JPH02109994A - モノクローナル抗体及びそれから誘導されたフラグメントによるＴＮＦ‐αの試験管内及び生体内毒性の中和 - Google Patents
モノクローナル抗体及びそれから誘導されたフラグメントによるＴＮＦ‐αの試験管内及び生体内毒性の中和Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ＴＮＦ−αの試験管内及び生体内毒性の中和
のために用いられる、中和性抗ＴＮＦ−αモノクローナ
ル抗体から誘導されたＦ（ａｂ’）、−及びＦ （ａｂ
）−フラグメントに関する。
のために用いられる、中和性抗ＴＮＦ−αモノクローナ
ル抗体から誘導されたＦ（ａｂ’）、−及びＦ （ａｂ
）−フラグメントに関する。
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、抗腫瘍の研究にお
いてマウスの血清中に初めて見出され、その際マウスに
まずバチルス・カルメツチーブニリン（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ ）、次いでエン
ドトキシンを注射した（ ＣａｒｓｗｅｌＬ Ｅ、Ａ。
いてマウスの血清中に初めて見出され、その際マウスに
まずバチルス・カルメツチーブニリン（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ ）、次いでエン
ドトキシンを注射した（ ＣａｒｓｗｅｌＬ Ｅ、Ａ。
ら、Ｐｒ０Ｃ，Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 ５ｃｉ−＊
ＵＳＡ ７２ （１９７５）。
ＵＳＡ ７２ （１９７５）。
３６６６〜３６７０ ）。これらのＴＮＦ−αの最初の
調査は、このリンホカインの明らかに選択的な抗腫瘍機
能に特に注意を向けさせた。こうしてマウスの各種の移
植可能な腫瘍における壊死作用及び培養における腫瘍細
胞に対する細胞毒活性が見出された（ Ｐｉｃｋ、 Ｅ
、 Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ １４（１９８７）、２２
３〜２５２）。
調査は、このリンホカインの明らかに選択的な抗腫瘍機
能に特に注意を向けさせた。こうしてマウスの各種の移
植可能な腫瘍における壊死作用及び培養における腫瘍細
胞に対する細胞毒活性が見出された（ Ｐｉｃｋ、 Ｅ
、 Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ １４（１９８７）、２２
３〜２５２）。
しかしさらに最近の研究は、ＴＮＦ−αが各種の非悪性
細胞型において生物学的活性の広いスペクトルを有する
ことを示した（ Ｐｉｃｋ、 Ｅ。
細胞型において生物学的活性の広いスペクトルを有する
ことを示した（ Ｐｉｃｋ、 Ｅ。
Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ １４ （１９８７） 、 ２
０３〜２２３）。
０３〜２２３）。
ショックについての研究及び組織損傷におけるＴＮＦ−
αの役割が特に徹底的に調べられた。初めは、これがＬ
ＰＳ分子の直接作用により引き起こされると考えられた
。しかしラット妃おけるＣｅｒａｍｉらの研究は、マク
ロファージの分泌生放物、即ちＴＮＦ−αがエンドトキ
シンの致死作用の重要な媒体であることを示した（ Ｔ
ｒａｃｅｙ。
αの役割が特に徹底的に調べられた。初めは、これがＬ
ＰＳ分子の直接作用により引き起こされると考えられた
。しかしラット妃おけるＣｅｒａｍｉらの研究は、マク
ロファージの分泌生放物、即ちＴＮＦ−αがエンドトキ
シンの致死作用の重要な媒体であることを示した（ Ｔ
ｒａｃｅｙ。
Ｋ、 Ｊ、ら、サイエンス２３４ （１９８６）、４７
０〜４７４）。
０〜４７４）。
Ｂｅｕｔｌｅｒらは、’Ｉ’ＮＦ−αに対するポリクロ
ーナル抗体を用いる受動免疫によって、マウスがエンド
トキシンの致死作用に耐性になったことを示すことがで
きた（ ５ｃｉｅｎｃｅ ２２９ （１９８５Ｌ８６９
〜８７１）。これらの結果は、動物モデルとしてマウス
及びヒヒを用いてモノクローナル抗体で確認された（
Ｓ１’ｌｉｍａｍＯｊＯｅ Ｙら、Ｉｍｍｕｎ。
ーナル抗体を用いる受動免疫によって、マウスがエンド
トキシンの致死作用に耐性になったことを示すことがで
きた（ ５ｃｉｅｎｃｅ ２２９ （１９８５Ｌ８６９
〜８７１）。これらの結果は、動物モデルとしてマウス
及びヒヒを用いてモノクローナル抗体で確認された（
Ｓ１’ｌｉｍａｍＯｊＯｅ Ｙら、Ｉｍｍｕｎ。
Ｌｅｔｔ、 １７ （１９８８）、 ３１１〜３１８
； Ｔｒａｃｅｙ。
； Ｔｒａｃｅｙ。
Ｋ、 Ｊ、ら、Ｎａｔｕｒｅ ３３０ （ｆ９８７）
＊ ６６２〜６６４）。
＊ ６６２〜６６４）。
敗血症ショックにおけるこの中心的役割のほかに、より
最近の研究は腎臓拒絶、移植及びショック肺において、
ＴＮＦ−αの存在を示している（急性呼吸困難症候群、
ＡＲＤＳ ） （Ｍａｕｒｙ。
最近の研究は腎臓拒絶、移植及びショック肺において、
ＴＮＦ−αの存在を示している（急性呼吸困難症候群、
ＡＲＤＳ ） （Ｍａｕｒｙ。
Ｃ，Ｐ、 Ｊ、及びＴｅｐｐｏ、 Ａ、 Ｍ、、 Ｊ、
Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ。
Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ。
１６６ （１９８７）、１１３２〜１１３７ ）。Ｐｉ
ｇｕｅｔらは、ＴＮＦ−α−特異−的ポリクロナール抗
体を用いて、ＧＶＨＤ （ｇｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ
ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ 。
ｇｕｅｔらは、ＴＮＦ−α−特異−的ポリクロナール抗
体を用いて、ＧＶＨＤ （ｇｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ
ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ 。
移植片−宿主−反応）によるマウスの死を著しく減少で
きることを示した（ Ｊ、 Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ。
きることを示した（ Ｊ、 Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ。
１６６ （１９８７）、１２８０〜１２８９）。
抗体はそのほか、脳のマラリアにおいて用いられる（
Ｇｒａｕ、 Ｇ、 Ｅｓら、５ｃｉｅｎｃｅ ２５７
（１９８７）、１２１０〜１２１２）。
Ｇｒａｕ、 Ｇ、 Ｅｓら、５ｃｉｅｎｃｅ ２５７
（１９８７）、１２１０〜１２１２）。
ＥＰ−０８２６０６１０には、ＴＮＦ−αの検出及び測
定、疾患、の制御及び免疫吸着クロマトグラフィによる
ＴＮＦ−αの単離のためにモノクローナル抗体を用いる
ことが記載されている。
定、疾患、の制御及び免疫吸着クロマトグラフィによる
ＴＮＦ−αの単離のためにモノクローナル抗体を用いる
ことが記載されている。
本発明者らは、ペプシン又はパパインを用いてモノクロ
ーナル抗体を開裂することにより得られたフラグメント
が、きわめて良好な性質を有することを見出した。
ーナル抗体を開裂することにより得られたフラグメント
が、きわめて良好な性質を有することを見出した。
Ｆ（ａｂ’）、−及びＦ （ａｂ ）−フラグメントは
当業者に公知の方法によって製造され、その性質は試験
管内及び生体内条件で試験された。
当業者に公知の方法によって製造され、その性質は試験
管内及び生体内条件で試験された。
このフラグメントにより、Ｌ９２９細胞におけるＴＮＦ
−αの細胞毒作用を中和することができる。生体内条件
でマウスにおいて、ＴＮＦ−αの致死量はペプシン及び
ヘパリンのフラグメントにより中和される。
−αの細胞毒作用を中和することができる。生体内条件
でマウスにおいて、ＴＮＦ−αの致死量はペプシン及び
ヘパリンのフラグメントにより中和される。
高い会合定数（１０’１１モル以上）及び特異性は、高
められたＴＮＦ−αレベルが役割を演じる疾患へのこれ
らの試薬の使用を可能にする。これに関してこのフラグ
メントは、完全な抗体に比べて組織に浸透しやすい利点
を有し、そして新しい抗体形成に関して減少した宿主免
疫反応が見出された。
められたＴＮＦ−αレベルが役割を演じる疾患へのこれ
らの試薬の使用を可能にする。これに関してこのフラグ
メントは、完全な抗体に比べて組織に浸透しやすい利点
を有し、そして新しい抗体形成に関して減少した宿主免
疫反応が見出された。
本発明のフラグメントはＴＮＦ−αを不活性化するので
、血中ＴＮＦ−α濃度が上昇する疾患例えば敗血症ショ
ックの処置に使用できる。さらに次の疾患の場合にもこ
のフラグメントにより治療できる。移植、ＧＶＨＤ 、
アレルギー、自己免疫疾患、リウマチ性疾患、ショック
肺、炎症性骨疾患、血液凝固障害及びやけど。
、血中ＴＮＦ−α濃度が上昇する疾患例えば敗血症ショ
ックの処置に使用できる。さらに次の疾患の場合にもこ
のフラグメントにより治療できる。移植、ＧＶＨＤ 、
アレルギー、自己免疫疾患、リウマチ性疾患、ショック
肺、炎症性骨疾患、血液凝固障害及びやけど。
下記実施例により本発明をより詳細に説明する。
実施例１
ヒ） ＴＮＦ−αの細胞毒活性の試験管内での中和：Ｔ
ＮＦ−αの細胞毒活性を、ＡｇｇａｒＷａｌらの記載（
Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ２６０ （１９８５）
２３４５〜２３５４）と同様にして、マウス細胞系Ｌ
９２９ （ＡＴＣＣ・４ ＣＣＬｌ）の細胞溶解により
測定した。
ＮＦ−αの細胞毒活性を、ＡｇｇａｒＷａｌらの記載（
Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ２６０ （１９８５）
２３４５〜２３５４）と同様にして、マウス細胞系Ｌ
９２９ （ＡＴＣＣ・４ ＣＣＬｌ）の細胞溶解により
測定した。
ＴＮＦ−αの細胞毒活性をモノクローナル抗体ｍＡｂ１
９５のＦ （ａｔ／）１−又はＦ（ａｂ）−フラグメン
トによ・り中和する実験において、選ばれたＴＮＦ濃度
は細胞の、少なくとも９０％を溶解する濃度であった。
９５のＦ （ａｔ／）１−又はＦ（ａｂ）−フラグメン
トによ・り中和する実験において、選ばれたＴＮＦ濃度
は細胞の、少なくとも９０％を溶解する濃度であった。
抗体フラグメントな媒質中で２μ９／１ｎｔの濃度に調
節し、そしてミクロタイタープレート中で段階的に１：
２に希釈した。組換えＴＮＦ（２ｎｆｉ／ｍｌ ） ０
．０５ ｍｌを各抗体フラグメント溶液（０，１ｍｌ
）に添加し、この混合物を室温で２時間培養した。次い
で５ｏｏｏｏ個のＬ９２９細胞を媒質０．０５ ｍｌ中
に加え、６７℃で２０〜２４時間培養したのち、細胞を
固定し、クリスタルバイオレットで染色した。
節し、そしてミクロタイタープレート中で段階的に１：
２に希釈した。組換えＴＮＦ（２ｎｆｉ／ｍｌ ） ０
．０５ ｍｌを各抗体フラグメント溶液（０，１ｍｌ
）に添加し、この混合物を室温で２時間培養した。次い
で５ｏｏｏｏ個のＬ９２９細胞を媒質０．０５ ｍｌ中
に加え、６７℃で２０〜２４時間培養したのち、細胞を
固定し、クリスタルバイオレットで染色した。
抗体フラグメントの保護作用は、無傷の細胞の染色可能
性から明らかであった。このフラグメントはＴＮＦの細
胞毒活性を抑制した。
性から明らかであった。このフラグメントはＴＮＦの細
胞毒活性を抑制した。
実施例２
ヒトＴＮＦ−αの生体内での中和：
ヒトＴＮＦに対するＦ（ａｂ’）、−及びＦ （ａｂ
）−フラグメントの保護作用を、雄性Ｂａ１ｂ／ｃマウ
スにおいて生体内条件で調べた。４〜６週令のマウスを
無作為に５匹又は１０匹の群に分けた。
）−フラグメントの保護作用を、雄性Ｂａ１ｂ／ｃマウ
スにおいて生体内条件で調べた。４〜６週令のマウスを
無作為に５匹又は１０匹の群に分けた。
物質を尾側静脈内に静脈内投与した（投与量１Ｑ ｍｌ
／ ｋｇ）。ｒｈｕ ＴＮＦ−α投与の２４時間前に
、動物にＬＰＳ ０．５■／ｋｇ（静脈内）により初回
抗原刺激を与えた。注射前にＴＮＦ−α及びＬＰＳを緩
衝液Ａ （Ｎａ０１１５０ ｍＭ及び０．１８％牛血清
アルブミン（Ｓｉｇｍａ、 ＲＩＡ−ｇｒａｄｅ ）
］に溶解した。
／ ｋｇ）。ｒｈｕ ＴＮＦ−α投与の２４時間前に
、動物にＬＰＳ ０．５■／ｋｇ（静脈内）により初回
抗原刺激を与えた。注射前にＴＮＦ−α及びＬＰＳを緩
衝液Ａ （Ｎａ０１１５０ ｍＭ及び０．１８％牛血清
アルブミン（Ｓｉｇｍａ、 ＲＩＡ−ｇｒａｄｅ ）
］に溶解した。
中和の測定のため、最初にＴＮＦを投与し、その１５〜
３０分後にｍＡｂ−フラグメントを投与した。致死率を
２４時間後に測定した。この実験において、フラグメン
トはヒトＴＮＦ−αの強い中和を示した。
３０分後にｍＡｂ−フラグメントを投与した。致死率を
２４時間後に測定した。この実験において、フラグメン
トはヒトＴＮＦ−αの強い中和を示した。
実施例３
ａ） Ｆ（ａｂ’）、−フラグメントの製造：モノクロ
ーナル抗体ｍＡｂ １９５を、ｐＨ４，５”Ｃ’ Ｎａ
Ｃ１ｏ、 ５ Ｍの存在下にペプシンを用いて開裂した
（ペプシン３０ ｔｔｉ ７ｍ９ ｍＡｂ； ３７℃；
９０分）。分離されたＦｃ−フラグメントを遠心分離に
より除去し、上澄液をセファクリル■Ｓ−２００ゲル濾
過カラム（１，５ｚｘ ７５ｃｍ）上でクロマトグラフ
処理した。Ｆ（ａｂ’）２−フラグメントを含有する画
分な合わせ、プロティン−Ａ−セファロース■により濾
過して抗体の残りを除去した。
ーナル抗体ｍＡｂ １９５を、ｐＨ４，５”Ｃ’ Ｎａ
Ｃ１ｏ、 ５ Ｍの存在下にペプシンを用いて開裂した
（ペプシン３０ ｔｔｉ ７ｍ９ ｍＡｂ； ３７℃；
９０分）。分離されたＦｃ−フラグメントを遠心分離に
より除去し、上澄液をセファクリル■Ｓ−２００ゲル濾
過カラム（１，５ｚｘ ７５ｃｍ）上でクロマトグラフ
処理した。Ｆ（ａｂ’）２−フラグメントを含有する画
分な合わせ、プロティン−Ａ−セファロース■により濾
過して抗体の残りを除去した。
ｂ） Ｆ（ａｂ）−フラグメントの製造：モノクローナ
ル抗体ｍＡｂ １９５を、ｐＨ８，０でＮａＣ１０，５
Ｍの存在下にシスティン活性化パパインを用いて開裂し
た＜１０ｔｔｌｌ／ｍ９、ｍＡｂ；３７℃；４時間）。
ル抗体ｍＡｂ １９５を、ｐＨ８，０でＮａＣ１０，５
Ｍの存在下にシスティン活性化パパインを用いて開裂し
た＜１０ｔｔｌｌ／ｍ９、ｍＡｂ；３７℃；４時間）。
次いで目−ドアセトアミド２０ｍＭを加えてパパインを
不活性化し、混合物を七フアクリル■Ｓ−２００ゲル濾
過カラム（１，５ｃｍ ｘ ７５ ｔＹｎ）上でクロマ
トグラフ処理した。
不活性化し、混合物を七フアクリル■Ｓ−２００ゲル濾
過カラム（１，５ｃｍ ｘ ７５ ｔＹｎ）上でクロマ
トグラフ処理した。
Ｆ（ａｂ）−フラグメントを含有する両分を合わせ、プ
ロティン−Ａ−セファロース■により濾過してＦｃ−フ
ラグメントを除去した。
ロティン−Ａ−セファロース■により濾過してＦｃ−フ
ラグメントを除去した。
「セファクリル」及び「セファロース」の名称は、ファ
ルマシア社所有の商標である。
ルマシア社所有の商標である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、モノクローナル抗体ｍＡｂ１９５のＦ（ａｂ′）＿
２−及び／又はＦ（ａｂ）−フラグメント。 ２、モノクローナル抗体ｍＡｂ１９５のＦ（ａｂ′）＿
２−及び／又はＦ（ａｂ）−フラグメントを有効成分と
して含有する治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3823804.7 | 1988-07-14 | ||
| DE3823804A DE3823804A1 (de) | 1988-07-14 | 1988-07-14 | Neutralisation der in vitro und in vivo toxischen eigenschaften von tnf-(alpha) durch monoklonale antikoerper und den davon abgeleiteten fragmenten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02109994A true JPH02109994A (ja) | 1990-04-23 |
Family
ID=6358617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1180674A Pending JPH02109994A (ja) | 1988-07-14 | 1989-07-14 | モノクローナル抗体及びそれから誘導されたフラグメントによるＴＮＦ‐αの試験管内及び生体内毒性の中和 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0350690A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02109994A (ja) |
| DE (1) | DE3823804A1 (ja) |
| DK (1) | DK346789A (ja) |
| FI (1) | FI893428A (ja) |
| ZA (1) | ZA895325B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08511015A (ja) * | 1993-06-03 | 1996-11-19 | セラピューティク アンティボディーズ インク | 治療用抗体断片 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9028123D0 (en) * | 1990-12-28 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha |
| US5919452A (en) * | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
| CA2736076A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-09-19 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
| US5656272A (en) * | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
| US7192584B2 (en) | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
| US6284471B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
| US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
| DE69626829T2 (de) * | 1995-08-04 | 2004-03-18 | Lek Farmacevtska Druzba D.D. | Monoklonale antikörper gegen lösliche tnf-alpha rezeptoren p55 und p75 als auch gegen tnf-alpha und dessen analogen |
| GB9517538D0 (en) * | 1995-08-26 | 1995-10-25 | Therapeutic Antibodies Inc | Production and therapeutic combinations, of antibodies |
| UA81743C2 (uk) | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
| TWI327597B (en) | 2001-08-01 | 2010-07-21 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
| RU2377253C2 (ru) | 2002-12-02 | 2009-12-27 | Амген Фремонт,Инк. | Антитела, специфичные к фактору некроза опухолей, и их применение |
| CN101980722A (zh) * | 2007-08-08 | 2011-02-23 | 雅培制药有限公司 | 结晶抗体的组合物和方法 |
| US8415291B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
| US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
| MX2019008989A (es) | 2017-01-30 | 2019-10-09 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-tnf, composiciones y metodos para el tratamiento de la artritis psoriasica activa. |
| AU2017398101A1 (en) | 2017-02-07 | 2019-08-01 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, and methods for the treatment of active Ankylosing Spondylitis |
| BR112021023295A2 (pt) | 2019-05-23 | 2022-02-08 | Janssen Biotech Inc | Método de tratamento de doença inflamatória intestinal com uma terapia de combinação de anticorpos para il-23 e tnf-alfa |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3631229A1 (de) * | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
| EP0355067A1 (en) * | 1988-08-19 | 1990-02-21 | Celltech Limited | Pharmaceutical products for anti-neoplastic therapy |
-
1988
- 1988-07-14 DE DE3823804A patent/DE3823804A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-06-24 EP EP89111538A patent/EP0350690A3/de not_active Withdrawn
- 1989-07-13 ZA ZA895325A patent/ZA895325B/xx unknown
- 1989-07-13 DK DK346789A patent/DK346789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-14 FI FI893428A patent/FI893428A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-14 JP JP1180674A patent/JPH02109994A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08511015A (ja) * | 1993-06-03 | 1996-11-19 | セラピューティク アンティボディーズ インク | 治療用抗体断片 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI893428A0 (fi) | 1989-07-14 |
| DE3823804A1 (de) | 1990-01-18 |
| DK346789A (da) | 1990-01-15 |
| ZA895325B (en) | 1991-04-24 |
| EP0350690A2 (de) | 1990-01-17 |
| DK346789D0 (da) | 1989-07-13 |
| EP0350690A3 (de) | 1990-07-04 |
| FI893428A (fi) | 1990-01-15 |
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