JPH02115121A - トロンボキサンa↓2及びプロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤 - Google Patents

トロンボキサンa↓2及びプロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤

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JPH02115121A
JPH02115121A JP26783388A JP26783388A JPH02115121A JP H02115121 A JPH02115121 A JP H02115121A JP 26783388 A JP26783388 A JP 26783388A JP 26783388 A JP26783388 A JP 26783388A JP H02115121 A JPH02115121 A JP H02115121A
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methyl
antagonist
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Takeshi Tomimatsu
剛 冨山
Itaru Tomiyama
冨山 格
Shuichi Wakabayashi
修一 若林
Seiichiro Mochizuki
望月 誠一郎
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Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、アズレン誘導体の新規医薬用途・\の応用に
関する。
(従来技術) ごく最近になり、アラキドン酸の代謝物であるプロスタ
グランジンエンドペルオキシド類並びにトロンボキサン
A、は、各種の循環系疾患や各種炎症の原因物質である
ことが明らかにされつつありこのような重篤疾患の病原
物質から生体を保護1−る方策としては、現在二連りの
手段が考えられている。
第一の方法は、トロンボキサンA!の生体内合成酵素で
あるトロンボキサンシンセターゼの阻害剤を応用するこ
とであるが、A11an M、Lcfcr(Drugs
of Today 21283−2911985)等に
よれば、トロンボキサン合成阻害剤を用いた場合には、
治療効果に十分な体内のトロンボキナン濃度低下を得る
ことが困難な場合が多く、かつ、根本的には、もう一つ
の病因物質であるプロスタグランジンエンドペルオキシ
ド類の生合成を全く抑制できないという欠陥がある。
そこで、第二の方法として、!・ロンホキサンA。
受容体拮抗物質の有用性が最近において論議されている
。この拮抗物質は、プロスタノイグル系とノンプロスタ
ノイダル系の2系列に大別されており、特に、後者の系
統に属する物質は、生体での失活が前者に比べて、より
遅いことが知られている。
(発明の目的) 本発明は、生体内において、各種疾病の原因物質として
作用することが明らかになりつつあるプロスタグランジ
ンエンドペルオキシド類及びトロンボキサンA、の特異
的拮抗物質として作用し、これらのアラキドン酸代謝物
質に起因する各種疾患の治療に有効な治療剤を開示する
ことを目的とするものである。
(発明の構成) 本発明者等は、上述のような拮抗物質を探求していた際
、一連のアズレン調導体が、特異的で且つ競合的な、ト
ロンボキサンA2、並びにプロスタグランジンエンドペ
ルオキシドの受容体拮抗作用を有することを見出し、新
規なノンプロスタノイダル系拮抗剤としての用途を確立
したものである。
本発明に係る物質は、一般式(■): [但し式中、R,、R,は、夫々水素又は低級アルキル
基を、R2は5位若しくは7位に結合する低級アルキル
基を、夫々表わす。] で示きれる化合物であって、化合物自体は公知のもので
ある。
上記において、低級アルキル基は、次素数が1〜3の分
岐枝を有することあるアルキル基を表わす。一般式(I
)に属する典型化合物としては、3エチル−7−(1−
メチルエチル)−1−アズレンスルボン酸ソーグ〈化合
物1)とか、3−メチル−5−(1−メチルエチル)−
8−メチル−1−アズレンスルポン酸ソーダ(化合物2
)などを挙げることができる。
本願化合物は、後記薬理試験例から明らかなように、ト
ロンボキサンA、及びプロスタグランジンエンドペルオ
キシド受容体拮抗剤として、これらのアラキドン酸代謝
物に起因する各種疾患例えは脳梗室、心筋便室、その他
の循環障害、不整脈、各種炎症、クローン病、大腸炎の
治療に有効である。
本願化合物は、経口、非経口のいずれの投与経路におい
ても投与でき、投与量は、症状、年齢、体重等によって
異なるが、成人−人当り、1〜300mg/dayの範
囲で所期の効果が得られるものと期待される。
以下に、薬理試験例を掲げる。
[実験例1] トロンボキサンA、受容体拮抗作用 (ラット大動脈片のU −46619収縮に対する抑制
効果) ラットの胸部大動脈の螺旋状片を、95%02−5%C
O,混合ガスで飽和した20m lのKrebs −R
ingcr溶液中に1gの負荷をかけて懸垂した。
トロンボキサンA、と同質の作用を有するトロンボキサ
ンA、及びエンドバーオキザイド類縁体のU−4661
9の素晴投与によって生じる血管状片の収縮反応に対す
る被験化合物の10分間前処理による抑制作用を調べた
実験結果は、Arunlaksbana & 5chi
ldの方法[Br、 J、 Pharmacol、 C
hemothcr、 1448. (1959)]に従
い、pAt値を算出したが、化合物1及び2ともU −
46619収縮に対し競合的拮抗作用を示し、そのpA
t値は夫々5.40±0.10及び4.92±0.12
であった。
[実験例2] ノルアドレナリン、セロトニン及びCaC1を収縮に対
J″る作用 実験例1と同様に、ラット・胸部大動脈標本を作成し、
オルガンバスに懸垂した。
ノルアドレナリン、セロトニン或いは(aCLの累積投
怪によって生じる血管状片の収縮反応に対する被験化合
物の10分間前処理による抑制作用を調ヘタ。結果は、
ノルアドレナリン、セロトニン並びにCaC12収縮に
対し、化合物1及び化合物2は共に10− ’Mの高用
量でも抑制作用を全く示さなかった。
以上、実験例1.2の結果より、化合物1、及び化合物
2とも選択的なトロンボキサンA2受容体拮抗作用を有
していることが示唆された。
[実験例3] トロンボキサンA2受容体拮抗作用 (ウサギ血小板のU −46619U集に対する抑制効
果) ウナギ耳介動脈より採血した血液9容に対し、クエン酸
す!・リウム1容の割合で混和した。
これを900 r、p、叱で1.0分間遠心分雛I7、
そのト清をPRP(Platelet rich pl
asma)として実験に供した。このPRP 500μ
り を用いてBo rnの方法[Nature、 19
4.927 (1962)]に従っ−C血小板慶集計に
より凝集能を調べた。
凝集惹起剤としてU −46619(2,5XIO−’
M)を用いた。検体は、これら惹起剤を加える2分前に
添加し凝集に対する抑制率を求めた。
この結果を表1に示したが、化合物1は3X10−’員
で血小板凝集抑制作用は見られず、10−”Mで59,
2%、3X10−’Mで100%の抑制を示した。
表1 モルモット血小板のU −46619凝集に対す
る化合物1の拮抗作用 特r[出願人 寿製薬株式会社

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・( I ) [但し式中、R_1、R_3は、夫々水素又は低級アル
    キル基を、R_2は5位若しくは7位に結合する低級ア
    ルキル基を、夫々表わす。] で示される化合物を有効成分として含有するトロンボキ
    サンA_2若しくはプロスタグランジンエンドペルオキ
    シドの受容体拮抗剤。
  2. (2)一般式( I )で示される化合物が、3−メチル
    −5−(1−メチルエチル)−8−メチル−1−アズレ
    ンスルホン酸ソーダである請求の範囲第1項記載の拮抗
    剤。
  3. (3)一般式( I )で示される化合物が、3−エチル
    −7−(1−メチルエチル)−1−アズレンスルホン酸
    ソーダである請求の範囲第1項記載の拮抗剤。
  4. (4)請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合物
    を有効成分とする循環系疾患治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6330430A (ja) * 1986-07-25 1988-02-09 Kotobuki Seiyaku Kk アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS6330430A (ja) * 1986-07-25 1988-02-09 Kotobuki Seiyaku Kk アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法

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