrekking op nieuwe synergistisch actieve farmaceutische samenstelling en/of voedingstoevoeging welke voornamelijk bruikbaar zijn bij de behandeling van diarree alsmede werkwijze voor het bereiden ervan. De nieuwe samenstelling kan zowel gebruikt worden op menselijk als veterinair gebied.

Volgens de gegevens van de World Health Organization (WHO), worden vele honderden miljoenen mensen ziek door gastro-enterites van verschillende oorzaak, en het aantal dodelijke gevallen veroorzaakt door deze soort ziekten is waarschijnlijk meer dan 10 miljoen. De meeste ziekten en dodelijke gevallen van deze soort vinden plaats in de ontwikkelingslanden, maar het aantal enterites veroorzaakt door de bacteria die behoren bij bijvoorbeeld de geslachten Salmonella en Camfylobacter is in de ontwikkelingslanden ook groeiende.

De meeste van de economische verliezen in de veeteelt worden veroorzaakt door ziekten van het spijsverteringskanaal en ademhalingsorganen. Alleen in Hongarije, liggen deze verliezen in de buurt van honderd miljoen forints.

De meeste van de menselijke en dierlijke enterites worden veroorzaakt door pathogene micro-organismen, maar diarree ziekten van niet-infectieve oorsprong (voedsel of voeding) komen ook voor. De meeste van de enterites van infectieve oorsprong worden veroorzaakt door bacteria, virussen en protozoa, de meest frequente pathogenen zijn de volgende in mensen en dieren: Escherichia coli, Salmonella soorten van verschillende serotypen, Camfylobacter soorten, Yersinia enterolitica; en naast dezen, in mensen de Shigella soorten. In tropische landen zijn de enterites veroorzaakt door protozoa erg wijd verbreid.

Aangezien er geen specifieke beschermingsmethode tegen de meeste van de menselijke en dierlijke enterites is, speelt de medische behandeling een centrale rol in de bescherming, naast de verbetering van de hygiënische omstandigheden. De noodzaak van de medische behandeling moet 5 daarom sterk benadrukt worden aangezien er in de meeste gevallen geen diagnose is. Maar hieruit volgt, dat zoveel mogelijk, een zodanig medicijn gebruikt moet worden, dat effectief is tegen een breed gebied van potentiële pathogenen, en de klinische symptomen kan genezen.

} Aangezien de leden van de normale darmflora verondersteld een significant antagonistisch effect tegen de verschillende enteropathogene micro-organismen uitoefenen, is het belangrijk om de darmflora niet te verstoren. Disbacteriosis leidt namelijk tot de verlenging van het > pathologische proces. Een belangrijk deel van de normale darmflora bestaat uit Gram-positieve bacteria (Enterococcen en Lactobacillen).

Voor de behandeling van de enterites worden antibiotica van een breed spectrum gebruikt, aangevuld met toxine adsorberende- en adstringerende middelen. De meest wijd gebruikte antibiotica zijn de volgende: D-(-)-threo-2,2-dichloor-N-[2-hydroxy-l-hydroxy-methyl-2-(4-nitrofenyl)-ethyl3-aceetamide (chlooramfenicol); tetracyclinen; versterkte sulfonamiden, waarbij 2,4^1820110-5-(3^4^5^ trimethoxybenzyl)-pyrimidine (trimethoprim) wordt gebruikt voor de versterking; 3-[5-nitro-furfurilydeen-amino]-2-oxazolidinon (furazolidon); en de aminoglycosiden, ["Pharma-cological Basis of Large Animal Medicine", redacteuren: J.A. Bogan, P. Lees en A.T. Yoxall, Blackwell Scientific Publica-tions, Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, 1983].

De toepassing van de chemotherapeutica die tegenwoordig gebruikt worden bij de therapie, heeft meerdere of mindere nadelen. Er is een breed bereik van tetracycline-en aminoglycoside resistentie onder de darmbacteria, die in de meeste gevallen gebonden worden aan plasmiden [11 Veterinary Pharmacology and TherapeuticsM, redacteuren: L. Meyer Jones, N.H. Booth en L.E. McDonald Ames, The Iowa State University Press, 4e editie, blz. 929-938, 1977]. Indien dergelijke individuen of stammen behandeld worden met de genoemde antibiotica, resulteert dit in brede verspreiding van de plasmiden die de resistentie herbergen. De toepassing van chlooramfenicol wordt meer en meer onderdrukt vanwege zijn schadelijk effect op de gezondheid [Goodman and Gilman: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Macmillan Uitgeverij, New York, 7e editie, blz. 1179, 1980]. Bovendien, zijn de antibiotica met een breed spectrum effectief tegen zowel de Gram-positieve als Gram-negatieve bacteria en kunnen daarom gemakkelijk niet-gewenste disbacteriosis veroorzaken. Vormt nauwelijks enige resistentie tegen furazolidon, maar zijn toepassing is minder wenselijk vanwege zijn carcinogeen effect. De mate van resistentie neemt constant toe tegen sulfonamiden, die versterkt zijn door trimethoprim, speciaal in gevallen van bacteria die darminfectie veroorzaken [Goodman and Gilman: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", MacMillan Uitgeverij, New York; 7e editie, blz. 1107, 1980].

Het doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in een effectieve samenstelling voor de behandeling van diarree, waarvan een lage dosis genoeg is om de pathogenen te doden, en op deze wijze is de vorming van resistentie tegen de samenstelling minder waarschijnlijk.

Er is gevonden dat 6,9,18-tris(2-amino-ethy1)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-amino-ethy1)-5-(1-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadecaan-amido]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-l,4,7,10,13,16,19-hepta-aza-cyclotricosaan-2,5,8,ll,14,17,20-heptaon (polymyxine B) of één van zijn farmacologisch aanvaardbare zuur-additie-z outen, 2,4-diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzy1)-pyrimidine (diaveridine) en, indien gewenst, 2-[2,6-dimethyl-3-hy-droxy-4-(tertiair-butyl)-benzyl]-2-imidazolidine (oxymetha-zoline) of één van zijn farmacologisch aanvaardbare zuur-additiezouten als combinatie een erg sterk antibacterieel effect hebben tegen die bacterièle stammen welke de meest frequente pathogenen van diarree ziekten zijn, en op deze wijze kan de combinatie van deze verbindingen worden gebruikt bij de behandeling van diarree.

Polymyxine B is voornamelijk effectief tegen Gram-negatieve bacteria, zijn minimale remmende concentratie is in het algemeen rond 1-5 Aig/ml. Diaveridine heeft slechts in hoge concentratie een remmend effect op bacteria, terwijl oxymethazoline geen therapeutisch toepasbaar antibacterieel effect heeft. Daarom is het verrassend voor vakmensen op dit 5 gebied dat polymyxine B en diaveridine of polymyxine B, diaveridine en oxymethazoline tezamen in zeer kleine concentraties een remmend effect uitoefenen op verschillende Escherichia coli, Yersinia enterolitica, Camfylobacter, Shigella en Salmonella stammen. Dit wordt ondersteund door ) de volgende experimentele gegevens.

De bepaling van de remmende concentratiewaarden werd uitgevoerd in een kweekbodem die fenol-rood indicator en glucose bevatte. De kweekbodems die de te onderzoeken verbinding(en) bevatten worden geënt met een druppel van de ; 18-20 uur oude voedingskweekcultuur van de bacteria en het kweken wordt uitgevoerd gedurende 72 uur onder constante beheersing van de groei. Na 72 uur worden de culturen op vaste media gebracht om de bactericide concentratie te bepalen. De minimale remmende concentraties (MIC) die een bactericide effect verschaffen, zijn te zien in tabel 1. De bacteriële stammen die gebruikt zijn tijdens de onderzoekingen, en in tabel 1 verschijnen, zijn de volgende: Ά Escherichia coli 11 B Escherichia coli 27 C Escherichia coli 113 D Escherichia coli 258 (enteropathogene stammen E Escherichia coli 43 geïsoleerd van zogende F Escherichia coli 53 varkens en kalveren) G Escherichia coli 128 H Escherichia coli 284 I Yersinia enterocolitica EHESZ (stam geïsoleerd van voedselmonster) J Yersinia enterocolitica OKI (stam geïsoleerd van mens) K Camfylobacter jejuni Pen. 19 (stam geïsoleerd van kippevlees) L Camfylobacter coli 234 (stam geïsoleerd van mens, verziekt door enteritis) M Shigella sonnei (stam geïsoleerd van mens met dysenterie) N Salmonella enteritides (stammen geïsoleerd van mens, 0 Salmonella infantis verziekt door enteritis, en P Salmonella tiphy-murium stammen geïsoleerd van R Salmonella chlorerae-suis epidemisch optredende varkens- paratyfus) TABEL 1

Tfenrolg Tabel 1

Het is duidelijk uit tabel 1 dat oxymethazoline op zichzelf geen antibacterieel effect heeft, en diaveridine ook enig effect heeft in een relatief kleine doses tegen alleen Camfylobacter stammen. Haar tegelijkertijd vermindert » de minimale remmende concentratie van polymyxine B in aanwezigheid van slechts 20yug/ml diaveridine, of in de aanwezigheid van lyug/ml oxymethazoline plus 20>ug/ml diaveridine tot 1/10 van de oorspronkelijke waarde tegen de meeste van de onderzochte bacteriële stammen.

Dus heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe synergistische farmaceutische samenstellingen en/of voedingstoevoegingen die in de eerste plaats actief zijn tegen diarree, alsmede voor de bereiding ervan, omvattende het mengen van 1-18 gewichtsdelen polymyxine B of één van zijn zuur-additiezouten met 1-160 gewichtsdelen diaveridine en, indien gewenst, met 1-66 gewichtsdelen oxymethazoline of één van zijn zuur-additiezouten, en eventueel met farmaceutisch aanvaardbare dragers teneinde een farmaceutische samenstelling te bereiden, of de genoemde verbindingen worden vermengd met drager(s) en/of hulpmiddel(en) die gewoonlijk gebruikt worden bij de bereiding van voedingstoevoegingen.

Bij voorkeur is het zuur-additiezout van polymyxine B zijn sulfaat, en dat van oxymethazoline zijn waterstofchloride.

De actieve middelen van de uitvinding zijn respectievelijk bekend, in de handel verkrijgbaar.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding omvat de samenstelling 1 gewichtsdeel oxymethazoline waterstofchloride 1 gewichtsdeel, 4-14 gewichtsdelen polymyxine B sulfaat en 40-135 gewichtsdelen diaveridine.

De nieuwe synergistische farmaceutische samenstelling van de uitvinding kan worden gebruikt bij menselijke en veterinaire behandeling.

Het mengsel van de actieve ingrediënten kan op zichzelf worden toegediend, bijvoorbeeld gevuld in capsules, of de actieve ingrediënten kunnen worden gemengd met de gebruikelijke farmacologisch aanvaardbare dragers, en een farmaceutische samenstelling wordt uit het mengsel gefor muleerd. Vaste samenstel1ingen, bijvoorbeeld tabletten, dragees, bolussen etc. en vloeibare samenstellingen, bijvoorbeeld suspensies, kunnen worden bereid.

Als drager worden glucose, zetmeel, silicium-dioxide, silicaten, lactose, talk, poly(vinyl-pyrrolidon), polyvinyl-polypyrrolidon, calciumfosfaat, magnesium-stearaat, microkristallijne cellulose, etc. gebruikt.

De drager die in de bereiding van vloeibare farmaceutische samenstellingen wordt gebruikt is in het algemeen water en/of een organisch oplosmiddel. Het mengsel van verschillende organische oplosmiddelen kan ook worden gebruikt.

De farmaceutische samenstellingen kunnen één of meer gebruikelijke toevoegingen bevatten, bijvoorbeeld emulgerende middelen, dispergerende middelen, suspenderende middelen, bevochtiging-bevorderende middelen, anti-oxidanten, stabiliserende middelen, zoetstoffen, etc.

De actieve ingrediënten, gebruikt volgens de onderhavige uitvinding, kunnen geformuleerd worden in iedere bekende farmaceutische samenstelling, zie bijvoorbeeld Remington's Pharmaceutical Sciences, 16e editie, Mack Uitgeverij, Easton, USA, 1980. Voor dit doel kunnen de algemeen gebruikte, bekende werkwijzen en dragers, hulpmiddelen en toevoegingen in de productie van farmaceutica gebruikt worden zoals het vermeld is in de hierboven genoemde literatuur.

Door het gebruiken van de farmaceutische samenstelling van de onderhavige uitvinding in zowel de menselijke als veterinaire geneeskunde wordt de behandeling dagelijks 1-4 keer uitgevoerd. De gebruikelijke dagelijkse dosis, met betrekking tot de totale hoeveelheid van de 3 actieve ingrediënten, is 0,1 - 100 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur 1-5 mg/kg lichaamsgewicht.

Indien de mengsels van de actieve ingrediënten van de onderhavige uitvinding gebruikt moeten worden bij de veterinaire behandeling, dan kunnen zij gemengd worden met het veevoer.

Teneinde de gelijkmatige menging te verzekeren, wordt bij voorkeur eerst een voedings-voormengsel bereid van de actieve ingrediënten, en dit voormengsel wordt met het veevoer vermengd. Bij het bereiden van het voedings-voor-mengsel worden de actieve ingrediënten gemengd met de drager(s) en/of toevoeging(en) die conventioneel gebruikt 5 worden in de bereiding van voormengsels. De dragers kunnen bijvoorbeeld zijn: tarwe, meel van lage kwaliteit, tarwezemelen, olievrije rijstzemelen, maïsmeel, sojameel, kaolien, zeoliet, calciumcarbonaat, zetmeel, siliciumdioxide, poly-vinyl-polypyrrolidon, etc. De toevoegingen kunnen bijvoor-> beeld zijn: spoorelementen, vitaminen, anorganische zouten, etc. Het veevoer-voormengsel bevat 1-50 gew. %, bij voorkeur 1-10 gew. %, actief ingrediënt.

Het veevoer-voormengsel, bereid volgens de onderhavige uitvinding, wordt met het veevoer vermengd in een zodanige verhouding dat de totale concentratie van actieve ingrediënten 5-100 dpm, bij voorkeur 10-50 dpm, is.

De farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen met succes gebruikt worden bij de behandeling van diarree bij mensen en bij iedere boerde-rij-zoogdier (bijvoorbeeld rundvee, varken, schaap, geit, etc.), gevogelte (bijvoorbeeld tam gevogelte, wild gevogelte en watergevogelte, zoals gans, eend, kalkoen, kip) en huisdieren (bijvoorbeeld hond, kat, vogel, etc.). Voor de behandeling van dieren kan het voormengsel van de onderhavige uitvinding, gemengd in het veevoer, ook gebruikt worden.

De uitvinding wordt in detail geïllustreerd met behulp van de volgende niet-limiterende voorbeelden.

Voorbeeld 1 400 g diaveridine, 40 g polymyxine B, 3 g oxy-methazoline en 245 g polyvinyl-polypyrrolidine worden gebracht in een Lödige 5M type laboratoriumsnelmenger. De verbindingen worden gedurende 5 minuten gehomogeniseerd, daarna wordt de oplossing van 16 g polyvinyl-pyrrolidon in 20 ml ethanol toegevoegd aan het mengsel onder continu roeren, en het mengen wordt gedurende nog eens 5 minuten voortgezet. Het op deze wijze bereide granulaat wordt gedroogd in een Retsch laboratorium wervel beddroger met een luchtinlaattemperatuur van 60°C. (De droogtijd is ongeveer 10 minuten.) Het droge granulaat wordt opnieuw gegranuleerd met een Erweka laboratorium oscillerende granulator met gebruikmaking van een zeef van 1 mm draad-afstand. Aan het onderzochte granulaat wordt 10 g talk, 4 g magnesiumstearaat en 2 g colloïdaal siliciumdioxide toegevoegd, en het mengsel wordt verder gehomogeniseerd in een Erweka kubus-homogenisator gedurende 20 minuten.

Het verkregen gemengde granulaat wordt getransformeerd naar platte, van een flens voorziene tabletten van 160 mg gewicht met een pers van 8 mm diameter, of 320 mg gewicht met een pers van 10 mm diameter.

De samenstelling van de tabletten is het volgende:

Diameter van de tabletten 8 mm_10 mm

Diaveridine 100 mg 200 mg

Polymyxine B 10 mg 20 mg

Oxymethazoline 0,75 mg 1,5 mg

Polyvinyl-polypyrrolidon 61,25 mg 122,5 mg

Poly(vinyl-pyrrolidon) 4 mg 8 mg

Talk 2,5 mg 5 mg

Magnesiumstearaat 1 mg 2 mg

Colloïdaal siliciumdioxide 0,5 mg 1 mg 180 mg 360 mg

Voorbeeld 2 600 g diaveridine, 80 g polymyxine B, 20 g oxymethazoline, 80 g microkristallijne cellulose en 60 g aardappelzetmeel worden gebracht in de materiaalhouder van een Glatt WSG 1 type wervel bedgranulator, en het mengsel wordt gedurende 5 minuten gemengd met fluïdiserende lucht met een temperatuur van 50eC. Granulatie wordt uitgevoerd met een oplossing van 48 g poly(vinyl-pyrrolidon) in 500 ml gedestilleerd water, onder gebruikmaking van een voedings-snelheid van 25 ml/minuut en 0,5 bar dampspanning. Na het beëindigen van de granulatie wordt het granulaat gedroogd gedurende 10 minuten, daarna wordt 20 g talk, 12 g magnesiumstearaat en 80 g polyvinyl-polypyrrolidon toegevoegd, en het systeem wordt verder gefluïdiseerd gedurende 3 minuten. Het droge granulaat wordt gezeefd in een Erweka laboratorium oscillerende granulator en verder gehomogeni- seerd gedurende nog eens 10 minuten in een Erweka kubusmenger.

Het gehomogeniseerde granulaat wordt getabletteerd, door gebruikmaking van een platte, van een flens voorziene pers van 8 of 10 mm diameter.

De samenstelling van de tabletten is het volgende:

Diaveridine

Polymyxine B

Oxymethazoline

Microkristallijne cellulose

Aardappelzetmeel

Poly(vinyl-pyrrolidon)

Polyvinyl-polypyrrolidon

Magnesiumstearaat

Talk

Voorbeeld 3 28.0 g diaveridine, 2,8 g polymyxine B, 0,30 g oxy-methazoline, 100 g polyvinyl-pyrrolidon, 4,9 g colloidaal ) siliciumdioxide en 864 g aardappelzetmeel worden gebracht in een Lödige WS 5 type laboratoriummenger, en het mengsel wordt gedurende 6 minuten gehomogeniseerd.

1 gewichtsdeel van het op deze wijze verkregen voormengsel wordt gemengd met 1000 gewichtsdelen veevoeder, en het op deze wijze bereide veevoeder wordt gebruikt voor het voederen van dieren die lijden aan diarree, bijvoorbeeld varkens.

Voorbeeld 4 28.0 g diaveridine, 2,8 g polymyxine B, 0,7 g oxy-methazoline, 300 g polyvinyl-polypyrrolidon en 668,5 g tarwemeel worden gebracht in een Lödige WSG 5 type laboratoriummenger, en het mengsel wordt gedurende 5 minuten gehomogeniseerd.

1 gewichtsdeel van het op deze wijze verkregen voormengsel wordt gemengd met 1000 gewichtsdelen veevoeder, en het op deze wijze bereide veevoeder wordt gebruikt voor het voederen van dieren, lijdend aan diarree, bijvoorbeeld varkens.

Voorbeeld 5 28,0 g diaveridine, 2,8 g polymyxine B, 300 g poly-vinyl-polypyrrolidine en 669 g tarwemeel wordt gehomogeniseerd.

1 gewichtsdeel van het op deze wijze verkregen voormengsel wordt vermengd met 1000 gewichtsdelen veevoeder en het op deze wijze bereide veevoeder wordt gebruikt voor het voederen van dieren die lijden aan diarree, bijvoorbeeld varkens.

Claims

1. Synergistisch actieve farmaceutische samenstelling , voornamelijk bruikbaar voor de behandeling van diarree, met het kenmerk, dat deze omvat 6,9,18-tris(2-amino-ethyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-amino-ethyl)-5-(1-hy- 5 droxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadecaan-amido]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-l,4,7,10,13,16,19-hep-taaza-cyclotricosaan-2,5,8,ll,14,17,20-heptaon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, 2,4-diamino-5-(3',4'-dimethoxy-benzyl)-pyrimidine en, indien gewenst, D 2-[2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-(tertiair-butyl)-benzyl]-2-imidazoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additie-zout daarvan.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze omvat 1-18 gewichtsdelen 6,9,18- 5 tris(2-amino-ethyl)-15-benzyl-2l-[2,8-bis(2-amino-ethyl)-5-(1-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-hep-tadecaan-amido]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-l,4,7,10,13,16, 19-heptaaza-cyclotricosaan-2,5,8,ll,14,17,20-heptaon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, 1-160 i gewichtsdelen 2,4-diamino-5-(3',4'-dimethoxy-benzyl)-pyri-midine en, indien gewenst, 1-66 gewichtsdelen 2-[2,6-dime-thyl-3-hydroxy-4-(tertiair-butyl)-benzyl]-2-imidazoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, eventueel in een mengsel met dragers en/of toevoegingen die gewoonlijk gebruikt worden in de farmaceutische industrie.

3. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk , dat deze omvat 4-14 gewichtsdelen 6,9,18-tris(2-amino-ethyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-amino-ethyl)-5- (1-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-hepta-decaan-amido]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-l,4,7,10,13,16, 19-heptaaza-cyclotricosaan-2,5,8,11,14,17,2 0-heptaonsulfaat, 1 gewichtsdeel 2-[2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-(tertiair-butyl)-benzyl]-2-imidazoline-waterstofchloride en 40-135 gewichtsdelen 2,4-diamino-5-(3',41-dimethoxy-benzyl)-pyrimidine als actieve agentia.

4. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat deze omvat 1-18 gewichtsdelen 6,9,18-tris(2-amino-ethyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-amino-ethyl)-5-(1-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadecaan-amido]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-1,4/7,10,13/16,19-heptaaza-cyclotricosaan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, en 1-160 gewichtsdelen 2,4-diamino-5-(37,47-di-methoxy-benzyl)-pyrimidine.

5. Voedingstoevoeging, voornamelijk bruikbaar voor de behandeling van diarree, met het kenmerk, dat deze omvat 6,9,18-tris(2-amino-ethyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis-(2-amino-ethyl)-5-(1-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadecaan-amido]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cyclotricosaan-2,5,8,11, 14,17,20-heptaon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, 2,4-diamino-5-(3,,47-dimethoxy-benzyl)-pyrimidine en, indien gewenst, 2-[2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-(tertiair-butyl)-benzyl]-2-imidazoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, tezamen met drager(s) en/of toevoeging(en) die gewoonlijk gebruikt worden bij de voormengsel bereiding.

6. Toevoeging volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat deze omvat 1-18 gewichtsdelen 6,9,18-tris (2-amino-ethyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-amino-ethyl)-5-(l-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadecaan-amido ]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-1,4,7,10, 13,16,19-heptaaza-cyclotricosaan-2,5,8,11,14,17,2 0-heptaon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, 1-160 gewichtsdelen 2,4-diamino-5-(37,47-dimethoxy-benzyl)-pyrimidine en, indien gewenst, 1-66 gewichtsdelen 2-[2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-(tertiair-butyl)-benzyl]-2-imidazoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, eventueel in een mengsel met dragers en/of toevoegingen die gewoonlijk gebruikt worden in de farmaceutische industrie.

7. Toevoeging volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat deze omvat 4-14 gewichtsdelen 6,9,18-tris (2-amino-ethyl) -15-benzyl-21-[2,8-bis(2-amino-ethyl)-5-(1-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadecaan-amido] -3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-l,4,7,10, 13.16.19- heptaaza-cyclotricosaan-2,5,8,11,14,17,2 O-hep-taonsulfaat, 1 gewichtsdeel 2-[2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-(tertiair-butyl)-benzyl]-2-imidazoline-waterstofchloride en 40-135 gewichtsdelen 2,4-diamino-5-(3',4'-dimethoxy-ben- 5 zyl)-pyrimidine als actieve agentia.

8. Toevoeging volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat deze omvat 1-18 gewichtsdelen 6,9,18-tris(2-4mino-ethyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-amino-ethyl)-5-(1-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-) triaza-heptadecaan-amido]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl- 1.4.7.10.13.16.19- heptaaza-cyclotricosaan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, en 1-160 gewichtsdelen 2,4-diamino-5-(3,,4,-di-methoxy-benzyl)-pyrimidine.

9. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische samenstellingen of voedingstoevoegingen, in het bijzonder bruikbaar voor de behandeling van diarree, met het kenmerk , dat deze omvat het mengen als actieve ingrediënten 1-18 gewichtsdelen 6,9,18-tris(2-amino-ethyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-amino-ethyl)-5-(1-hydroxy-ethyl)-15-methyl-4,7,l0-trioxo-3,6,9-triaza-heptadecaan-amido]-3-(1-hydroxy-ethyl)-12-isobutyl-l,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cy-clotricosaan-2,5,8,ll,14,17,20-heptaon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, met 1-160 gewichtsdelen 2,4-diamino-5-(3/,4/-dimethoxy-benzyl)-pyrimidine en, indien gewenst, 1-66 gewichtsdelen 2-[2,6-dimethyl-3-hy-droxy-4-(tertiair-butyl)-benzyl]-2-imidazoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan aan dragers en/of toevoegingen die gewoonlijk gebruikt worden in de farmaceutische industrie, of de hierboven vermelde actieve ingrediënten worden gemengd met drager(s) en/of toevoeging (en) die gewoonlijk gebruikt worden bij de premix bereiding.

10. Werkwijze voor het behandelen van diarree, met het kenmerk, dat deze omvat het toedienen van een effectieve hoeveelheid van de samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 8.