JPH02115121A - トロンボキサンa↓2及びプロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤 - Google Patents
トロンボキサンa↓2及びプロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤Info
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- JPH02115121A JPH02115121A JP26783388A JP26783388A JPH02115121A JP H02115121 A JPH02115121 A JP H02115121A JP 26783388 A JP26783388 A JP 26783388A JP 26783388 A JP26783388 A JP 26783388A JP H02115121 A JPH02115121 A JP H02115121A
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、アズレン誘導体の新規医薬用途・\の応用に
関する。
関する。
(従来技術)
ごく最近になり、アラキドン酸の代謝物であるプロスタ
グランジンエンドペルオキシド類並びにトロンボキサン
A、は、各種の循環系疾患や各種炎症の原因物質である
ことが明らかにされつつありこのような重篤疾患の病原
物質から生体を保護1−る方策としては、現在二連りの
手段が考えられている。
グランジンエンドペルオキシド類並びにトロンボキサン
A、は、各種の循環系疾患や各種炎症の原因物質である
ことが明らかにされつつありこのような重篤疾患の病原
物質から生体を保護1−る方策としては、現在二連りの
手段が考えられている。
第一の方法は、トロンボキサンA!の生体内合成酵素で
あるトロンボキサンシンセターゼの阻害剤を応用するこ
とであるが、A11an M、Lcfcr(Drugs
of Today 21283−2911985)等に
よれば、トロンボキサン合成阻害剤を用いた場合には、
治療効果に十分な体内のトロンボキナン濃度低下を得る
ことが困難な場合が多く、かつ、根本的には、もう一つ
の病因物質であるプロスタグランジンエンドペルオキシ
ド類の生合成を全く抑制できないという欠陥がある。
あるトロンボキサンシンセターゼの阻害剤を応用するこ
とであるが、A11an M、Lcfcr(Drugs
of Today 21283−2911985)等に
よれば、トロンボキサン合成阻害剤を用いた場合には、
治療効果に十分な体内のトロンボキナン濃度低下を得る
ことが困難な場合が多く、かつ、根本的には、もう一つ
の病因物質であるプロスタグランジンエンドペルオキシ
ド類の生合成を全く抑制できないという欠陥がある。
そこで、第二の方法として、!・ロンホキサンA。
受容体拮抗物質の有用性が最近において論議されている
。この拮抗物質は、プロスタノイグル系とノンプロスタ
ノイダル系の2系列に大別されており、特に、後者の系
統に属する物質は、生体での失活が前者に比べて、より
遅いことが知られている。
。この拮抗物質は、プロスタノイグル系とノンプロスタ
ノイダル系の2系列に大別されており、特に、後者の系
統に属する物質は、生体での失活が前者に比べて、より
遅いことが知られている。
(発明の目的)
本発明は、生体内において、各種疾病の原因物質として
作用することが明らかになりつつあるプロスタグランジ
ンエンドペルオキシド類及びトロンボキサンA、の特異
的拮抗物質として作用し、これらのアラキドン酸代謝物
質に起因する各種疾患の治療に有効な治療剤を開示する
ことを目的とするものである。
作用することが明らかになりつつあるプロスタグランジ
ンエンドペルオキシド類及びトロンボキサンA、の特異
的拮抗物質として作用し、これらのアラキドン酸代謝物
質に起因する各種疾患の治療に有効な治療剤を開示する
ことを目的とするものである。
(発明の構成)
本発明者等は、上述のような拮抗物質を探求していた際
、一連のアズレン調導体が、特異的で且つ競合的な、ト
ロンボキサンA2、並びにプロスタグランジンエンドペ
ルオキシドの受容体拮抗作用を有することを見出し、新
規なノンプロスタノイダル系拮抗剤としての用途を確立
したものである。
、一連のアズレン調導体が、特異的で且つ競合的な、ト
ロンボキサンA2、並びにプロスタグランジンエンドペ
ルオキシドの受容体拮抗作用を有することを見出し、新
規なノンプロスタノイダル系拮抗剤としての用途を確立
したものである。
本発明に係る物質は、一般式(■):
[但し式中、R,、R,は、夫々水素又は低級アルキル
基を、R2は5位若しくは7位に結合する低級アルキル
基を、夫々表わす。] で示きれる化合物であって、化合物自体は公知のもので
ある。
基を、R2は5位若しくは7位に結合する低級アルキル
基を、夫々表わす。] で示きれる化合物であって、化合物自体は公知のもので
ある。
上記において、低級アルキル基は、次素数が1〜3の分
岐枝を有することあるアルキル基を表わす。一般式(I
)に属する典型化合物としては、3エチル−7−(1−
メチルエチル)−1−アズレンスルボン酸ソーグ〈化合
物1)とか、3−メチル−5−(1−メチルエチル)−
8−メチル−1−アズレンスルポン酸ソーダ(化合物2
)などを挙げることができる。
岐枝を有することあるアルキル基を表わす。一般式(I
)に属する典型化合物としては、3エチル−7−(1−
メチルエチル)−1−アズレンスルボン酸ソーグ〈化合
物1)とか、3−メチル−5−(1−メチルエチル)−
8−メチル−1−アズレンスルポン酸ソーダ(化合物2
)などを挙げることができる。
本願化合物は、後記薬理試験例から明らかなように、ト
ロンボキサンA、及びプロスタグランジンエンドペルオ
キシド受容体拮抗剤として、これらのアラキドン酸代謝
物に起因する各種疾患例えは脳梗室、心筋便室、その他
の循環障害、不整脈、各種炎症、クローン病、大腸炎の
治療に有効である。
ロンボキサンA、及びプロスタグランジンエンドペルオ
キシド受容体拮抗剤として、これらのアラキドン酸代謝
物に起因する各種疾患例えは脳梗室、心筋便室、その他
の循環障害、不整脈、各種炎症、クローン病、大腸炎の
治療に有効である。
本願化合物は、経口、非経口のいずれの投与経路におい
ても投与でき、投与量は、症状、年齢、体重等によって
異なるが、成人−人当り、1〜300mg/dayの範
囲で所期の効果が得られるものと期待される。
ても投与でき、投与量は、症状、年齢、体重等によって
異なるが、成人−人当り、1〜300mg/dayの範
囲で所期の効果が得られるものと期待される。
以下に、薬理試験例を掲げる。
[実験例1]
トロンボキサンA、受容体拮抗作用
(ラット大動脈片のU −46619収縮に対する抑制
効果) ラットの胸部大動脈の螺旋状片を、95%02−5%C
O,混合ガスで飽和した20m lのKrebs −R
ingcr溶液中に1gの負荷をかけて懸垂した。
効果) ラットの胸部大動脈の螺旋状片を、95%02−5%C
O,混合ガスで飽和した20m lのKrebs −R
ingcr溶液中に1gの負荷をかけて懸垂した。
トロンボキサンA、と同質の作用を有するトロンボキサ
ンA、及びエンドバーオキザイド類縁体のU−4661
9の素晴投与によって生じる血管状片の収縮反応に対す
る被験化合物の10分間前処理による抑制作用を調べた
。
ンA、及びエンドバーオキザイド類縁体のU−4661
9の素晴投与によって生じる血管状片の収縮反応に対す
る被験化合物の10分間前処理による抑制作用を調べた
。
実験結果は、Arunlaksbana & 5chi
ldの方法[Br、 J、 Pharmacol、 C
hemothcr、 1448. (1959)]に従
い、pAt値を算出したが、化合物1及び2ともU −
46619収縮に対し競合的拮抗作用を示し、そのpA
t値は夫々5.40±0.10及び4.92±0.12
であった。
ldの方法[Br、 J、 Pharmacol、 C
hemothcr、 1448. (1959)]に従
い、pAt値を算出したが、化合物1及び2ともU −
46619収縮に対し競合的拮抗作用を示し、そのpA
t値は夫々5.40±0.10及び4.92±0.12
であった。
[実験例2]
ノルアドレナリン、セロトニン及びCaC1を収縮に対
J″る作用 実験例1と同様に、ラット・胸部大動脈標本を作成し、
オルガンバスに懸垂した。
J″る作用 実験例1と同様に、ラット・胸部大動脈標本を作成し、
オルガンバスに懸垂した。
ノルアドレナリン、セロトニン或いは(aCLの累積投
怪によって生じる血管状片の収縮反応に対する被験化合
物の10分間前処理による抑制作用を調ヘタ。結果は、
ノルアドレナリン、セロトニン並びにCaC12収縮に
対し、化合物1及び化合物2は共に10− ’Mの高用
量でも抑制作用を全く示さなかった。
怪によって生じる血管状片の収縮反応に対する被験化合
物の10分間前処理による抑制作用を調ヘタ。結果は、
ノルアドレナリン、セロトニン並びにCaC12収縮に
対し、化合物1及び化合物2は共に10− ’Mの高用
量でも抑制作用を全く示さなかった。
以上、実験例1.2の結果より、化合物1、及び化合物
2とも選択的なトロンボキサンA2受容体拮抗作用を有
していることが示唆された。
2とも選択的なトロンボキサンA2受容体拮抗作用を有
していることが示唆された。
[実験例3]
トロンボキサンA2受容体拮抗作用
(ウサギ血小板のU −46619U集に対する抑制効
果) ウナギ耳介動脈より採血した血液9容に対し、クエン酸
す!・リウム1容の割合で混和した。
果) ウナギ耳介動脈より採血した血液9容に対し、クエン酸
す!・リウム1容の割合で混和した。
これを900 r、p、叱で1.0分間遠心分雛I7、
そのト清をPRP(Platelet rich pl
asma)として実験に供した。このPRP 500μ
り を用いてBo rnの方法[Nature、 19
4.927 (1962)]に従っ−C血小板慶集計に
より凝集能を調べた。
そのト清をPRP(Platelet rich pl
asma)として実験に供した。このPRP 500μ
り を用いてBo rnの方法[Nature、 19
4.927 (1962)]に従っ−C血小板慶集計に
より凝集能を調べた。
凝集惹起剤としてU −46619(2,5XIO−’
M)を用いた。検体は、これら惹起剤を加える2分前に
添加し凝集に対する抑制率を求めた。
M)を用いた。検体は、これら惹起剤を加える2分前に
添加し凝集に対する抑制率を求めた。
この結果を表1に示したが、化合物1は3X10−’員
で血小板凝集抑制作用は見られず、10−”Mで59,
2%、3X10−’Mで100%の抑制を示した。
で血小板凝集抑制作用は見られず、10−”Mで59,
2%、3X10−’Mで100%の抑制を示した。
表1 モルモット血小板のU −46619凝集に対す
る化合物1の拮抗作用 特r[出願人 寿製薬株式会社
る化合物1の拮抗作用 特r[出願人 寿製薬株式会社
Claims (4)
- (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・( I ) [但し式中、R_1、R_3は、夫々水素又は低級アル
キル基を、R_2は5位若しくは7位に結合する低級ア
ルキル基を、夫々表わす。] で示される化合物を有効成分として含有するトロンボキ
サンA_2若しくはプロスタグランジンエンドペルオキ
シドの受容体拮抗剤。 - (2)一般式( I )で示される化合物が、3−メチル
−5−(1−メチルエチル)−8−メチル−1−アズレ
ンスルホン酸ソーダである請求の範囲第1項記載の拮抗
剤。 - (3)一般式( I )で示される化合物が、3−エチル
−7−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸
ソーダである請求の範囲第1項記載の拮抗剤。 - (4)請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合物
を有効成分とする循環系疾患治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63267833A JP2750709B2 (ja) | 1988-10-24 | 1988-10-24 | トロンボキサンa▲下2▼及びプロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63267833A JP2750709B2 (ja) | 1988-10-24 | 1988-10-24 | トロンボキサンa▲下2▼及びプロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02115121A true JPH02115121A (ja) | 1990-04-27 |
JP2750709B2 JP2750709B2 (ja) | 1998-05-13 |
Family
ID=17450253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63267833A Expired - Fee Related JP2750709B2 (ja) | 1988-10-24 | 1988-10-24 | トロンボキサンa▲下2▼及びプロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2750709B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6330430A (ja) * | 1986-07-25 | 1988-02-09 | Kotobuki Seiyaku Kk | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 |
-
1988
- 1988-10-24 JP JP63267833A patent/JP2750709B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6330430A (ja) * | 1986-07-25 | 1988-02-09 | Kotobuki Seiyaku Kk | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2750709B2 (ja) | 1998-05-13 |
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