JP7302049B2 - Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断 - Google Patents

Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断 Download PDF

Info

Publication number
JP7302049B2
JP7302049B2 JP2022020859A JP2022020859A JP7302049B2 JP 7302049 B2 JP7302049 B2 JP 7302049B2 JP 2022020859 A JP2022020859 A JP 2022020859A JP 2022020859 A JP2022020859 A JP 2022020859A JP 7302049 B2 JP7302049 B2 JP 7302049B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
clever
macrophages
tnf
seq
human
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022020859A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022065088A (ja
Inventor
ホルメン、マイヤ－レーナ
ヴィータラ、ミロ
ヤルカネン、マルック
マクシモウ、ミカエル
Original Assignee
ファロン ファーマシューティカルズ オサケ ユキチュア
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファロン ファーマシューティカルズ オサケ ユキチュア filed Critical ファロン ファーマシューティカルズ オサケ ユキチュア
Publication of JP2022065088A publication Critical patent/JP2022065088A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7302049B2 publication Critical patent/JP7302049B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/525—Tumor necrosis factor [TNF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • G01N2333/7151—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for tumor necrosis factor [TNF]; for lymphotoxin [LT]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

本発明は、免疫活性化における使用のためのＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤およびそれに基づく方法に関する。
本発明の背景を説明するために本明細書中において使用される刊行物およびその他の文献、およびとりわけ実施に関する追加的な詳細を提供するケースは、参考文献として組み込まれる。
ＣＬＡＶＥＲ－１は、特許文献１に開示されるタンパク質、共通リンパ管内皮および血管内皮受容体－１であり、スタビリン－１またはＦｅｅｌ－１としても知られる。ＣＬＥＶＥＲ－１は、非特許文献１にも概説されている。ＣＬＥＶＥＲ－１は、リンパ管内皮細胞、ある血管内皮細胞において発現されるが、マクロファージの亜集団においても発現される。ＣＬＥＶＥＲ－１は、２型マクロファージの亜群およびヒト単球に対する除去（scavenging）能力を与える多機能分子である。
マクロファージは、腫瘍の増殖または退行において重要な役割を果たす。腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭｓ）の機序は、例えば、非特許文献２に開示されている。Ｍ２マクロファージは、ヒトがんにおいて優勢であり、腫瘍の増殖を刺激するが、これらの腫瘍促進マクロファージは、がん増殖を遅くさせるまたは停止させることを目指して腫瘍増殖阻害マクロファージ（Ｍ１マクロファージあるいは炎症性マクロファージとも呼ばれる）へと変化させることができる。したがって、マクロファージ亜型（phenotype）の変化は、種々のがんの免疫療法における有望なアプローチである。しかしながら、ＴＡＭｓを標的とすることを目指す最近利用可能となった治療薬でがんを治療する試みは、望まない副作用を伴い、例えば、マクロファージ治療アプローチはすべてのマクロファージを標的とするため、全身毒性を示すかまたは逆説的に腫瘍増殖を促進する。
国際公開第０３／０５７１３０号
Kzhyshkowska J. (2010), The Scientific world JOURNAL 10, 2039-2053. Noy R. and Pollard J. W., 「腫瘍随伴マクロファージ：機序から治療まで（Tumour-Associated Macrophages: From Mechanisms to Therapy）」 Immunity 41, July 17, 2014, p.49-61.
ヒトＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤は、マクロファージを活性化し、それらの亜型をＭ２マクロファージからＭ１マクロファージへ切り替えるために使用できることを見出した。特に、ＴＡＭｓ上のＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる、抗体およびその断片、ペプチドまたはマクロ分子などの薬剤は、腫瘍促進マクロファージ（Ｍ２）の炎症性マクロファージ（Ｍ１）への変化を成し遂げるために使用することができる。本発明は、マクロファージの亜型を切り替えるマクロファージの能力を利用する方法に関する。
ここで、Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化は、マクロファージ／単球ＴＮＦ－アルファ分泌および／またはＨＬＡ－ＤＲ発現を測定することによりモニターできることを見出した。その結果として、本発明は、患者における抗－ＣＬＥＶＥＲ－１治療の有効性をモニターおよび／または評価する方法を提供する。
本発明は、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤を患者に投与した後に、Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化の発生をモニタリングすることによる抗－ＣＬＥＶＥＲ－１治療の有効性の評価方法であって、
（ａ）上記患者から採取された血液試料から末梢血単球（ＰＢＬｓ）を得る工程、
（ｂ）上記ＰＢＬｓのＴＮＦ－アルファ分泌を測定する工程、および／または
（ｃ）ＣＤ１４陽性ＰＢＬｓ上のＨＬＡ－ＤＲ発現を測定する工程、および
（ｅ）工程（ｂ）および（ｃ）で測定されたＴＮＦ－アルファ分泌および／またはＨＬＡ－ＤＲ発現の値を、抗－ＣＬＥＶＥＲ－１治療の有効性を評価するために対照値と比較する工程であって、対照値が、患者においてＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤を投与する前に測定された値、または同じ患者において異なる時点で行われた１つ以上の先の測定値であり、ＴＮＦ－アルファ分泌またはＨＬＡ－ＤＲ発現の増加がＭ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化を示す工程
を含む方法に関する。
一実施態様においては、個体においてＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤は、Ｍ２マクロファージをＭ１マクロファージに変化させることにより、腫瘍または抗原免疫抑制の除去において好適である。好ましくは、本発明は、ＣＬＥＶＥＲ－１分子上のエピトープに結合することのできる、抗体またはその断片などの薬剤に関し、該エピトープは、不連続であり、かつヒトＣＬＥＶＥＲ－１の配列：
ＰＦＴＶＬＶＰＳＶＳＳＦＳＳＲ（配列番号１）および
ＱＥＩＴＶＴＦＮＱＦＴＫ（配列番号２）
を含む。
マクロファージ亜型の変化は、Ｔ－細胞活性化を増加させ、最終的には、例えば原発性がん免疫抑制の除去を引き起こす。その結果として、本知見は、個体における免疫系に影響を与える方法を提供し、がんの治療または転移の予防に有用であるが、このアプローチに限定されるものではない。したがって、ＴＡＭｓ上のＣＬＥＶＥＲ－１に、好ましくはＣＬＥＶＥＲ－１分子の特定の配列に結合することのできる抗体またはその断片、ペプチドまたはマクロ分子などの薬剤は、個体におけるがんの治療または転移の予防に好適であり、悪性腫瘍周辺の免疫抑制が、Ｍ２マクロファージをＭ１マクロファージに変化させることにより除去される。
ＣＬＥＶＥＲ－１に、好ましくはＣＬＥＶＥＲ－１分子の特定の配列に結合することのできる抗体またはその断片、ペプチドまたはマクロ分子などの薬剤は、個体における慢性
感染症の治療に好適であり、感染性抗原に対する免疫抑制が、Ｍ２マクロファージをＭ１マクロファージに変化させることにより除去される。
したがって、抗－ＣＬＥＶＥＲ－１治療の有効性を評価するための本発明の方法は、特に、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤が、がんの治療または転移の予防、または慢性感染症の治療における使用のために患者に投与される場合に適用することができる。
さらに、ＣＬＥＶＥＲ－１に、好ましくはＣＬＥＶＥＲ－１分子の特定の配列に結合することのできる薬剤は、ワクチンのアジュバントとしても好適であり、ワクチン抗原に対する免疫抑制が、Ｍ２マクロファージをＭ１マクロファージに変化させることにより除去される。
もう１つの実施態様において、本発明は、それを必要とする対象に、本願に開示されるＣＬＥＶＥＲ－１に、好ましくはＣＬＥＶＥＲ－１分子の特定の配列に結合することのできる薬剤を投与することを含むＭ２マクロファージをＭ１マクロファージに変化させる方法に関する。さらに、本発明は、個体におけるがんの治療または転移の予防、または個体における慢性感染症の治療における、そのＭ２マクロファージをＭ１マクロファージに変化させる方法の使用に関する。
ＣＤ１４陽性細胞からのＨＬＡ－ＤＲ発現の測定の結果を示す。細胞を、ヒトＩｇＧｓまたはＣＬＥＶＥＲ－１標的化ヒト化抗体ＶＨ３／ＶＫ５で処置した。ＣＤ１４陽性細胞からのＨＬＡ－ＤＲ発現を測定するために使用された方法は、実験の部に詳細に示す。 ＴＮＦ－アルファＥＬＩＳＡキット（インビトロゲン）を用いて培養培地から測定した可溶性ＴＮＦ－アルファの結果を示す。 ＣＬＥＶＥＲ－１に結合する抗体の投与後の同系Ｅ０７７１乳癌におけるＴＡＭ再分極を示す。ＴＡＭｓ再分極は、フローサイトメトリーにより、ＭＨＣＩＩ（ヒトＨＬＡ－ＤＲにおいて）を発現するマクロファージ集団の増加により測定される。各ドットは、一匹のマウスにおけるＭＨＣＩＩ高ＣＤ１１ｂ+Ｆ４／８０+ＴＡＭｓの百分率を示す。 ＣＬＥＶＥＲ－１に結合する抗体の投与後のＥ０７７１同系乳癌由来のＴＡＭｓ上のＴＮＦ－アルファの分泌の増加を示す。各ドットは、一匹のマウスから単離されたＴＡＭｓを示す。
本発明の定義と詳細な説明
用語「ＣＬＥＶＥＲ－１」は、特許文献１に開示されたタンパク質、共通リンパ内皮および血管内皮受容体－１を示すために使用される。
用語「ヒトＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤」は、抗体およびその断片、またはペプチドなどであって、ヒトＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤を意味する。その薬剤はまた、本願において定義されるヒトＣＬＥＶＥＲ－１の特定のエピトープに結合する十分な親和性を有するあらゆる他のマクロ分子であってもよい。
用語「抗体またはその断片」は、個体においてＣＬＥＶＥＲ－１分子を結合する能力がある抗体またはその断片を包含する最も広い意味で使用される。特に、キメラ、ヒト化または霊長類化抗体、ならびに抗体断片および一本鎖抗体（例えばＦａｂ、Ｆｖ）を、それらが所望の生物学的な活性を発揮するかぎり、含むことが理解されるべきである。
特に好ましいＣＬＥＶＥＲ－１アンタゴニストモノクローナル抗体３－２６６（ＤＳＭ ＡＣＣ２５１９）および３－３７２（ＤＳＭ ＡＣＣ２５２０）は、両方とも、２００１年８月２１日に特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブタペスト条約のもとＤＳＭＺ－ドイチェ・ザンルング・フォン・ミクロオルガニズメン・ウント・ツェルクルツレン・ゲーエムベーハー、デー－３８１２４ ブラウンシュヴァイク マシェロデル ヴェク １ベー（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig）に寄託されており、特許文献１に開示されている。
用語「患者」または「個体」は、ヒトを意味する。
用語「治療（treatment）」または「治療すること（treating）」は、疾患の完全な治癒のみならず該疾患の改善または軽減を含むものと理解されるべきである。用語「予防（prevention）」は、完全な予防（prevention）、予防（prophylaxis）、ならびに個体の該疾患または障害により罹患するリスクの低下を含むものと理解されるべきである。
マクロファージは、２つの異なる亜型：Ｍ１およびＭ２マクロファージに分けることができる。Ｍ１マクロファージは、古典的な炎症性マクロファージであり、大量の炎症性サイトカインおよび共刺激分子を産生し、Ｔ－細胞応答の活性化に非常に効率的である。Ｍ２マクロファージは、対照的に、免疫抑制細胞であり、抗炎症性サイトカインを合成し、制御性Ｔ－細胞を誘導し、したがって、抗原誘導Ｔ細胞活性化を大いに弱める。腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭｓ）は、腫瘍環境内でそれらがＭ２マクロファージ（腫瘍促進マクロファージ）に成熟し、抗腫瘍免疫応答を抑制し、がん増殖における重要な段階である脈管新生スイッチを媒介することから有害であるとみなされている。Ｍ２マクロファージは、Ｍ１マクロファージ（炎症性マクロファージ）に変化させることができ、そのようなＭ２からＭ１への亜型の変換は、腫瘍拒絶を直接または間接に引き起こし得る。
本文脈において、表現「Ｍ１マクロファージ」または「炎症性マクロファージ」は、マクロファージ／単球ＴＮＦ－アルファ（ＴＮＦ－α）分泌またはＨＬＡ－ＤＲ発現の測定レベルの増加により特徴付けられるマクロファージをいう。Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化は、患者にヒトＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤を投与前に測定された対照値、または同じ患者において異なる時点で行われた１つ以上の先の測定の値と比較して、単球ＴＮＦ－アルファ分泌およびＨＬＡ－ＤＲ発現も増加させるであろう。これらのマーカーのレベルは、個体によって異なり、例えばインターフェロン－ガンマなどのサイトカインやＬＰＳ活性化は、Ｍ２マクロファージによるＴＮＦ－アルファ発現を増加させ得るので、単球ＴＮＦ－アルファ分泌およびＨＬＡ－ＤＲ発現の測定値を同じ患者の値と比較することは重要である。
驚くべきことに、Ｍ２マクロファージをヒトＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤に接触させることにより活性化し、Ｍ１マクロファージに変化させることができるということ見出した。特に、悪性腫瘍に関連したＭ２マクロファージは、ＴＡＭｓ上のＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤に接触させることにより、Ｍ１マクロファージに変化または再分極させることができるということを見出した。両亜型は、同時に存在し、その亜型の両方が腫瘍中に見ることができる。
抗原またはそのフラグメント、ペプチドまたはマクロ分子などの薬剤は、上記マクロファージ亜型の変化または再分極を達成するためにヒトＣＬＥＶＥＲ－１に結合される。ＣＬＥＶＥＲ－１タンパク質に特異的な抗体などの薬剤は、特定のＣＬＥＶＥＲ－１エピトープを認識することが同定された。結果として、薬剤は、マクロファージの亜型の変化を達成するために、好ましくはＣＬＥＶＥＲ－１分子上の特異的配列、例えばエピトープに結合し、該エピトープは不連続であり、かつヒトＣＬＥＶＥＲ－１のアミノ酸配列：
ＰＦＴＶＬＶＰＳＶＳＳＦＳＳＲ（配列番号１）および
ＱＥＩＴＶＴＦＮＱＦＴＫ（配列番号２）
を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、不連続エピトープは、さらにヒトＣＬＥＶＥＲ－１の
ＡＴＱＴＧＲＶＦＬＱ（配列番号：３）、
ＤＳＬＲＤＧＲＬＩＹＬＦ（配列番号：４）、
ＳＫＧＲＩＬＴＭＡＮＱＶＬ（配列番号：５）、および
ＬＣＶＹＱＫＰＧＱＡＦＣＴＣＲ（配列番号：６）
からなる群より選択される１つ以上の配列を含む。
標的タンパク質ヒトＣＬＥＶＥＲ－１、すなわちヒトスタビリン－１の一部は、配列番号：７に示されている。ＣＬＥＶＥＲ－１分子上のエピトープ配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５および配列番号：６は、配列番号：７に示された標的タンパク質ヒトＣＬＥＶＥＲ－１のアミノ酸４２０－４３４、４７３－４８４、３９０－３９９、５７６－５８７、６１５－６２７および３１３－３２７に対応する。ヒトＣＬＥＶＥＲ－１の不連続エピトープマッピングは、フィンランド特許出願第２０１６５３３５号により詳細に開示されている。
ＴＡＭｓ上のＣＬＥＶＥＲ－１の２つ以上の上記エピトープ配列への特異的結合は、マクロファージ亜型の所望の変化を達成するために特定のエピトープを標的とすることができるため、有害な副作用を伴わない新規ながんの治療方法、または転移の予防方法を提供する。結果として、本明細書に記載された知見は、腫瘍促進マクロファージの増加した量を伴うあらゆる種類の悪性腫瘍または個体が免疫抑制の優位性を示す慢性炎症などの他の病状の治療または予防において特に有用である。その結果として、がんの治療方法または転移の予防方法は、上述の、ヒトＣＬＥＶＥＲ－１に、好ましくはＣＬＥＶＥＲ－１分子の特定のエピトープに結合することのできる薬剤を個体に投与することを含む。この方法は、腫瘍の大きさを縮小することによる、および／または；個体における腫瘍の増殖を減少することによる；および／またはがん細胞の移動および転移形成を阻害することによるがんの治療または予防を含む。したがって、良性もしくは悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移、例えば皮膚がんおよび結腸癌などを治療することができる。また、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫も治療することができる。とりわけ、黒色腫およびリンパ腫が、動物モデルに基づき治療に非常に良好に応答することが期待される。
マクロファージの亜型を変化させる方法は、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫などのすべての種類の肉腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、ならびに扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳糖癌、嚢胞腺癌、気管支癌、黒色腫、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛腫、セミノーマおよび胎生期癌などのすべての種類の癌腫の治療または予防に有用であると考えられる。
マクロファージはまた、腫瘍の増殖または退行に影響を及ぼす以外に、炎症および感染の消散のあいだに重要な役割を有する。感染において、Ｍ１からＭ２マクロファージへの切り替えが起こり、エフェクター免疫を無効にする抑制環境の発生につながる。その結果として、マクロファージの亜型を変化させる本明細書に記載される知見は、感染性抗原に対する免疫抑制の除去のため慢性感染症の治療においても有用である。上記ＣＬＥＶＥＲ－１に、好ましくはＣＬＥＶＥＲ－１分子上の２つ以上の特異的エピトープ配列に結合することのできる薬剤を個体に投与することを含む慢性感染症を治療する方法において、該薬剤はＭ２からＭ１にマクロファージの亜型を切り替えるためにそれらを活性化し得る。
さらに、個体におけるマクロファージおよび単球上のＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤は、ワクチンのアジュバントとして使用することができる。該薬剤は、マクロファージの再分極を実現し、したがって、ワクチン抗原に対する免疫抑制を除去または少なくとも減少させる。任意の抗原誘導性ワクチン接種は、宿主またはワクチン接種部位が、免疫抑制性エレメントから一時的に外され得る場合に有益である。
ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤および適切な賦形剤を含む医薬組成物は、がんの治療または予防、または慢性感染症の治療における使用に好適である。本発明において用いられる医薬組成物は、意図する目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、静脈内、関節内、腫瘍内または皮下ですることができる。薬理学的な活性化合物に加え、化合物の医薬製剤は、好ましくは、活性化合物の薬学的に使用することのできる製剤への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容され得る担体を含む。
Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化は、ヒト血液試料から単球ＴＮＦ－アルファ分泌を測定することにより検証することができる。結果として、ＴＮＦ－アルファの分泌の増加は、個体における治療応答のモニタリングのためのマーカーとして使用することができる。ＴＮＦ－アルファ分泌は、患者から採取した血液から富化された末梢血単球から測定され得る。測定されたＴＮＦ－アルファのレベルは、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤を患者に投与することを含む治療への患者の応答に対するマーカーとして使用することができ、そのレベルは、該薬剤を患者に投与する前に同じ患者から測定された対照レベルと、または同じ患者における異なる時点で行われた１つ以上の先の測定値と比較される。
Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化の発生をモニタリングすることによる抗－ＣＬＥＶＥＲ－１療法の有効性の評価方法は、ＣＬＥＶＥＲ－１に、好ましくはＣＬＥＶＥＲ－１上の２つ以上の特異的エピトープ配列に結合することのできる薬剤が患者に投与された場合、
（ａ）該患者から採取した血液試料から末梢血単球（ＰＢＬｓ）を得る工程、
（ｂ）該ＰＢＬｓのＴＮＦ－α分泌を測定する工程、および／または
（ｃ）ＣＤ１４陽性ＰＢＬｓ上のＨＬＡ－ＤＲ発現を測定する工程、および
（ｅ）工程（ｂ）および（ｃ）で測定されるＴＮＦ－α分泌および／またはＨＬＡ－ＤＲ発現の値を、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療の有効性を評価するために対照値と比較する工程であって、対照値が、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤を患者に投与する前に測定された値、または同じ患者における異なる時点で行われた１つ以上の先の測定の値であり、ＴＮＦ－アルファ分泌またはＨＬＡ－ＤＲ発現の増加はＭ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化を示す工程
を含む。
患者から採取した血液試料から得られた末梢血単球からのＴＮＦ－アルファ分泌の測定は、一般的な公知の方法、例えば、市販のＴＮＦ－アルファＥＬＩＳＡキットを用いて行うことができる。ＣＤ１４陽性単球上のＨＬＡ－ＤＲ発現も、フローサイトメトリーによる公知の方法を用いてモニターすることができる。
Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化の発生は、単球ＴＮＦ－アルファ分泌の測定レベルを、患者におけるＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤の投与前に特定された対照値または同じ患者における異なる時点で行われた１つ以上の先の測定の値と比較することによりモニターすることができる。例えば、先の測定の結果または対照と比較した単球ＴＮＦ－アルファ分泌のレベルの減少は、Ｍ２マクロファージの高い発現を示すために使用され得、一方、先の測定の結果または対照と比較したＴＮＦ－アルファのレベルの増加は、Ｍ２マクロファージのより低い発現を伴うＭ１マクロファージのより多い発現を示すために使用され、抗－ＣＬＥＶＥＲ－１治療の有効性を示すために使用することもできる。ＴＮＦ－アルファのレベルの増加は、Ｍ２マクロファージのより低い発現を伴うＭ１マクロファージのより多くの発現を示し、言い換えれば、それは該療法に対する応答性を特徴付ける。ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することのできる薬剤は、Ｍ２マクロファージの少なくとも一部を活性化し、Ｍ１マクロファージに再分極し、該薬剤の投与後、両マクロファージ亜型が存在し得るが、Ｍ１マクロファージの発現の増加が、該薬剤の投与前の状態と比較して観察され得る。
本発明の一実施形態によれば、測定されるＴＮＦ－アルファ分泌の対照値と比較して少なくとも２倍の増加は、Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化を示し、したがって治療に対する患者の応答性を示す。
本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。上述の記載に挙げられた実施態様および実施例は、ただ説明の目的のためのものであり、様々な変更や改変が本発明の範囲内で可能であるということが理解されるべきである。
実施例１：インビトロでの抗体結合
健常ドナー由来のヒト末梢血単球を集め、それらを約９ｍｌの末梢血からＦｉｃｏｌｌ－グラジエント遠心分離により富化した。その後、それらを低接着９６ウェルプレートに、１％ヒトＡＢ血清を補足したＩＭＤＭ培地中、１．２×１０6細胞／ウェルの密度で蒔いた。細胞を１μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌの抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体３－３７２（２００１年８月２１日にＤＳＭＺ－ドイチェ・ザンルング・フォン・ミクロオルガニズメン・ウント・ツェルクルツレン・ゲーエムベーハーに寄託されたＤＳＭ ＡＣＣ２５２０）またはＶＨ３／ＶＫ５（上記特定のＣＬＥＶＥＲ－エピトープを認識するヒト化抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体、その抗体の詳細は以下に示す。）で４８時間処理した。ＨＬＡ－ＤＲ発現は、４８時間後、ＣＤ１４陽性細胞からＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメトリーを用いて測定した。死んだ細胞は、７－ＡＡＤ細胞生存染色に関する陽性シグナルに基づき解析から除外した。
ヒトＩｇＧｓを参照として用いた。
図１Ａは、ＣＤ１４陽性細胞からのＨＬＡ－ＤＲ発現の測定の結果を示す。ＣＤ１４陽性細胞におけるＨＬＡ－ＤＲ発現は、ヒト化抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＶＨ３／ＶＫ５の処置により、ヒトＩｇＧｓの参照と比較して増加した。
処置間の細胞生存率における差異は観察されなかった。したがって、ＣＬＥＶＥＲ－１標的化抗体は単球の生存に影響を与えないと結論付けることができる。
ヒト化抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＶＨ３／ＶＫ５
ヒト化抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＶＨ３／ＶＫ５は、３－３７２マウスモノクローナル抗体（２００１年８月２１日にＤＳＭＺ－ドイチェ・ザンルング・フォン・ミクロオルガニズメン・ウント・ツェルクルツレン・ゲーエムベーハーに寄託されたＤＳＭ ＡＣＣ２５２０）から、フィンランド特許出願第２０１６５３３５号により詳細に開示されているＣｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（商標）技術を用いて作製された。ヒト化抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＶＨ３／ＶＫ５は、本願に定義されるヒトＣＬＥＶＥＲ－１のエピトープ配列を認識する。
実施例２：ＴＮＦ－αの測定
健常ドナー由来のヒト末梢血単球を集め、実施例１に記載したように富化した。赤血球溶解緩衝液で処理した血液３ｍｌからの単球は、６ウェルプレートに一晩接着させ、ＰＢＳで一回洗浄し、３日間、１０μｇ／ｍｌの抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体３－３７２またはＡＫ－１と共に培養した。
可溶性ＴＮＦ－アルファは、市販のＴＮＦ－アルファＥＬＩＳＡキット（インビトロゲン）を用いて培養培地から測定した。測定の結果は、図１Ｂに示す。ＴＮＦ－アルファ分泌の増加は、非処理試料またはＡＫ－１による対照処理試料と比較して、抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体で処理した試料により気付く。
実施例３：マウス同系がんモデル
樹立したＥ０７７１マウス乳癌を、５ｍｇ／ｋｇの抗－ＣＬＥＶＥＲ－１（ｍＳｔａｂ１）または同位体対照で３～４日毎に腫瘍が１ｍｍ３の大きさに達するまで処置した。フローサイトメトリーを用いて、ＴＡＭｓ、別の単球亜群、および腫瘍浸潤白血球の補充および亜型に対する抗－ＣＬＥＶＥＲ－１処置の効果を評価した。
図２Ａは、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合する抗体の投与後の同系Ｅ０７７１乳がんにおけるＴＡＭ再分極を示す。抗－ＣＬＥＶＥＲ－１で処置した腫瘍は、対照処置腫瘍と比較して同様のレベルのＴＡＭｓ（ＣＤ１１ｂ+Ｆ４／８０+）を示した。しかしながら、抗－ＣＬＥＶＥＲ－１腫瘍におけるＴＡＭｓ集団は、ＩＩ型マーカー、ＣＤ２０６の低い発現を有するより炎症性のマクロファージ（Ｌｙ６ＣloＭＨＣＩＩhi）から構成される
抗－ＣＬＥＶＥＲ－１処置ＴＡＭｓは、図２Ｂに示すように、ＩｇＧ処置ＴＡＭｓと比較して有意に多くのＴＮＦ－アルファを分泌した。これと一致して、ＦｏｘＰ３+腫瘍浸潤白血球における減少も観察された。
結果は、ＣＬＥＶＥＲ－１が、マクロファージを標的とした免疫療法のための将来性のある標的であること、および抗－ＣＬＥＶＥＲ－１治療の有効性が単球ＴＮＦ－α分泌によりモニターできるということを示している。

Claims (3)

  1. Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化をモニタリングする方法であって、
    （ａ）ヒト末梢血単球ＰＢＬｓを提供する工程、
    （ｂ）前記ＰＢＬｓをヒト共通リンパ管内皮および血管内皮受容体－１（ＣＬＥＶＥＲ－１）のエピトープに結合することのできるヒト化抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体またはその断片で処理する工程；
    （ｃ）前記ＰＢＬｓのＴＮＦ－アルファ分泌を測定する工程、およびＣＤ１４陽性ＰＢＬｓ上のＨＬＡ－ＤＲ発現を測定する工程、ならびに
    （ｄ）工程（ｃ）で測定されたＴＮＦ－アルファ分泌およびＨＬＡ－ＤＲ発現の値を対照値と比較する工程であって、対照値が、ヒト抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体またはその断片で処理する前に測定された値、または異なる時点で行われた１つ以上の先の測定値であり、ＴＮＦ－アルファ分泌またはＨＬＡ－ＤＲ発現の増加が、Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化および抗－ＣＬＥＶＥＲ－１抗体の有効性を示す工程
    を含み、
    前記エピトープが不連続であり、かつヒトＣＬＥＶＥＲ－１の配列：
    ＰＦＴＶＬＶＰＳＶＳＳＦＳＳＲ（配列番号１）、および
    ＱＥＩＴＶＴＦＮＱＦＴＫ（配列番号２）
    を含む方法。
  2. 不連続エピトープがさらにヒトＣＬＥＶＥＲ－１の配列：
    ＡＴＱＴＧＲＶＦＬＱ（配列番号：３）、
    ＤＳＬＲＤＧＲＬＩＹＬＦ（配列番号：４）、
    ＳＫＧＲＩＬＴＭＡＮＱＶＬ（配列番号：５）、および
    ＬＣＶＹＱＫＰＧＱＡＦＣＴＣＲ（配列番号：６）
    を含む請求項１項に記載の方法。
  3. 対照値と比較した測定されたＴＮＦ－アルファ分泌の少なくとも２倍の増加が、Ｍ２マクロファージのＭ１マクロファージへの変化を示す請求項１または２に記載の方法。
JP2022020859A 2016-04-18 2022-02-14 Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断 Active JP7302049B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20165336 2016-04-18
FI20165336 2016-04-18
JP2018554537A JP7100588B2 (ja) 2016-04-18 2017-04-18 Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断
PCT/FI2017/050286 WO2017182706A1 (en) 2016-04-18 2017-04-18 Diagnosis of immune_activation using clever-1, tnf-alpha and hla-dr binding agents

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018554537A Division JP7100588B2 (ja) 2016-04-18 2017-04-18 Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022065088A JP2022065088A (ja) 2022-04-26
JP7302049B2 true JP7302049B2 (ja) 2023-07-03

Family

ID=58692521

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018554537A Active JP7100588B2 (ja) 2016-04-18 2017-04-18 Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断
JP2022020859A Active JP7302049B2 (ja) 2016-04-18 2022-02-14 Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018554537A Active JP7100588B2 (ja) 2016-04-18 2017-04-18 Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10884000B2 (ja)
EP (1) EP3445786B1 (ja)
JP (2) JP7100588B2 (ja)
KR (1) KR102403660B1 (ja)
CN (1) CN109153720B (ja)
AU (1) AU2017252344B2 (ja)
BR (1) BR112018070350A2 (ja)
CA (1) CA3020418A1 (ja)
EA (1) EA201892313A1 (ja)
WO (1) WO2017182706A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3113895A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Faron Pharmaceuticals Oy Tlr9 agonists for use in downregulating clever-1 expression on alternatively activated macrophages
US20220404366A1 (en) * 2019-11-11 2022-12-22 Faron Pharmaceuticals Oy Anti-clever-1 agents for controlling the expression of cell surface markers on leucocytes, and using these to guide anti-clever-1 based cancer treatment
JP2023522928A (ja) * 2020-04-20 2023-06-01 ファロン ファーマシューティカルズ オサケ ユキチュア インターロイキン阻害剤と組み合わせたｃｌｅｖｅｒ－１阻害による疾患の治療
US20220227858A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Faron Pharmaceuticals Oy Controlling of immune activation by soluble clever-1
WO2023105118A1 (en) * 2021-12-07 2023-06-15 Faron Pharmaceuticals Oy Method for using inflammatory markers to guide anti-clever-1 cancer treatment

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005523247A (ja) 2002-01-09 2005-08-04 ファロン ファーマシュティカルズ オサケ ユキチュア 共通リンパ管内皮および血管内皮受容体−１（ｃｌｅｖｅｒ−１）およびその用途
JP2012524536A (ja) 2009-04-22 2012-10-18 ファロン ファーマシューティカルズ オサケ ユキチュア 新規細胞ならびに該細胞にもとづく治療および診断方法
WO2014209802A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Vaccinex, Inc. Use of semaphorin-4d inhibitory molecules in combination with an immune modulating therapy to inhibit tumor growth and metastases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2938635A1 (en) 2012-11-09 2015-11-04 Transgene SA Modulation of monocytes, or precursors thereof, differentiation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005523247A (ja) 2002-01-09 2005-08-04 ファロン ファーマシュティカルズ オサケ ユキチュア 共通リンパ管内皮および血管内皮受容体−１（ｃｌｅｖｅｒ−１）およびその用途
JP2012524536A (ja) 2009-04-22 2012-10-18 ファロン ファーマシューティカルズ オサケ ユキチュア 新規細胞ならびに該細胞にもとづく治療および診断方法
WO2014209802A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Vaccinex, Inc. Use of semaphorin-4d inhibitory molecules in combination with an immune modulating therapy to inhibit tumor growth and metastases

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUNG, A. L.，Practices and pitfalls of mouse cancer models in drug discovery，Adv Cancer Res，2006年，Vol.96，p.191-212
PALANI, S. et al.，Monocyte stabilin-1 suppresses the activation of Th1 lymphocytes，J Immunol，2016年01月01日，Vol.196, No.1，p.115-123
三重元弥, 外，がん免疫療法の評価動物モデルの現状と課題，日薬理誌，2016年，Vol.148，p.144-148

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022065088A (ja) 2022-04-26
AU2017252344B2 (en) 2023-12-21
JP7100588B2 (ja) 2022-07-13
AU2017252344A1 (en) 2018-10-11
US20190064180A1 (en) 2019-02-28
CA3020418A1 (en) 2017-10-26
KR20180133854A (ko) 2018-12-17
EP3445786B1 (en) 2023-10-04
EP3445786C0 (en) 2023-10-04
KR102403660B1 (ko) 2022-05-30
US10884000B2 (en) 2021-01-05
CN109153720B (zh) 2022-10-21
EA201892313A1 (ru) 2019-03-29
WO2017182706A1 (en) 2017-10-26
BR112018070350A2 (pt) 2019-01-29
EP3445786A1 (en) 2019-02-27
JP2019521312A (ja) 2019-07-25
CN109153720A (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7302049B2 (ja) Ｃｌｅｖｅｒ－１、ｔｎｆ－アルファおよびｈｌａ－ｄｒ結合剤を用いた免疫活性化の診断
JP7254786B2 (ja) ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）を用いて癌を処置するための組成物及び方法
JP2023153808A (ja) プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）由来の細胞外小胞
DK1545204T3 (en) Immunotherapy with in vitro selected antigen-specific lymphocytes following non-myeloablative lymphodepletive chemotherapy
Ohshima et al. Systemic transplantation of allogenic fetal membrane-derived mesenchymal stem cells suppresses Th1 and Th17 T cell responses in experimental autoimmune myocarditis
KR20200118100A (ko) 베일로넬라 박테리아를 이용한 암 및 면역 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
JP6936153B2 (ja) Ｍｖａ又はｍｖａδｅ３ｌの固形腫瘍免疫療法剤としての使用
Chen et al. NK cytolysis is dependent on the proportion of HLA-G expression
KR102096461B1 (ko) EID3 또는 EID3를 발현하는 MSC-엑소좀을 포함하는 Th17 세포의 분화 또는 활성 감소 방법
Bao et al. Blockade of interleukin-7 receptor shapes macrophage alternative activation and promotes functional recovery after spinal cord injury
KR20180103831A (ko) 편평세포암종의 예후 및 치료
WO2017210749A1 (en) Methods and products for treating autoimmune diseases
EP2892917B1 (en) Probiotic bacteria as carrier for a helminth-derived immunomodulator for the treatment of inflammatory disorders
Xia et al. Improvement of anti-tumor immunity of fibroblast activation protein α based vaccines by combination with cyclophosphamide in a murine model of breast cancer
Guiducci et al. Intralesional injection of adenovirus encoding CC chemokine ligand 16 inhibits mammary tumor growth and prevents metastatic-induced death after surgical removal of the treated primary tumor
Ren et al. Inhibitor of differentiation-2 protein ameliorates DSS-induced ulcerative colitis by inhibiting NF-κB activation in neutrophils
Jin et al. Bowman–Birk inhibitor concentrate suppresses experimental autoimmune neuritis via shifting macrophages from M1 to M2 subtype
WO2023056972A1 (zh) 戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂的应用
WO2018224614A1 (en) Vegf inhibitors for use for preventing and/or treating acne
KR101651171B1 (ko) Il-12를 발현하는 간엽 줄기세포를 포함하는 간암 치료용 조성물 및 이를 이용한 치료방법
AbdAlla et al. The immunomodulatory effect of levamisole is influenced by postoperative changes and type of lymphocyte stimulant
AU4637697A (en) Immunogenic tlp composition
JP2005525361A (ja) 急性発作後の予防的治療用の作用物質
WO2022032592A1 (en) Interleukin-17d and cd93 as a new cytokine-receptor pair in the immune system
Talebian CD200-CD200R interaction in tumor immunity

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230328

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230512

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230613

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230621

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7302049

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150