JPH02115128A - 組織洗浄溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は組織洗浄（ｉｒｒｉｇａｔｉｎｇ　）溶液、特
にグルタチオン、重炭酸塩、及びリンゲル液全含有する
組織洗浄溶液の成分を配合し、包装する改良され九方法
に関する。

外科的な手順中に、組織及び細胞のＦＭ囲の情況の障害
をできる限り最小にすることか非常に重要であることが
見出されている。内皮細胞膨張りまく情況における障害
変化はかかる細胞の破壊又はかかる細胞の機能の破壊を
もたらすことがある。細胞機能の破壊は破壊された細胞
の適切な機能に依存している他の細胞の破壊をも念らす
ことさえある。従って例えば眼内外科の如き外科的処理
中に、露出された組織は、天然の体液に近似した溶液で
連続的に洗浄することが非常に！要である。かかる溶液
は「組織洗浄溶液」と称される。眼の処理のための最初
の組織洗浄溶液の一つけ等張食塩液であった。しかしな
がら、等張食塩液は眼の洗浄溶液として適切でないこと
が早くから認められ之、何故ならばそれは内皮細胞膨張
、細胞損傷、そして結果的に角膜の曇り形成金主ぜしめ
たからである。

別に、組織洗浄溶液として、特に眼処理のためのそれと
して種々の電解質溶液が提案された、何故ならばかかる
溶液は眼の水性体液に非常に近似しているからである。

最も初めの電解質溶液はリンゲル液として知られ、これ
は乳つナトリウムと共に、ナトリウム、カリウム及び力
！レシウムの組合せであった。組織洗浄を意図し次側の
溶液は、酢酸塩−クエンり塩緩衝系と共に必須のナトリ
ウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩イオン
を含有するバランスした塩溶液であった。それは域る程
度成功し、数年前まで広く使用された。最近１０〜１５
年以円に、リンゲル液とグルタチオン及び重炭酸ナトリ
ウムを組合せ九組織洗浄溶液が開発された。

これは時にＦｉ、ＧＢＢと称され、近年において特に眼
の処理の次めの認められ次組織洗浄溶液となった。ＯＢ
Ｈにデキストロース、りん酸水素ナトリウム（Ｍ＆倉Ｈ
ＰＯｒ　）及び時にはアデノシン金加えたとき、強化さ
れたバランスした塩溶液（時にはＥＳＳプフスと称され
る）をもたらし、これは眼内外科用に最も有効であるこ
とが証明されている。

全てのＧＢＲ溶液、特に強化されバランスされた塩溶液
に伴われる問題はそれが安定性でないことにある。それ
らは必然的に手術する場所で混合しなければならないた
め、滅菌を制御すること及び保つことが困難である。Ｇ
ＢＲ型溶液の安定でない理由が幾つかある。第一に重炭
酸塩及びりん饅塩はマグネシウム及びカルシウムイオン
の存在下に沈澱する傾向がある。従って一度混合すると
重炭酸ナトリウムは、間質層（ｓｔｒｏｍａｌ　１ａｙ
ｅｒ　）への流体輸送を保つその流体輸送機能を内皮に
行わせるためのボンピング剤として作用する能力を急速
に失い、これは角膜の損傷を生ぜしめる。別の言い方で
は、１（炭俵塩の目的はポンプとして作用することにあ
る、そしてマグネシウム又は力〜シウムと混合したとき
、それはボンピングの几めのその性質を念速に失う。Ｏ
ＢＲ溶液が安定性でない第二の理由は、１炭１１！塩が
８未満のｐＨで分解し、二酸化炭素になり、これが再び
重炭酸塩を外科処置中化学的ボングとして作用できなく
なることにある。

最後にグルタチオンは５より大なるｐＨで不安定である
。従ってグルタチオンは塩基性溶液中で存在できず、重
炭酬塩は長い間酸性溶液中では存在できない。

この問題に対する解決が、ガラベダイアン等の米国特許
第４４４３４３２号及び第４５５００２２号に提案され
ている。これらの二つの特許によれば、初めに二つの溶
液を作る、その一つは重炭酸塩及びりん酸ナトリウムを
与える塩基性溶液であり、第二はカルシウム及びマグネ
シウムのみならずデキストロース及びグルタチオンを与
える削性溶液である。各溶液は長期間にわたって別々に
包装し、貯蔵し、使用する２４時間以内に混合する。ガ
ラベディアン等の方法はそれに記載されている如く形成
される洗浄製品は成る程度の許容性と成功を達成したの
であるが１その結果としである限界がある。ガラベテ°
イアン等の特許に記載された方法によれば許容しうるｐ
Ｈ値の長期間の安定及び保持は困難である。

大容量の溶液を水蒸気滅菌をするためには、グルタチオ
ンを小さい包装中に入ｎておくことが必要である。何故
ならばグルタチオンは水蒸気滅菌に置くことができない
からである。従って重炭酸ナトリウムは大きな包装中に
入れるから、大きな包装はガフスでなければならない、
何故ならば重合体容器中で溶液の形で重炭酸ナトリウム
の安定性を保つことは困難だからである。

これは、ポリプロピレン瓶の壁を通る蒸気の結果として
、重炭酸ナトリウムが安定性を保持しないことから生ず
る。

上述した問題を克服し、改良された配合及び包装技術を
提供する九め、本発明は二の部分（ｔｗｏ　−ｐａｒｔ
）眼内又は組織洗浄系を目的とする。

第一の部分は少なくともカルシウムイオン及びマグネシ
ウムイオンを含有する安定で滅菌された予備包装酸性溶
液を含有する。第二の部分は少なくとも石炭酸ナトリウ
ム及びグルタチオンを含有する凍結乾燥した粉末を含有
する。りん酸水素ナトリウムは第二の部分に含有させる
のが好ましい（粉末で）。カリウムイオン及びデキスト
ロースは第一の部分又は第二の部分の何れに入九でもよ
い。第−及び第二の部分を一緒に混合するとき、非常に
満足できる洗浄溶液が形成される。好ましくは、粉末及
び溶液はその滅菌性全保持するため無菌状態で混合すべ
きである。

特に提案した洗浄製品において、大谷Ｑ溶液（５００ｍ
ｅ台で）は、通常の方法により水蒸気滅菌されたポリプ
ロピレン瓶中で全ての塩化物即ちナトリウム、カリウム
、カルシウム及びマグネシウム塩化物を含有する。第二
の即ち小さい部分は、重炭酸ナトリウム、りん酸水素二
ナトリウム、テ゛キストロース及びグルタチオンジサル
ファイドを含む凍結乾燥し几粉末である。

第二の部分は、凍結乾燥の次めの小さいポリプロピレン
瓶又はガフヌ瓶の何ｎかに無菌的に充填する前に滅菌沖
過する。りん酸水素ナトリウムヲ重炭儀ナトリウムと共
に含有させることが好ましいことが判つ次。従ってカル
シウム及びマグネシウムイオンは大きな瓶中に入れる。

重炭酸塩及びグルタチオンは共に凍結乾燥法で安定化さ
れる。ホ炭＠塩及びグルタチオン？含有する溶液を凍結
させる前に生じうる破壊を除くため特別な技術が開発さ
れた。開発された方法によれば、重炭酸ナトリウムを先
ず凍結し、次いでグルタチオンを重炭酸ナトリウムの表
面上に凍結し、次いで両凍結成分を凍結乾燥する。

大溶液は５００　ｍｅポリプロピレン瓶中に入れるのが
好ましく、凍結乾燥粉末を含有する小溶液は小さい５０
０ｍｅガフヌはポリプロピレン瓶中に入れる。二つの成
分は移送スパイクを介して無菌的に混合する。スパイク
の一端全小瓶中のストッパー全通して挿入する。直立位
置にある大量の溶液を含有する瓶を用い、次いで小瓶を
開立し、スパイクの他の端を大瓶中にストツバーを通し
て挿入する。ボリン”ロビレンである大瓶を次に絞り、
これで少量の流体を小瓶中に強制的に入れ、凍結乾燥さ
れた粉末を急速に溶解する。ポリプロピレン瓶を放し九
とき、流体及びそれに溶解された粉末は大瓶中に戻る。

この方法を数回繰返して小瓶中の内容物全部ヲ大瓶中に
流入させ、二りの容器の内容物を完全に混合する。

従って本発明の目的はグルタチオン／重炭酸塩／リンゲ
ル液型製品の製造の几めの改良された配合及び包装法を
提供することにある。

本発明の別の目的は、重炭酬ナトリウム、りん酸水素ナ
トリウム及びグルタチオンを粉末の形で一緒に包装した
前述したｍ類の増強さｎ１バランスされた塩溶液を提供
することにある。

本発明の別の目的及びより完全な理解は、図面を参照し
比以下の説明から明らかになるであろう。

第１図及び第１Ａ図は本発明の洗浄溶液の成分を予備包
装し、貯蔵する二部分包袋を示し、第２図は本発明の洗
浄溶液を配合するに当って含まれる手順工程を示すブロ
ック図である。

本発明は一般的に、グルタチオン／重炭酸塩／リンゲｐ
液を含む型の組織洗浄溶液を包装するための改良された
方法を目的とじ１これによって各成分は始め二成分系で
包装する。二成分の組成及び濃度は、それらを長期間貯
蔵したときでさえも、それらが安定なままであるような
ものである。二成分は別々に滅菌し、次いで、究極浴温
が完全に滅菌され、続く２４時間中外科で使用に供しう
るよう無―的に混合する。混合された浴液は適切な周囲
情況？維持し、外科処理中、特に眼内外科の如き処理中
細胞損傷全防止するのに非常に有用であることが見出さ
れたＯ 混合し友とき、所望の洗浄溶液は下記の址で下記成分を
含有するのが好ましい： 増強されバランスされ７を地浴液のための成分ｔＩｖ／
　ｒｎｅ 塩化ナトリウム（ＮａＯｔ）　　　　　　　　７．１４
塩化カリウム（ＫＯ，！！、）　　　　　　　　　　０
．３７８塩化カルシウム（ＱａＣｔｚ・２　Ｈ，Ｏ）　
　ｏ、　１５４塩化マグネシウム（ＭｇＯ１諺−６Ｈ！
ＯＪ　　Ｏ，２０テ゛キストロース　　　　　　　　　
　　　０９１６也炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯｊ）　　
　　　　２．０９６りん酸水素ナトリウム（Ｎ［Ｌ＊Ｈ
ＰＯｔ）　　　０．４１５グルタチオンジサルフアイド
　　　　　υ、１８４１１ｔｌ述した如く、上記洗浄溶
液は三部分で供給し、これらは使用直前に最終使用者に
よって混合される、そして混合したとき６〜２４時間の
有効寿命を有する。第一部分は下記配合１に示す混合塩
浴液であシ、第二の部分は配合２に示す成分を含有する
粉末である。配合２は配合１に容易に溶解し、前記量で
の各成分からなる透明溶液を形成する。包装したとき、
及び混合する前、配合ｌ及び配合２粉末は下記の鉱で下
記成分を含有する。

配合１（溶液） 塩化ナトリウム（ＮａＯ２）　　　　　　　　７．１４
塩化カリウム（ＫｏＬ）　　　　　　　　　　０．３７
８塩化カルシウム（ＯａＯｊｍ　”２ＨｔＯ）　　　０
．１５４塩化マグネシウム（Ｍｇｃｔｘａ　６ｍｎｏ）
　　０．２０デキストロース　　　　　　　　　　　２
５．３Ｈａｌｌｏｏｓ　　　　　　　　　　　　　　　
５８．０４Ｎ＆ｌＨＰＯ４１１，４９ グルタチオンジサルフアイト　　　　　　５．１０図面
を参照すると、配合１は大きなポリグロビレン容器（５
００ｒｎｅ）１０中に入ｎ１配合２は小さい容器（５０
ｍｌり１２中に入れる。混合スパイク１４を用意し、下
記の方法で利用する。

混合さｎた塩溶液は容器１０中に入れられ、凍結乾燥さ
れた粉末は容器１２中に入れる。スパイク１４の一端を
小瓶（容器〕１２のコムヌトツバ−１３を通す。瓶１２
及びスパイク１４を次に倒立させ、スパイク１４の他端
を瓶（大容器）１０のキャップ中のゴムヌトッパ−１１
に通す。瓶１０！−を弾性ポリ１０ピレン材料から形成
するのが好ましい、かくすると、それを絞ったとき、流
体の一部が小瓶中に強制導入され、そこでそれは粉末と
混合しそれケ溶解する。瓶１０を放すと、流体はスパイ
ク１４を通って大容器１０中に流れ落ちて戻る。この方
法を数回繰返すとき、粉末は完全に混合さ９％溶解さｎ
。

大容器１０中に移送される。次に小瓶及びスパイクは処
分し、大容器は手術処理に使用する之めに用意する。

下記実施例において、本発明の洗浄溶液を配合するため
の好ましい方法を決定するために行つ友幾つかの実験を
示す。実験１〜６ケ行うに当って下記溶液Ａ及びＢｆ、
作った。

溶液 蒸溜水　　　　　　１０ｔ ＮａＯｔ７１．４　ｆ ＫＯｌ　　　　　　　　　３，７９１ ０ａＯ２＊　　　　　　　１．５’４　ｆＭｇｏｔｌ　
　　　　　　２．　ＯＯｆ溶液Ａ？４等分し、各ロット
を約２．５　ｔ　Ｉｃ　ＬＡ下記の如く各ロットをＩＮ
のＨＯｌでｐＨ全調整した０ ロットＩＡ　　　　Ｉ）Ｈ３，０１）Ｈ２，９０フト２
Ａ　　　　ＰＨ１，０ｐＨ４，１０ツト３　Ａ　　　　
ｐＨ５，０、ｐＨ５，５０ツト４Ａ　　　　ｐＨ６，０
ｐＨ６，９各ｐＨロツトから９個の２５０　ｍｅプラス
チック瓶？満し、キャップし、減菌した。更に観察する
几め、浴液の各ロットの２５ｍｅを残存保持したＯ 溶　　液　　Ｂ 蒸溜水　　　　　１ｔ ＮａＨＯＯｓ４２９ ＮａｌＨＰＯｔ　　　　　　８．３２９デキストロース
　　　　１８．４Ｐ グルタチオン　　　　　３．６８Ｆ １ｔの蒸溜水中にＮａ１ＨＰＯ４及びデキストロースを
溶解し次。ｐＨ（８，８）をチエツクした０グμタチオ
ンを加え、ｐ）ｉ　を再びチエツクした（　７．３　Ｂ
　）。

ＩＮのＮａＯＨｆ６液を用いｐＨ１７，９〜ｓ、ｏｉ、
１！整し１ｙ。ＮａＨＯＯｓ　１に加え、ｐＨ（７，８
６）　ｋチエツクし比。溶液を３等分し、下記の如くｐ
Ｈ全調整した。

ロットＩＢ　　　　　　ｐＨ７，９〜８．０ロツト２Ｂ
　　　　　　ｐＨ７，７ ０ツト３Ｂ　　　　　　Ｉ）Ｈ７，４ 上記各ロツ）　ｔ”　３０　ｍｅのガラス撤に入れ、１
８個の６瓶にそ早ぞれのｐＨＯ液１３．２５ｒｎｅｔ入
れ九〇混合後できる限り早くそれぞれの瓶を凍結乾燥し
几。

実ｆＡ１ 凍結乾燥し次溶液Ｂの各試料金とり、下記の試駆を行っ
た。最初に、三つの異なる種類のｐＨ試料の各々２個の
瓶のそれぞれに１３．１　ｍｅの水を加え、直ちにそし
て１時間後にｐＨｉチエツクした〇 表　　　　１ 予備試験は、浴液のｐＨ５及びｐＨ５を始め高過ぎるの
で除いた。その後溶液ＡのｐＨ３及びｐＨ４の試料を三
つのｐＨレベルの凍結乾燥した浴液Ｂと混合する友め使
用した。

表　　　２ 混　　合　　　　直　後　　３時間後 ２．９／７．８６　　　７．６８　　　７．９１４．１
／７．８６　　　８．１０　　　　Ｂ、２６２．９／７
．７３　　　７．５８　　　７．８４４．１／７．７３
　　　８．０４　　　８．２３２、９　／　７゜６　　
　　７．４７　　　７．６９４．１／７．６　　　　”
８．２６　　　８．３２実験１についての終シにおいて
、溶液ＢのｐＨ？、凍結乾燥前約７．９未満に低下させ
ることができないことが測定されｔｏ ｐＨ１−低下させるｔめ使用したＨＯ４は、瓜炭酸塩か
らａＯ□を放出し、究極的に凍結乾燥時に全ての遊怨ｃ
ｏｚｒ失った。従ってりん酸塩及びホ炭酸塩の綴衝効果
を妨害するため、多分溶液Ａにおいて非常に低いｐＨを
有する必要がある。

実験　２ Ｍ液Ａ及びｆ８液Ｂの新しいパッチを作り、浴液Ｂのｐ
Ｈ’ｋ、ＮａＨＯＯｓ　ｋ加える前に７８９に、１＃整
し次。ＮａＨＯＯｉの添加後溶液ＢのｐＨは７．９８で
あった０溶液ＡのｐＨは０．５　Ｎ　（Ｆ）　ＨＯｔｌ
に用いて２，５に下げて調整した。溶液Ａ及びＢを正し
い割合（１０ｒｎｅ対０．５　ｍｅ　）で混合し九とき
、初め混合物のｐＨ＃：ｆ、　７．３であった。２４時
間後、これはｐＨ８２に上昇した、従ってｐＨ７，４の
必須な基準に合致しなかった。

実験　３ 実験３及び４の目的は、溶液Ｂを凍結乾燥する几めの最
良の方法である芙＃５における比較によって決定すべき
である。実験３において、１８．４Ｆのデキストロース
を１ｔの蒸溜水に溶解した。９００ｍｅの蒸溜水／デキ
ストロース溶液中に８．３９のＮａｚ）（ＰＯ４及び４
２．　Ｏｆ　（１）　Ｎａ１（ＯＯｉを浴解し、Ｉ））
（８，１５を有する浴液ｎ−１を形成した０ 残りの１００ｒｎｅのデキストロース溶液の１２−を用
い、七の中に０．４４２　ｆのグルタチオンジサルファ
イドを溶解してｐ）ｆ２．６３を有する溶液Ｂ−２を形
成した。

１２個ノ３０　ｍｅ　（Ｄ小瓶の各々Ｋ　１１．９　ｍ
ｅ　Ｏ溶液Ｂ−１を秤量して入れ、キャップをし、凍結
器に入れた。溶液Ｂ−２をほぼ凍結点まで冷却し、溶液
Ｅ−１が凍結し、完全に冷却し念とき、溶液Ｂ−１の９
個の瓶の各々に１．３−の溶液Ｂ−２′ｉｔ加え、直ち
に１２個の瓶全部を冷凍器に戻し友。溶液Ｂ−２の第二
層が第−層と接触した時、予期し又期待し定とおり殆ん
ど直ちに凍結した。溶液Ｂ−１とＢ−２の組合せの９個
の瓶の中の一つ及び溶液Ｂ−１のみの３個の瓶の中の一
つを凍結器中に保持した。実験５における以後の試駐の
ため残シを凍結乾燥し友。

実験　４ １８４ｆのデキストロース＝２１Ｌの蒸溜水に溶解した
。９００１ｎｌのデキストロース溶液に４２２ＯＮａＨ
ＯＯｓ　ｆ溶解してｐＨ８，０３’に’ｆする溶液Ｂ−
１を形成した。１２個の小瓶の各々に１１．９−の浴液
Ｂ−１を入れ、ストッパーをつけ凍結した。残りの１０
０ｆｆｉｅのデキストロース溶液に、８３２２のＮ＆＊
ＨＰＯａ　を加えた。完全に溶解し九とき（ｐＨ８〜９
．５〕、１２Ｗｄ！を別の容器に移し、０、４４２　ｆ
のグルタチオンを加え、溶解してｐＨ７，３６で溶液Ｅ
−２を形成した。溶液Ｂ−２金はぼ凍結点まで冷却し、
ｆ８液Ｅ−１が凍結し、完全に冷却したとき、９個の瓶
の各々に１．３　ｍｅの溶液Ｂ−２を加え、１２個の瓶
全部を凍結器に直ちに戻した。研究室の実験において、
第二層は第−層と接触し次とき、意図し几知〈殆んど直
ちに再び凍結した。溶液Ｂ−１とＢ−２の組合せの９個
の瓶の中の一つ及び溶液Ｂ−１のみの３個の瓶の一つを
凍結器中で保持した。実験５における以後の試験のため
残余を凍結乾燥し九。

実験　５ 実験３及び４からの凍結乾燥した試料をとり、それらに
ついて次の試験を行つ友。第一に、４個の保有し凍結し
九試料を解凍し、４個の同じ凍結乾燥し次試料を蒸溜水
で再構成した。８個の試料全部０ｐａｔ測定し、下記の
結果を得几：表　　　　！ 実験４．溶液１ ８．３２ 実験４．溶液１及び　（２Ｊ　　　　７．９９　　　　
８．２３グルタチオン 実験５．溶液１　　　　　（３）　　　　８．１５　　
　　　Ｂ。２６Ｎ＆５ＨＰＯ４ 試料４−Ｂは他の試料はど早く浴解しなかったことが観
察された、こｎは多分その無水状態でのホヌフエートの
ケーキングの几めである。

次に凍結乾燥し几完全溶液（試料２及び４〕の６三つの
試料を正確に１２ｍｅの蒸溜水で再構成し、最終ｐＨ１
に：チェックし次。

表　　■ グルタチオン １’Ｊ＆ｒＨＰＯａ 混合物２は容易に浴液になったが、混合物４は完全に溶
解するのに５分かかつ友。

実験５についての結論及び実験３及び４において、凍結
乾燥後最終ｐＨにおける上昇があつ九これは工程中にＤ
ｏｓの僅かな損失を示す。幾分少なかったが、グルタチ
オンを加えぬ試料が損失を示した事実は、良く知られて
いるように重炭酸塩が本来不安定であることを示してお
り、最終混合物における一貫したｐＨを作るため、製造
環境における各ロットで溶液１會凍結乾燥される成分に
マツチさせることが多分必要であろう。二つの実験の間
に明らかな重炭酸塩安定性に著しい差はなかった。実験
４材料？用いて溶液困難性の観点において、実験３の解
決手段について、即ち７８液Ｂ−２においてはグルタチ
オンのみを用いて、溶液Ｂ−１においてはＮａＨ（ｊＯ
ｓとＮ［Ｌ＊ＨＰＯａ　ｆ用いて４縮することが合理的
であると思われる。これはアルカリ性ｐＨにおけるグル
タチオンのありうる不安定性で助けるべきである。

実験　　に の実験の目的は、浴液Ａが実験３からの溶液Ｂ−１ｒ用
いて配合して成功できるかどうかを測定することにある
。再び、各実験（実験１〜６）の目的が、溶層Ｂをそ几
に浴１１序し友とき約７４の最終ｐＨｅ有する浴液が得
られるかどうか及びかかるｐＨが安定のま捷でいるかど
うかを測定することであることを心にとめておくべきで
ある。

ｐＨ２，９で実験１からの溶液への２５０ｍｅ瓶を使用
した。凍結乾燥した浴液Ｂの小瓶、（実際には実験３か
らの浴液Ｂ−１）會加え、ｐＨ全７．６５でチエツクし
た。少１８ｔ　（０，２ｒｎＥ）の０．５　Ｎ　ｃ／）
ＨａＬを加えて、ｐＨ７，５４’ｅ生ぜしめ友。更に少
Ｒｔ　（０、２ｍｅ　）の０．５　Ｎ０ｘ（ａｔ　２加
えてｐＨ７，４としたその後ｐＨ２，９の溶液Ａの瓶（
２６５ｍｅ　）に０．４＋ｎｔ’の０．５ＮのＨｃｔ　
’ｔ”加えてｐＩ（２，５８としｆｃｏｆａ液Ｂ（実際
には実験３からの浴液Ｂ−１）の小瓶をこの溶液に加え
たとき、７．４１のｐＨを有する最終混合物が生じ化。

始めｐＨ４，１Ｃロツト２Ａ）を有するｆ８液Ａの４個
の追加の瓶全同様にｐＨ値約２．６に調整し、実験３又
は４の何れかからの溶液Ｂの小瓶と混合し友とき下記の
結果を得た〇 表　　　　■ 浴液１の最終ｐＨ十小瓶　　　　　　　　　ｐＨ５分後
　１時間後　３時間後　２４時間後２５３＋溶液Ｂ（実
験３）　　７．２　　７，２２　　７．３２　　７．４
２．６０＋溶液Ｂ（実験３）　　７，３６　　７，３３
　　７．３６　　　７．４２２．６５＋％Ｍ　Ｂ　Ｃ’
Ａｊ験４）　　７，４５　　７．４　　、　　７．４　
　　　７．５１２８０＋浴液Ｂ（芙峡４）　　７，６５
　　７，５９　　７，６７　　　７．７３４８時間後に
、沈着形成して分解（劣什、）の明らかな徴候があつｔ
、そして二つの亮いｐＨ値の場合、たぶんグルメチオン
の分解からのＨＩＳの強い臭気があった。二つの低いｐ
Ｈ浴液はより安定であるようであり、沈着が少なく、臭
気はなかった。

結　　論： １、少量の巣二部分においてのみグルタチオンを用い、
最少の溶液において重炭酸塩及びりん酸塩を選択する、
何故ならそれがｐＨでのグルタチオンに対する安定性の
良好なチャンスを与え、それが再構成されるときりん酸
塩溶解度の問題がないからである。

２、塩化物溶液（溶液人）をｐＨ約２．６に調整するこ
とによって約７，３の最終ｐＨが達成できる。

最終溶液のより高いｐＨは安定性が劣るようである、そ
れは最終ｐＨ金７，４以下に保つことが好ましいようで
ある。

冥験　７ 上記発明に従って、増強され、へフンスされ＊ａａｉｆ
液のパイロットパッチを、前記災験に示した結論を確認
するために作った。次の如くして溶液人の１５Ｌパツチ
を作った： １４ＡのＷ’Ｐ工（注射用に試験し、保証さｎた蒸溜水
）を目盛付容器中に計ｉｉＩ　して入れ、１０７１２の
ｔ＋ａａｚ’？その中に溶解し友。

１ｔのＷＦＩ中に２２７２のＫｏｔ、９．２４９の０ａ
Ｏ１宜及び１２．０Ｏｆの）ＡｇＯＬｘ　ｆ　溶解シタ
。

２５０ｆｆＩｅのカリウム／カルシウム／マグネシウム
溶液を１４ｔのＮａ１ｌ浴液に加え、容積を更にｗｙ工
全加えて１５ｔ１でにした。浴液Ａの最初のｐＨＦｉ６
．０３であった、そして次の川＜ＩＮのＨＯｔを加えて
ｐＨを下げた： ９ｍｅ　　Ｈｏｔ　　　　ｐｎ３．０２−４−４ｍｅ　
　ＨＯｔｐＨ２，８０ ＋６ｍｅ　　ＨＯｔｐＨ２，６７ ＋６ｍｅ　　）（Ｏ４ｐＨ２，５７ この点で、そして完全に混合した後、ｆ８液を２５０　
ｍｅ瓶に充填し、ヌトツバーケ付け、キャップをし、デ
イスベ〜すΦバヲンサＩＶ　）　（ＤｉｓｐｅｒｅａＥ
　ａｌ　ａｎｓ　ａｌｔ　）で滅菌し九。

ｌＱｍｊ！のＢ−１ｉ１’？；液を凍結し、次いで１ｍ
ｅのＢ−２溶液をＢ−１ｆ８液の表面上に加えるような
方法で凍結乾燥用の溶液Ｂｉ作った。浴液Ｂ−１は１ｔ
１７）Ｗ１１Ｐ工に２２０９のデキストロース溶 シ、これに５０ｆのＮＬＨＯＯ＊及び９．９のＮａ　！
　ＨＰＯａを溶解し几。デキストロース溶液工の拍加量
を加えて９００ｄとし、３Ｑｍｅの小瓶に、１瓶につぃ
て１０ｒｎｅで等分して入れ、凍結した。こｔ″Ｌは９
０個の試料を作つ之。

９Ｑｍｅの残りのデキストロース溶液をフラヌコに移し
、その中に４．４２のグルタチオンジサルファイドを溶
解し九。このグルタチオンジナルファイド溶液を凍結近
くまで冷却し、そのｌ　ｍｅ金、本炭酸塩溶液の９０個
の凍結した１０ｍｅアリコートのそれぞれに加え几。小
瓶を直ちに凍結器に戻し、それらを絖いて材１５）を融
解させることなく凍結乾燥した。５個の凍結試料全対照
試料として残し、８５個全凍結乾燥に送った。

凍結乾燥した後、５個の小瓶ケとり、内キ・γ吻を溶液
Ａの５個の瓶のそｎぞ九と混合し、混合物のｐ）Ｉを直
ちＶＣ、そして１時間後、６時間後及び２４時間後に測
定し九（全て室温である〕。

下記の結果が得ら几た： １　７．３５　７，４０　７，５０　　７．５０　　　
７．４０　　７．６０２　７．４０　７，４０　７．４
５　　７，５０　　　７．４０　　７．６０３　７．３
５　７．４０　７．４５　　７，４５　　　７．４０　
　　？、６０４　７．４０　　？、４０　７．４０　　
　？、４５　　　７．５０　　７．６０５　７．４０　
７，４０　７．４０　　７．５０　　　　？、５５　　
７．６５予備ｐＨ測定から、使用した方法は再現ｔある
結果を与え、混合され７？１．製品は、市場での他のグ
ルタチオン／朋炭酸塩／リンゲ〜液製品と少なくとも同
等の安定性であることが判る。

本発明の好ましい英ＩＭ態様を上に詳細に説明し九が、
本発明の範囲を逸脱することなく種々分全予備包装し、
貯蔵する三部分包装を示し、第２図は本発明の洗浄溶液
を配合するに当って含まれる手順工程を示すブロック図
である。

１０・・・大容器、１１・・・ゴムストッパー、１２・
・・小＆、１３・・・ゴムストッパー、１４・・・スパ
イり０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを
   含有する酸性溶液を含む第一部分； （ｂ）重炭酸ナトリウム及びグルタチオンを含有する凍
   結乾燥粉末を含む第二部分； （ｃ）前記第一部分及び第２部分の一つにそれぞれ含有
   させたナトリウムイオン、カリウムイオン及びデキスト
   ロース； （ｄ）混合したとき前記第一部分及び第二部分が外科処
   置中体組織を洗浄するための溶液を形成する ことを特徴とする組織洗浄溶液。 ２、前記第一部分が前記ナトリウムイオン及び前記カリ
   ウムイオンを含有し、前記第二部分が前記デキストロー
   スを含む請求項１記載の洗浄溶液。 ３、前記第二部分が更にりん酸水素ナトリウムを含む請
   求項２記載の洗浄溶液。 ４、前記第一部分が水蒸気滅菌されている請求項１記載
   の洗浄溶液。 ５、前記第一部分及び前記第二部分がポリプロピレン瓶
   に包装されている請求項１記載の洗浄溶液。 ６、前記溶液が下記関係で各成分を含む請求項３記載の
   洗浄溶液： ▲数式、化学式、表等があります▼ ７、前記溶液の前記第一部分が下記関係で各成分： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ を含有する請求項３記載の洗浄浴液。 ８、第一部分のｐＨが２．８より大でなく、混合したと
   き最終溶液のｐＨが７．６より大でない請求項７記載の
   洗浄溶液。 ９、（ａ）カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを
   含有する安定な滅菌包装された酸性溶液を含む第一部分
   ； （ｂ）重炭酸ナトリウムを含有する凍結乾燥粉末を含む
   第二部分； （ｃ）前記第一部及び第二部分の一つにそれぞれ含まれ
   たナトリウムイオン、カリウムイオン及びデキストロー
   ス； （ｄ）前記酸性溶液及び前記凍結乾燥粉末を無菌的に混
   合するための手段； （ｅ）混合したとき前記第一及び第二部分が外科処置中
   体組織を洗浄するための溶液を形成することを特徴とす
   る組織洗浄製品。 １０、前記第一部分が前記ナトリウムイオン及び前記カ
   リウムイオンを含有し、前記第二部分が前記デキストロ
   ースを含有する請求項９記載の洗浄製品。 １１、前記第二部分が更にりん酸水素ナトリウムを含有
   する請求項１０記載の洗浄製品。 １２、前記第一部分が水蒸気滅菌されている請求項９記
   載の洗浄製品。 １３、前記第一部分及び前記第二部分がポリプロピレン
   瓶に包装され、更に二重端末混合スパイクを含む請求項
   ９記載の洗浄製品。 １４、前記溶液が下記関係で各成分を含む請求項１１記
   載の洗浄製品： ▲数式、化学式、表等があります▼ １５、前記第一部分が下記関係で各成分： ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び前記第二部分が下記関係で各成分： ▲数式、化学式、表等があります▼ を含有する請求項１１記載の洗浄製品。 １６、前記第一部分のｐＨが２．８より大でなく最終溶
   液のｐＨが７．６より大でない請求項１５記載の洗浄製
   品。 １７、（ａ）蒸溜水中に少なくともカルシウムイオン及
   びマグネシウムイオンを含有する水性溶液を作り； （ｂ）少なくとも重炭酸ナトリウム及びグルタチオンを
   溶解した水性デキストロース溶液を作り；（ｃ）工程（
   ｂ）の溶液を凍結乾燥し； （ｄ）工程（ａ）の溶液及び工程（ｃ）の凍結乾燥粉末
   をそれぞれ包装する ことを特徴とする予備包装した組織洗浄溶液を製造する
   方法。 １８、ナトリウムイオン及びカリウムイオンも工程（ａ
   ）の水性溶液中に導入する請求項１７記載の方法。 １９、工程（ａ）の水性溶液を水蒸気滅菌する請求項１
   ７記載の方法。 ２０、工程（ｂ）が前記重炭酸ナトリウム及びりん酸水
   素ナイリウムの第一デキストロース溶液及び前記グルタ
   チオンを含有する第二デキストロース溶液を形成するこ
   とを含む請求項１８記載の方法。 ２１、工程（ｃ）が、前記第一デキストロース溶液を凍
   結し、次いで前記グルタチオン／デキストロース溶液を
   実質的に凍結点まで冷却し、第二デキストロース／グル
   タチオン溶液が凍結する直前に第一デキストロース溶液
   の表面に導入し、次いで形成された凍結第一溶液及び凍
   結第二溶液の組合せを凍結乾燥することを含む請求項２
   ０記載の方法。 ２２、工程（ａ）の水性溶液のｐＨを、塩酸を加えるこ
   とによつて２．６を越えない点まで低下させる請求項１
   ７記載の方法。