JP2023153808A - プレボテラ(Prevotella)由来の細胞外小胞 - Google Patents
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Abstract
【課題】疾患(例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患)の処置及び/又は予防に有用な医薬組成物を提供する。【解決手段】単離されたプレボテラ(Prevotella)細菌の細胞外小胞(EV)を含む医薬組成物。さらにプレボテラ(Prevotella)細菌の細胞外小胞(EV)とプレボテラ(Prevotella)細菌とを含む医薬組成物でもよく、これらは同一の種又は株に由来する、あるいは異なる種又は株に由来するものでもよい。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、2017年9月8日に出願されたシリアル番号62/556,020号を有する米国仮特許出願、2018年2月20日に出願されたシリアル番号62/632,859号を有する米国仮特許出願及び2018年5月8日に出願されたシリアル番号62/668,556号を有する米国仮特許出願に対する優先権の利益を主張しており、これらそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年9月8日に出願されたシリアル番号62/556,020号を有する米国仮特許出願、2018年2月20日に出願されたシリアル番号62/632,859号を有する米国仮特許出願及び2018年5月8日に出願されたシリアル番号62/668,556号を有する米国仮特許出願に対する優先権の利益を主張しており、これらそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の態様では、本明細書で提供されるのは、疾患(例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患)の処置及び/又は予防に有用なプレボテラ(Prevotella)細胞外小胞(EV)(即ち、プレボテラ(Prevotella)属の細菌により生成されたか又はこの細菌から単離されたEV)を含む医薬組成物であり、さらには、そのようなEVを製造する及び/又は同定する方法、並びに(例えば、単独で又は他の治療薬との組み合わせで、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患の処置のために)そのような医薬組成物を使用する方法)である。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、プレボテラ(Prevotella)EVと、全プレボテラ(Prevotella)細菌(例えば、生細菌、死滅細菌、弱毒化細菌)との両方を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、プレボテラ(Prevotella)EVの非存在下でプレボテラ(Prevotella)細菌を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、プレボテラ(Prevotella)細菌の非存在下でプレボテラ(Prevotella)EVを含む。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、種プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、
プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)のプレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような細菌を含むバイオリアクタである。
プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)のプレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのような細菌を含むバイオリアクタである。
いくつかの実施形態では、本プレボテラ(Prevotella)は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である。いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)株は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329のヌクレオチド配列(例えば、ゲノム配列、16S配列、CRISPR配列)に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性(例えば、少なくとも99.5%の配列同一性、少なくとも99.6%の配列同一性、少なくとも99.7%の配列同一性、少なくとも99.8%の配列同一性、少なくとも99.9%の配列同一性)を含む株である。
いくつかの実施形態では、本プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙されたタンパク質及び/又は表1に列挙されたタンパク質をコードする遺伝子を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株である。いくつかの実施形態では、本プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質及び/又は表2に列挙されたタンパク質をコードする遺伝子を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株である。
ある特定の実施形態では、この医薬組成物は、プレボテラ(Prevotella)EV粒子に対して特定の比率のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。例えば、いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子当たり少なくとも1個のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子当たり約1個のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子当たり最高で1個のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり少なくとも1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり約1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり最高で1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子当たり約1個のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子当たり最高で1個のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり少なくとも1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり約1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり最高で1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
ある特定の態様では、本プレボテラ(Prevotella)EVは、ある特定の望ましい特性を強化するように改変されている操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌に由来する。例えば、いくつかの実施形態では、この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)EVの産生を増加させるように改変されている。いくつかの実施形態では、この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、(例えば、耐酸性、粘膜付着及び/若しくは浸透、並びに/又は胆汁酸に対する耐性、抗菌性ペプチド及び/若しくは抗体中和に対する耐性の改善により)経口送達が増強されたプレボテラ(Prevotella)EVを産生するように改変されており、全身的な又は適切なニッチ(niche)(例えば、腸間膜リンパ節、パイエル板、粘膜固有層、腫瘍排出リンパ節(tumor draining lymph node)、及び/若しくは血液)でのバイオアベイラビリティを改善するために所望の細胞タイプ(例えば、M細胞、杯細胞、腸細胞、樹状細胞、マクロファージ)を標的とするように改変されており、(例えば、単独で若しくは別の治療薬との組み合わせで)産生されたプレボテラ(Prevotella)EVの免疫調節効果及び/若しくは治療効果を増強するように改変されており、産生されるプレボテラ(Prevotella)EVによる免疫活性化を増強するように改変されており、並びに/又はプレボテラ(Prevotella)細菌及び/若しくはプレボテラ(Prevotella)EVの製造を改善する(例えば、より高い安定性、凍結融解耐性の改善、より短い生成時間)ように改変されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、そのようなプレボテラ(Prevotella)(EV)及びプレボテラ(Prevotella)細菌を製造する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているプレボテラ(Prevotella)EVの投与は、このプレボテラ(Prevotella)EVが得られた細菌と同一の株のプレボテラ(Prevotella)細菌全体の投与と比べて、対象(例えば、癌、免疫障害、及び/又は代謝性疾患を有する対象)の処置に有効である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、癌を有する対象を処置する方法であって、この対象に、本明細書で説明されている医薬組成物を投与することを含む方法である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、免疫障害(例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー)を有する対象を処置する方法であって、この対象に、本明細書で説明されている医薬組成物を投与することを含む方法である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、代謝性疾患を有する対象を処置する方法であって、この対象に、本明細書で説明されている医薬組成物を投与することを含む方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、抗生物質を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に1つ又は複数の他の癌治療を施すことをさらに含む(例えば、腫瘍の外科的除去、化学療法剤の投与、放射線療法の投与、及び/又は癌免疫療法、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、癌特異的抗体、癌ワクチン、初回刺激抗原提示細胞、癌特異的T細胞、癌特異的キメラ抗原受容体(CAR)T細胞、免疫活性化タンパク質、及び/又はアジュバントの投与)。いくつかの実施形態では、この方法は、別の治療用の細菌及び/又はEVの投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、免疫抑制剤及び/又は抗炎症剤の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、代謝性疾患の治療薬の投与をさらに含む。
定義
「アジュバント」又は「アジュバント療法」は、患者又は対象の免疫学的又は生理学的応答に影響を及ぼす薬剤を広く指す。例えば、アジュバントは、時間と共に抗原の存在を増加させる又は腫瘍のような目的の領域における抗原の存在を増加させ、抗原提示細胞抗原の吸収を助け、マクロファージ及びリンパ球を活性化し、且つサイトカインの産生を支援する可能性がある。免疫応答を変えることにより、アジュバントは、より少ない用量の免疫相互作用剤が特定の用量の免疫相互作用剤の有効性又は安全性を高めることができる可能性がある。例えば、アジュバントは、T細胞の枯渇を防止し、従って特定の免疫相互作用剤の有効性又は安全性を高める可能性がある。
「アジュバント」又は「アジュバント療法」は、患者又は対象の免疫学的又は生理学的応答に影響を及ぼす薬剤を広く指す。例えば、アジュバントは、時間と共に抗原の存在を増加させる又は腫瘍のような目的の領域における抗原の存在を増加させ、抗原提示細胞抗原の吸収を助け、マクロファージ及びリンパ球を活性化し、且つサイトカインの産生を支援する可能性がある。免疫応答を変えることにより、アジュバントは、より少ない用量の免疫相互作用剤が特定の用量の免疫相互作用剤の有効性又は安全性を高めることができる可能性がある。例えば、アジュバントは、T細胞の枯渇を防止し、従って特定の免疫相互作用剤の有効性又は安全性を高める可能性がある。
「投与」は、対象への組成物の投与経路を広く指す。投与経路の例には、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入(鼻)、又は注射が含まれる。注射による投与には、静脈内(IV)投与、筋肉内(IM)投与、腫瘍内(IT)投与、及び皮下(SC)投与が含まれる。本明細書に記載の医薬組成物は、限定されるものではないが、腫瘍内、経口、非経口、腸内、静脈内、腹腔内、局所、経皮(例えば、任意の標準的なパッチを使用)、皮内、眼内、経鼻(鼻腔内)、局所、非経口、例えば、エアロゾル、吸入、皮下、筋肉内、口腔、舌下、(経)直腸、膣内、動脈内、及び髄腔内、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬、(経)尿道、膣(例えば、経膣及び膣周囲)、埋め込み、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、及び気管支内を含む任意の効果的な経路によって任意の形態で投与することができる。好ましい実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、経口、直腸、腫瘍内、局所、膀胱内、排出リンパ節内又はその近傍への注射により、静脈内、吸入若しくはエアロゾルにより、又は皮下投与される。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、無傷の抗体及びその抗原結合断片の両方を指し得る。無傷の抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略記)及び重鎖定常領域を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略記)及び軽鎖定常領域を含む。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに細分化することができる。各VH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順序で配置されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。「抗体」という用語には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、単鎖抗体、及び抗原結合抗体断片が含まれる。
本明細書で使用される抗体の「抗原結合断片」及び「抗原結合部分」という用語は、抗原に結合する能力を保持した抗体の1つ又は複数の断片を指す。抗体の「抗原結合断片」という用語に含まれる結合断片の例には、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、ジスルフィド結合Fv、Fd、ダイアボディ、単鎖抗体、NANOBODIES(登録商標)、単離CDRH3、及び無傷の抗体の可変領域の少なくとも一部を保持した他の抗体断片が含まれる。これらの抗体断片は、従来の組換え技術及び/又は酵素技術を用いて得ることができ、無傷の抗体と同じ要領で抗原結合についてスクリーニングすることができる。
「癌」は、周囲組織への侵入及び可能性として宿主の異常な細胞増殖の原発部位より遠位の組織への侵入をもたらす、宿主自体の細胞の制御されない異常な増殖を広く指す。主なクラスには、上皮組織(例えば、皮膚、扁平上皮細胞)の癌である癌腫;結合組織(例えば、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管など)の癌である肉腫;血液形成組織(例えば、骨髄組織)の癌である白血病;免疫細胞の癌であるリンパ腫及び骨髄腫;並びに脳及び脊髄組織の癌を含む中枢神経系癌が含まれる。「癌」、「新生物」、及び「腫瘍」は、本明細書では互換的に使用される。本明細書で使用される「癌」は、初発又は再発にかかわらず、白血病、癌腫、及び肉腫を含む全ての種類の癌又は新生物又は悪性腫瘍を指す。癌の具体例は:癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、及び混合型腫瘍である。癌の非限定的な例は、脳、黒色腫、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、中皮腫、卵巣、前立腺、肉腫、胃、子宮、及び髄芽腫の初発又は再発癌である。
「細胞増加」は環境中における細胞の流入又は細胞の拡大を広く指し、この細胞は、組成物の投与前にはこの環境中に実質的に存在せず、且つこの組成物自体に存在しない。この環境を増加する細胞として、免疫細胞、間質細胞、細菌細胞、及び真菌細胞が挙げられる。特に興味深い環境は、癌細胞が存在するか又は位置する微小環境である。いくつかの場合では、この微小環境は、腫瘍微小環境、又は腫瘍排出リンパ節である。他の場合では、この微小環境は、前癌性組織部位、又は組成物の局所投与部位、又は遠隔投与後に組成物が蓄積する部位である。
「クレード」は、系統樹における統計的に妥当なノードの下流であるOTU又は系統樹のメンバーを指す。このクレードは、明確な単系統進化単位であり且つある程度の配列類似性を共有する、系統樹における末端葉のセットを含む。「操作上の分類単位」、「OTU(又は複数形「OTUs」)は系統樹の末端葉を指し、核酸配列、例えば全ゲノム、又は特定の遺伝子配列、及び種のレベルでこの核酸配列に対する配列同一性を共有する全ての配列により定義される。いくつかの実施形態では、この特定の遺伝子配列は、16S配列であり得るか、又は16S配列の一部であり得る。他の実施形態では、2種の実体の全ゲノムが配列決定されて比較される。別の実施形態では、多座配列タグ(MLST)等の選択領域、特定の遺伝子、又は遺伝子のセットを遺伝的に比較し得る。16S実施形態では、16S全体又は16Sのいくつかの可変領域にわたり97%以上の平均ヌクレオチド同一性を共有するOTUは同一のOTUと見なされる(例えば、Claesson M J,Wang Q,O’Sullivan O,Greene-Diniz R,Cole J R,Ros R P,and O’Toole P W.2010.Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions.Nucleic Acids Res 38:e200.Konstantinidis K T,Ramette A,and Tiedje J M.2006.The bacterial species definition in the genomic era.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361:1929-1940を参照されたい)。完全なゲノムを含む実施形態では、MLST、特定の遺伝子、又は95%以上の平均ヌクレオチド同一性を共有する遺伝子OTUのセットは同一のOTUと見なされる(例えば、Achtman M,and Wagner M.2008.Microbial diversity and the genetic nature of microbial species.Nat.Rev.Microbiol.6:431-440.Konstantinidis K T,Ramette A,and Tiedje J M.2006.The bacterial species definition in the genomic era.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361:1929-1940を参照されたい)。OTUは、生物間の配列を比較することにより定義されることが多い。一般に、配列同一性が95%未満である配列は、同一のOTUの一部を形成するとは見なされない。OTUはまた、ヌクレオチドマーカー又は遺伝子の任意の組み合わせによっても特徴付けられ得、特に、高度に保存された遺伝子(例えば、「ハウスキーピング」遺伝子)又はその組み合わせによっても特徴付けられ得る。そのような特徴付けは、例えばWGSデータ又は全ゲノム配列を用いる。
2種以上の微生物株由来のEVの「組み合わせ」は、同一の材料若しくは製品か又は物理的に接続された製品のいずれかにおける2種のEVの物理的な共存、並びにこれら2種の株由来のEVの一時的な共投与又は共局在化を含む。
「減少する」又は「枯渇する」という用語は、状況に応じて、処置前の状態と比較したときに処置後に、差が少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、1/100、1/1000、1/10,000、1/100,000、1/1,000,000、又は検出不能であるような変化を意味する。
本明細書で使用される場合、「腸内毒素症」という用語は、微生物が腫瘍の核形成、維持、進行、又は拡散若しくは転移をもはや支持しない等の、微生物と腫瘍との間の相乗作用が破壊されている状態を指す。
「エピトープ」という用語は、抗体又はT細胞受容体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは通常、アミノ酸又は糖側鎖などの化学的に活性な表面分子群で構成されている。特定のエピトープは、抗体が結合できる特定のアミノ酸配列によって定義することができる。
本明細書で使用される場合、「操作された細菌」とは、人間の介入により自然状態から遺伝的に変更されているあらゆる細菌と、あらゆるそのような細菌の子孫とのことである。操作された細菌は、例えば、標的とされた遺伝子改変の産物、ランダム変異誘発スクリーニングの産物、及び定向進化の産物を含む。
「遺伝子」という用語は、生物学的機能に関連する任意の核酸を指すために広く使用される。「遺伝子」という用語は、特定のゲノム配列、及びそのゲノム配列によってコードされるcDNA又はmRNAに適用される。
2つの核酸分子の核酸配列間の「同一性」は、例えば、Pearson et al.(1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:2444 (他のプログラムには、GCGプログラムパッケージ(Devereux,J.,et al.,Nucleic Acids Research 12(I):387 (1984))、BLASTP、BLASTN、FASTA Atschul,S.F.,et al.,J Molec Biol 215:403 (1990); Guide to Huge Computers,Martin J.Bishop,ed.,Academic Press,San Diego,1994、及びCarillo et al.(1988) SIAM J Applied Math 48:1073が含まれる)に記載されているようにデフォルトパラメータを使用する「FASTA」プログラムなどの既知のコンピューターアルゴリズムを使用して同一性のパーセンテージとして決定することができる。例えば、国立バイオテクノロジー情報センター(National Center for Biotechnology Information)のデータベースのBLAST機能を使用して同一性を決定することができる。その他の市販又は公的に利用可能なプログラムには、DNAStar「MegAlign」program (Madison,Wis.)及びUniversity of Wisconsin Genetics Computer Group (UWG)「Gap」program (Madison Wis.))が含まれる。
本明細書で使用される場合、「免疫障害」という用語は、免疫系の活性により引き起こされるあらゆる疾患、障害、又は疾患症状(例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びアレルギー)を指す。免疫障害として下記が挙げられるがこれらに限定されない:自己免疫疾患(例えば、ループス、強皮症、溶血性貧血、血管炎、1型糖尿病、グレーブス病、関節リウマチ、多発性硬化症、グッドパスチャー症候群、悪性貧血、及び/若しくはミオパチー)、炎症性疾患(例えば、尋常性ざ瘡、喘息、小児脂肪便症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植片拒絶、血管炎、及び/若しくは間質性膀胱炎)、並びに/又はアレルギー(例えば、食物アレルギー、薬物アレルギー、及び/若しくは環境アレルギー)。
「免疫療法」とは、対象の免疫系を使用して疾患(例えば、免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、癌)を処置する処置のことであり、この免疫療法として、例えば、チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、サイトカイン、細胞療法、CAR-T細胞、及び樹状細胞療法が挙げられる。
「増加する」という用語は、状況に応じて、処置前の状態と比較したときに処置後に、差が少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、4倍、10倍、100倍、103倍、104倍、105倍、106倍、及び/又は107倍超であるような変化を意味する。増加し得る特性には、免疫細胞、細菌細胞、間質細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、線維芽細胞、代謝産物、及びサイトカインが含まれる。
「自然免疫アゴニスト」又は「免疫アジュバント」とは、自然免疫レセプター(例えば、Toll様レセプター(TLR)、NODレセプター、RLR、C型レクチンレセプター、STING-cGAS経路成分、インフラマソーム複合体)を特異的に標的とする小分子、タンパク質、又は他の作用物質のことである。例えば、LPSは、細菌由来であるか又は合成されたTLR-4アゴニストであり、アルミニウムを免疫刺激アジュバントとして使用し得る。免疫アジュバントは、より広範なアジュバント又はアジュバント療法の特定のクラスである。STINGアゴニストの例として、2’3’-cGAMP、3’3’-cGAMP、c-ジ-AMP、c-ジ-GMP、2’2’-cGAMP、及び2’3’-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(2’3’-cGAMPのビス-ホスホロチオエート類似体のRp,Sp-異性体)が挙げられるがこれらに限定されない。TLRアゴニストの例として、TLRl、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLRlO、及びTLRIlが挙げられるがこれらに限定されない。NODアゴニストの例として、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン(ムラミルジペプチド(MDP))、γ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸(iE-DAP)、及びデスムラミルペプチド(DMP)が挙げられるがこれらに限定されない。
「内部転写スペーサー」又は「ITS」は、特定の真菌において真核生物種の同定に使用されることが多い一般的な前駆体転写産物上の構造リボソームRNA(rRNA)の間に位置する非機能的RNAの一部である。リボソームのコアを形成する真菌のrRNAはシグナル遺伝子として転写され、8S領域、5.8S領域、及び28S領域からなり、8S領域及び5.8S領域、並びに5.8S領域及び28S領域それぞれの間にITS4及び5が存在する。18S領域及び5.8S領域、並びに5.8S領域及び28S領域の間のこれら2つのシストロン間セグメントはスプライシングにより除去され、既に説明されているようにバーコーディング目的で種間に有意な変動を含む(Schoch et al Nuclear ribosomal internal transcribed spacer(ITS)region as a universal DNA barcode marker for Fungi.PNAS 109:6241-6246.2012)。系統発生の再構築には18S rDNAが伝統的に使用されているが、ITSはこの機能を果たし得、なぜならば、ITSは、一般的に高度に保存されているが、ほとんどの真菌の属及び種を区別するのに十分なヌクレオチド多様性を保有する超可変領域を含むからである。
「単離された」又は「濃縮された」という用語は、(1)(天然又は実験的設定にかかわらず)最初に産生されたときに結合していた成分の少なくとも一部から単離された、且つ/又は(2)人間の手によって生産、調製、精製、且つ/若しくは製造された、微生物、EV、又は他の実体若しくは物質を含む。単離された微生物は、最初に結合していた他の成分の少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又はそれ以上から単離することができる。いくつかの実施形態では、単離された微生物は、約80%超、約85%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、約99%超、又は約99%超の純度である。本明細書で使用される物質は、他の成分を実質的に含まない場合は「純粋」である。「精製する(purify)」、「精製する(purifying)」、及び「精製された」という用語は、(例えば、自然又は実験的設定にかかわらず)最初に生産又は生成されたとき、又は最初の生産後の任意の時間に結合していた成分の少なくとも一部から単離された微生物又はその他の材料を指す。微生物又は微生物集団は、生産時又は生産後に単離された場合、微生物又は微生物集団を含む材料又は環境などから精製されたと見なすことができ、精製された微生物又は微生物集団は、最大約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約90%超までの他の材料を含んでもよく、それでも「単離された」と見なされる。いくつかの実施形態では、精製された微生物又は微生物集団は、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、又は約99%超の純度である。本明細書で提供される微生物組成物の場合、組成物中に存在する1つ又は複数の微生物種を、微生物種を含む材料又は環境で生産される及び/又は存在する1つ又は複数の他の微生物とは別に精製することができる。微生物組成物及びその微生物成分は、一般に、残存生息産物から精製される。
「代謝産物」は、本明細書で使用される場合、あらゆる細胞の若しくは微生物の代謝反応において基質として使用されるありとあらゆる分子化合物、組成物、分子、イオン、補助因子、触媒、若しくは栄養素を指すか、又はあらゆる細胞の若しくは微生物の代謝反応から生成物として得られる化合物、組成物、分子、イオン、補助因子、触媒、又は栄養素を指す。
「微生物」は、細菌、真菌、微細藻類、原生動物、及び生物と関連する発達段階又はライフサイクル段階(例えば、栄養、胞子(例えば、胞子形成、休眠、及び発芽)、潜伏、バイオフィルム)を特徴とするあらゆる天然の又は操作された生物を指す。
「マイクロバイオーム」は、対象又は患者の身体部位上に存在するか又は身体部位中に存在する微生物を広く指す。マイクロバイオーム中の微生物は、細菌、ウイルス、真核微生物、及び/又はウイルスを含み得る。マイクロバイオーム中の個々の微生物は、代謝的に活性であり得、休眠中であり得、潜伏性であり得、若しくは胞子として存在し得るか、浮遊状態で(planktonically)若しくはバイオフィルム中に存在し得えるか、又は持続的に若しくは一時的にマイクロバイオーム中に存在し得る。マイクロバイオームは、共生状態の若しくは健康状態のマイクロバイオームであってもよいし、疾患状態のマイクロバイオームであってもよい。マイクロバイオームは対象若しくは患者に固有であってもよく、又はマイクロバイオームの構成成分は、健康状態(例えば、前癌状態若しくは癌状態)又は処置条件(例えば、抗生物質による処置、様々な微生物への曝露)の変化に起因して調節されてもよいし、導入されてもよいし、枯渇されてもよい。いくつかの態様では、マイクロバイオームは粘膜表面で生じる。いくつかの態様では、マイクロバイオームは腸内マイクロバイオームである。いくつかの態様では、マイクロバイオームは腫瘍マイクロバイオームである。
組織又はサンプルの「マイクロバイオームプロファイル」又は「マイクロバイオームシグネチャ」は、マイクロバイオームの細菌構造の少なくとも部分的な特徴を指す。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームプロファイルは、マイクロバイオーム中に少なくとも2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、15種、20種、25種、30種、35種、40種、45種、50種、55種、60種、65種、70種、75種、80種、85種、90種、95種、100種、又はより多くの細菌株が存在するか存在しないかを示す。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームプロファイルは、サンプル中に少なくとも2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、15種、20種、25種、30種、35種、40種、45種、50種、55種、60種、65種、70種、75種、80種、85種、90種、95種、100種、又はより多くの癌関連細菌株が存在するかどうかを示す。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームプロファイルは、サンプルで検出された各細菌株の相対量又は絶対量を示す。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームプロファイルは癌関連マイクロバイオームプロファイルである。癌関連マイクロバイオームプロファイルは、一般集団においてよりも癌を有する対象において頻繁に生じるマイクロバイオームプロファイルである。いくつかの実施形態では、癌関連マイクロバイオームプロファイルは、癌を有しない個体から採取された以外は等価の組織又はサンプルのマイクロバイオーム中に通常存在するよりも多い数又は量の癌関連細菌を含む。
細菌に関する「改変された」は、野生型から変化を受けている細菌を広く指す。細菌改変の例として、遺伝子改変、遺伝子発現、表現型改変、製剤化、化学的改変、及び用量又は濃度が挙げられる。改善された特性の例は本明細書全体を通して説明されており、例えば、弱毒化、栄養素要求性、ホーミング、又は抗原性が挙げられる。表現型改変として、例えば、病原性を増加させるか又は減少させる細菌の表現型を改変する培地中での細菌増殖が挙げられる可能性がある。
本明細書で使用される場合、遺伝子が細菌で「過剰発現」されるとは、同じ条件下で同じ種の野生型細菌によって発現されるよりも、少なくともいくつかの条件下でエンジニアリングされた細菌でより高いレベルで発現される場合である。同様に、遺伝子が細菌で「過少発現」されるとは、同じ条件下で同じ種の野生型細菌によって発現されるよりも、少なくともいくつかの条件下でエンジニアリングされた細菌でより低いレベルで発現される場合である。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド又はそれらの類似体である任意の長さのポリマー型のヌクレオチドを指す。ポリヌクレオチドは、任意の三次元構造を有し得、あらゆる機能を果たし得る。以下は、ポリヌクレオチドの非限定的な例である:遺伝子又は遺伝子断片のコード領域又は非コード領域、連鎖解析から定義される遺伝子座、エクソン、イントロン、メッセンジャーRNA(mRNA)、マイクロRNA(miRNA)、サイレンシングRNA(siRNA)、トランスファーRNA、リボソームRNA、リボザイム、cDNA、組換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離DNA、任意の配列の単離RNA、核酸プローブ、及びプライマー。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前又は後に付与され得る。ポリヌクレオチドは、標識成分との結合などによりさらに修飾してもよい。本明細書で提供される全ての核酸配列において、UヌクレオチドはTヌクレオチドと交換可能である。
「オンコバイオーム(oncobiome)」は、本明細書で使用される場合、病原性微生物叢、腫瘍形成性微生物叢、及び/又は癌関連微生物叢を含み、この微生物叢は、ウイルス、細菌、真菌、原生生物、寄生生物、又は別の微生物の内の1つ又は複数を含む。
「腫瘍栄養性(oncotrophic)」又は「腫瘍親和性(oncophilic)」の微生物及び細菌とは、癌微小環境に高度に関連するか又は存在する微生物のことである。この微生物は、この環境内で優先的に選択され得るか、癌微小環境中で優先的に増殖するか、又は前記環境に磨きをかけ得る。
「操作的分類単位」及び「OTU(s)」は、系統樹における末端の葉を指し、核酸配列、例えば、全ゲノム又は特定の遺伝子配列、及びこの核酸配列と種のレベルで配列同一性を共有する全ての配列によって定義される。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子配列は、16S配列又は16S配列の一部であり得る。他の実施形態では、2つの実体の全ゲノムが配列決定され、比較される。別の実施形態では、多遺伝子座配列タグ(MLST)、特定の遺伝子、又は遺伝子のセットなどの選択領域を遺伝的に比較することができる。16Sの場合、16S全体又は16Sの一部の可変領域で97%以上の平均ヌクレオチド同一性を共有するOTUは、同じOTUと見なされる。例えば、Claesson MJ,Wang Q,O’Sullivan O,Greene-Diniz R,Cole JR,Ross RP,and O’Toole PW.2010.Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions.Nucleic Acids Res 38:e200.Konstantinidis KT,Ramette A,and Tiedje JM.2006.The bacterial species definition in the genomic era.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361:1929-1940を参照されたい。完全なゲノムの場合、MLST、16S以外の特定の遺伝子、又は95%以上の平均ヌクレオチド同一性を共有する遺伝子セットOTUは同じOTUと見なす。例えば、Achtman M,and Wagner M.2008.Microbial diversity and the genetic nature of microbial species.Nat.Rev.Microbiol.6:431-440.Konstantinidis KT,Ramette A,and Tiedje JM.2006.The bacterial species definition in the genomic era.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361:1929-1940を参照されたい。OTUは、多くの場合、生物間の配列を比較することで定義される。一般に、95%未満の配列同一性を有する配列は、同じOTUの部分を形成するとは見なされない。OTUは、ヌクレオチドマーカー又は遺伝子、特に高度に保存された遺伝子(例えば、「ハウスキーピング」遺伝子)の任意の組み合わせ、又はそれらの組み合わせによっても特徴付けることができる。本明細書では、例えば、属、種、及び系統分岐群に分類学的に割り当てられた操作的分類単位(OTU)が提供される。
本明細書で使用される場合、「細胞外小胞」又は「EV」という用語は、ナノ粒子に含まれる、細菌脂質、並びに細菌タンパク質、及び/又は細菌核酸、及び/又は炭水化物部分を含む細菌由来の組成物を指す。このEVは、1種、2種、3種、4種、5種、10種、又は10種超の異なる脂質種を含み得る。EVは、1種、2種、3種、4種、5種、10種、又は10種超の異なるタンパク質種を含み得る。EVは、1種、2種、3種、4種、5種、10種、又は10種超の異なる核酸種を含み得る。EVは、1種、2種、3種、4種、5種、10種、又は10種超の異なる炭水化物種を含み得る。
本明細書で使用される場合、物質は、他の成分を実質的に含まない場合には「純粋」である。「精製する(purify)」、「精製する(purifying)」、及び「精製された(purified)」という用語は、(例えば、自然界で若しくは実験的な設定で)最初に産生されたか若しくは生成された際に付随したか又は最初の産生後の任意の時間にわたり付随した成分の少なくとも一部から分離されているEV又は他の物質を指す。EVは、産生時に又は産生後に、例えば1種又は複数種の他の細菌成分から単離されている場合に精製されたと見なされ得、精製された微生物又は微生物集団は、他の物質を最大約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又は約90%超含み得、それでもなお「精製された」と見なされる。いくつかの実施形態では、精製されたEVは、約80%超、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、又は約99%超純粋である。EV組成物、及びその微生物成分は、例えば、残存生息環境産物(residual habitat product)から精製されている。
本明細書で使用される場合、「精製されたEV組成物」又は「EV組成物」という用語は、原材料中に見出される少なくとも1種の付随する物質から分離されている(例えば、少なくとも1種の他の細菌成分から分離されている)EVを含む調製物か、又はこの調製物を生成するために使用される任意のプロセスにおいてEVに付随する任意の物質から分離されているEVを含む調製物を指す。この用語はまた、有意に富化されているか又は濃縮されている組成物も指す。いくつかの実施形態では、EVは、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、10,000倍、又は10,000倍超濃縮されている。
「残存生息環境産物」は、対象内の又は対象上の微生物叢の生息環境に由来する物質を指す。例えば、微生物は、胃腸管内の糞便中に、皮膚それ自体上に、唾液中に、気道の粘膜中に、又は尿生殖路の分泌物(即ち、微生物群衆に関連する生物学的物質)中に生息する。残存生息環境産物を実質的に含まないということは、細菌組成物が、ヒト又は動物対象の身体上又は身体内の微生物環境と関連する生物学的物質をもはや含んでおらず、且つ微生物群衆と関連するあらゆる混入性生物学的物質を100%含まず、99%含まず、98%含まず、97%含まず、96%含まず、又は95%含まないことを意味する。残存生息環境産物は、非生物的物質(例えば未消化の食物)を含み得るか、又は不要な微生物を含み得る。残存生息環境産物を実質的に含まないということはまた、細菌生成物がヒト又は動物に由来する検出可能な細胞を含まず、且つ微生物細胞のみが検出可能であることも意味し得る。一実施形態では、残存生息環境産物を実施的に含まないということはまた、細菌組成物が検出可能なウイルス(例えば細菌ウイルス(例えばファージ))混入物、真菌混入物、マイコプラズマ混入物を含まないことも意味し得る。別の実施形態では、残存生息環境産物を実施的に含まないということは、微生物細胞と比較して、微生物組成物中の生細胞の1×10-2%、1×10-3%、1×10-4%、1×10-5%、1×10-6%、1×10-7%、1×10-8%未満がヒト又は動物であることを意味する。この純度を達成するための複数の方法が存在しており、これらのいずれも限定するものではない。そのため、一連の単一コロニーからの反復(例えば、限定されないが2回)画線が単一コロニー形態のみを示しているまで固体培地上で単一コロニーを画線する複数の工程により所望の構成物を単離することによって、混入を減少させ得る。或いは、単一の所望される細胞に対する、複数回の10倍連続希釈等の複数回の連続希釈(例えば10-8又は10-9の希釈)により、混入の減少を達成し得る。このことは、複数の単離コロニーが類似の細胞形状及びグラム染色挙動を有することを示すことにより、さらに裏付けられ得る。十分な純度を確認する他の方法として、遺伝子解析(例えば、PCR、DNA配列決定)、血清学的分析及び抗原分析、酵素学的分析及び代謝分析、並びに混入物から所望の構成物を区別する試薬によるフローサイトメトリー等の計測手段を使用する方法が挙げられる。
本明細書で使用される「特異的結合」は、抗体が所定の抗原に結合する能力、又はポリペプチドがその所定の結合パートナーに結合する能力を指す。典型的には、抗体又はポリペプチドは、約10-7M以下のKDに対応する親和性でその所定の抗原又は結合パートナーに特異的に結合し、非特異的及び無関係な抗原/結合パートナー(例えば、BSA、カゼイン)に結合する親和性に対して少なくとも10倍未満、少なくとも100倍未満、又は少なくとも1000倍未満である親和性(KDで表される)で所定の抗原/結合パートナーに結合する。或いは、特異的結合は、1つの成分がタンパク質、脂質、又は炭水化物又はそれらの組み合わせであり、且つタンパク質、脂質、炭水化物又はそれらの組み合わせである第2の成分と特異的に結合する2成分系により広く当てはまる。
「対象」又は「患者」という用語は、任意の動物を指す。「それを必要とする」として記載される対象又は患者は、疾患の処置を必要とする者を指す。哺乳類(すなわち、哺乳動物)には、ヒト、実験動物(例えば、霊長類、ラット、マウス)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ)、及びペット(例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類)が含まれる。
「菌株(株)」とは、同じ細菌種の密接に関連するメンバーと区別できるような遺伝的特徴を有する細菌種のメンバーを指す。遺伝的特徴は、少なくとも1つの遺伝子の全て又は一部の欠如、少なくとも1つの調節領域(例えば、プロモーター、ターミネーター、リボスイッチ、リボソーム結合部位)の全て又は一部の欠如、少なくとも1つの天然プラスミドの欠如(「キュアリング」)、少なくとも1つの組換え遺伝子の存在、少なくとも1つの変異遺伝子の存在、少なくとも1つの外来遺伝子(別の種に由来する遺伝子)の存在、少なくとも1つの変異した調節領域(例えば、プロモーター、ターミネーター、リボスイッチ、リボソーム結合部位)の存在、少なくとも1つの非天然プラスミドの存在、少なくとも1つの抗生物質耐性カセットの存在、又はそれらの組み合わせであり得る。異なる菌株間の遺伝的特徴は、PCR増幅、及び任意選択によるそれに続く目的のゲノム領域又はゲノム全体のDNA配列決定によって特定することができる。1つの菌株(同じ種の別の菌株と比較した)が抗生物質耐性を獲得若しくは喪失した場合、又は生合成能力(栄養要求性菌株など)を獲得若しくは喪失した場合、抗生物質を使用した選択又は栄養素/代謝産物を使用した逆選択によって菌株を区別することができる。
本明細書で使用される、対象の疾患を「処置する」又は疾患を有する若しくは有すると疑われる対象を「処置する」という用語は、疾患の少なくとも1つの症状が軽減されるか又は悪化が防止されるように、対象を薬学的に処置すること、例えば1つ又は複数の薬剤を投与することを指す。従って、一実施形態では、「処置する」は、とりわけ、進行の遅延、寛解の促進、寛解の誘発、寛解の増強、回復の加速、代替治療薬の有効性の増加若しくは耐性の低下、又はそれらの組み合わせを指す。特定の実施形態では、対象が、無処置で期待される以上の腫瘍サイズの減少、腫瘍数の減少、腫瘍成長の減少、癌転移の減少、及び/又は総癌細胞数の減少を処置後に経験すると、癌が処置されたことになる。
細菌
ある特定の態様では、本明細書で提供されるのは、プレボテラ(Prevotella)細菌及び/又は細菌から作られているプレボテラ(Prevotella)EVを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、種プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・メラノゲニカ(Prevotella melanogenica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)のプレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
ある特定の態様では、本明細書で提供されるのは、プレボテラ(Prevotella)細菌及び/又は細菌から作られているプレボテラ(Prevotella)EVを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、種プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・メラノゲニカ(Prevotella melanogenica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)のプレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、このプレボテラ(Prevotella)は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である。いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)株は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329のヌクレオチド配列(例えば、ゲノム配列、16S配列、CRISPR配列)に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性(例えば、少なくとも99.5%の配列同一性、少なくとも99.6%の配列同一性、少なくとも99.7%の配列同一性、少なくとも99.8%の配列同一性、少なくとも99.9%の配列同一性)を含む株である。いくつかの実施形態では、このプレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種若しくは複数種(例えば、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種、24種、25種、26種、27種、28種、29種、30種、31種、32種、33種、34種、35種、若しくはより多く)のタンパク質、及び/又は表1に列挙されたタンパク質をコードする1種若しくは複数種(例えば、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種、24種、25種、26種、27種、28種、29種、30種、31種、32種、33種、34種、35種、若しくはより多く)の遺伝子を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株である。いくつかの実施形態では、このプレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙されたタンパク質の内の全て、及び/又は表1に列挙されたタンパク質をコードする遺伝子の内の全てを含む。
いくつかの実施形態では、このプレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙された1種若しくは複数種(例えば、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種、24種、25種、若しくはより多く)のタンパク質、及び/又は表2に列挙されたタンパク質をコードする1種若しくは複数種(例えば、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種、24種、25種、若しくはより多く)の遺伝子を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株である。いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質の内の全て、及び/又は表2に列挙されたタンパク質をコードする遺伝子の内の全てを含まない。
いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙されたタンパク質の内の1つ又は複数を含み且つ表2に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する。いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙されたタンパク質の内の全て及び/又は表1に列挙されたタンパク質をコードする遺伝子の内の全てを含み且つ表2に列挙されたタンパク質の内の全て及び/又は表2に列挙されたタンパク質をコードする遺伝子の内の全てを含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する。
いくつかの実施形態では、EVが得られるプレボテラ(Prevotella)細菌は、EV産生を増強するように改変されており、(例えば、耐酸性、粘膜付着及び/若しくは浸透、並びに/又は胆汁酸、消化酵素に対する耐性、抗菌性ペプチド及び/若しくは抗体中和に対する耐性の改善により)産生されたEVの経口送達を増強するように改変されており、所望の細胞タイプ(例えば、M細胞、杯細胞、腸細胞、樹状細胞、マクロファージ)を標的とするように改変されており、(例えば、単独で若しくは別の治療薬との組み合わせで)産生されたEVの免疫調節効果及び/若しくは治療効果を増強するように改変されており、並びに/又は(例えば、多糖、線毛(pili)、線毛(fimbriae)、アドヘシンの産生の改変を通じて)産生されたEVによる免疫の活性化若しくは抑制を増強するように改変されている。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)細菌及び/又はEVの製造を改善する(例えば、より高い酸素耐性、安定性、改善された凍結解凍耐性、より短い生成時間)ように改変されている。例えば、いくつかの実施形態では、説明されている操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌として、1つ又は複数の遺伝的変化を保有する細菌が挙げられ、そのような変化は、細菌染色体若しくは内因性プラスミド及び/又は1種若しくは複数種の外来性プラスミドで含まれる1つ又は複数のヌクレオチドの挿入、欠失、転座、若しくは置換、又はこれらの任意の組み合わせであり、この遺伝的変化により、1つ又は複数の遺伝子の過剰発現及び/又は過小発現が引き起こされ得る。操作された微生物を、当該技術分野で既知の任意の技術(例えば、限定されないが、部位特異的変異誘発、トランスポゾン変異誘発、ノックアウト、ノックイン、ポリメラーゼ連鎖反応変異誘発、化学的変異誘発、紫外線変異誘発、形質転換(化学的若しくはエレクトロポレーションによる)、ファージ形質導入、定向進化、又はこれらの任意の組み合わせ)を使用して生成し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されているプレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌は、治療用部分を含むように、連結されているように、及び/又は結合しているように改変されている。いくつかの実施形態では、この治療用部分は癌特異的部分である。いくつかの実施形態では、この癌特異的部分は、癌細胞に対する結合特異性を有する(例えば、癌特異的抗原に対する結合特異性を有する)。いくつかの実施形態では、この癌特異的部分は抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、この癌特異的部分はT細胞レセプター又はキメラ抗原レセプター(CAR)を含む。いくつかの実施形態では、この癌特異的部分は、癌細胞の表面上で発現されるレセプター用のリガンド又はそのレセプター結合断片を含む。いくつかの実施形態では、この癌特異的部分は、下記の2つの部分を有する二部融合タンパク質である:細菌に結合している及び/又は連結されている第1の部分、並びに(例えば、癌特異的抗原に対する結合特異性を有することにより)癌細胞に結合し得る第2の部分。いくつかの実施形態では、この第1の部分は、PGRP等の完全長ペプチドグリカン認識タンパク質又はその断片である。いくつかの実施形態では、この第1の部分は、(例えば、プレボテラ(Prevotella)細菌抗原に対する結合特異性を有することにより)プレボテラ(Prevotella)EVに対する結合特異性を有する。いくつかの実施形態では、この第1及び/又は第2の部分は、抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、この第1及び/又は第2の部分は、T細胞レセプター又はキメラ抗原レセプター(CAR)を含む。いくつかの実施形態では、この第1及び/第2の部分は、癌細胞の表面上で発現されるレセプター用のリガンド又はそのレセプター結合断片を含む。ある特定の実施形態では、癌特異的部分とプレボテラ(Prevotella)EVとの共投与(併用投与又は個別投与のいずれか)により、プレボテラ(Prevotella)EVの癌細胞への標的化が増加する。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されているプレボテラ(Prevotella)EVは、磁性部分及び/又は常磁性部分(例えば磁気ビーズ)を含むように、連結されているように、及び/又は結合しているように改変されている。いくつかの実施形態では、この磁性部分及び/又は常磁性部分は、プレボテラ(Prevotella)細菌に含まれており、及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌に直接連結されている。いくつかの実施形態では、この磁性部分及び/又は常磁性部分は、EVに結合するEV結合部分に連結されており、及び/又はこのEV結合部分の一部である。いくつかの実施形態では、このEV結合部分は、PGRP等の完全長ペプチドグリカン認識タンパク質又はその断片である。いくつかの実施形態では、このEV結合部分は、(例えば、プレボテラ(Prevotella)細菌抗原に対する結合特異性を有することにより)EVに対する結合特異性を有する。いくつかの実施形態では、このEV結合部分は、抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、このEV結合部分は、T細胞レセプター又はキメラ抗原レセプター(CAR)を含む。いくつかの実施形態では、このEV結合部分は、癌細胞の表面上で発現されるレセプター用のリガンド又はそのレセプター結合断片を含む。ある特定の実施形態では、この磁性部分及び/又は常磁性部分とEVとの共投与(併用投与又は個別投与のいずれか)を使用して、EVの癌細胞及び/又は対象において癌細胞が存在する部分への標的化を増加させ得る。
プレボテラ(Prevotella)EVの産生
ある特定の態様では、本明細書で説明されているプレボテラ(Prevotella)EVを、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して調製し得る。
ある特定の態様では、本明細書で説明されているプレボテラ(Prevotella)EVを、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して調製し得る。
いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)EVをEV精製工程なしで調製する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で説明されているEVを含むプレボテラ(Prevotella)細菌を、プレボテラ(Prevotella)細菌のEVを無傷のままにする方法を使用して死滅させ、結果として得られた、EVを含む細菌成分を、本明細書で説明されている方法及び組成物で使用する。いくつかの実施形態では、このプレボテラ(Prevotella)細菌を、抗生物質を使用して(例えば、本明細書で説明されている抗生物質を使用して)死滅させる。いくつかの実施形態では、このプレボテラ(Prevotella)細菌を、UV照射を使用して死滅させる。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されているEVを、1種又は複数種の他の細菌成分から精製する。細菌からEVを精製する方法は当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、EVを、S.Bin Park,et al.PLoS ONE.6(3):e17629(2011)又はG.Norheim,et al.PLoS ONE.10(9):e0134353(2015)(これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)で説明されている方法を使用して細菌培養物から調製する。いくつかの実施形態では、細菌を高い光学密度まで培養し、次いで(例えば、4℃において30分にわたり10,000×gで)遠心分離して細菌をペレット化する。いくつかの実施形態では、次いで培養上清をフィルタに通して、無傷の細菌細胞を排除する(例えば0.22μmフィルタ)。いくつかの実施形態では、ろ過した上清を(例えば、4℃において1~3時間にわたり100,000~150,000×gで)遠心分離して細菌EVをペレット化する。いくつかの実施形態では、得られたEVペレットを(例えばPBS中に)再懸濁させ、再懸濁したEVをスクロース勾配(例えば30~60%不連続スクロース勾配)にアプライし、続いて(例えば4℃において20時間にわたり200,000×gで)遠心分離することにより、EVをさらに精製する。EVバンドを集め、(例えばPBSで)洗浄し、(例えば4℃において3時間にわたり150,000×gで)遠心分離してEVをペレット化する。精製したEVを、使用するまで例えば-80℃で保存し得る。いくつかの実施形態では、このEVを、DNアーゼ及び/又はプロテイナーゼKによる処理によりさらに精製する。
例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているプレボテラ(Prevotella)細菌の培養物を4℃において20~40分にわたり11,000×gで遠心分離して、細菌をペレット化し得る。培養上清を0.22μmフィルタに通して、無傷の細菌細胞を排除し得る。次いで、ろ過した上清を、硫酸アンモニウム沈殿、超遠心分離、又はろ過が挙げられ得るがこれらに限定されない方法を使用して濃縮し得る。例えば、硫酸アンモニウム沈殿の場合、4℃で撹拌しつつ、ろ過した上清に1.5~3Mの硫酸アンモニウムを緩やかに添加し得る。8~48時間にわたり4℃で沈殿物をインキュベートし得、次いで4℃において20~40分にわたり11,000×gで遠心分離し得る。得られたペレットはプレボテラ(Prevotella)細菌のEV及び他の残屑を含む。超遠心分離を使用して、ろ過した上清を4℃において1~16時間にわたり100,000~200,000×gで遠心分離し得る。この遠心分離のペレットはプレボテラ(Prevotella)細菌のEV及び他の残屑を含む。いくつかの実施形態では、ろ過技術を使用して(例えば、Amicon Ultraスピンフィルタの使用を通して、又は接線流ろ過により)、50又は100kDa超の分子量の種を保持するように上清をろ過し得る。
或いは、バイオリアクタを交互接線流(alternating tangential flow)(ATF)システム(例えば、RepligenのXCell ATF)に接続することにより、増殖中において連続的に、又は増殖中の選択された時点で、プレボテラ(Prevotella)細菌培養物からEVを得ることができる。このATFシステムは、バイオリアクタ中に無傷の細胞(0.22um超)を保持し、より小さい成分(例えば、EV、遊離タンパク質)がフィルタを通って集められることを可能にする。例えば、このシステムは、次いで0.22um未満のろ液が100kDaの第2のフィルタを通過するように構成され得、0.22umと100kDaとの間のEV等の種が集められて、100kDaと比べて小さい種がバイオリアクタにポンプで戻されることを可能にする。或いは、このシステムは、培養物の増殖中にバイオリアクタ中の培地が補充されるのを及び/又は変更されるのを可能にするように構成され得る。この方法により集められたEVを、ろ過した上清に関して上記で説明したように、超遠心分離又はろ過によりさらに精製し得、及び/又は濃縮し得る。
本明細書で提供される方法によって得られるEVは、限定されるものではないが、スクロース勾配又はOptiprep勾配の使用を含み得る方法を用いて、サイズ排除カラムクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、及び勾配超遠心分離によってさらに精製することができる。簡単に述べると、スクロース勾配法を用いて、硫酸アンモニウム沈殿又は超遠心分離が使用されてろ過された上清が濃縮されたら、ペレットを60%スクロース、30mM Tris、pH8.0に再懸濁される。ろ過を使用してろ過した上清を濃縮する場合、濃縮液が、Amicon Ultraカラムを用いて、60%スクロース、30mM Tris、pH8.0に緩衝液交換される。サンプルは、35~60%の不連続スクロース勾配に適用され、4℃で3~24時間、200,000×gで遠心分離される。簡単に述べると、Optiprep勾配法を用いて、硫酸アンモニウム沈殿又は超遠心分離の使用により、ろ過された上清が濃縮されたら、ペレットがPBS中、35%Optiprepに再懸濁される。いくつかの実施形態では、ろ過を用いてろ過された上清が濃縮されたら、濃縮物が、60%Optiprepを用いて35%Optiprepの最終濃度まで希釈される。サンプルは、35~60%の不連続スクロース勾配に適用され、4℃で3~24時間、200,000×gで遠心分離される。
いくつかの実施形態では、EV調製物の無菌性及び単離を確認するために、EVは、試験される細菌の日常的な培養に使用される寒天培地に連続希釈され、日常的な条件を用いてインキュベートされる。非無菌調製物は、無傷の細胞を排除するために0.22umフィルタに通される。純度をさらに高めるために、単離されたEVを、DNase又はプロテイナーゼKで処理することができる。
いくつかの実施形態では、in vivo注射に使用されるEVの調製のために、精製されたEVが、既に記載されたように処理される(G.Norheim,et al.PLoS ONE.10(9):e0134353 (2015))。簡単に述べると、スクロース勾配遠心分離後、EVを含むバンドが、3%スクロースを含む溶液又は当業者に公知のin vivo注射に適した他の溶液に50μg/mLの最終濃度に再懸濁される。この溶液は、アジュバント、例えば0~0.5%(w/v)の濃度の水酸化アルミニウムも含み得る。
特定の実施形態では、サンプルをさらなる試験に適合させるために(例えば、TEMイメージング又はin vitroアッセイの前にスクロースを除去するために)、サンプルは、ろ過(Amicon Ultraカラム)、透析、又は超遠心分離(200,000×g、3時間以上、4℃)、及び再懸濁を用いてPBS又は30mM Tris、pH8.0に緩衝液交換される。
いくつかの実施形態では、EV調製物の無菌性は、EVの生成に使用される細菌の標準培養に使用される寒天培地上にEVの一部を播種し、標準条件を用いてインキュベートすることによって確認することができる。
いくつかの実施形態では、選択されたEVは、クロマトグラフィー及びEV上の結合表面部分によって単離及び濃縮される。他の実施形態では、選択されたEVは、親和性試薬、化学染料、組換えタンパク質を使用する方法、又は当業者に公知の他の方法による蛍光細胞選別によって単離及び/又は濃縮される。
医薬組成物
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供されるプレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌を含む医薬組成物(例えばEV組成物)である。いくつかの実施形態では、このEV組成物は、EV、及び/又は本明細書で説明されているEVと薬学的に可能な担体との組み合わせを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供されるプレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌を含む医薬組成物(例えばEV組成物)である。いくつかの実施形態では、このEV組成物は、EV、及び/又は本明細書で説明されているEVと薬学的に可能な担体との組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、細菌を実質的に又は完全に含まないプレボテラ(Prevotella)EVを含む。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、プレボテラ(Prevotella)EVと全プレボテラ(Prevotella)細菌(例えば、生細菌、死滅細菌、弱毒化細菌)との両方を含む。ある特定の実施形態では、この医薬組成物は、EVを実質的に又は完全に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子当たり少なくとも1個のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子当たり約1個のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
ある特定の実施形態では、この医薬組成物は、プレボテラ(Prevotella)EV粒子に対して特定の比率のプレボテラ(Prevotella)細菌粒子を含む。プレボテラ(Prevotella)細菌粒子の数は、実際の粒子数又は(細菌が生存している場合には)CFUの数に基づき得る。設定された数の精製済プレボテラ(Prevotella)EVと設定された数の精製済プレボテラ(Prevotella)細菌とを組み合わせることにより、プレボテラ(Prevotella)細菌が培養される増殖条件を変更することにより、又はプレボテラ(Prevotella)細菌自体を改変してより多くの若しくはより少ないプレボテラ(Prevotella)EVを産生させることにより、この粒子数を確立し得る。
いくつかの実施形態では、細菌サンプル中に存在するプレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌の数を定量するために、電子顕微鏡(例えば、極薄凍結切片のEM)を使用し、小胞と細菌とを視覚化して、これらの相対数を計数し得る。或いは、ナノ粒子追跡分析(NTA)、Coulter計数、及び動的光散乱(DLS)の組み合わせ、又はこれらの技術の組み合わせを使用し得る。NTA及びCoulter計数器は、粒子を計数してそのサイズを示す。DLSにより粒子のサイズ分布が得られるが、濃度は得られない。細菌は、1~2umの直径を有することが多い。全範囲は0.2~20umである。Coulter計数及びNTAの結果を組み合わせて、所与のサンプル中の細菌の数を明らかにし得る。Coulter計数により、直径が0.7~10umである粒子の数が明らかになる。NTAにより、直径が50~1400nmである粒子の数が明らかになる。ほとんどの細菌サンプルの場合には、Coulter計数器のみによりサンプル中の細菌の数が明らかになり得る。EVは直径が20~250nmである。NTAにより、本発明者らは、直径が50~250nmである粒子の数を計数することが可能になる。DLSにより、1nm~3umのおおよその範囲内での様々な直径の粒子の分布が明らかになる。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子当たり最高で1個のプレボテラ(Prevotella)細菌を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり少なくとも1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり約1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり最高で1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、1個、1.1個、1.2個、1.3個、1.4個、1.5個、1.6個、1.7個、1.8個、1.9個、2個、2.1個、2.2個、2.3個、2.4個、2.5個、2.6個、2.7個、2.8個、2.9個、3個、3.1個、3.2個、3.3個、3.4個、3.5個、3.6個、3.7個、3.8個、3.9個、4個、4.1個、4.2個、4.3個、4.4個、4.5個、4.6個、4.7個、4.8個、4.9個、5個、5.1個、5.2個、5.3個、5.4個、5.5個、5.6個、5.7個、5.8個、5.9個、6個、6.1個、6.2個、6.3個、6.4個、6.5個、6.6個、6.7個、6.8個、6.9個、7個、7.1個、7.2個、7.3個、7.4個、7.5個、7.6個、7.7個、7.8個、7.9個、8個、8.1個、8.2個、8.3個、8.4個、8.5個、8.6個、8.7個、8.8個、8.9個、9個、9.1個、9.2個、9.3個、9.4個、9.5個、9.6個、9.7個、9.8個、9.9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個、80個、81個、82個、83個、84個、85個、86個、87個、88個、89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個、99個、100個、150個、200個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1×103個、2×103個、3×103個、4×103個、5×103個、6×103個、7×103個、8×103個、9×103個、1×104個、2×104個、3×104個、4×104個、5×104個、6×104個、7×104個、8×104個、9×104個、1×105個、2×105個、3×105個、4×105個、5×105個、6×105個、7×105個、8×105個、9×105個、1×106個、2×106個、3×106個、4×106個、5×106個、6×106個、7×106個、8×106個、9×106個、1×107個、2×107個、3×107個、4×107個、5×107個、6×107個、7×107個、8×107個、9×107個、1×108個、2×108個、3×108個、4×108個、5×108個、6×108個、7×108個、8×108個、9×108個、1×109個、2×109個、3×109個、4×109個、5×109個、6×109個、7×109個、8×109個、9×109個、1×1010個、2×1010個、3×1010個、4×1010個、5×1010個、6×1010個、7×1010個、8×1010個、9×1010個、1×1011個、2×1011個、3×1011個、4×1011個、5×1011個、6×1011個、7×1011個、8×1011個、9×1011個、及び/又は1×1012個のプレボテラ(Prevotella)細菌当たり最高で1個のプレボテラ(Prevotella)EV粒子を含む。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の粒子の少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVである。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の粒子の少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の粒子の最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVである。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の粒子の最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の粒子の約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVである。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の粒子の約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中のタンパク質の少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVタンパク質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中のタンパク質の少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中のタンパク質の最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVタンパク質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中のタンパク質の最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中のタンパク質の約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVタンパク質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中のタンパク質の約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の脂質の少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EV脂質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の脂質の少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌脂質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の脂質の最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌脂質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の脂質の最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌脂質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の脂質の約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EV脂質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中の脂質の約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌脂質である。
いくつかの実施形態では、この医薬組成物中のEVは、1種又は複数種の他の細菌成分から精製されている。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は他の細菌成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は細菌細胞を含む。
ある特定の態様では、提供されるのは、対象への投与のための医薬組成物である。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、単回投与単位又は複数回投与形式であり得る最終製品を製造するために、追加の活性物質及び/又は不活性物質と組み合わされている。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、免疫アジュバント(例えば、STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、NODアゴニスト)等のアジュバントと組み合わされている。
いくつかの実施形態では、この組成物は少なくとも1種の炭水化物を含む。「炭水化物」は糖又は糖のポリマーを指す。「糖」、「多糖」、「炭水化物」、及び「オリゴ糖」という用語は互換的に使用され得る。ほとんどの炭水化物は、多くのヒドロキシル基(通常は分子の各炭素原子上に1個)を有するアルデヒド又はケトンである。炭水化物は一般に、分子式CnH2nOnを有する。炭水化物は、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、又は多糖であり得る。最も基本的な炭水化物は単糖であり、例えば、グルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、及びフルクトースである。二糖は、2個の連結された単糖である。例示的な二糖として、スクロース、マルトース、セロビオース、及びラクトースが挙げられる。典型的には、オリゴ糖は3~6個の単糖単位(例えば、ラフィノース、スタキオース)を含み、多糖は6個以上の単糖単位を含む。例示的な多糖として、デンプン、グリコーゲン、及びセルロースが挙げられる。炭水化物は、改変された糖単位を含み得、例えば、ヒドロキシル基が除去されている2’-デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素に置き換えられている2’-フルオロリボース、又はグルコースの窒素含有形態であるN-アセチルグルコサミン(例えば、2’-フルオロリボース、デオキシリボース、及びヘキソース)を含み得る。炭水化物は多くの異なる形態で存在し得、例えば、配座異性体、環式形態、非環式形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、及び異性体で存在し得る。
いくつかの実施形態では、この組成物は少なくとも1種の脂質を含む。本明細書で使用される場合、「脂質」は、脂肪、油、トリグリセリド、コレステロール、リン脂質、遊離脂肪酸を含む任意の形態の脂肪酸を含む。脂肪、油、及び脂肪酸は、飽和であり得るか、不飽和(シス又はトランス)であり得るか、又は部分的に不飽和(シス又はトランス)であり得る。いくつかの実施形態では、この脂質は、下記から選択される少なくとも1種の脂肪酸を含む:ラウリン酸(12:0)、ミリスチン酸(14:0)、パルミチン酸(16:0)、パルミトレイン酸(16:1)、マルガリン酸(17:0)、ヘプタデセン酸(17:1)、ステアリン酸(18:0)、オレイン酸(18:1)、リノール酸(18:2)、リノレン酸(18:3)、オクタデカテトラエン酸(18:4)、アラキジン酸(20:0)、エイコセン酸(20:1)、エイコサジエン酸(20:2)、エイコサテトラエン酸(20:4)、エイコサペンタエン酸(20:5)(EPA)、ドコサン酸(22:0)、ドコセン酸(22:1)、ドコサペンタエン酸(22:5)、ドコサヘキサエン酸(22:6)(DHA)、及びテトラコサン酸(24:0)。いくつかの実施形態では、この組成物は少なくとも1種の改変脂質を含み、例えば、調理により改変されている脂質を含む。
いくつかの実施形態では、この組成物は、少なくとも1種の補充ミネラル又はミネラル源を含む。ミネラルの例として、塩化物、ナトリウム、カルシウム、鉄、クロム、銅、ヨウ素、亜鉛、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、及びセレンが挙げられるがこれらに限定されない。上述したミネラルの内のいずれかの適切な形態として、可溶性のミネラル塩、わずかに可能性のミネラル塩、不溶性のミネラル塩、キレート化ミネラル、ミネラル複合体、非反応性ミネラル(例えばカルボニルミネラル)、及び還元ミネラル、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、この組成物は少なくとも1種の補充ビタミンを含む。この少なくとも1種のビタミンは、脂溶性又は水溶性のビタミンであり得る。適切なビタミンとして、ビタミンC、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンK、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンD、ビタミンB6、葉酸、ピリドキシン、チアミン、パントテン酸、及びビオチンが挙げられるがこれらに限定されない。上述の内のいずれかの適切な形態は、ビタミンの塩、ビタミンの誘導体、ビタミンと同一の又は類似の活性を有する化合物、及びビタミンの代謝産物である。
いくつかの実施形態では、この組成物は添加剤を含む。適切な添加剤の非限定的な例として、緩衝剤、保存料、安定剤、結合剤、圧縮剤、潤滑剤、分散増強剤、崩壊剤、香味料、甘味料、及び着色料が挙げられる。
いくつかの実施形態では、この添加剤は緩衝剤である。適切な緩衝剤の非限定的な例として、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、及び重炭酸カルシウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、この添加剤は保存料を含む。適切な保存料の非限定的な例として、抗酸化剤(例えば、α-トコフェロール、及びアスコルビン酸塩)、並びに抗菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノール)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、この組成物は添加剤として結合剤を含む。適切な結合剤の非限定的な例として、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、C12~C18脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖、オリゴ糖、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、この組成物は添加剤として潤滑剤を含む。適切な潤滑剤の非限定的な例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス(sterotex)、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及び軽油が挙げられる。
いくつかの実施形態では、この組成物は添加剤として分散増強剤を含む。適切な分散剤の非限定的な例として、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製済木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスケイ酸塩(isoamorphous silicate)、及び高HLB乳化剤界面活性剤としての微結晶セルロースが挙げられる。
いくつかの実施形態では、この組成物は添加剤として崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、この崩壊剤は非発泡性崩壊剤である。適切な非発泡性崩壊剤の非限定的な例として、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、これらのアルファ化デンプン及び加工デンプン、甘味料、粘土、例えば、ベントナイト、微結晶セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ゴム、例えば、寒天、ガウア、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントが挙げられる。いくつかの実施形態では、この崩壊剤は発泡性崩壊剤である。適切な発泡性崩壊剤の非限定的な例として、クエン酸と組み合わされた重炭酸ナトリウム、及び酒石酸と組み合わされた重炭酸ナトリウムが挙げられる。
いくつかの実施形態では、この組成物は食品(例えば、食物又は飲料)であり、例えば、健康食品若しくは健康飲料、乳児用の食物若しくは飲料、妊婦、アスリート、高齢者、若しくは他の特定の群のための食物若しくは飲料、機能性食品、飲料、特定の健康用途のための食物若しくは飲料、栄養補助食品、患者用の食物若しくは飲料、又は動物の飼料である。この食物及び飲料の具体例として下記が挙げられる:様々な飲料、例えば、ジュース、清涼飲料、茶飲料、飲料調製物、ゼリー飲料、及び機能性飲料;アルコール飲料、例えばビール;炭水化物含有食品、例えば、米食品、麺類、パン、及びパスタ;ペースト製品、例えば、魚肉ハム、ソーセージ、シーフードのペースト製品;レトルトパウチ製品、例えば、カレー、濃厚なあんかけソースがかかった食品、及び中華スープ;スープ;乳製品、例えば、牛乳、乳飲料、アイスクリーム、チーズ、及びヨーグルト;発酵製品、例えば、発酵味噌、ヨーグルト、発酵飲料、及び漬物;豆製品;様々な菓子製品、例えば、ビスケット、クッキー及び同類のもの、キャンディ、チューインガム、グミ、冷たいデザート、例えば、ゼリー、クリームキャラメル、及びフローズンデザート;インスタント食品、例えば、インスタントスープ、及びインスタント大豆スープ;電子レンジで調理可能な食品(microwavable food);並びに同類のもの。さらに、この例として、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、ペースト剤、及びゼリー剤の形態で調製された健康食品及び健康飲料も挙げられる。
いくつかの実施形態では、この組成物は、ヒト等の動物用の食品である。ヒト以外の動物は特に限定されず、この組成物を、様々な家畜、家禽、ペット、実験動物、及び同類のものに使用し得る。動物の具体例として、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、カモ、ダチョウ、アヒル、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、マウス、ラット、サル、及び同類のものが挙げられるが、動物はこれらに限定されない。
治療薬
ある特定の態様では、本明細書で提供される方法は、単独又は追加の治療薬との組み合わせのいずれかでの、本明細書で説明されている医薬組成物の対象への投与を含む。いくつかの実施形態では、この追加の治療薬は、免疫抑制剤、ステロイド、癌治療薬である。
ある特定の態様では、本明細書で提供される方法は、単独又は追加の治療薬との組み合わせのいずれかでの、本明細書で説明されている医薬組成物の対象への投与を含む。いくつかの実施形態では、この追加の治療薬は、免疫抑制剤、ステロイド、癌治療薬である。
いくつかの実施形態では、本プレボテラ(Prevotella)EVを、この治療薬を投与する前(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、若しくは24時間前、又は少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、若しくは30日前)に対象に投与する。いくつかの実施形態では、本プレボテラ(Prevotella)EVを、この治療薬を投与した後(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、若しくは24時間後、又は少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、若しくは30日後)に対象に投与する。いくつかの実施形態では、本プレボテラ(Prevotella)EV及びこの治療薬を、同時に又はほぼ同時に対象に投与する(例えば、互いに1時間以内に投与する)。いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)EVを対象に投与する前(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、若しくは24時間前、又は少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、若しくは30日前)に、この対象に抗生物質を投与する。いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)EVを対象に投与した後(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、若しくは24時間前、又は少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、若しくは30日後)に、この対象に抗生物質を投与する。いくつかの実施形態では、本プレボテラ(Prevotella)EV及びこの抗生物質を、同時に又はほぼ同時に対象に投与する(例えば、互いに1時間以内に投与する)。
いくつかの実施形態では、この追加の治療薬は癌治療薬である。いくつかの実施形態では、癌治療薬は化学療法薬である。そのような化学療法剤の例には、限定されるものではないが、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド;アルキルスルホン酸塩、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン;アセトゲニン(特に、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189、及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ1(calicheamicin gammalI)及びカリケアマイシンω1(calicheamicin omegal 1);ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラマイシン;並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルホルミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’、2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアンギジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドキセタキセル;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン(例えば、CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビン;及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が含まれる。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は癌免疫療法剤である。免疫療法は、対象の免疫系を使用して癌を処置する処置法、例えば、チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、サイトカイン、細胞療法、CAR-T細胞、及び樹状細胞療法を指す。免疫療法の非限定的な例は、ニボルマブ(BMS、抗PD-1)、ペンブロリズマブ(Merck、抗PD-1)、イピリムマブ(BMS、抗CTLA-4)、MEDI4736(AstraZeneca、抗PD-L1)、及びMPDL3280A(Roche、抗-PD-Ll)を含むチェックポイント阻害剤である。その他の免疫療法は、腫瘍ワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、BCG、シプリューセル-T、Gpl00:209-217、AGS-003、DCVax-L、Algenpantucel-L、Tergenpantucel-L、TG4010、ProstAtak、Prostvac-V/R-TRICOM、Rindopepimul、E75酢酸ペプチド、IMA901、POL-103A、Belagenpumatucel-L、GSK1572932A、MDX-1279、GV1001、及びTecemotideであり得る。免疫療法は、注射によって(例えば、静脈内、腫瘍内、皮下、又はリンパ節の中に)投与してもよいが、経口、局所、又はエアロゾルによって投与してもよい。免疫療法は、アジュバント、例えばサイトカインを含み得る。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。免疫チェックポイント阻害は、免疫応答を予防又は下方制御するために癌細胞が生成できるチェックポイントを広く阻害することを指す。免疫チェックポイントタンパク質の例には、限定されるものではないが、CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3、又はVISTAが含まれる。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質に結合してそれを阻害する抗体又はその抗原結合断片であり得る。免疫チェックポイント阻害剤の例には、限定されるものではないが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、及びSTI-A1010が含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、例えば癌関連抗原に結合する抗体又はその抗原結合断片である。癌関連抗原の例には、限定されるものではないが、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリンAl、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1、2、8、GAGE-3、4、5、6、7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gpl00/Pmell7、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Ralpha2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても知られるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、Lengsin、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARalpha融合タンパク質、多型上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、secernin 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2aが含まれる。いくつかの実施形態では、抗原は新抗原である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、癌ワクチン及び/又は癌ワクチンの成分(例えば、抗原ペプチド及び/又はタンパク質)である。癌ワクチンは、タンパク質ワクチン、核酸ワクチン、又はそれらの組み合わせであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープを含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープをコードする核酸(例えば、DNA又はmRNAなどのRNA)を含む。癌関連抗原の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない:アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン(Melan)-A/MART-1、メロエ(Meloe)、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン(secernin)1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。いくつかの実施形態では、この抗原はネオ抗原である。
いくつかの実施形態では、癌ワクチンをアジュバントと共に投与する。アジュバントの例として下記が挙げられるがこれらに限定されない:免疫調節タンパク質、アジュバント65、α-GalCer、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、β-グルカンペプチド、CpG ODN DNA、GPI-0100、脂質A、リポ多糖、リポバント(Lipovant)、モンタニド(Montanide)、N-アセチル-ムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、Pam3CSK4、キル(quil)A、コレラ毒素(CT)及び腸内毒素原性大腸菌(Escherichia coli)(LT)由来の熱不安定性毒素、例えば、これらの誘導体(CTB、mmCT、CTA1-DD、LTB、LTK63、LTR72、dmLT)、並びにトレハロースジミコレート。
いくつかの実施形態では、癌ワクチンをアジュバントと共に投与する。アジュバントの例として下記が挙げられるがこれらに限定されない:免疫調節タンパク質、アジュバント65、α-GalCer、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、β-グルカンペプチド、CpG ODN DNA、GPI-0100、脂質A、リポ多糖、リポバント(Lipovant)、モンタニド(Montanide)、N-アセチル-ムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、Pam3CSK4、キル(quil)A、コレラ毒素(CT)及び腸内毒素原性大腸菌(Escherichia coli)(LT)由来の熱不安定性毒素、例えば、これらの誘導体(CTB、mmCT、CTA1-DD、LTB、LTK63、LTR72、dmLT)、並びにトレハロースジミコレート。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、対象に対する免疫調節タンパク質である。いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質はサイトカイン又はケモカインである。免疫調節タンパク質の例には、限定されるものではないが、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、C-Cモチーフケモカイン11(「エオタキシン1」)、好酸球走化性タンパク質2(「エオタキシン2」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間接着分子1(「ICAM-1」)、インターフェロンα(「IFN-α」)、インターフェロンβ(「IFN-β」)インターフェロンγ(「IFN-γ」)、インターロイキン-1α(「IL-1α」、インターロイキン-1β(「IL-1β」、インターロイキン1受容体アンタゴニスト(「IL-1 ra」)、インターロイキン-2(「IL-2」)、インターロイキン-4(「IL-4」)、インターロイキン-5(「IL-5」)、インターロイキン-6(「IL-6」)、インターロイキン-6可溶性受容体(「IL-6 sR」)、インターロイキン-7(「IL-7」)、インターロイキン-8(「IL-8」)、インターロイキン-10(「IL-10」)、インターロイキン-11(「IL-11」)、インターロイキン-12のサブユニットβ(「IL -12 p40」又は「IL-12 p70」)、インターロイキン-13(「IL-13」)、インターロイキン-15(「IL-15」)、インターロイキン-16(「IL-16」)、インターロイキン-17A-F(「IL-17A-F」)、インターロイキン-18(「IL-18」)、インターロイキン-21(「IL-21」)、インターロイキン-22(「IL-22」)、インターロイキン-23(「IL-23」)、インターロイキン-33(「IL-33」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(「MCP-1」)、マクロファージコロニー刺激因子(「M-CSF」)、γインターフェロンによって誘導されるモノカイン(「MIG」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(「MIP-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド4(「MIP-1β」)、マクロファージ炎症性タンパク質-1-δ(「MIP-1δ」)、血小板由来成長因子サブユニットB(「PDGF-BB」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド5、活性化制御により発現され、分泌される正常T細胞(「RANTES」)、TIMPメタロペプチダーゼ阻害剤1(「TIΜΡ-1」)、TIΜΡメタロペプチダーゼ阻害剤2(「TIMP-2」)、腫瘍壊死因子、リンホトキシン-α(「TNFα」)、腫瘍壊死因子、リンホトキシン-β(「TNFβ」)、可溶性1型TNF受容体(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、塩基性線維芽細胞成長因子(「bFGF」)、骨形成タンパク質4(「BMP-4」)、骨形成タンパク質5(「BMP-5」)、骨形成タンパク質7(「BMP-7」)、神経成長因子(「b-NGF」)、上皮成長因子(「EGF」)、上皮成長因子受容体(「EGFR」)、内分泌腺由来血管内皮成長因子(「EG-VEGF」)、線維芽細胞成長因子4(「FGF-4」)、ケラチノサイト成長因子(「FGF-7」)、成長分化因子15(「GDF-15」)、グリア細胞由来神経栄養因子(「GDNF」)、成長ホルモン、ヘパリン結合EGF様成長因子(「HB-EGF」)、肝細胞成長因子(「HGF」)、インスリン様成長因子結合タンパク質1(「IGFBP-1」)、インスリン様成長因子結合タンパク質2(「IGFBP-2」)、インスリン様成長因子結合タンパク質3(「IGFBP-3」)、インスリン様成長因子結合タンパク質4(「IGFBP-4」)、インスリン様成長因子結合タンパク質6(「IGFBP」-6」)、インスリン様成長因子1(「IGF-1」)、インスリン、マクロファージコロニー刺激因子(「M-CSF R」)、神経成長因子受容体(「NGF R」)、ニューロトロフィン-3(「NT-3」)、ニューロトロフィン-4(「NT-4」)、破骨細胞形成抑制因子(「オステオプロテグリン」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AA」)、ホスファチジルイノシトール-グリカン生合成(「PIGF」)、Skp、カリン、F-ボックス含有複合体(「SCF」)、
幹細胞因子受容体(「SCF R」)、形質転換成長因子α(「TGFα」)、形質転換成長因子β-1(「TGFβ1」)、形質転換成長因子β3(「TGFβ3」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、血管内皮成長因子受容体2(「VEGFR2」)、血管内皮成長因子受容体3(「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、チロシン-プロテインキナーゼ受容体UFO(「Axl」)、ベータセルリン(「BTC」)、粘膜関連上皮ケモカイン(「CCL28」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド27(「CTACK」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド16(「CXCL16」)、C-X-Cモチーフケモカイン5(「ENA-78」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド26(「エオタキシン-3」)、顆粒球走化性タンパク質2(「GCP-2」)、GRO、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド14(「HCC-1」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド16(「HCC-4」)、インターロイキン-9(「IL-9」)、インターロイキン-17F(「IL-17F」)、インターロイキン-18結合タンパク質(「IL-18 BPa」)、インターロイキン-28A(「IL-28A」)、インターロイキン29(「IL-29」)、インターロイキン31(「IL-31」)、C-X-Cモチーフケモカイン10(「IP-10」)、ケモカイン受容体CXCR3(「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、ケモカイン(Cモチーフ)リガンド(「リンホタクチン」)、単球化学誘引物質タンパク質2(「MCP-2」)、単球化学誘引物質タンパク質3(「MCP-3」)、単球化学誘引物質タンパク質4(「MCP-4」)、マクロファージ由来ケモカイン(「MDC」)、マクロファージ遊走阻止因子(「MIF」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド20(「MIP-3α」)、C-Cモチーフケモカイン19(「MIP-3β」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド23(「MPIF-1」)、マクロファージ刺激タンパク質α鎖(「MSPalpha」)、ヌクレオソームアセンブリタンパク質1様4(「NAP-2」)、分泌リンタンパク質1(「オステオポンチン」)、肺及び活性化調節サイトカイン(「PARC」)、血小板因子4(「PF4」)、ストロマ細胞由来因子1α(「SDF-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド17(「TARC」)、胸腺発現ケモカイン(「TECK」)、胸腺間質リンホポエチン(「TSLP4-IBB」)、CD166抗原(「ALCAM」)、分化クラスター80(「B7-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(「BCMA」)、分化クラスター14(「CD14」)、分化クラスター30(「CD30」)、分化クラスター40(「CD40リガンド」)、癌胎児性抗原関連細胞接着分子1(胆汁糖タンパク質)(「CEACAM-1」)、死受容体6(「DR6」)、デオキシチミジンキナーゼ(「Dtk」)、1型膜糖タンパク質(「エンドグリン」」)、受容体チロシン-プロテインキナーゼerbB-3(「ErbB3」)、内皮-白血球接着分子1(「E-セレクチン」)、アポトーシス抗原1(「Fas」)、Fms様チロシンキナーゼ3(「Flt-3L」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1(「GITR」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー14(「HVEM」)、細胞間接着分子3(「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、リソソーム膜タンパク質2(「LIMPII」)、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(「リポカリン-2」)、CD62L(「L-セレクチン」)、リンパ管内皮(「LYVE-1」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列A(「MICA」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列B(「MICB」)、NRGl-betal、β型血小板由来成長因子受容体(「PDGF Rβ」)、血小板内皮細胞接着分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎ウイルス細胞受容体1(「TIΜ-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーIOC(「TRAIL R3」)、Trappinタンパク質トランスグルタミナーゼ結合ドメイン(「Trappin-2」)、ウロキナーゼ受容体(「uPAR」)、血管細胞接着タンパク質1(「VCAM-1」)、XEDARActivin A、アグーチ関連タンパク質(「AgRP」)、
リボヌクレアーゼ5(「アンジオゲニン」)、アンジオポエチン1、アンジオスタチン、カテプリンS、CD40、潜在性ファミリータンパク質IB(「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf関連タンパク質1(「DKK-1」)、E-カドヘリン、上皮細胞接着分子(「EpCAM」)、Fasリガンド(FasL又はCD95L)、Fcg RIIB/C、フォリスタチン(FoUistatin)、ガレクチン-7、細胞間接着分子2(「ICAM-2」)、IL-13R1、IL-13R2、IL-17B、IL-2Ra、IL-2Rb、IL-23、LAP、神経細胞接着分子(「NrCAM」)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(「PAI-1」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AB」)、レジスチン、ストロマ細胞由来因子1(「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型frizzled関連タンパク質2(「ShhN」)、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン(「Siglec-5」)、ST2、形質転換成長因子-β2(「TGFβ2」)、Tie-2、トロンボポエチン(「TPO」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10D(「TRAIL R4」)、骨髄細胞に発現されるトリガー受容体1(「TREM-1」)、血管内皮成長因子C(「VEGF-C」)、VEGFRlアディポネクチン、アジプシン(「AND」)、α-フェトプロテイン(「AFP」)、アンジオポエチン様4(「ANGPTL4」)、β-2-ミクログロブリン(「B2M」)、基底細胞接着分子(「BCAM」)、糖鎖抗原125(「CA125」)、癌抗原15-3(「CA15-3」)、癌胎児性抗原(「CEA」)、cAMP受容体タンパク質(「CRP」)、ヒト上皮成長因子受容体2(「ErbB2」)、フォリスタチン、卵胞刺激ホルモン(「FSH」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド1(「GROα」)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(「βHCG」)、インスリン様成長因子1受容体(「IGF-l sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、レプチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1(「MMP-1」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2(「MMP-2」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-3(「MMP-3」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-8(「MMP-8」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(「MMP-9」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-10(「MMP-10」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-13(「MMP-13」)、神経細胞接着分子(「NCAM-1」)、エンタクチン(「Nidogen-1」)、ニューロン特異的エノラーゼ(「NSE」)、オンコスタチンM(「OSM」)、プロカルシトニン、プロラクチン、前立腺特異的抗原(「PSA」)、シアル酸結合Ig様レクチン9(「Siglec-9」)、ADAM17エンドペプチダーゼ(「TACE」)、チログロブリン、メタロプロテイナーゼ阻害剤4(「TIMP-4」)、TSH2B4、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質9(「ADAM-9」)、アンジオポエチン2、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13/酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質32ファミリーメンバーB(「APRIL」)、骨形成タンパク質2(「BMP-2」)、骨形成タンパク質9(「BMP-9」)、補体成分5a(「C5a」)、カテプシンL、CD200、CD97、ケメリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6B(「DcR3」)、脂肪酸結合タンパク質2(「FABP2」)、線維芽細胞活性化タンパク質、α(「FAP」)、線維芽細胞成長因子19(「FGF-19」)、ガレクチン3、肝細胞成長因子受容体(「HGF R」)、IFN-γα/βR2、インスリン様成長因子2(「IGF-2」)、インスリン様成長因子2受容体(「IGF-2R」)、インターロイキン-1受容体6(「IL-1R6」)、インターロイキン24(「IL-24」)、インターロイキン33(「IL-33」)、カリクレイン14、アスパラギニルエンドペプチダーゼ(「Legumain」)、酸化低密度リポタンパク質受容体1(「LOX-1」)、マンノース結合レクチン(「MBL」)、ネプリライシン(「NEP」)、ノッチホモログ1、転座関連(ショウジョウバエ(Drosophila))(「ノッチ-1」)、
腎芽細胞腫過剰発現(「NOV」)、オステオアクチビン、プログラム細胞死タンパク質1(「PD-1」」)、N-アセチルムラモイル-L-アラニンアミダーゼ(「PGRP-5」)、セルピンA4、分泌型frizzled関連タンパク質3(「sFRP-3」)、トロンボモジュリン、Toll様受容体2(「TLR2」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10A(「TRAIL R1」)、トランスフェリン(「TRF」)、WIF-lACE-2、アルブミン、AMICA、アンジオポエチン4、B細胞活性化因子(「BAFF」)、糖鎖抗原19-9(「CA19-9」)、CD163、クラスタリン、CRT AM、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド14(「CXCL14」)、シスタチンC、デコリン(「DCN」)、Dickkopf関連タンパク質3(「Dkk-3」)、δ様タンパク質1(「DLL1」)、フェチュインA、ヘパリン結合成長因子1(「aFGF」)、葉酸受容体α(「FOLR1」)、フューリン、GPCR関連ソーティングタンパク質1(「GASP-1」)、GPCR関連ソーティングタンパク質2(「GASP-2」)、顆粒球コロニー刺激因子受容体(「GCSF R」)、セリンプロテアーゼヘプシン(「HAI-2」)、インターロイキン-17B受容体(「IL-17B R」)、インターロイキン27(「IL-27」)、リンパ球活性化遺伝子3(「LAG-3」)、アポリポタンパク質A-V(「LDL R」)、ペプシノーゲンI、レチノール結合タンパク質4(「RBP4」)、SOST、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(「シンデカン-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B(「TACI」)、組織因子経路阻害剤(「TFPI」)、TSP-1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(「TRAIL R2」)、TRANCE、トロポニンI、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(「uPA」)、カドヘリン5、CD144としても知られる2型又はVE-カドヘリン(血管内皮)(「VE-カドヘリン」)、WNT1誘導シグナル伝達経路タンパク質1(「WISP-1」)、及び核因子κBの活性化受容体(「RANK」)が含まれる。
幹細胞因子受容体(「SCF R」)、形質転換成長因子α(「TGFα」)、形質転換成長因子β-1(「TGFβ1」)、形質転換成長因子β3(「TGFβ3」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、血管内皮成長因子受容体2(「VEGFR2」)、血管内皮成長因子受容体3(「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、チロシン-プロテインキナーゼ受容体UFO(「Axl」)、ベータセルリン(「BTC」)、粘膜関連上皮ケモカイン(「CCL28」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド27(「CTACK」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド16(「CXCL16」)、C-X-Cモチーフケモカイン5(「ENA-78」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド26(「エオタキシン-3」)、顆粒球走化性タンパク質2(「GCP-2」)、GRO、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド14(「HCC-1」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド16(「HCC-4」)、インターロイキン-9(「IL-9」)、インターロイキン-17F(「IL-17F」)、インターロイキン-18結合タンパク質(「IL-18 BPa」)、インターロイキン-28A(「IL-28A」)、インターロイキン29(「IL-29」)、インターロイキン31(「IL-31」)、C-X-Cモチーフケモカイン10(「IP-10」)、ケモカイン受容体CXCR3(「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、ケモカイン(Cモチーフ)リガンド(「リンホタクチン」)、単球化学誘引物質タンパク質2(「MCP-2」)、単球化学誘引物質タンパク質3(「MCP-3」)、単球化学誘引物質タンパク質4(「MCP-4」)、マクロファージ由来ケモカイン(「MDC」)、マクロファージ遊走阻止因子(「MIF」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド20(「MIP-3α」)、C-Cモチーフケモカイン19(「MIP-3β」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド23(「MPIF-1」)、マクロファージ刺激タンパク質α鎖(「MSPalpha」)、ヌクレオソームアセンブリタンパク質1様4(「NAP-2」)、分泌リンタンパク質1(「オステオポンチン」)、肺及び活性化調節サイトカイン(「PARC」)、血小板因子4(「PF4」)、ストロマ細胞由来因子1α(「SDF-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド17(「TARC」)、胸腺発現ケモカイン(「TECK」)、胸腺間質リンホポエチン(「TSLP4-IBB」)、CD166抗原(「ALCAM」)、分化クラスター80(「B7-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(「BCMA」)、分化クラスター14(「CD14」)、分化クラスター30(「CD30」)、分化クラスター40(「CD40リガンド」)、癌胎児性抗原関連細胞接着分子1(胆汁糖タンパク質)(「CEACAM-1」)、死受容体6(「DR6」)、デオキシチミジンキナーゼ(「Dtk」)、1型膜糖タンパク質(「エンドグリン」」)、受容体チロシン-プロテインキナーゼerbB-3(「ErbB3」)、内皮-白血球接着分子1(「E-セレクチン」)、アポトーシス抗原1(「Fas」)、Fms様チロシンキナーゼ3(「Flt-3L」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1(「GITR」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー14(「HVEM」)、細胞間接着分子3(「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、リソソーム膜タンパク質2(「LIMPII」)、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(「リポカリン-2」)、CD62L(「L-セレクチン」)、リンパ管内皮(「LYVE-1」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列A(「MICA」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列B(「MICB」)、NRGl-betal、β型血小板由来成長因子受容体(「PDGF Rβ」)、血小板内皮細胞接着分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎ウイルス細胞受容体1(「TIΜ-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーIOC(「TRAIL R3」)、Trappinタンパク質トランスグルタミナーゼ結合ドメイン(「Trappin-2」)、ウロキナーゼ受容体(「uPAR」)、血管細胞接着タンパク質1(「VCAM-1」)、XEDARActivin A、アグーチ関連タンパク質(「AgRP」)、
リボヌクレアーゼ5(「アンジオゲニン」)、アンジオポエチン1、アンジオスタチン、カテプリンS、CD40、潜在性ファミリータンパク質IB(「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf関連タンパク質1(「DKK-1」)、E-カドヘリン、上皮細胞接着分子(「EpCAM」)、Fasリガンド(FasL又はCD95L)、Fcg RIIB/C、フォリスタチン(FoUistatin)、ガレクチン-7、細胞間接着分子2(「ICAM-2」)、IL-13R1、IL-13R2、IL-17B、IL-2Ra、IL-2Rb、IL-23、LAP、神経細胞接着分子(「NrCAM」)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(「PAI-1」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AB」)、レジスチン、ストロマ細胞由来因子1(「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型frizzled関連タンパク質2(「ShhN」)、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン(「Siglec-5」)、ST2、形質転換成長因子-β2(「TGFβ2」)、Tie-2、トロンボポエチン(「TPO」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10D(「TRAIL R4」)、骨髄細胞に発現されるトリガー受容体1(「TREM-1」)、血管内皮成長因子C(「VEGF-C」)、VEGFRlアディポネクチン、アジプシン(「AND」)、α-フェトプロテイン(「AFP」)、アンジオポエチン様4(「ANGPTL4」)、β-2-ミクログロブリン(「B2M」)、基底細胞接着分子(「BCAM」)、糖鎖抗原125(「CA125」)、癌抗原15-3(「CA15-3」)、癌胎児性抗原(「CEA」)、cAMP受容体タンパク質(「CRP」)、ヒト上皮成長因子受容体2(「ErbB2」)、フォリスタチン、卵胞刺激ホルモン(「FSH」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド1(「GROα」)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(「βHCG」)、インスリン様成長因子1受容体(「IGF-l sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、レプチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1(「MMP-1」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2(「MMP-2」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-3(「MMP-3」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-8(「MMP-8」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(「MMP-9」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-10(「MMP-10」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-13(「MMP-13」)、神経細胞接着分子(「NCAM-1」)、エンタクチン(「Nidogen-1」)、ニューロン特異的エノラーゼ(「NSE」)、オンコスタチンM(「OSM」)、プロカルシトニン、プロラクチン、前立腺特異的抗原(「PSA」)、シアル酸結合Ig様レクチン9(「Siglec-9」)、ADAM17エンドペプチダーゼ(「TACE」)、チログロブリン、メタロプロテイナーゼ阻害剤4(「TIMP-4」)、TSH2B4、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質9(「ADAM-9」)、アンジオポエチン2、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13/酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質32ファミリーメンバーB(「APRIL」)、骨形成タンパク質2(「BMP-2」)、骨形成タンパク質9(「BMP-9」)、補体成分5a(「C5a」)、カテプシンL、CD200、CD97、ケメリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6B(「DcR3」)、脂肪酸結合タンパク質2(「FABP2」)、線維芽細胞活性化タンパク質、α(「FAP」)、線維芽細胞成長因子19(「FGF-19」)、ガレクチン3、肝細胞成長因子受容体(「HGF R」)、IFN-γα/βR2、インスリン様成長因子2(「IGF-2」)、インスリン様成長因子2受容体(「IGF-2R」)、インターロイキン-1受容体6(「IL-1R6」)、インターロイキン24(「IL-24」)、インターロイキン33(「IL-33」)、カリクレイン14、アスパラギニルエンドペプチダーゼ(「Legumain」)、酸化低密度リポタンパク質受容体1(「LOX-1」)、マンノース結合レクチン(「MBL」)、ネプリライシン(「NEP」)、ノッチホモログ1、転座関連(ショウジョウバエ(Drosophila))(「ノッチ-1」)、
腎芽細胞腫過剰発現(「NOV」)、オステオアクチビン、プログラム細胞死タンパク質1(「PD-1」」)、N-アセチルムラモイル-L-アラニンアミダーゼ(「PGRP-5」)、セルピンA4、分泌型frizzled関連タンパク質3(「sFRP-3」)、トロンボモジュリン、Toll様受容体2(「TLR2」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10A(「TRAIL R1」)、トランスフェリン(「TRF」)、WIF-lACE-2、アルブミン、AMICA、アンジオポエチン4、B細胞活性化因子(「BAFF」)、糖鎖抗原19-9(「CA19-9」)、CD163、クラスタリン、CRT AM、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド14(「CXCL14」)、シスタチンC、デコリン(「DCN」)、Dickkopf関連タンパク質3(「Dkk-3」)、δ様タンパク質1(「DLL1」)、フェチュインA、ヘパリン結合成長因子1(「aFGF」)、葉酸受容体α(「FOLR1」)、フューリン、GPCR関連ソーティングタンパク質1(「GASP-1」)、GPCR関連ソーティングタンパク質2(「GASP-2」)、顆粒球コロニー刺激因子受容体(「GCSF R」)、セリンプロテアーゼヘプシン(「HAI-2」)、インターロイキン-17B受容体(「IL-17B R」)、インターロイキン27(「IL-27」)、リンパ球活性化遺伝子3(「LAG-3」)、アポリポタンパク質A-V(「LDL R」)、ペプシノーゲンI、レチノール結合タンパク質4(「RBP4」)、SOST、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(「シンデカン-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B(「TACI」)、組織因子経路阻害剤(「TFPI」)、TSP-1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(「TRAIL R2」)、TRANCE、トロポニンI、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(「uPA」)、カドヘリン5、CD144としても知られる2型又はVE-カドヘリン(血管内皮)(「VE-カドヘリン」)、WNT1誘導シグナル伝達経路タンパク質1(「WISP-1」)、及び核因子κBの活性化受容体(「RANK」)が含まれる。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は抗癌化合物である。例示的な抗癌化合物として下記が挙げられるがこれらに限定されない:アレムツズマブ(Campath(登録商標))、アリトレチノイン(Panretin(登録商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標))、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))、ブレンツキシマブベドチン(Adcetris(登録商標))、カボザンチニブ(Cometriq(商標))、カルフィルゾミブ(Kyprolis(商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、クリゾチニブ(Xalkori(登録商標))、ダサチニブ(Sprycel(登録商標))、デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標))、塩酸エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イピリムマブ(Yervoy(商標))、トシル酸ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))、塩酸パゾパニブ(Votrient(登録商標))、ペルツズマブ(Perjeta(商標))、プララトレキサート(Folotyn(登録商標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ロミデプシン(Istodax(登録商標))、トシル酸ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、リンゴ酸スニチニブ(Sutent(登録商標))、タモキシフェン、テムシロリムス(Torisel(登録商標))、トレミフェン(Fareston(登録商標))、トシツモマブ及び131I-トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、トレチノイン(Vesanoid(登録商標))、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))、並びにZiv-アフリバーセプト(Zaltrap(登録商標))。
遺伝子発現及び他の細胞機能を調節するタンパク質の機能を変更する例示的な抗癌化合物(例えば、HDAC阻害剤、レチノイドレセプターリガンド(ligant))は、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標))及びロミデプシン(Istodax(登録商標))、アリトレチノイン(Panretin(登録商標))、並びにトレチノイン(Vesanoid(登録商標))である。
アポトーシスを誘発する例示的な抗癌化合物(例えば、プロテアソーム阻害剤、葉酸代謝拮抗薬)は、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、カルフィルゾミブ(Kyprolis(商標))、及びプララトレキサート(Folotyn(登録商標))である。
抗癌免疫反応を増加させる例示的な抗癌化合物(例えば、抗CD20、抗CD52;抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4)は、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、及びイピリムマブ(Yervoy(商標))である。
毒物を癌細胞に送達する例示的な抗癌化合物(例えば、抗CD20-放射性核種融合体;IL-2-ジフテリア毒素融合体;抗CD30-モノメチルアウリスタシンE(MMAE)-融合体)は、トシツモマブ及び131I-トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、並びにイブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標))、並びにブレンツキシマブベドチン(Adcetris(登録商標))である。
他の例示的な抗癌化合物は小分子阻害剤及びそのコンジュゲートであり、例えば、ヤヌスキナーゼ、ALK、Bcl-2、PARP、PI3K、VEGFレセプター、Braf、MEK、CDK、及びHSP90である。
例示的な白金ベースの抗癌化合物として、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン(Triplatin)、及びリポプラチン(Lipoplatin)が挙げられる。処置に適した他の金属ベースの薬物として、ルテニウムベースの化合物、フェロセン誘導体、チタンベースの化合物、及びガリウムベースの化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、放射性核種を含む放射性部分である。例示的な放射性核種には、限定されるものではないが、Cr-51、Cs-131、Ce-134、Se-75、Ru-97、I-125、Eu-149、Os-189m、Sb-119、I-123、Ho-161、Sb-117、Ce-139、In-111、Rh-103m、Ga-67、Tl-201、Pd-103、Au-195、Hg-197、Sr-87m、Pt-191、P-33、Er-169、Ru-103、Yb-169、Au-199、Sn-121、Tm-167、Yb-175、In-113m、Sn-113、Lu-177、Rh-105、Sn-117m、Cu-67、Sc-47、Pt-195m、Ce-141、I-131、Tb-161、As-77、Pt-197、Sm-153、Gd-159、Tm-173、Pr-143、Au-198、Tm-170、Re-186、Ag-111、Pd-109、Ga-73、Dy-165、Pm-149、Sn-123、Sr-89、Ho-166、P-32、Re-188、Pr-142、Ir-194、In-114m/In-114、及びY-90が含まれる。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は抗生物質である。例えば、癌関連細菌の存在及び/又は癌関連微生物叢プロファイルが、本明細書で提供される方法に従って検出された場合、対象から癌関連細菌を排除するために抗生物質を投与することができる。「抗生物質」は、細菌感染を阻害又は予防できる化合物を広く指す。抗生物質は、特定の感染症への使用、作用機序、バイオアベイラビリティ、又は標的微生物のスペクトル(例えば、グラム陰性菌とグラム陽性菌、好気性菌と嫌気性菌など)を含め、様々に分類することができ、これらは、宿主の特定の領域(「ニッチ」)で特定の細菌を殺すために使用することができる(Leekha,et al 2011.General Principles of Antimicrobial Therapy.Mayo Clin Proc.86(2):156-167)。特定の実施形態では、抗生物質を使用して、特定のニッチの細菌を選択的に標的とすることができる。いくつかの実施形態では、癌ニッチ(cancer niche)を含む特定の感染症を処置することが知られている抗生物質を使用して、そのニッチ内の癌関連細菌を含む癌関連微生物を標的とすることができる。他の実施形態では、細菌処置後に抗生物質が投与される。いくつかの実施形態では、生着を除去するために細菌処置後に抗生物質が投与される。
いくつかの態様では、抗生物質は、それらの殺菌特性又は静菌特性に基づいて選択することができる。殺菌性抗生物質には、細胞壁(例えば、β-ラクタム)、細胞膜(例えば、ダプトマイシン)、又は細菌DNA(例えば、フルオロキノロン)を破壊する作用機序が含まれる。静菌剤は、細菌の複製を阻害し、スルホンアミド、テトラサイクリン、及びマクロライドを含み、タンパク質合成を阻害することによって作用する。さらに、一部の薬物は特定の生物では殺菌性であり、他の薬物では静菌性であり得るが、標的生物を知ることで、当業者は適切な特性を有する抗生物質を選択することができる。特定の処置条件では、静菌性抗生物質は殺菌性抗生物質の活性を阻害する。従って、特定の実施形態では、殺菌性抗生物質と静菌性抗生物質は組み合わせられない。
抗生物質には、限定されるものではないが、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン(oxazolidonone)、ペニシリン、ポリペプチド抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、及び抗マイコバクテリア化合物、及びそれらの組み合わせが含まれる。
アミノグリコシドには、限定されるものではないが、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、及びスペクチノマイシンが含まれる。アミノグリコシドは、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ(Klebsiella)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、及び野兎病菌(Francisella tularensis)などのグラム陰性細菌に対して、及び特定の好気性細菌に対しては有効であるが、偏性/通性嫌気性菌に対してはあまり有効ではない。アミノグリコシドは、細菌の30S又は50Sリボソームサブユニットに結合し、それによって細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられている。
アンサマイシンには、限定されるものではないが、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファマイシン、及びストレプトバリシンが含まれる。ゲルダナマイシン及びハービマイシンは、熱ショックタンパク質90の機能を阻害又は変更すると考えられている。
カルバセフェムには、限定されるものではないが、ロラカルベフが含まれる。カルバセフェムは、細菌の細胞壁合成を阻害すると考えられている。
カルバペネムには、限定されるものではないが、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、及びメロペネムが含まれる。カルバペネムは、広域抗生物質としてのグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に対して殺菌性がある。カルバペネムは、細菌の細胞壁合成を阻害すると考えられている。
セファロスポリンには、限定されるものではないが、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン(Cefalotin)、セファロチン(Cefalothin)、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、及びセフトビプロールが含まれる。選択されたセファロスポリンは、例えば、緑膿菌(Pseudomonas)を含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌対して有効であり、特定のセファロスポリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)に対して有効である。セファロスポリンは、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を妨害することにより、細菌細胞壁合成を阻害すると考えられている。
糖ペプチドには、限定されるものではないが、テイコプラニン、バンコマイシン、及びテラバンシンが含まれる。糖ペプチドは、例えば、MRSA及びクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)を含む好気性及び嫌気性のグラム陽性菌に対して有効である。糖ペプチドは、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を妨害することによって細菌細胞壁の合成を阻害すると考えられている。
リンコサミドには、限定されるものではないが、クリンダマイシン及びリンコマイシンが含まれる。リンコサミドは、例えば、嫌気性細菌、並びにブドウ球菌(Staphylococcus)及び連鎖球菌(Streptococcus)に対して有効である。リンコサミドは、細菌の50Sリボソームサブユニットに結合し、それによって細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられている。
リポペプチドには、限定されるものではないが、ダプトマイシンが含まれる。リポペプチドは、例えば、グラム陽性菌に対して有効である。リポペプチドは、細菌膜に結合し、急速な脱分極を引き起こすと考えられている。
マクロライドには、限定されるものではないが、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、及びスピラマイシンが含まれる。マクロライドは、例えば、連鎖球菌(Streptococcus)及びマイコプラズマ(Mycoplasma)に対して有効である。マクロライドは、細菌又は50Sリボソームサブユニットに結合し、それによって細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられている。
モノバクタムには、限定されるものではないが、アズトレオナムが含まれる。モノバクタムは、例えば、グラム陰性菌に対して有効である。モノバクタムは、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を妨害することによって細菌細胞壁の合成を阻害すると考えられている。
ニトロフランには、限定されるものではないが、フラゾリドン及びニトロフラントインが含まれる。
オキサゾリドノンには、限定されるものではないが、リネゾリド、ポシゾリド(Posizolid)、ラデゾリド(Radezolid)、及びトレゾリド(Torezolid)が含まれる。オキサゾリドノンは、タンパク質合成阻害剤であると考えられている。
ペニシリンには、限定されるものではないが、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、及びチカルシリンが含まれる。ペニシリンは、例えば、グラム陽性菌、通性嫌気性菌、例えば連鎖球菌(Streptococcus)、ボレリア、及びトレポネーマに対して有効である。ペニシリンは、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成を妨害することによって細菌細胞壁の合成を阻害すると考えられている。
ペニシリンの組み合わせには、限定されるものではないが、アモキシシリン/クラブラン酸塩、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、及びチカルシリン/クラブラン酸塩が含まれる。
ポリペプチド抗生物質には、限定されるものではないが、バシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンB及びEが含まれる。ポリペプチド抗生物質は、例えば、グラム陰性菌に対して有効である。特定のポリペプチド抗生物質は、細菌細胞壁のペプチドグリカン層の合成に関与するイソプレニルピロリン酸を阻害すると考えられているが、細菌の対イオンを置き換えることによって細菌の外膜を不安定にするものもある。
キノロン及びフルオロキノロンには、限定されるものではないが、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、及びテマフロキサシンが含まれる。キノロン/フルオロキノロンは、例えば、連鎖球菌(Streptococcus)やナイセリア属(Neisseria)に対して有効である。キノロン/フルオロキノロンは、細菌のDNAジャイレース又はトポイソメラーゼIVを阻害し、それによってDNAの複製及び転写を阻害すると考えられている。
スルホンアミドには、限定されるものではないが、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム-スルファメトキサゾール(コ・トリモキサゾール)、及びスルホンアミドクリソイジンが含まれる。スルホンアミドは、ジヒドロプテロイン酸合成酵素の競合的阻害によって葉酸合成を阻害し、それによって核酸合成を阻害すると考えられている。
テトラサイクリンには、限定されるものではないが、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びテトラサイクリンが含まれる。テトラサイクリンは、例えば、グラム陰性菌に対して有効である。テトラサイクリンは、細菌の30Sリボソームサブユニットに結合し、それによって細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられている。
抗抗酸菌化合物には、限定されるものではないが、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、及びストレプトマイシンが含まれる。
好適な抗生物質には、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、フォスフォマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン/ダルフォプリスチン、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム・アモキシシリン/クラブラン酸塩、アンピシリン/スルバクタム、アンホマイシンリストセチン、アジスロマイシン、バシトラシン、ブフォリンII、カルボマイシン、セクロピンP1、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、フシジン酸ナトリウム、グラミシジン、イミペネム、インドリシジン、ジョサマイシン、マガイナンII(magainan II)、メトロニダゾール、ニトロイミダゾール、ミカマイシン、ムタシンB-Ny266、ムタシンB-JHl 140、ムタシンJ-T8、ナイシン、ナイシンA、ノボビオシン、オレアンドマイシン、オストレオグリシン、ピペラシリン/タゾバクタム、プリスチナマイシン、ラモプラニン、ラナレキシン、ロイテリン、リファキシミン、ロザマイシン、ロサラマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スタフィロマイシン、ストレプトグラミン、ストレプトグラミンA、シネルギスチン、タウロリジン、テイコプラニン、テリスロマイシン、チカルシリン/クラブラン酸、トリアセチルオレアンドマイシン、タイロシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、ベママイシン(vemamycin)、及びバージニアマイシンも含まれる。
いくつかの実施形態では、この追加の治療薬は、免疫抑制剤、DMARD、疼痛制御剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、又はサイトカイン拮抗薬、及びこれらの組み合わせである。代表的な薬剤として下記が挙げられるがこれらに限定されない:シクロスポリン、レチノイド、副腎皮質ステロイド、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸(enolic acid)誘導体、フェナム酸誘導体、Cox-2阻害剤、ルミラコキシブ、イブプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、フェノプロフェン、サルサラート、ジフニサル(difunisal)、トルメチン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、バルデコキシブ、エトリコキシブ、MK0966;ロフェコキシブ、アセトミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブ、メトトレキサート(MTX)、抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン及びクロロキン)、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスファミド、D-ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリシン、クロラムブシル、TNFα拮抗薬(例えば、TNFα拮抗薬又はTNFαレセプター拮抗薬)、例えば、アダリムマブ(Humira(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標);TA-650)、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標);CDP870)、ゴリムマブ(Simpom(登録商標);CNTO 148)、アナキンラ(Kineret(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標);MabThera(登録商標))、アバタセプト(Orencia(登録商標))、トシリズマブ(RoActemra/Actemra(登録商標))、インテグリン拮抗薬(TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ))、IL-1拮抗薬(ACZ885(イラリス))、アナキンラ(Kineret(登録商標)))、CD4拮抗薬、IL-23拮抗薬、IL-20拮抗薬、IL-6拮抗薬、BLyS拮抗薬(例えば、アタシセプト、Benlysta(登録商標)/LymphoStat-B(登録商標)(ベリムマブ))、p38阻害剤、CD20拮抗薬(オクレリズマブ、オファツムマブ(Arzerra(登録商標)))、インターフェロンγ拮抗薬(フォントリズマブ)、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン(beclometasome)、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ピオグリタゾン、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、オンコキシン+ビウシド(Oncoxin+Viusid)、TwHF、メトキサレン、ビタミンD-エルゴカルシフェロール、ミルナシプラン、パクリタキセル、ロージングタゾン(rosig tazone)、タクロリムス(Prograf(登録商標))、RADOOl、ラパミューン、ラパマイシン、フォスタマチニブ、フェンタニル、XOMA 052、フォスタマチニブ二ナトリウム、ロシグリタゾン、クルクミン(Longvida(商標))、
ロスバスタチン、マラビロク、ラミピニル(ramipnl)、ミルナシプラン、コビプロストン(Cobiprostone)、ソマトロピン、tgAAC94遺伝子治療用ベクター、MK0359、GW856553、エソメプラゾール、エベロリムス、トラスツズマブ、JAKl阻害剤及びJAK2阻害剤、パンJAK阻害剤、例えば、四環系ピリドン6(P6)、325、PF-956980、デノスマブ、IL-6拮抗薬、CD20拮抗薬、CTLA4拮抗薬、IL-8拮抗薬、IL-21拮抗薬、IL-22拮抗薬、インテグリン拮抗薬(Tysarbri(登録商標)(ナタリズマブ))、VGEF拮抗薬、CXCL拮抗薬、MMP拮抗薬、デフェンシン拮抗薬、IL-1拮抗薬(例えばIL-1β拮抗薬)、並びにIL-23拮抗薬(例えば、レセプターデコイ、拮抗性抗体等)。
ロスバスタチン、マラビロク、ラミピニル(ramipnl)、ミルナシプラン、コビプロストン(Cobiprostone)、ソマトロピン、tgAAC94遺伝子治療用ベクター、MK0359、GW856553、エソメプラゾール、エベロリムス、トラスツズマブ、JAKl阻害剤及びJAK2阻害剤、パンJAK阻害剤、例えば、四環系ピリドン6(P6)、325、PF-956980、デノスマブ、IL-6拮抗薬、CD20拮抗薬、CTLA4拮抗薬、IL-8拮抗薬、IL-21拮抗薬、IL-22拮抗薬、インテグリン拮抗薬(Tysarbri(登録商標)(ナタリズマブ))、VGEF拮抗薬、CXCL拮抗薬、MMP拮抗薬、デフェンシン拮抗薬、IL-1拮抗薬(例えばIL-1β拮抗薬)、並びにIL-23拮抗薬(例えば、レセプターデコイ、拮抗性抗体等)。
いくつかの実施形態では、この薬剤は免疫抑制剤である。免疫抑制剤の例として下記が挙げられるがこれらに限定されない:副腎皮質ステロイド、メサラジン、メサラミン、スルファサラジン、スルファサラジン誘導体、免疫抑制薬、シクロスポリンA、メルカプトプリン、アザチオプリン、プレドニゾン、メトトレキサート、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリン、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗ロイコトリエン、鼻炎用の抗コリン薬、TLR拮抗薬、インフラマソーム阻害剤、抗コリン性うっ血除去薬、肥満細胞安定化薬、モノクローナル抗IgE抗体、ワクチン(例えば、アレルゲンの量の徐々に増加するワクチン接種に使用されるワクチン)、サイトカイン阻害剤、例えば抗IL-6抗体、TNF阻害剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、又はエタネルセプト、及びこれらの組み合わせ。
投与
ある特定の態様では、本明細書で提供されるのは、対象に本明細書で説明されている医薬組成物を送達する方法である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、この医薬組成物を追加の治療薬の投与と共に投与する。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、この追加の治療薬と共製剤化されたプレボテラ(Prevotella)EV及び/又は細菌を含む。いくつかの実施形態では、この医薬組成物をこの追加の治療薬と共投与する。いくつかの実施形態では、この追加の治療薬を、この医薬組成物の投与前(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、若しくは55分前、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、若しくは23時間前、又は約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14日前)に対象に投与する。いくつかの実施形態では、この追加の治療薬を、この医薬組成物の投与後(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、若しくは55分後、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、若しくは23時間後、又は約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14日後)に対象に投与する。いくつかの実施形態では、同一の送達モードを使用して、この医薬組成物とこの追加の治療薬との両方を送達する。いくつかの実施形態では、異なる送達モードを使用して、この医薬組成物とこの追加の治療薬とを投与する。例えば、いくつかの実施形態では、この医薬組成物を経口投与し、この追加の治療薬を注射(例えば、静脈内注射、筋肉内注釈、及び/又は腫瘍内注射)により投与する。
ある特定の態様では、本明細書で提供されるのは、対象に本明細書で説明されている医薬組成物を送達する方法である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、この医薬組成物を追加の治療薬の投与と共に投与する。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、この追加の治療薬と共製剤化されたプレボテラ(Prevotella)EV及び/又は細菌を含む。いくつかの実施形態では、この医薬組成物をこの追加の治療薬と共投与する。いくつかの実施形態では、この追加の治療薬を、この医薬組成物の投与前(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、若しくは55分前、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、若しくは23時間前、又は約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14日前)に対象に投与する。いくつかの実施形態では、この追加の治療薬を、この医薬組成物の投与後(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、若しくは55分後、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、若しくは23時間後、又は約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14日後)に対象に投与する。いくつかの実施形態では、同一の送達モードを使用して、この医薬組成物とこの追加の治療薬との両方を送達する。いくつかの実施形態では、異なる送達モードを使用して、この医薬組成物とこの追加の治療薬とを投与する。例えば、いくつかの実施形態では、この医薬組成物を経口投与し、この追加の治療薬を注射(例えば、静脈内注射、筋肉内注釈、及び/又は腫瘍内注射)により投与する。
ある特定の実施形態では、本明細書で説明されている医薬組成物、剤形、及びキットを、任意の他の従来の抗癌処置(例えば、腫瘍の放射線治療及び外科的切除)と共に投与し得る。この処置を、必要に応じて及び/又は指示されているように適用し得、且つこの処置は、本明細書で説明されている医薬組成物、剤形、及びキットの投与の前、同時、又は後に起こり得る。
投与レジメンは様々な方法及び量の内のいずれかであり得、且つ既知の臨床学的因子に従って当業者により決定され得る。医学分野で既知であるように、任意の1例の患者のための投与量は多くの因子に依存し得、例えば、対象の種、サイズ、体表面積、年齢、性別、免疫能力、及び全体的な健康、投与する特定の微生物、投与の持続期間及び経路、疾患の種類及び段階、例えば、腫瘍サイズ、並びに他の化合物(例えば、同時に投与する薬物)に依存し得る。上記の因子に加えて、そのようなレベルは、当業者により決定され得るように、微生物の感染力及び微生物の性質の影響を受け得る。本方法では、微生物の適切な最小投与量レベルは、微生物が生存し、増殖し、且つ複製するのに十分なレベルであり得る。本明細書で説明されている医薬組成物の用量を、剤形、投与経路、標的疾患の程度又は段階、及び同類のものに従って適切に設定し得るか又は調整し得る。例えば、薬剤の一般的な有効用量は、0.01mg/体重kg/日~1000mg/体重kg/日、0.1mg/体重kg/日~1000mg/体重kg/日、0.5mg/体重kg/日~500mg/体重kg/日、1mg/体重kg/日~100mg/体重kg/日、又は5mg/体重kg/日~50mg/体重kg/日の範囲であり得る。この有効用量は、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500、若しくは1000mg/体重kg/日、又はより多くであり得るが、この用量はこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、対象に投与する用量は、疾患(例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、癌)を予防するのに、この疾患の発症を遅延させるのに、又はこの疾患の進行を遅らせるか若しくは停止させるのに十分である。投与量が様々な因子(例えば、用いる特定の化合物の強度、並びに対象の年齢、種、状態、及び体重)に依存することを当業者は認識するだろう。用量の大きさは、投与の経路、タイミング、及び頻度、並びに特定の化合物の投与に伴う可能性があるあらゆる有害な副作用及び所望される生理学的効果の存在、性質、及び程度によっても決定され得るだろう。
適切な用量及び投与レジメンを、当業者に既知の従来の範囲発見技術により決定し得る。一般に、処置を、化合物の適切な用量未満であるより少ない投与量で開始する。その後、この投与量を、この状況下で最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加させる。有効な投与量及び処置プロトコルを、例えば、実験動物での低用量から始めて、次いで効果をモニタリングしつつ投与量を増加させ、さらに投与量レジメンを体系的に変えることにより、日常的で従来の手段により決定し得る。一般には、実験動物を使用して体重1キログラム当たりの生物活性剤の最大耐量(「MTD」)を決定する。当業者は、ヒト等の他の種において、毒性を回避しつつ有効性のために用量を定期的に推定する。
上記に従って、治療用途において、本発明に従って使用される活性剤の投与量は、選択された投与量に影響を及ぼす他の因子の中でも、活性剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を施す臨床医又は専門家の経験及び判断に依存して変化する。一般に、用量は、腫瘍の増殖の遅延を引き起こすのに十分であるべきであり、好ましくは退行を引き起こすのに十分であるべきであり、最も好ましくは癌の完全な退行を引き起こすのに十分であるべきである。
個別の投与は、2回以上の投与(例えば、2回、3回、4回、5回、又は6回の投与)の内のいずれかの数を含み得る。当業者は、本明細書で提供される治療方法をモニタリングするための当該技術分野で既知の方法及び他のモニタリング方法に従って、1回又は複数回の追加の投与を実施するための投与の数又はこの投与の実施の望ましさを容易に決定し得る。従って、本明細書で提供される方法は、医薬組成物の1回又は複数回の投与を対象にもたらす方法を含み、この投与回数を、対象をモニタリングし、このモニタリングの結果に基づいて、1回又は複数回の追加の投与をもたらすかどうかを決定することにより、決定し得る。1回又は複数回の追加の投与をもたらすかどうかの決定は、様々なモニタリング結果に基づき得る。
投与間の間隔は、様々な期間の内のいずれかであり得る。この投与間の間隔は、投与回数、対象が免疫反応を開始するための期間、及び/又は対象が正常組織からEVを排除するための期間に関して説明されているように、モニタリング工程を含む様々な因子の内のいずれかの関数であり得る。一例では、この期間は対象が免疫反応を開始するための期間の関数であり得、例えば、この期間は対象が免疫反応を開始するための期間超であり得、例えば、約1週間超、約10日超、約2週間超、又は約1ヶ月超であり得、別の例では、この期間は対象が免疫反応を開始するための期間未満であり得、例えば、約1週間未満、約10日未満、約2週間未満、又は約1カ月未満であり得る。別の例では、この期間は対象が正常組織からEVを排除するための期間の関数であり得、例えば、この期間は対象が正常組織からEVを排除するための期間超であり得、例えば、約1日超、約2日超、約3日超、約5日超、又は約1週間超であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている医薬組成物と組み合わせた追加の治療薬の送達により、副作用が低減され、及び/又は追加の治療薬の有効性が改善される。
本明細書で説明されている追加の治療薬の有効用量は、患者への毒性が最小な、特定の患者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な治療薬の量である。有効投与量レベルは、本明細書で説明されている方法を使用して特定され得、且つ様々な薬物動態学的因子(例えば、投与される特定の組成物の活性、投与経路、投与期間、用いられる特定の化合物の排泄速度、処置の持続期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び/又は物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、及び過去の病歴、並びに医療分野で公知の類似の因子)に依存するだろう。一般に、追加の治療の有効用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である治療薬の量であるだろう。そのような有効用量は一般に、上記で説明されている因子に依存するだろう。
追加の治療の毒性は、処置の最中又は後に対象が経験する副作用のレベルである。追加の治療の毒性と関連する有害事象として、下記が挙げられるがこれらに限定されない:腹痛、胃酸過多、呑酸、アレルギー反応、脱毛、アナフィラキシー、貧血症、不安、食欲不振、関節痛、無力症、運動失調、高窒素血症、平衡の欠如、骨痛、出血、血餅、低血圧、高血圧、呼吸困難、気管支炎、挫傷、低白血球数、低赤血球数、低血小板数、心毒性、膀胱炎、出血性膀胱炎、不整脈、心臓弁膜症、心筋症、冠動脈疾患、白内障、中枢神経毒性、認知障害、錯乱、結膜炎、便秘、咳嗽、筋痙攣、膀胱炎、深部静脈血栓症、脱水、うつ病、下痢、眩暈、口渇、乾燥皮膚、消化不良、呼吸困難、浮腫、電解質異常、食道炎、疲労、生殖能力の欠如、発熱、鼓腸、潮紅、胃逆流、胃食道逆流症、生殖器痛、顆粒球減少症、女性化乳房、緑内障、脱毛、手足症候群、頭痛、難聴、心不全、心臓の動悸、胸やけ、血腫、出血性膀胱炎、肝毒性、高アミラーゼ血症、高カルシウム血症、高クロール血症、高血糖、高カリウム血症、高リパーゼ血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高リン酸血症、色素増加症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、低アルブミン血症、低カルシウム血症、低クロール血症、低血糖症、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、勃起不全、感染、注射部位反応、不眠症、鉄欠乏症、そう痒、関節痛、腎不全、白血球減少症、肝機能障害、記憶喪失、閉経、口の痛み、粘膜炎、筋痛、筋肉痛、骨髄抑制、心筋炎、好中球減少性発熱、吐き気、腎毒性、好中球減少症、鼻血、しびれ、聴器毒性、疼痛、手掌足底感覚異常症、汎血球減少症、心膜炎、末梢神経障害、咽頭炎、羞明、光線過敏症、肺炎、間質性肺炎、タンパク尿症、肺塞栓症、肺線維症、肺毒性、発疹、速い心臓の鼓動、直腸出血、不穏状態、鼻炎、発作、息切れ、副鼻腔炎、血小板減少症、耳鳴、尿路感染、腟出血、腟乾燥、回転性めまい、水貯留、脱力、体重減少、体重増加、及び口腔乾燥症。一般に、治療を通じて達成される患者への利益が、治療に起因して患者が経験する有害事象を上回る場合には、毒性は許容される。
免疫障害
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法及び組成物は、病理学的免疫反応に関連する疾患又は障害(例えば、自己免疫疾患、アレルギー反応、及び/又は炎症性疾患)の処置又は予防に関する。いくつかの実施形態では、この疾患又は障害は炎症性腸疾患(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)である。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法及び組成物は、病理学的免疫反応に関連する疾患又は障害(例えば、自己免疫疾患、アレルギー反応、及び/又は炎症性疾患)の処置又は予防に関する。いくつかの実施形態では、この疾患又は障害は炎症性腸疾患(例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎)である。
本明細書で説明されている方法を使用して、必要とするあらゆる対象を処置し得る。本明細書で使用される場合、「必要とする対象」は、病理学的免疫反応に関連する疾患又は障害(例えば炎症性腸疾患)を有するあらゆる対象、及びそのような疾患又は障害を獲得する可能性が高いあらゆる対象を含む。
本明細書で使用されている組成物を、例えば、自己免疫疾患、例えば、慢性炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、マックル・ウェルズ症候群、関節リウマチ、多発性硬化症、若しくは橋本病;アレルギー性疾患、例えば、食物アレルギー、花粉症、若しくは喘息;感染性疾患、例えば、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)による感染;炎症性疾患、例えば、TNF媒介型炎症性疾患(例えば、胃腸管の炎症性疾患、例えば嚢炎、心臓血管の炎症状態、例えばアテローム性動脈硬化症、若しくは炎症性肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患);組織拒絶が生じる可能性がある臓器移植若しくは他の状況での拒絶を抑制するための医薬組成物;免疫機能を改善するためのサプリメント、食物、若しくは飲料;又は免疫細胞の増殖若しくは機能を抑制するための試薬を予防するか又は処置する(副作用を部分的に又は完全に軽減する)ための医薬組成物として使用し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供され方法は炎症の処置に有用である。ある特定の実施形態では、下記で論じられるように、身体のあらゆる組織及び臓器の炎症(例えば、筋骨格の炎症、血管の炎症、神経の炎症、消化器系の炎症、眼の炎症、生殖器系の炎症、及び他の炎症)。
筋骨格系の免疫障害として、骨格関節(例えば、手、手首、肘、肩、顎、脊椎、首、臀部、既知(knew)、足首、及び足の関節)に影響を及ぼす状態、並びに腱等の骨格に筋肉を結びつける組織に影響を及ぼす状態が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で説明されている方法及び組成物で処置され得るそのような免疫障害の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない:関節炎(例えば、骨関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性及び慢性の感染性関節炎、痛風及び偽痛風と関連する関節炎、並びに若年性特発性関節炎)、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎、筋炎、並びに骨炎(例えば、パジェット病、恥骨骨炎、及び嚢胞性線維性骨炎)。
眼の免疫障害は、眼のあらゆる構造(例えばまぶた)に影響を及ぼす免疫障害を指す。本明細書で説明されている方法及び組成物で処置され得る眼の免疫障害の例として、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎、睫毛乱生、及びぶどう膜炎が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で説明されている方法及び組成物で処置され得る神経系の免疫障害の例として、脳炎、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、神経性筋強直症、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、及び統合失調症が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で説明されている方法及び組成物で処置され得る血管系又はリンパ系の炎症の例として、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、及びリンパ管炎が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で説明されている方法及び組成物で処置され得る消化器系の免疫障害の例として、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患、回腸炎、及び直腸炎が挙げられるがこれらに限定されない。炎症性腸疾患として、例えば、関連疾患の群の特定の当該技術分野で認められた形態が挙げられる。炎症性腸疾患のいくつかの主要な形態が知られており、この障害の最も一般的なものはクローン病(局所性腸疾患、例えば、不活性な形態及び活性な形態)、並びに潰瘍性大腸炎(例えば、不活性な形態及び活性な形態)である。加えて、この炎症性腸疾患には、過敏性腸症候群、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性-形質細胞性腸炎、セリアック病、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、及び好酸球性腸炎が含まれる。IBDの他のあまり一般的ではない形態として、不確定大腸炎、偽膜性大腸炎(壊死性大腸炎)、虚血性炎症性腸疾患、ベーチェット病、サルコイドーシス、強皮症、IBD関連異形成、異形成関連の腫瘤又は病変、及び原発性硬化性胆管炎が挙げられる。
本明細書で説明されている方法及び組成物で処置され得る生殖器系の免疫障害の例として、子宮頸管炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、腟炎、外陰炎、及び外陰部痛が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で説明されている方法及び組成物を使用して、炎症性成分を有する自己免疫状態を処置し得る。そのような状態として下記が挙げられるがこれらに限定されない:急性播種性全身性脱毛症(acute disseminated alopecia universalise)、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、マックル・ウェルズ症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎(ord’s thyroiditis)、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、及び白斑。
本明細書で説明されている方法及び組成物を使用して、炎症性成分を有するT細胞媒介型過敏性疾患を処置し得る。そのような状態として、接触過敏症、接触性皮膚炎(例えば、ツタウルシに起因するもの)、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎、チリダニアレルギー)、及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)が挙げられるがこれらに限定されない。
本方法及び本組成物で処置され得る他の免疫障害として、例えば下記が挙げられる;虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、間質性肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、及び口内炎、移植片拒絶(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば膵島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片(skin allograft)、皮膚同種移植片(skin homograft)、及び心臓弁異種移植片等の臓器、血清病、及び移植片対宿主病)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザール症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌と関連する高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎(bullous dermatitis herpetiformis)、重度の多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性の又は通年性のアレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎(oiridocyclitis)、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性の又は播種性の肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の続発性血小板減少症、後天性の(自己免疫)溶血性貧血、成人の白血病及びリンパ腫、子供の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症。好ましい処置として、移植拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性大腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、慢性障害肺疾患、及び感染状態を伴う炎症(例えば敗血症)の処置が挙げられる。
代謝性障害
本明細書で説明されている方法及び組成物を使用して、代謝性障害及び代謝性症候群を処置し得る。そのような状態として、II型糖尿病、脳症、テイ・サックス病、クラッベ病、ガラクトース血症、フェニルケトン尿症(PKU)、及びメープルシロップ尿症が挙げられるがこれらに限定されない。従って、ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、代謝性疾患を処置する方法であって、本明細書で提供される組成物を対象に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、この代謝性疾患は、II型糖尿病、脳症、テイ・サックス病、クラッベ病、ガラクトース血症、フェニルケトン尿症(PKU)、又はメープルシロップ尿症である。
本明細書で説明されている方法及び組成物を使用して、代謝性障害及び代謝性症候群を処置し得る。そのような状態として、II型糖尿病、脳症、テイ・サックス病、クラッベ病、ガラクトース血症、フェニルケトン尿症(PKU)、及びメープルシロップ尿症が挙げられるがこれらに限定されない。従って、ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、代謝性疾患を処置する方法であって、本明細書で提供される組成物を対象に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、この代謝性疾患は、II型糖尿病、脳症、テイ・サックス病、クラッベ病、ガラクトース血症、フェニルケトン尿症(PKU)、又はメープルシロップ尿症である。
癌
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法及び組成物は、癌の処置に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法を使用して、あらゆる癌を処置し得る。本明細書で説明されている方法及び組成物により処置され得る癌の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない:膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭、腎臓、肝臓、肺、上咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮からの癌細胞。加えて、癌は、具体的には下記の組織型であり得るが、これらに限定されない:新生物、悪性;癌腫;癌腫、未分化;巨細胞癌及び紡錘細胞癌;小細胞癌;乳頭癌;扁平上皮癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;石灰化上皮癌(pilomatrix carcinoma);移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;ガストリノーマ、悪性;胆管癌;肝細胞癌;組み合わされた肝細胞癌及び胆管癌;小柱状腺癌(trabecular adenocarcinoma);腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープ中の腺癌;腺癌、家族性大腸ポリポーシス;固形癌;カルチノイド腫瘍、悪性;細気管支肺胞腺癌;乳頭状腺癌;色素嫌性癌;好酸性癌;好酸性腺癌;好塩基性癌;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭状及び濾胞腺癌;非被包性硬化性癌;副腎皮質癌;類内膜癌;皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;皮脂腺癌;耳垢腺癌;粘表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭状嚢腺癌;乳頭状漿液嚢胞腺癌;粘液性嚢胞腺癌;粘液癌;印環細胞癌;浸潤性乳管癌;髄様癌;小葉癌;丹毒様癌;パジェット病、乳房;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生随伴腺癌(adenocarcinoma w/squamous metaplasia);胸腺腫、悪性;卵巣間質腫、悪性;莢膜細胞腫、悪性;顆粒膜細胞腫瘍、悪性;及び神経芽細胞腫(roblastoma)、悪性;セルトリ細胞癌;ライディッヒ細胞腫、悪性;脂質細胞腫瘍、悪性;傍神経節腫、悪性;乳房外傍神経節腫、悪性;褐色細胞腫;血管球血管肉腫;悪性黒色腫;メラニン欠乏性黒色腫;表在拡大型黒色腫;巨大色素性母斑中の悪性黒色腫;類上皮細胞黒色腫;青色母斑、悪性;肉腫;線維肉腫;線維性組織球腫、悪性;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;胞巣状横紋筋肉腫;間質性肉腫;混合腫瘍、悪性;ミュラー管混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;間葉腫、悪性;ブレンナー腫瘍、悪性;葉状腫瘍、悪性;滑膜肉腫;中皮腫、悪性;未分化胚細胞腫;胚性癌腫;奇形腫、悪性;卵巣甲状腺腫、悪性;絨毛癌;中腎腫、悪性;血管肉腫;血管内皮腫、悪性;カポジ肉腫;血管外皮細胞腫、悪性;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨性骨肉腫;軟骨肉腫;軟骨芽細胞腫、悪性;間葉性軟骨肉腫;骨の巨細胞腫;ユーイング肉腫;歯原性腫瘍、悪性;エナメル芽細胞歯牙肉腫;エナメル上皮腫、悪性;エナメル上皮線維肉腫;松果体腫、悪性;脊索腫;神経膠腫、悪性;上衣腫;星細胞腫;原形質性星状細胞腫;線維性星細胞腫;星状芽細胞腫;膠芽腫;乏突起膠腫;乏突起膠芽細胞腫;原始神経外胚葉性;小脳肉腫;神経節細胞芽腫;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;嗅神経腫瘍;髄膜腫、悪性;神経線維肉腫;神経鞘腫、悪性;顆粒細胞腫、悪性;悪性リンパ腫;ホジキン病;ホジキンリンパ腫;側肉芽腫;悪性リンパ腫、小リンパ球性;悪性リンパ腫、大細胞、びまん性;悪性リンパ腫、濾胞性;菌状息肉腫;他の特定の非ホジキンスリンパ腫;悪性組織球症;多発性骨髄腫;肥満細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;形質細胞性白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;肥満細胞白血病;巨核芽球性白血病;骨髄肉腫;及び有毛細胞白血病。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法及び組成物は、癌の処置に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法を使用して、あらゆる癌を処置し得る。本明細書で説明されている方法及び組成物により処置され得る癌の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない:膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭、腎臓、肝臓、肺、上咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮からの癌細胞。加えて、癌は、具体的には下記の組織型であり得るが、これらに限定されない:新生物、悪性;癌腫;癌腫、未分化;巨細胞癌及び紡錘細胞癌;小細胞癌;乳頭癌;扁平上皮癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;石灰化上皮癌(pilomatrix carcinoma);移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;ガストリノーマ、悪性;胆管癌;肝細胞癌;組み合わされた肝細胞癌及び胆管癌;小柱状腺癌(trabecular adenocarcinoma);腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープ中の腺癌;腺癌、家族性大腸ポリポーシス;固形癌;カルチノイド腫瘍、悪性;細気管支肺胞腺癌;乳頭状腺癌;色素嫌性癌;好酸性癌;好酸性腺癌;好塩基性癌;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭状及び濾胞腺癌;非被包性硬化性癌;副腎皮質癌;類内膜癌;皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;皮脂腺癌;耳垢腺癌;粘表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭状嚢腺癌;乳頭状漿液嚢胞腺癌;粘液性嚢胞腺癌;粘液癌;印環細胞癌;浸潤性乳管癌;髄様癌;小葉癌;丹毒様癌;パジェット病、乳房;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生随伴腺癌(adenocarcinoma w/squamous metaplasia);胸腺腫、悪性;卵巣間質腫、悪性;莢膜細胞腫、悪性;顆粒膜細胞腫瘍、悪性;及び神経芽細胞腫(roblastoma)、悪性;セルトリ細胞癌;ライディッヒ細胞腫、悪性;脂質細胞腫瘍、悪性;傍神経節腫、悪性;乳房外傍神経節腫、悪性;褐色細胞腫;血管球血管肉腫;悪性黒色腫;メラニン欠乏性黒色腫;表在拡大型黒色腫;巨大色素性母斑中の悪性黒色腫;類上皮細胞黒色腫;青色母斑、悪性;肉腫;線維肉腫;線維性組織球腫、悪性;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;胞巣状横紋筋肉腫;間質性肉腫;混合腫瘍、悪性;ミュラー管混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;間葉腫、悪性;ブレンナー腫瘍、悪性;葉状腫瘍、悪性;滑膜肉腫;中皮腫、悪性;未分化胚細胞腫;胚性癌腫;奇形腫、悪性;卵巣甲状腺腫、悪性;絨毛癌;中腎腫、悪性;血管肉腫;血管内皮腫、悪性;カポジ肉腫;血管外皮細胞腫、悪性;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨性骨肉腫;軟骨肉腫;軟骨芽細胞腫、悪性;間葉性軟骨肉腫;骨の巨細胞腫;ユーイング肉腫;歯原性腫瘍、悪性;エナメル芽細胞歯牙肉腫;エナメル上皮腫、悪性;エナメル上皮線維肉腫;松果体腫、悪性;脊索腫;神経膠腫、悪性;上衣腫;星細胞腫;原形質性星状細胞腫;線維性星細胞腫;星状芽細胞腫;膠芽腫;乏突起膠腫;乏突起膠芽細胞腫;原始神経外胚葉性;小脳肉腫;神経節細胞芽腫;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;嗅神経腫瘍;髄膜腫、悪性;神経線維肉腫;神経鞘腫、悪性;顆粒細胞腫、悪性;悪性リンパ腫;ホジキン病;ホジキンリンパ腫;側肉芽腫;悪性リンパ腫、小リンパ球性;悪性リンパ腫、大細胞、びまん性;悪性リンパ腫、濾胞性;菌状息肉腫;他の特定の非ホジキンスリンパ腫;悪性組織球症;多発性骨髄腫;肥満細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;形質細胞性白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;肥満細胞白血病;巨核芽球性白血病;骨髄肉腫;及び有毛細胞白血病。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、白血病の処置に関する。「白血病」という用語は、造血器官/系の広範に進行する悪性疾患を指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の異常な増殖及び発達を特徴とする。白血病疾患の非限定的な例には、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人T細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、リーダー細胞性白血病、シリング型単球性白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、未分化細胞性白血病、有毛細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病(lymphatic leukemia)、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病(lymphocytic leukemia)、リンパ性白血病(lymphogenous leukemia)、リンパ性白血病(lymphoid leukemia)、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞性白血病(plasma cell leukemia)、形質細胞性白血病(plasmacytic leukemia)、及び前骨髄球性白血病が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は癌腫の処置に関する。「癌腫」という用語は、周囲組織に浸潤する傾向があり、且つ/又は生理学的及び非生理学的な細胞死シグナルに抵抗し、転移を引き起こす上皮細胞から構成される悪性増殖を指す。非限定的な例示的な種類の癌腫には、腺房細胞癌(acinar carcinoma)、腺房細胞癌(acinous carcinoma)、腺様嚢胞癌(adenocystic carcinoma)、腺様嚢胞癌(adenoid cystic carcinoma)、腺腫性癌腫、副腎皮質癌、肺胞腺癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌、基底有刺細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌腫、胆管細胞癌、絨毛癌、コロイド腺癌、コメド癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、柱状細胞癌、腺管癌、緻密癌腫、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮性腺癌、外向発育癌、潰瘍性癌、線維性癌、膠様癌(gelatiniform carcinoma)、膠様癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌、血管拡張性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管拡張性癌(carcinoma telangiectode)、移行上皮癌、結節癌(carcinoma tuberosum)、結節癌(tuberous carcinoma)、疣状癌、絨毛癌、巨細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、肝様線癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子様癌、グラヴィッツ腫瘍、小児型胎児性癌、上皮内癌(carcinoma in situ)、表皮内癌、上皮内癌(intraepithelial carcinoma)、クロムペッヘル癌、クルチツキー癌、大細胞癌、レンズ状癌(lenticular carcinoma)、レンズ状癌(carcinoma lenticulare)、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌(carcinoma medullare)、髄様癌(medullary carcinoma)、黒色癌、軟癌、粘液性癌、粘液性癌腫、粘液細胞性癌、粘表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫状癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭癌、門脈周囲性癌、前浸潤癌、有刺細胞癌、粥状癌腫、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、及び陰嚢癌が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は肉腫の処置に関する。「肉腫」という用語は、一般に、胎生結合組織のような物質から構成され、一般に、線維状物質、不均一物質、又は均一な物質に埋め込まれた緻密な細胞から構成される腫瘍を指す。肉腫には、限定されるものではないが、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、アベメチ肉腫、脂肪肉腫(adipose sarcoma)、脂肪肉腫(liposarcoma)、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状横紋筋肉腫、緑色肉腫、絨毛膜癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞癌、血管肉腫、白血球肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が含まれる。
本明細書で説明されている方法及び組成物を使用して処置され得る追加の例示的な新生物として、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ(malignant pancreatic insulanoma)、悪性カルチノイド、悪性皮膚病変、精巣腫瘍、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血、子宮頸癌、子宮内膜癌、形質細胞腫、結腸直腸癌、直腸癌、メルケル細胞癌、唾液腺癌、及び副腎皮質性癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、処置される癌は黒色腫である。「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。黒色腫の非限定的な例は、ハーディング・パッセイ黒色腫、若年性黒色腫、黒子悪性黒色腫、悪性黒色腫、末端部黒子黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、S91黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫である。
本明細書に記載の方法及び組成物を使用して処置することができる腫瘍の特定の種類には、リンパ増殖性障害、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、及び上記の全ての転移癌が含まれる。特定の種類の腫瘍には、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、肺扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化、又は未分化)、細気管支肺胞癌、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌(hypernephroid adenocarcinoma)、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性期癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞を含む肺癌、非小細胞及び大細胞肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星状細胞腫(astrocyoma)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、結腸癌、直腸癌、全ての種類の白血病及びリンパ腫:急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)、急性骨髄性白血病(acute myelocytic leukemia)、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫、ホジキンリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、形質細胞腫、結腸直腸癌、直腸癌、メルケル細胞癌、唾液腺癌、副腎皮質性癌、ホジキンリンパ腫が含まれる。
特定の実施形態で処置される癌には、前癌病変、例えば、光線性角化症(日光性角化症)、黒子(異形成母斑)、光線性口唇炎(ファーマーズリップ(farmer’s lip))、皮角、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、光線性(日光性)弾性線維症、及び子宮頸部異形成も含まれる。
いくつかの実施形態で処置される癌には、限定されるものではないが、胆管腫、結腸ポリープ、腺腫、乳頭腫、嚢胞腺腫、肝細胞腺腫、胞状奇胎、尿細管腺腫、扁平上皮乳頭腫、胃ポリープ、血管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、リンパ管腫、平滑筋腫、横紋筋腫、星状細胞腫、母斑、髄膜腫、及び神経節細胞腫を含め、例えば、内胚葉、外胚葉、又は間葉起源の非癌性又は良性の腫瘍が含まれる。
他の疾患及び障害
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法及び組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法及び組成物は肝疾患の処置に関する。そのような状態として下記が挙げられるがこれらに限定されない:アラジール症候群、アルコール関連肝疾患、α-1抗トリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、良性肝腫瘍、胆道閉鎖症、肝硬変、ガラクトース血症、ジルベール症候群、ヘモクロマトーシス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、肝性脳症、妊娠性肝内胆汁うっ滞(ICP)、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症(LAL-D)、肝嚢胞、肝癌、新生児黄疸、非アルコール性脂肪性肝疾患、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、ライ症候群、I型糖原病、及びウィルソン病。
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法及び組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明されている方法及び組成物は肝疾患の処置に関する。そのような状態として下記が挙げられるがこれらに限定されない:アラジール症候群、アルコール関連肝疾患、α-1抗トリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、良性肝腫瘍、胆道閉鎖症、肝硬変、ガラクトース血症、ジルベール症候群、ヘモクロマトーシス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、肝性脳症、妊娠性肝内胆汁うっ滞(ICP)、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症(LAL-D)、肝嚢胞、肝癌、新生児黄疸、非アルコール性脂肪性肝疾患、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、ライ症候群、I型糖原病、及びウィルソン病。
本明細書で説明されている方法及び組成物を使用して、神経変性疾患及び神経性疾患を処置し得る。ある特定の実施形態では、この神経変性疾患及び神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患(MND)、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、ジストニア、特発性頭蓋内圧亢進症、てんかん、神経系疾患、中枢神経系疾患、運動障害、多発性硬化症、脳症、末梢神経障害、及び術後認知機能障害である。
強化されたプレボテラ(Prevotella)細菌を製造する方法
ある特定の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で説明されているEVの産生のために操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を製造する方法である。いくつかの実施形態では、この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、ある特定の所望の特性を増強するように改変されている。例えば、いくつかの実施形態では、この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、このプレボテラ(Prevotella)細菌によるEVの産生を増加するように改変されている。いくつかの実施形態では、この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、(例えば、耐酸性及び/若しくは胆汁酸に対する耐性を改善することにより)経口送達が増強されたEVを産生するように改変されており、(例えば、単独で若しくは別の治療薬との組み合わせで)産生されたEVの免疫調節効果及び/若しくは治療効果を増強するように改変されており、産生されたEVによる免疫活性化を増強するように改変されており、並びに/又はプレボテラ(Prevotella)細菌及び/若しくはEVの製造を改善する(例えば、より高い酸素耐性、凍結融解耐性の改善、より短い生成時間)ように改変されている。この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を、当該技術分野で既知のあらゆる技術(例えば、限定されないが、部位特異的変異誘発、トランスポゾン突然変異誘発、ノックアウト、ノックイン、ポリメラーゼ連鎖反応変異誘発、化学的変異誘発、紫外線変異誘発、形質転換(化学的、又はエレクトロポレーションによる)、ファージ形質導入、定向進化、CRISPR/Cas9、又はこれらの任意の組み合わせ)を使用して製造し得る。
ある特定の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で説明されているEVの産生のために操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を製造する方法である。いくつかの実施形態では、この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、ある特定の所望の特性を増強するように改変されている。例えば、いくつかの実施形態では、この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、このプレボテラ(Prevotella)細菌によるEVの産生を増加するように改変されている。いくつかの実施形態では、この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌は、(例えば、耐酸性及び/若しくは胆汁酸に対する耐性を改善することにより)経口送達が増強されたEVを産生するように改変されており、(例えば、単独で若しくは別の治療薬との組み合わせで)産生されたEVの免疫調節効果及び/若しくは治療効果を増強するように改変されており、産生されたEVによる免疫活性化を増強するように改変されており、並びに/又はプレボテラ(Prevotella)細菌及び/若しくはEVの製造を改善する(例えば、より高い酸素耐性、凍結融解耐性の改善、より短い生成時間)ように改変されている。この操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を、当該技術分野で既知のあらゆる技術(例えば、限定されないが、部位特異的変異誘発、トランスポゾン突然変異誘発、ノックアウト、ノックイン、ポリメラーゼ連鎖反応変異誘発、化学的変異誘発、紫外線変異誘発、形質転換(化学的、又はエレクトロポレーションによる)、ファージ形質導入、定向進化、CRISPR/Cas9、又はこれらの任意の組み合わせ)を使用して製造し得る。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、このプレボテラ(Prevotella)細菌は定向進化により改変されている。いくつかの実施形態では、この定向進化は、プレボテラ(Prevotella)細菌の環境条件への曝露と、この環境条件下での生存及び/又は増殖が改善されているプレボテラ(Prevotella)細菌の選択とを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、強化されたプレボテラ(Prevotella)細菌を同定するアッセイを使用する変異誘発プレボテラ(Prevotella)細菌のスクリーニングを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、(例えば、化学的変異原及び/又はUV放射線への曝露により)プレボテラ(Prevotella)細菌を変異誘発させること、並びにその後に続く所望の表現型を有するプレボテラ(Prevotella)細菌を検出するためのアッセイ(例えば、インビボでのアッセイ、エクスビボでのアッセイ、又はインビトロでのアッセイ)をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるプレボテラ(Prevotella)細菌は、ストレスを誘発する環境(例えば、エンベロープストレスを誘発する環境)への曝露により改変されている。いくつかの実施形態では、そのような増殖条件下での増殖により、このプレボテラ(Prevotella)細菌によるEVの産生が増加する。例えば、いくつかの実施形態では、このプレボテラ(Prevotella)細菌を、本明細書で説明されている阻害濃度未満(subinhibitory concentration)の抗生物質(例えば、0.1~1μg/mL クロラムフェニコール、又は0.1~0.3μg/mL ゲンタマイシン)の存在下で増殖させる。いくつかの実施形態では、宿主の抗菌性ペプチド(例えば、リゾチーム、デフェンシン、及びRegタンパク質)を、抗生物質の代わりに又は抗生物質と組み合わせて使用する。いくつかの実施形態では、プレボテラ(Prevotella)細菌により産生された抗菌性ペプチド(例えば、プレボテラ(Prevotella)バクテリオシン及びミクロシン)を使用する。いくつかの実施形態では、このストレスは温度ストレス(例えば、37~50℃での増殖)である。いくつかの実施形態では、このストレスは炭素制限ストレス(例えば、炭素源が1%(重量/体積)未満に制限されている培地等の炭素源が限られている培地での増殖)である。いくつかの実施形態では、このストレスは塩ストレス(例えば、0.5M NaClを含む培地での増殖)である。いくつかの実施形態では、このストレスはUVストレス(例えば、培養期間全体を通して又は培養期間の一部の間のみのいずれかでの、UVランプ下での増殖)である。いくつかの実施形態では、このストレスは活性酸素ストレス(例えば、阻害濃度未満の過酸化水素(例えば、250~1,000μM 過酸化水素)を含む培地での増殖)である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているストレスの組み合わせをプレボテラ(Prevotella)細菌に適用する。
実施例1:プレボテラ(Prevotella)細菌からのEVの調製及び精製
細胞外小胞(EV)を、当業者に既知の方法を使用してプレボテラ(Prevotella)細菌培養物から調製する(S.Bin Park,et al.PLoS ONE.6(3):e17629(2011))。
細胞外小胞(EV)を、当業者に既知の方法を使用してプレボテラ(Prevotella)細菌培養物から調製する(S.Bin Park,et al.PLoS ONE.6(3):e17629(2011))。
例えば、プレボテラ(Prevotella)細菌培養物を4℃において20~40分にわたり11,000×gで遠心分離して、細菌をペレット化する。次いで、培養物上清を0.22μmフィルタに通して、無傷の細菌細胞を排除する。ろ過した上清を、硫酸アンモニウム沈殿、超遠心分離、又はろ過が挙げられ得るがこれらに限定されない方法を使用して濃縮する。簡潔に説明すると、硫酸アンモニウム沈殿の場合、4℃で撹拌しつつ、ろ過した上清に1.5~3M 硫酸アンモニウムを緩やかに添加する。8~48時間にわたり4℃で沈殿物をインキュベートし、次いで、4℃において20~40分にわたり11,000×gで遠心分離する。ペレットは細菌のEV及び他の残屑を含む。簡潔に説明すると、超遠心分離を使用して、ろ過した上清を4℃において1~16時間にわたり100,000~200,000×gで遠心分離する。この遠心分離のペレットは、細菌のEV及び他の残屑を含む。簡潔に説明すると、ろ過技術を使用して(Amicon Ultraスピンフィルタを使用して、又は接線流ろ過により)、50又は100kDa超の分子量の種を保持するように上清をろ過する。
或いは、製造業者の指示に従ってバイオリアクタを交互接線流(ATF)システム(例えば、RepligenのXCell ATF)に接続することにより、増殖中において連続的に、又は増殖中の選択された時点で、プレボテラ(Prevotella)細菌培養物からEVを得る。このATFシステムは、バイオリアクタ中に無傷の細胞(0.22um超)を保持し、より小さい成分(例えば、EV、遊離タンパク質)がフィルタを通って集められることを可能にする。例えば、このシステムは、次いで0.22um未満のろ液が100kDaの第2のフィルタを通過するように構成され得、0.22umと100kDaとの間のEV等の種が集められて、100kDaと比べて小さい種がバイオリアクタにポンプで戻されることを可能にする。或いは、このシステムは、培養物の増殖中にバイオリアクタ中の培地が補充されるのを及び/又は変更されるのを可能にするように構成され得る。この方法により集められたEVを、ろ過した上清に関して上記で説明したように、超遠心分離又はろ過によりさらに精製し得、及び/又は濃縮し得る。
上記で説明されている方法により得られたEVを、スクロース勾配又はOptiprep勾配の使用が挙げられ得るがこれらに限定されない方法を使用して、勾配超遠心分離によりさらに精製し得る。簡潔に説明すると、硫酸アンモニウム沈殿又は超遠心分離を使用して、ろ過した上清を濃縮した場合には、スクロース勾配法を使用して、ペレットを、60%スクロース、30mM Tris、pH8.0に再懸濁させる。ろ過を使用して、ろ過した上清を濃縮した場合には、Amicon Ultraカラムを使用して、濃縮液を、60%スクロース、30mM Tris、pH8.0にバッファー交換する。サンプルを35~60%不連続スクロース勾配にアプライし、4℃において3~24時間にわたり200,000×gで遠心分離する。簡潔に説明すると、硫酸アンモニウム沈殿又は超遠心分離を使用して、ろ過した上清を濃縮した場合には、Optiprep勾配法を使用して、ペレットをPBS中の35%Optiprepに再懸濁させる。ろ過を使用して、ろ過した上清を濃縮した場合には、この濃縮液を、35%Optiprepの最終濃度まで60%Optiprepを使用して希釈する。サンプルを35~60%不連続スクロース勾配にアプライし、4℃において3~24時間にわたり200,000×gで遠心分離する。
EV調製物の無菌性及び単離を確認するために、EVを、試験するプレボテラ(Prevotella)細菌の日常的な培養に使用される寒天培地上に連続希釈し、日常的な条件を使用してインキュベートする。非無菌の調製物を0.22umフィルタに通して、無傷の細胞を排除する。純度をさらに高めるために、単離したEVを、DNアーゼ処理し得るか又はプロテイナーゼK処理し得る。
或いは、インビボでの注射に使用されるEVの調製の場合には、精製されたEVを、既に説明されているように処理する(G.Norheim,et al.PLoS ONE.10(9):e0134353(2015))。簡潔に説明すると、スクロース勾配遠心分離の後、EVを含むバンドを、3%スクロースを含む溶液又は当業者に既知のインビボでの注射に適した他の溶液に50μg/mLの最終濃度まで再懸濁させる。この溶液は、アジュバント(例えば、0~0.5%(重量/体積)の濃度での水酸化アルミニウム)も含んでもよい。
サンプルをさらなる試験に適合させるために(例えば、TEM撮像又はインビトロでのアッセイの前にスクロースを除去するために)、サンプルを、ろ過(例えば、Amicon Ultraカラム)、透析、又は超遠心分離(200,000×g、3時間以上、4℃)及び再懸濁を使用して、PBS、又は30mM Tris、pH8.0にバッファー交換する。
実施例2:細菌EVの標識付与
インビボで体内分布を追跡し、様々な調製物において及び哺乳動物細胞で行なったアッセイにおいてインビトロで定量化して且つ局在化するために、既に説明されているようにEVに標識を付す(N.Kesty,et al.EMBO Journal.23:4538-4549(2004))。
インビボで体内分布を追跡し、様々な調製物において及び哺乳動物細胞で行なったアッセイにおいてインビトロで定量化して且つ局在化するために、既に説明されているようにEVに標識を付す(N.Kesty,et al.EMBO Journal.23:4538-4549(2004))。
例えば、精製済EVを、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)(Sigma-Aldrich,USA)、Cy7、又はフローサイトメトリーに適した任意の他の蛍光色素と共に、25℃で1時間にわたり1:1でインキュベートする。このインキュベーション工程を4℃で一晩延長してもよい。次いで、余分な蛍光色素を除去するために、EVを、(1)3時間~一晩にわたり200,000×gでの遠心分離によりペレット化し、洗浄し、PBS若しくは下流の用途に適した別のバッファーに再懸濁させるか;又は(2)透析若しくは(例えばAmicon Ultraカラムを使用する)ろ過により、PBS若しくは下流の用途に適した別のバッファーにバッファー交換する。
或いは、EVを、0.8mM 3-アジド-D-アラニン又はHADAを含む培地で培養したプレボテラ(Prevotella)細菌から得る。EVをPBSに再懸濁させるか又はバッファー交換し、3-アジド-D-アラニンにより増殖させた場合には、1%BSA/PBS中の10uM ジベンゾ-アザ-シクロオクチン(DIBAC)蛍光色素(色素は、Cy5、TAMRA、ローダミン-グリーン、及びCy7を含む)でさらに標識を付す。組み込まれていない色素を、(1)超遠心分離、洗浄、及び再懸濁;又は(2)透析若しくはろ過によるバッファー交換により、上記で説明したように除去する。
標識付きEVを、緑色蛍光タンパク質(GFP)又は任意の他の蛍光タンパク質を発現するプレボテラ(Prevotella)細菌からも生成し得る。
量子ドットを使用して、非侵襲性のインビボ撮像研究のためにEVに標識を付し得る(K.Kikushima,et al.Scientific Reports.3(1913)(2013))。量子ドットを、EV膜中に存在することが確認されている抗体にコンジュゲートさせる。単離したEVを量子ドットコンジュゲートと共にインキュベートし、余分なコンジュゲートを、(1)超遠心分離、洗浄、及び再懸濁;又は(2)透析若しくはろ過によるバッファー交換により、上記で説明したように除去する。
蛍光標識付きEVを、共焦点顕微鏡法、ナノ粒子追跡分析、及び/又はフローサイトメトリーにより、インビトロでのサンプル及びエクスビボでのサンプルで検出する。加えて、蛍光標識付きEVを、H-IでのようにIVISスペクトルCT(Perkin Elmer)等の機器を使用して、動物全体並びに/又は解剖された臓器及び組織において検出する。Choi,et al.Experimental & Molecular Medicine.49:e330(2017)。
加えて、EVに、既に説明されているように放射性標識を付してもよい(Z.Varga et al.,Cancer Biother Radiopharm.2016 Jun;31(5):168-73)。
例えば、製造業者の指示に従って市販のキット(Isolink(登録商標);Mallinckrodt Medical B.V.)を使用して、精製済EVに99mTc-トリカルボニル複合体[99mTc(CO)3(H2O)3]+で放射性標識を付した。
実施例3:EV及び精製済細菌EVの細菌による産生を可視化する透過型電子顕微鏡
透過型電子顕微鏡(TEM)を使用して、細菌がEV又は精製済細菌EVを産生する際に細菌を可視化する(S.Bin Park,et al.PLoS ONE.6(3):e17629(2011)。実施例1で説明したように、EVを細菌バッチ培養物から調製する。EVを、2分にわたり、300メッシュサイズ又は400メッシュサイズの炭素コーティング銅グリッド(Electron Microscopy Sciences,USA)上に取り付け、脱イオン水で洗浄する。EVを、20秒~1分にわたり2%(重量/体積)酢酸ウラニルを使用して負に染色する。銅グリッドを滅菌水で洗浄して乾燥させる。加速電圧が100~120kVである透過型電子顕微鏡を使用して画像を取得する。染色されたEVは20~250nmの直径で現れ、且つ電子密度が高い。各グリッド上の10~50個のフィールドをスクリーニングする。
透過型電子顕微鏡(TEM)を使用して、細菌がEV又は精製済細菌EVを産生する際に細菌を可視化する(S.Bin Park,et al.PLoS ONE.6(3):e17629(2011)。実施例1で説明したように、EVを細菌バッチ培養物から調製する。EVを、2分にわたり、300メッシュサイズ又は400メッシュサイズの炭素コーティング銅グリッド(Electron Microscopy Sciences,USA)上に取り付け、脱イオン水で洗浄する。EVを、20秒~1分にわたり2%(重量/体積)酢酸ウラニルを使用して負に染色する。銅グリッドを滅菌水で洗浄して乾燥させる。加速電圧が100~120kVである透過型電子顕微鏡を使用して画像を取得する。染色されたEVは20~250nmの直径で現れ、且つ電子密度が高い。各グリッド上の10~50個のフィールドをスクリーニングする。
実施例4:EVの組成及び含有量のプロフィリング
下記が挙げられるがこれらに限定されない様々な方法の内のいずれか1つにより、EVの特徴を明らかにし得る:NanoSightキャラクタリゼーション、SDS-PAGEゲル電気泳動、ウエスタンブロット、ELISA、液体クロマトグラフィー-質量分析及び質量分析、動的光散乱、脂質レベル、総タンパク質、脂質対タンパク質比、核酸分析、及びゼータ電位。
下記が挙げられるがこれらに限定されない様々な方法の内のいずれか1つにより、EVの特徴を明らかにし得る:NanoSightキャラクタリゼーション、SDS-PAGEゲル電気泳動、ウエスタンブロット、ELISA、液体クロマトグラフィー-質量分析及び質量分析、動的光散乱、脂質レベル、総タンパク質、脂質対タンパク質比、核酸分析、及びゼータ電位。
EVのNanoSightキャラクタリゼーション
ナノ粒子追跡分析(NTA)を使用して、精製済細菌EVのサイズ分布の特徴を明らかにする。精製済EV調製をNanoSight機械(Malvern Instruments)で実行して、EVのサイズ及び濃度を評価する。
ナノ粒子追跡分析(NTA)を使用して、精製済細菌EVのサイズ分布の特徴を明らかにする。精製済EV調製をNanoSight機械(Malvern Instruments)で実行して、EVのサイズ及び濃度を評価する。
SDS-PAGEゲル電気泳動
精製済EV(実施例1)のタンパク質成分を同定するために、標準的な技術を使用して、サンプルをBolt Bis-Tris Plus 4-12%ゲル(Thermo-Fisher Scientific)上で泳動させる。サンプルを、10分にわたり1×SDSサンプルバッファー中で沸騰させ、4℃まで冷却し、次いで1分にわたり16,000×gで遠心分離する。次いで、サンプルをSDS-PAGEゲル上で泳動させ、いくつかの標準的な技術(例えば、シルバー染色、クーマシーブルー、ゲルコードブルー(Gel Code Blue))の内の1つを使用して染色させてバンドを可視化させる。
精製済EV(実施例1)のタンパク質成分を同定するために、標準的な技術を使用して、サンプルをBolt Bis-Tris Plus 4-12%ゲル(Thermo-Fisher Scientific)上で泳動させる。サンプルを、10分にわたり1×SDSサンプルバッファー中で沸騰させ、4℃まで冷却し、次いで1分にわたり16,000×gで遠心分離する。次いで、サンプルをSDS-PAGEゲル上で泳動させ、いくつかの標準的な技術(例えば、シルバー染色、クーマシーブルー、ゲルコードブルー(Gel Code Blue))の内の1つを使用して染色させてバンドを可視化させる。
ウエスタンブロット分析
精製済EVの特定のタンパク質成分を同定して定量するために、EVタンパク質を、上記で説明したようにSDS-PAGEにより分離し、ウエスタンブロット分析(Cvjetkovic et al.,Sci.Rep.6,36338(2016)にかけ、ELISAにより定量する。
精製済EVの特定のタンパク質成分を同定して定量するために、EVタンパク質を、上記で説明したようにSDS-PAGEにより分離し、ウエスタンブロット分析(Cvjetkovic et al.,Sci.Rep.6,36338(2016)にかけ、ELISAにより定量する。
液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS/MS)及び質量分析(MS)
SDS-PAGEゲルからの消化物を、質量分析技術に関して分析する。加えて、代謝量(metabolic content)を、質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー技術を使用して確認する。様々なサンプルのメタボローム含有量を決定するために様々な技術が存在し、且つ当業者に知られている(例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー分離、及び質量決定と組み合わされた様々なイオン化技術)(Roberts et al 2012 Targeted Metabolomics.Curr Protoc Mol Biol.30:1-24;Dettmer et al 2007,Mass spectrometry-based metabolomics.Mass Spectrom Rev.26(1):51-78)。非限定的な例として、LC-MSシステムは、1100 Seriesポンプ(Agilent)及びHTS PALオートサンプラ(Leap Technologies)と組み合わされた4000 QTRAP三連四重極質量分析計(AB SCIEX)を含む。安定した同位体標識付きの内部標準(バリン-d8、Isotec;及びフェニルアラニン-d8、Cambridge Isotope Laboratories)を含む9体積の74.9:24.9:0.2(体積/体積/体積)アセトニトリル/メタノール/ギ酸を使用して、培地サンプル又は他の複雑な代謝混合物(約10μL)を抽出する。目的の代謝産物に応じて、標準を調整してもよいし変更してもよい。サンプルを遠心分離し(10分、9,000g、4℃)、HILICカラム(150×2.1mm、3μm粒径)上に溶液を注入することにより、上清(10μL)をLCMSに供する。250uL/分の速度で1分にわたり5%移動相[10mMギ酸アンモニウム、0.1%ギ酸水溶液]を流し、続いて40%移動相[0.1%ギ酸を含むアセトニトリル]の溶液まで10分をかける線形勾配により、カラムを溶出させる。イオンスプレー電圧を4.5kVに設定し、イオン源温度は450℃である。
SDS-PAGEゲルからの消化物を、質量分析技術に関して分析する。加えて、代謝量(metabolic content)を、質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー技術を使用して確認する。様々なサンプルのメタボローム含有量を決定するために様々な技術が存在し、且つ当業者に知られている(例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー分離、及び質量決定と組み合わされた様々なイオン化技術)(Roberts et al 2012 Targeted Metabolomics.Curr Protoc Mol Biol.30:1-24;Dettmer et al 2007,Mass spectrometry-based metabolomics.Mass Spectrom Rev.26(1):51-78)。非限定的な例として、LC-MSシステムは、1100 Seriesポンプ(Agilent)及びHTS PALオートサンプラ(Leap Technologies)と組み合わされた4000 QTRAP三連四重極質量分析計(AB SCIEX)を含む。安定した同位体標識付きの内部標準(バリン-d8、Isotec;及びフェニルアラニン-d8、Cambridge Isotope Laboratories)を含む9体積の74.9:24.9:0.2(体積/体積/体積)アセトニトリル/メタノール/ギ酸を使用して、培地サンプル又は他の複雑な代謝混合物(約10μL)を抽出する。目的の代謝産物に応じて、標準を調整してもよいし変更してもよい。サンプルを遠心分離し(10分、9,000g、4℃)、HILICカラム(150×2.1mm、3μm粒径)上に溶液を注入することにより、上清(10μL)をLCMSに供する。250uL/分の速度で1分にわたり5%移動相[10mMギ酸アンモニウム、0.1%ギ酸水溶液]を流し、続いて40%移動相[0.1%ギ酸を含むアセトニトリル]の溶液まで10分をかける線形勾配により、カラムを溶出させる。イオンスプレー電圧を4.5kVに設定し、イオン源温度は450℃である。
データを、質量スペクトルピーク積分のためにAB SCIEXのMultiquant 1.2のような市販のソフトウェアを使用して分析する。目的のピークを手動でキュレートし、標準と比較してピークの同一性を確認すべきである。適切な標準による定量を実施して、細菌の条件付け後の及び腫瘍細胞増殖後の初期培地中に存在する代謝産物の量を決定する。
動的光散乱(DLS)
DynaPro NanoStar(Wyatt Technology)及びZetasizer Nano ZS(Malvern Instruments)等の機器を使用して、DLS測定(例えば、様々なEV調製における様々なサイズの粒子の分布)を行なう。
DynaPro NanoStar(Wyatt Technology)及びZetasizer Nano ZS(Malvern Instruments)等の機器を使用して、DLS測定(例えば、様々なEV調製における様々なサイズの粒子の分布)を行なう。
脂質レベル
A.J.McBroom et al.J Bacteriol 188:5385-5392.及びA.Frias,et al.Microb Ecol.59:476-486(2010)により説明されているものに類似する方法により、FM4-64(Life Technologies)を使用して脂質レベルを定量する。サンプルを、FM4-64と共にインキュベートする(暗所において37℃で10分にわたりPBS中に3.3ug/mL)。515nmでの励起後、Spectramax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を使用して635nmでの発光を測定する。未知のサンプルと既知の濃度の標準(例えば、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)小胞)との比較により、絶対濃度を決定する。
A.J.McBroom et al.J Bacteriol 188:5385-5392.及びA.Frias,et al.Microb Ecol.59:476-486(2010)により説明されているものに類似する方法により、FM4-64(Life Technologies)を使用して脂質レベルを定量する。サンプルを、FM4-64と共にインキュベートする(暗所において37℃で10分にわたりPBS中に3.3ug/mL)。515nmでの励起後、Spectramax M5プレートリーダー(Molecular Devices)を使用して635nmでの発光を測定する。未知のサンプルと既知の濃度の標準(例えば、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)小胞)との比較により、絶対濃度を決定する。
総タンパク質
Bradfordアッセイ及びBCAアッセイ等の標準的なアッセイにより、タンパク質レベルを定量する。Bradfordアッセイを、製造者のプロコトルに従ってQuick Start Bradford 1x Dye Reagent(Bio-Rad)を使用して実行する。BCAアッセイを、Pierce BCA Protein Assay Kit(Thermo-Fisher Scientific)を使用して実行する。既知の濃度のBSAから作成した標準曲線との比較により、絶対濃度を決定する。
Bradfordアッセイ及びBCAアッセイ等の標準的なアッセイにより、タンパク質レベルを定量する。Bradfordアッセイを、製造者のプロコトルに従ってQuick Start Bradford 1x Dye Reagent(Bio-Rad)を使用して実行する。BCAアッセイを、Pierce BCA Protein Assay Kit(Thermo-Fisher Scientific)を使用して実行する。既知の濃度のBSAから作成した標準曲線との比較により、絶対濃度を決定する。
脂質:タンパク質比
脂質:タンパク質比を、脂質濃度をタンパク質濃度で除算することにより作成する。これは、各調製物中の遊離タンパク質と比較した小胞の純度の尺度を提供する。
脂質:タンパク質比を、脂質濃度をタンパク質濃度で除算することにより作成する。これは、各調製物中の遊離タンパク質と比較した小胞の純度の尺度を提供する。
核酸分析
核酸をEVから抽出し、Qubit蛍光光度計を使用して定量する。BioAnalyzerを使用してサイズ分布を評価し、物質を配列決定する。
核酸をEVから抽出し、Qubit蛍光光度計を使用して定量する。BioAnalyzerを使用してサイズ分布を評価し、物質を配列決定する。
ゼータ電位
様々な調製物のゼータ電位を、Zetasizer ZS(Malvern Instruments)等の機器を使用して測定する。
様々な調製物のゼータ電位を、Zetasizer ZS(Malvern Instruments)等の機器を使用して測定する。
実施例5:様々な量のEVを産生させるための及び/又はEVの含有量を変化させるための、ストレスを介した細菌の操作
ストレス(特にエンベロープストレス)は、数種の細菌株によるEVの産生を増加させることが分かっている(I.MacDonald,M.Kuehn.J Bacteriol 195(13):doi:10/1128/JB.02267-12)。細菌によるEVの産生を変化させるために、様々な方法を使用して細菌にストレスをかける。
ストレス(特にエンベロープストレス)は、数種の細菌株によるEVの産生を増加させることが分かっている(I.MacDonald,M.Kuehn.J Bacteriol 195(13):doi:10/1128/JB.02267-12)。細菌によるEVの産生を変化させるために、様々な方法を使用して細菌にストレスをかける。
細菌を、単一のストレス要因又はストレス要因の組み合わせに曝し得る。様々な細菌への様々なストレス要因の影響を、ストレス条件を変化させてIC50値(細胞増殖を50%阻害するのに必要な条件)を決定することにより経験的に決定する。EVの精製、定量、及びキャラクタリゼーションを、実施例1~4で詳述されているように行なう。EV産生を、(1)ナノ粒子追跡分析(NTA)若しくは透過型電子顕微鏡(TEM)により細菌及びEVの複雑なサンプル中で定量するか、又は(2)NTAによるEV精製、脂質定量、若しくはタンパク質定量の後に定量する。EV含有量を、上記で説明した方法により精製後に評価する。
抗生物質ストレス
細菌を、阻害濃度未満の抗生物質が付加されている標準的な増殖条件下で培養する。これには、0.1~1μg/mL クロラムフェニコール、又は0.1~0.3μg/mL ゲンタマイシン、又は類似の濃度の他の抗生物質(例えば、アンピシリン、ポリミキシンB)が含まれ得る。抗生物質の代わりに、宿主の抗菌性生成物(例えば、リゾチーム、デフェンシン、及びRegタンパク質)を使用し得る。細菌により産生された抗菌性ペプチド(例えば、バクテリオシン及びミクロシン)も使用し得る。
細菌を、阻害濃度未満の抗生物質が付加されている標準的な増殖条件下で培養する。これには、0.1~1μg/mL クロラムフェニコール、又は0.1~0.3μg/mL ゲンタマイシン、又は類似の濃度の他の抗生物質(例えば、アンピシリン、ポリミキシンB)が含まれ得る。抗生物質の代わりに、宿主の抗菌性生成物(例えば、リゾチーム、デフェンシン、及びRegタンパク質)を使用し得る。細菌により産生された抗菌性ペプチド(例えば、バクテリオシン及びミクロシン)も使用し得る。
温度ストレス
細菌を、標準的な増殖条件下ではあるが、この細菌の増殖に典型的な温度と比べて高い又は低い温度で培養する。或いは、細菌を標準的な条件下で増殖させ、次いで、それぞれ低温又は高温での短期間にわたるインキュベーションによりコールドショック又はヒートショックに曝す。例えば、37℃で増殖させた細菌を、コールドショックの場合には4℃~18℃で、又はヒートショックの場合には42℃~50℃で、1時間にわたりインキュベートする。
細菌を、標準的な増殖条件下ではあるが、この細菌の増殖に典型的な温度と比べて高い又は低い温度で培養する。或いは、細菌を標準的な条件下で増殖させ、次いで、それぞれ低温又は高温での短期間にわたるインキュベーションによりコールドショック又はヒートショックに曝す。例えば、37℃で増殖させた細菌を、コールドショックの場合には4℃~18℃で、又はヒートショックの場合には42℃~50℃で、1時間にわたりインキュベートする。
飢餓及び栄養制限
栄養ストレスを誘発するために、細菌を、1種又は複数種の栄養素が制限されている条件下で培養する。細菌を、増殖の間中ずっと栄養ストレスに曝してもよいし、富栄養培地から貧栄養培地へと移動させてもよい。制限されている培地成分のいくつかの例は、炭素、窒素、鉄、及び硫黄である。一例の培地はM9最少培地(Sigma-Aldrich)であり、この培地は、唯一の炭素源として低グルコースを含む。特にプレボテラ種(Prevotella spp.)の場合、低ヘミン条件下で増殖した細胞はより多くのEVを産生することが分かったことから、培地中でのヘミンの濃度を変更することにより、及び/又は培地中に存在するポルフィリン若しくは他の鉄キャリアの種類を変更することにより、鉄の利用可能性が変更される(S.Stubbs et al.Letters in Applied Microbiology.29:31-36(1999)。培地成分はまた、EDTA及びデフェロキサミン等のキレート剤の添加によっても操作される。
栄養ストレスを誘発するために、細菌を、1種又は複数種の栄養素が制限されている条件下で培養する。細菌を、増殖の間中ずっと栄養ストレスに曝してもよいし、富栄養培地から貧栄養培地へと移動させてもよい。制限されている培地成分のいくつかの例は、炭素、窒素、鉄、及び硫黄である。一例の培地はM9最少培地(Sigma-Aldrich)であり、この培地は、唯一の炭素源として低グルコースを含む。特にプレボテラ種(Prevotella spp.)の場合、低ヘミン条件下で増殖した細胞はより多くのEVを産生することが分かったことから、培地中でのヘミンの濃度を変更することにより、及び/又は培地中に存在するポルフィリン若しくは他の鉄キャリアの種類を変更することにより、鉄の利用可能性が変更される(S.Stubbs et al.Letters in Applied Microbiology.29:31-36(1999)。培地成分はまた、EDTA及びデフェロキサミン等のキレート剤の添加によっても操作される。
飽和
細菌を飽和まで増殖させ、様々な期間にわたり飽和点を超えてインキュベートする。或いは、条件培地を使用して、指数関数的増殖の最中に飽和環境を模倣する。条件培地を、実施例1で説明されているように、遠心分離及びろ過により飽和培養物から無傷の細胞を除去することにより調製し、条件培地をさらに処理して、特定の成分を濃縮し得るか、又は除去し得る。
細菌を飽和まで増殖させ、様々な期間にわたり飽和点を超えてインキュベートする。或いは、条件培地を使用して、指数関数的増殖の最中に飽和環境を模倣する。条件培地を、実施例1で説明されているように、遠心分離及びろ過により飽和培養物から無傷の細胞を除去することにより調製し、条件培地をさらに処理して、特定の成分を濃縮し得るか、又は除去し得る。
塩ストレス
細菌を、NaCl、胆汁酸塩、又は他の塩を含む培地で培養するか、又はこの培地に短期間にわたり曝露する。
細菌を、NaCl、胆汁酸塩、又は他の塩を含む培地で培養するか、又はこの培地に短期間にわたり曝露する。
UVストレス
UVストレスは、UVランプ下で細菌を培養することにより達成されるか、又はStratalinker(Agilent)等の機器を使用してUVに細菌を曝露することにより達成される。UVを、培養期間全体を通して与えてもよいし、一気に与えてもよいし、増殖後の単一の定められた期間にわたり与えてもよい。
UVストレスは、UVランプ下で細菌を培養することにより達成されるか、又はStratalinker(Agilent)等の機器を使用してUVに細菌を曝露することにより達成される。UVを、培養期間全体を通して与えてもよいし、一気に与えてもよいし、増殖後の単一の定められた期間にわたり与えてもよい。
活性酸素ストレス
細菌を、活性酸素種の形でストレスを誘発するために阻害濃度未満の過酸化水素(250~1,000μM)の存在下で培養する。嫌気性細菌を、この細菌に対して有毒である酸素濃度下で培養するか、又はこの酸素濃度に曝露する。
細菌を、活性酸素種の形でストレスを誘発するために阻害濃度未満の過酸化水素(250~1,000μM)の存在下で培養する。嫌気性細菌を、この細菌に対して有毒である酸素濃度下で培養するか、又はこの酸素濃度に曝露する。
界面活性剤ストレス
細菌を、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)又はデオキシコレート等の界面活性剤下で培養するか、又はこの界面活性剤に曝露する。
細菌を、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)又はデオキシコレート等の界面活性剤下で培養するか、又はこの界面活性剤に曝露する。
pHストレス
細菌を、限られた期間にわたり、様々なpHの培地で培養するか、又はこの培地に曝露する。
細菌を、限られた期間にわたり、様々なpHの培地で培養するか、又はこの培地に曝露する。
実施例6:EVフリー細菌の調製
最少量のEVを含む細菌サンプルを調製する。EV産生を、(1)NTA若しくはTEMにより細菌及び細胞外成分の複雑なサンプル中で定量するか、又は(2)NTAによる細菌サンプルからのEVの精製、脂質定量、若しくはタンパク質定量の後に定量する。
最少量のEVを含む細菌サンプルを調製する。EV産生を、(1)NTA若しくはTEMにより細菌及び細胞外成分の複雑なサンプル中で定量するか、又は(2)NTAによる細菌サンプルからのEVの精製、脂質定量、若しくはタンパク質定量の後に定量する。
a.遠心分離及び洗浄:細菌培養物を11,000×gで遠心分離して、上清(遊離タンパク質及び小胞を含む)から無傷の細胞を分離する。ペレットをPBS等のバッファーで洗浄し、安定した方法で保存する(例えば、グリセロールと混合し、瞬間凍結し、-80℃で保存する)。
b.ATF:細菌及びEVを、ATFシステムへのバイオリアクタの接続により分離する。EVフリー細菌はバイオリアクタ内に保持され、上記で説明したように、遠心分離及び洗浄により残留EVからさらに分離され得る。
c.細菌を、EVの産生を制限することが分かっている条件下で増殖させる。変更され得る条件として、実施例5で列挙されたものが挙げられる。
実施例7:樹状細胞の活性化の増強に関するEVのインビトロでのスクリーニング
上皮細胞を介して間接的に樹状細胞を活性化する、ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholerae)EVの能力は、このEVが哺乳動物宿主中で免疫反応を刺激する1つの非限定的なメカニズムである(D.Chatterjee,K.Chadhuri.J Biol Chem.288(6):4299-309.(2013))。このEV活性は、インビボで炎症誘発性カスケードを刺激する他の細菌と共有される可能性が高いことから、本明細書では、細菌EVによるDC活性化をアッセイするためのインビトロでの方法が開示されている。簡潔に説明すると、PBMCを、Lymphoprep(Nycomed,Oslo,Norway)を使用した勾配遠心分離によりCM由来のヘパリン処置された静脈血から単離するか、又は磁気ビーズベースのHuman Blood Dendritic cell単離キット(Miltenyi Biotech,Cambridge,MA)を使用してマウスの脾臓若しくは骨髄から単離する。抗ヒトCD14 mAbを使用して、単球をMofloにより精製し、37℃で7日にわたり96ウェルプレート(Costar Corp)中において5e5個の細胞/mlの細胞密度にてcRPMI中で培養する。樹状細胞の成熟のために、培養物を、1週間にわたり37℃にて0.2ng/mL IL-4及び1000U/ml GM-CSFで刺激する。或いは、1週間にわたる組み換えGM-CSF単独とのインキュベーションにより成熟が達成される。マウスDCを、ビーズ富化を使用して脾臓から直接採取し得るか、又は造血幹細胞から分化させ得る。簡潔に説明すると、骨髄をマウスの大腿骨から得る。細胞を回収して赤血球を溶解させる。幹細胞を、4日にわたり20ng/mlマウスGMCSFと一緒に細胞培養培地で培養する。20ng/mlマウスGM-CSFを含む追加の培地を添加する。6日目に、培地及び非接着細胞を除去し、20ng/ml GMCSFを含む新鮮な細胞培養培地に置き換える。7日目に、20ng/ml GM-CSFを含む細胞培養培地の最終添加を行なう。10日目に、非接着細胞を採取し、一晩細胞培養プレートに播種し、必要に応じて刺激する。次いで、樹状細胞を、抗生物質と共に24時間にわたり25~75ug/mL EVで処理する。試験するEV組成物は、単一の細菌種又は細菌株に由来するEVを含み得る。試験するEV組成物は、複数種の細菌属、属内の複数種の種、又は種内の複数種の株に由来するEVの混合物も含み得る。PBS及びラクトバチルス(Lactobacillus)由来のEVを陰性コントロールとして含め、LPS、抗CD40抗体、及びプレボテラ種(Prevotella spp.)由来のEVを陽性コントロールとして使用する。インキュベーション後、DCを、抗CD11b、CD11c、CD103、CD8a、CD40、CD80、CD83、CD86、MHCI、及びMHCIIで染色し、フローサイトメトリーで分析する。陰性コントロールと比較してCD40、CD80、CD83、及びCD86で有意に増加しているDCは、関連する細菌EV組成物により活性化されていると考えられる。これらの実験を少なくとも3回繰り返す。
上皮細胞を介して間接的に樹状細胞を活性化する、ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholerae)EVの能力は、このEVが哺乳動物宿主中で免疫反応を刺激する1つの非限定的なメカニズムである(D.Chatterjee,K.Chadhuri.J Biol Chem.288(6):4299-309.(2013))。このEV活性は、インビボで炎症誘発性カスケードを刺激する他の細菌と共有される可能性が高いことから、本明細書では、細菌EVによるDC活性化をアッセイするためのインビトロでの方法が開示されている。簡潔に説明すると、PBMCを、Lymphoprep(Nycomed,Oslo,Norway)を使用した勾配遠心分離によりCM由来のヘパリン処置された静脈血から単離するか、又は磁気ビーズベースのHuman Blood Dendritic cell単離キット(Miltenyi Biotech,Cambridge,MA)を使用してマウスの脾臓若しくは骨髄から単離する。抗ヒトCD14 mAbを使用して、単球をMofloにより精製し、37℃で7日にわたり96ウェルプレート(Costar Corp)中において5e5個の細胞/mlの細胞密度にてcRPMI中で培養する。樹状細胞の成熟のために、培養物を、1週間にわたり37℃にて0.2ng/mL IL-4及び1000U/ml GM-CSFで刺激する。或いは、1週間にわたる組み換えGM-CSF単独とのインキュベーションにより成熟が達成される。マウスDCを、ビーズ富化を使用して脾臓から直接採取し得るか、又は造血幹細胞から分化させ得る。簡潔に説明すると、骨髄をマウスの大腿骨から得る。細胞を回収して赤血球を溶解させる。幹細胞を、4日にわたり20ng/mlマウスGMCSFと一緒に細胞培養培地で培養する。20ng/mlマウスGM-CSFを含む追加の培地を添加する。6日目に、培地及び非接着細胞を除去し、20ng/ml GMCSFを含む新鮮な細胞培養培地に置き換える。7日目に、20ng/ml GM-CSFを含む細胞培養培地の最終添加を行なう。10日目に、非接着細胞を採取し、一晩細胞培養プレートに播種し、必要に応じて刺激する。次いで、樹状細胞を、抗生物質と共に24時間にわたり25~75ug/mL EVで処理する。試験するEV組成物は、単一の細菌種又は細菌株に由来するEVを含み得る。試験するEV組成物は、複数種の細菌属、属内の複数種の種、又は種内の複数種の株に由来するEVの混合物も含み得る。PBS及びラクトバチルス(Lactobacillus)由来のEVを陰性コントロールとして含め、LPS、抗CD40抗体、及びプレボテラ種(Prevotella spp.)由来のEVを陽性コントロールとして使用する。インキュベーション後、DCを、抗CD11b、CD11c、CD103、CD8a、CD40、CD80、CD83、CD86、MHCI、及びMHCIIで染色し、フローサイトメトリーで分析する。陰性コントロールと比較してCD40、CD80、CD83、及びCD86で有意に増加しているDCは、関連する細菌EV組成物により活性化されていると考えられる。これらの実験を少なくとも3回繰り返す。
DCを刺激するEV活性化上皮細胞の能力をスクリーニングするために、上記のプロトコルに続いて、DCとのインキュベーションの前に24時間の上皮細胞EV共培養を追加する。上皮細胞を、EVとのインキュベーション後に洗浄し、次いで、上記のように処理する前に、24時間にわたりEVの非存在下でDCと共に共培養する。上皮細胞系統には、Int407、HEL293、HT29、T84、及びCACO2が含まれ得る。
DC活性化の追加の測定として、EV又はEV処理上皮細胞とのDCの24時間のインキュベーション後に培養上清100μlをウェルから取り出し、多重化Luminex Magpix.Kit(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)を使用して、分泌されたサイトカイン、ケモカイン、及び成長因子に関して分析する。簡潔に説明すると、このウェルをバッファーで予め湿らせ、1×抗体コーティング磁気ビーズ25μlを添加し、磁石を使用して全てのウェルにおいて洗浄バッファー200μl×2回を実施する。インキュベーションバッファー50μl、希釈剤50μl、及びサンプル50μlを添加し、暗所における室温での2時間にわたる振盪により混合させる。次いで、このビーズを洗浄バッファー200μlで2回洗浄する。1×ビオチン化検出抗体100μlを添加し、上清を、暗所において振盪させつつ1時間にわたりインキュベートする。次いで、洗浄バッファーにより2回の200μl洗浄を実施する。各ウェルに1×SAV-RPE試薬100μlを添加し、暗所においてRTで30分にわたりインキュベートする。3回の200μl洗浄を実施し、2~3分間振盪させつつ洗浄バッファー125μlを添加する。次いで、ウェルを、Luminex xMAPシステムでの分析に供する。
標準は、サイトカイン(例えば、GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B、IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22 IL-23、IL-25、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa、及びVEGF)の慎重な定量を可能にする。これらのサイトカインを、マウス及びヒト由来の両方のサンプルで評価する。細菌処理サンプルでのこれらのサイトカインの増加は、宿主からのタンパク質及びサイトカインの産生の増強を示す。サイトカインを放出する特定の細胞タイプの能力を調べるこのアッセイの他のバリエーションを、選別方法によりこれらの細胞を獲得することにより評価し、且つ当業者により認識されている。さらに、サイトカインmRNAを評価して、EV組成物に反応したサイトカイン放出にも対処する。宿主の細胞におけるこれらの変化は、癌微小環境におけるインビボでの反応と同様に免疫反応を刺激する。
このDC刺激プロトコルを、精製済EV及び生存する細菌株の組み合わせを使用して反復して、免疫刺激可能性を最大化し得る。
実施例8:腫瘍細胞と共にインキュベートした場合でのCD8+T細胞死滅の活性化の増強に関するEVのインビトロでのスクリーニング
腫瘍細胞のCD8+T細胞死滅を活性化し得るEVに関するスクリーニングのインビトロでの方法を説明する。簡潔に説明すると、DCをヒトPBMC又はマウス脾臓から単離し、実施例12で説明されているように、単一株EV、EVの混合物、及び適切なコントロールと共にインキュベートする。加えて、磁気ビーズベースのMouse CD8a+ T Cell Isolation Kit及び磁気ビーズベースのHuman CD8+ T Cell Isolation Kit(両方ともMiltenyi Biotech,Cambridge,MA)を使用して、ヒトPBMC又はマウス脾臓からCD8+T細胞を得る。EVとのDCの24時間のインキュベーションの後、又はEVにより刺激された上皮細胞(実施例12で詳述されている)とのDCの24時間のインキュベーションの後、PBS洗浄により細胞からEVを除去し、抗生物質を含む新鮮な培地100ulを各ウェルに添加し、96ウェルプレート中の各実験ウェルに200,000個のT細胞を添加する。抗CD3抗体を2ug/mlの最終濃度で添加する。次いで、共培養物を、通常の酸素条件下で96時間にわたり37℃にてインキュベートする。
腫瘍細胞のCD8+T細胞死滅を活性化し得るEVに関するスクリーニングのインビトロでの方法を説明する。簡潔に説明すると、DCをヒトPBMC又はマウス脾臓から単離し、実施例12で説明されているように、単一株EV、EVの混合物、及び適切なコントロールと共にインキュベートする。加えて、磁気ビーズベースのMouse CD8a+ T Cell Isolation Kit及び磁気ビーズベースのHuman CD8+ T Cell Isolation Kit(両方ともMiltenyi Biotech,Cambridge,MA)を使用して、ヒトPBMC又はマウス脾臓からCD8+T細胞を得る。EVとのDCの24時間のインキュベーションの後、又はEVにより刺激された上皮細胞(実施例12で詳述されている)とのDCの24時間のインキュベーションの後、PBS洗浄により細胞からEVを除去し、抗生物質を含む新鮮な培地100ulを各ウェルに添加し、96ウェルプレート中の各実験ウェルに200,000個のT細胞を添加する。抗CD3抗体を2ug/mlの最終濃度で添加する。次いで、共培養物を、通常の酸素条件下で96時間にわたり37℃にてインキュベートする。
共培養インキュベーションへの72時間後、新たな96ウェルプレート中でウェル当たり50,000個の腫瘍細胞/ウェルを蒔く。使用するマウス腫瘍細胞系統は、B16.F10、SIY+B16.F10等を含む。ヒト腫瘍細胞系統はドナーにHLA適合しており、PANC-1細胞系統、UNKPC960/961細胞系統、UNKC細胞系統、及びHELA細胞系統を含み得る。96時間の共培養の完了後、CD8+T細胞及びDCの混合物100μlを、腫瘍細胞を含むウェルに移す。プレートを、通常の酸素条件下において37℃にて24時間にわたりインキュベートする。細胞死を説明するための陰性コントロールとして、スタウロスポリン(Staurospaurin)を使用する。
このインキュベーション後、フローサイトメトリーを使用して腫瘍細胞死を測定し、免疫細胞表現型の特徴を明らかにする。簡潔に説明すると、腫瘍細胞を生存色素で染色する。FACS分析を使用して、特に腫瘍細胞をゲートオンし、死んだ(死滅した)腫瘍細胞の割合を測定する。データを、ウェル当たりの死んだ腫瘍細胞の絶対数としても示す。細胞毒性CD8+T細胞表現型の特徴を下記の方法により明らかにし得る:a)下記で説明する培養上清中の上清グランザイムB、IFNy、及びTNFaの濃度、b)活性化マーカー(例えば、DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δTCR、Foxp3、T-bet、グランザイムB)のCD8+T細胞表面発現、c)CD8+T細胞中でのIFNy、グランザイムB、TNFaの細胞内サイトカイン染色。CD4+T細胞表現型を、例えば、INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、ケモカイン等の上清ケモカイン濃度に加えて、細胞内サイトカイン染色によっても評価し得る。
CD8+T細胞活性化の追加の測定として、DCとのT細胞の96時間のインキュベーション後にウェルから培養上清100μlを取り出し、多重化Luminex Magpix.Kit(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)を使用して、分泌されたサイトカイン、ケモカイン、及び成長因子に関して分析する。簡潔に説明すると、このウェルをバッファーで予め湿らせ、1×抗体コーティング磁気ビーズ25μlを添加し、磁石を使用して全てのウェルにおいて洗浄バッファー200μl×2回を実施する。インキュベーションバッファー50μl、希釈剤50μl、及びサンプル50μlを添加し、暗所における室温での2時間にわたる振盪により混合させる。次いで、このビーズを洗浄バッファー200μlで2回洗浄する。1×ビオチン化検出抗体100μlを添加し、上清を、暗所において振盪させつつ1時間にわたりインキュベートする。次いで、洗浄バッファーにより2回の200μl洗浄を実施する。各ウェルに1×SAV-RPE試薬100μlを添加し、暗所においてRTで30分にわたりインキュベートする。3回の200μl洗浄を実施し、2~3分間振盪させつつ洗浄バッファー125μlを添加する。次いで、ウェルを、Luminex xMAPシステムでの分析に供する。
標準は、サイトカイン(例えば、GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa、及びVEGF)の慎重な定量を可能にする。これらのサイトカインを、マウス及びヒト由来の両方のサンプルで評価する。細菌処理サンプルでのこれらのサイトカインの増加は、宿主からのタンパク質及びサイトカインの産生の増強を示す。サイトカインを放出する特定の細胞タイプの能力を調べるこのアッセイの他のバリエーションを、選別方法によりこれらの細胞を獲得することにより評価し、且つ当業者により認識されている。さらに、サイトカインmRNAを評価して、EV組成物に反応したサイトカイン放出にも対処する。宿主の細胞におけるこれらの変化は、癌微小環境におけるインビボでの反応と同様に免疫反応を刺激する。
このCD8+T細胞刺激プロトコルを、精製済EV及び生存する細菌株の組み合わせを使用して反復して、免疫刺激可能性を最大化し得る。
実施例9:PBMCによる腫瘍細胞死滅の増強に関するEVのインビトロでのスクリーニング
PBMCを刺激し、次いでPBMCがCD8+T細胞を活性化して腫瘍細胞を死滅させる能力に関してEVをクリーニングする方法が含まれる。PBMCを、マウス又はヒトの血液のficoll-paque勾配遠心分離によりCM由来のヘパリン処置された静脈血から単離するか、又はマウスの血液からLympholyte Cell Separation Media(Cedarlane Labs,Ontario,Canada)により単離する。実施例12で説明されているように、PBMCを、単一株EV、EVの混合物、及び適切なコントロールと共にインキュベートする。加えて、実施例12のように、CD8+T細胞をヒトPBMC又はマウス脾臓から得る。EVとのPBMCの24時間のインキュベ-ションの後、PBS洗浄により細胞からEVを除去し、抗生物質を含む新鮮な培地100ulを各ウェルに添加し、96ウェルプレート中の各実験ウェルに200,000個のT細胞を添加する。抗CD3抗体を2ug/mlの最終濃度で添加する。次いで、共培養物を、通常の酸素条件下で96時間にわたり37℃にてインキュベートする。
PBMCを刺激し、次いでPBMCがCD8+T細胞を活性化して腫瘍細胞を死滅させる能力に関してEVをクリーニングする方法が含まれる。PBMCを、マウス又はヒトの血液のficoll-paque勾配遠心分離によりCM由来のヘパリン処置された静脈血から単離するか、又はマウスの血液からLympholyte Cell Separation Media(Cedarlane Labs,Ontario,Canada)により単離する。実施例12で説明されているように、PBMCを、単一株EV、EVの混合物、及び適切なコントロールと共にインキュベートする。加えて、実施例12のように、CD8+T細胞をヒトPBMC又はマウス脾臓から得る。EVとのPBMCの24時間のインキュベ-ションの後、PBS洗浄により細胞からEVを除去し、抗生物質を含む新鮮な培地100ulを各ウェルに添加し、96ウェルプレート中の各実験ウェルに200,000個のT細胞を添加する。抗CD3抗体を2ug/mlの最終濃度で添加する。次いで、共培養物を、通常の酸素条件下で96時間にわたり37℃にてインキュベートする。
共培養インキュベーションへの72時間後、新たな96ウェルプレート中でウェル当たり50,000個の腫瘍細胞/ウェルを蒔く。使用するマウス腫瘍細胞系統は、B16.F10、SIY+B16.F10等を含む。ヒト腫瘍細胞系統はドナーにHLA適合しており、PANC-1細胞系統、UNKPC960/961細胞系統、UNKC細胞系統、及びHELA細胞系統を含み得る。96時間の共培養の完了後、CD8+T細胞及びPBMCの混合物100μlを、腫瘍細胞を含むウェルに移す。プレートを、通常の酸素条件下において37℃にて24時間にわたりインキュベートする。細胞死を説明するための陰性コントロールとして、スタウロスポリン(Staurospaurin)を使用する。
このインキュベーション後、フローサイトメトリーを使用して腫瘍細胞死を測定し、免疫細胞表現型の特徴を明らかにする。簡潔に説明すると、腫瘍細胞を生存色素で染色する。FACS分析を使用して、特に腫瘍細胞をゲートオンし、死んだ(死滅した)腫瘍細胞の割合を測定する。データを、ウェル当たりの死んだ腫瘍細胞の絶対数としても示す。細胞毒性CD8+T細胞表現型の特徴を下記の方法により明らかにし得る:a)下記で説明する培養上清中の上清グランザイムB、IFNy、及びTNFaの濃度、b)活性化マーカー(例えば、DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δTCR、Foxp3、T-bet、グランザイムB)のCD8+T細胞表面発現、c)CD8+T細胞中でのIFNy、グランザイムB、TNFaの細胞内サイトカイン染色。CD4+T細胞表現型を、例えば、INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、ケモカイン等の上清ケモカイン濃度に加えて、細胞内サイトカイン染色によっても評価し得る。
CD8+T細胞活性化の追加の測定として、DCとのT細胞の96時間のインキュベーション後にウェルから培養上清100μlを取り出し、多重化Luminex Magpix.Kit(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)を使用して、分泌されたサイトカイン、ケモカイン、及び成長因子に関して分析する。簡潔に説明すると、このウェルをバッファーで予め湿らせ、1×抗体コーティング磁気ビーズ25μlを添加し、磁石を使用して全てのウェルにおいて洗浄バッファー200μl×2回を実施する。インキュベーションバッファー50μl、希釈剤50μl、及びサンプル50μlを添加し、暗所における室温での2時間にわたる振盪により混合させる。次いで、このビーズを洗浄バッファー200μlで2回洗浄する。1×ビオチン化検出抗体100μlを添加し、上清を、暗所において振盪させつつ1時間にわたりインキュベートする。次いで、洗浄バッファーにより2回の200μl洗浄を実施する。各ウェルに1×SAV-RPE試薬100μlを添加し、暗所においてRTで30分にわたりインキュベートする。3回の200μl洗浄を実施し、2~3分間振盪させつつ洗浄バッファー125μlを添加する。次いで、ウェルを、Luminex xMAPシステムでの分析に供する。
標準は、サイトカイン(例えば、GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa、及びVEGF)の慎重な定量を可能にする。これらのサイトカインを、マウス及びヒト由来の両方のサンプルで評価する。細菌処理サンプルでのこれらのサイトカインの増加は、宿主からのタンパク質及びサイトカインの産生の増強を示す。サイトカインを放出する特定の細胞タイプの能力を調べるこのアッセイの他のバリエーションを、選別方法によりこれらの細胞を獲得することにより評価し、且つ当業者により認識されている。さらに、サイトカインmRNAを評価して、EV組成物に反応したサイトカイン放出にも対処する。宿主の細胞におけるこれらの変化は、癌微小環境におけるインビボでの反応と同様に免疫反応を刺激する。
このPBMC刺激プロトコルを、精製済EV及び生存する細菌株の組み合わせを使用して反復して、免疫刺激可能性を最大化し得る。
実施例10.抗原提示細胞中におけるEVのインビトロでの検出
粘膜固有層中の樹状細胞は、腸上皮を横切って樹状突起を延ばすことにより、腸管内腔中の生きた細菌、死んだ細菌、及び微生物の生成物を常にサンプリングし、このことは、腸管腔中の細菌により産生されるEVが樹状細胞を直接刺激し得る1つの方法である。下記の方法は、抗原提示細胞によるEVの様々な取り込みを評価する方法を表す。任意選択により、この方法を、患者に投与されるEVの免疫調節挙動を評価するのに適用する。
粘膜固有層中の樹状細胞は、腸上皮を横切って樹状突起を延ばすことにより、腸管内腔中の生きた細菌、死んだ細菌、及び微生物の生成物を常にサンプリングし、このことは、腸管腔中の細菌により産生されるEVが樹状細胞を直接刺激し得る1つの方法である。下記の方法は、抗原提示細胞によるEVの様々な取り込みを評価する方法を表す。任意選択により、この方法を、患者に投与されるEVの免疫調節挙動を評価するのに適用する。
樹状細胞(DC)を、標準的な方法又はキットプロトコル(例えば、Inaba K,Swiggard WJ,Steinman RM,Romani N,Schuler G,2001.Isolation of dendritic cells.Current Protocols in Immunology.Chapter 3:Unit3.7)に従って、且つ実施例12で論じれているように、ヒト又はマウスの骨髄、血液、又は脾臓から単離する。
DCへのEVの侵入及び/又はDC中でのEVの存在を評価するために、完全RPMI-1640培地中の円形カバースリップに250,000個のDCを播種し、次いで、単一の細菌株由来のEV、又は感染多重度(MOI)が1:1~1:10の組み合わせEVと共にインキュベートする。精製済EVは、実施例2で説明されているように蛍光色素又は蛍光タンパク質で標識されている。1時間のインキュベーション後、細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、トリプシンを使用してプレートから剥離する。細胞を無傷のままにするか、又は溶解させる。次いで、サンプルをフローサイトメトリー用に処理する。内在化したEVの合計を溶解したサンプルから定量し、EVを取り込む細胞の割合を、蛍光細胞を計数することにより測定する。上記で説明されている方法を、DCの代わりにマクロファージ又は上皮細胞系統(ATCCから得られる)を使用する実質的に同一の方法でも実施し得る。
実施例11:標的細胞と共にインキュベートした場合にNK細胞死滅を活性化する能力が増強されたEVのインビトロでのスクリーニング
腫瘍細胞と共にインキュベートした場合に腫瘍細胞に対して強力なNK細胞の細胞毒性を誘発する、選択されたEV組成物の能力を実証するために、下記のインビトロでのアッセイを使用する。簡潔に説明すると、ヘパリン処置された血液由来の単核細胞を、健康なヒトドナーから得る。任意選択により、NK細胞の数を増加させるための拡大工程を、既に説明されているように実施する(例えば、Somanschi et al 2011 J Vis Exp.を参照されたい)。このNK細胞を、5%ヒト血清を含むRPMI-1640培地において1e6個の細胞/mlの濃度に調整する。次いで、PMNC細胞を適切な抗体で標識し、NK細胞を、FACSを介してCD3-/CD56+細胞として単離し、次の細胞毒性アッセイに備える。或いは、製造業者の指示(Miltenyl Biotec)に従ってautoMACs機器及びNK細胞単離キットを使用して、NK細胞を単離する。
腫瘍細胞と共にインキュベートした場合に腫瘍細胞に対して強力なNK細胞の細胞毒性を誘発する、選択されたEV組成物の能力を実証するために、下記のインビトロでのアッセイを使用する。簡潔に説明すると、ヘパリン処置された血液由来の単核細胞を、健康なヒトドナーから得る。任意選択により、NK細胞の数を増加させるための拡大工程を、既に説明されているように実施する(例えば、Somanschi et al 2011 J Vis Exp.を参照されたい)。このNK細胞を、5%ヒト血清を含むRPMI-1640培地において1e6個の細胞/mlの濃度に調整する。次いで、PMNC細胞を適切な抗体で標識し、NK細胞を、FACSを介してCD3-/CD56+細胞として単離し、次の細胞毒性アッセイに備える。或いは、製造業者の指示(Miltenyl Biotec)に従ってautoMACs機器及びNK細胞単離キットを使用して、NK細胞を単離する。
NK細胞を計数し、ウェル当たり5000個の細胞を含む96ウェルフォーマットで蒔き、実施例12で説明されているように、単一株EV、細菌株の混合物由来のEV、及び適切なコントロールと共にインキュベートする。追加の陰性コントロールとして、このアッセイを、NK細胞の活性を阻害することが知られているフソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、F.ヌクレアタム(F.nucleatum)由来のEVと共に実行する(例えば、Gur et al 2005 Immunity 42:1-12を参照されたい)。EVとのNK細胞の5~24時間のインキュベーションの後、PBS洗浄により細胞からEVを除去し、NK細胞を、抗生物質を含む10個の新鮮な培地に再懸濁させ、50,000個の標的腫瘍細胞/ウェルを含む96ウェルプレートに添加する。使用するマウス腫瘍細胞系統は、B16.F10、SIY+B16.F10等を含む。ヒト腫瘍細胞系統はドナーにHLA適合しており、PANC-1細胞系統、UNKPC960/961細胞系統、UNKC細胞系統、及びHELA細胞系統を含み得る。プレートを、通常の酸素条件下で37℃にて24時間にわたりインキュベートする。細胞死を説明するための陰性コントロールとして、スタウロスポリン(Staurospaurin)を使用する。
このインキュベーションの後、フローサイトメトリーを使用して腫瘍細胞死を測定する。簡潔に説明すると、腫瘍細胞を生存色素で染色する。FACS分析を使用して、特に腫瘍細胞をゲートオンし、死んだ(死滅した)腫瘍細胞の割合を測定する。データを、ウェル当たりの死んだ腫瘍細胞の絶対数としても示す。
このNK細胞刺激プロトコルを、精製済EV及び生存する細菌株の組み合わせを使用して反復して、免疫刺激可能性を最大化し得る。
実施例12:EV組成物のインビボでの癌免疫療法の有効性を予測するためのインビトロでの免疫活性化アッセイの使用
インビトロでの免疫活性化アッセイにより、樹状細胞を刺激し得、次いで樹状細胞がCD8+T細胞死滅を活性化するEVを同定する。A.Sivan,et al,Science 350(6264):1084-1089(2015)による研究は、プレボテラ種(Prevotella spp.)の経口摂取に応じたCD8+T細胞による腫瘍細胞の死滅の増強はマウスにおける有効な癌免疫療法であることを示唆している。従って、上記で説明されているインビトロでのアッセイを、潜在的な免疫療法の活性に関する多数の候補EVの予測的で高速なスクリーニングとして使用する。樹状細胞の刺激の増強、CD8+T細胞死滅の刺激の増強、PBMC死滅の刺激の増強、及び/又はNK細胞死滅の刺激の増強を示すEVを、インビボでの癌免疫療法の有効性の研究のために優先的に選択する。
インビトロでの免疫活性化アッセイにより、樹状細胞を刺激し得、次いで樹状細胞がCD8+T細胞死滅を活性化するEVを同定する。A.Sivan,et al,Science 350(6264):1084-1089(2015)による研究は、プレボテラ種(Prevotella spp.)の経口摂取に応じたCD8+T細胞による腫瘍細胞の死滅の増強はマウスにおける有効な癌免疫療法であることを示唆している。従って、上記で説明されているインビトロでのアッセイを、潜在的な免疫療法の活性に関する多数の候補EVの予測的で高速なスクリーニングとして使用する。樹状細胞の刺激の増強、CD8+T細胞死滅の刺激の増強、PBMC死滅の刺激の増強、及び/又はNK細胞死滅の刺激の増強を示すEVを、インビボでの癌免疫療法の有効性の研究のために優先的に選択する。
実施例13:マウスに経口的に送達した場合でのEVの生体内分布の決定
野生型マウス(例えばC57BL/6又はBALB/c)に目的のEV組成物を経口的に接種し、精製済EV(実施例1)のインビボでの生体内分布プロファイルを決定する。下流の分析を助けるために、実施例2のようにEVに標識を付した。
野生型マウス(例えばC57BL/6又はBALB/c)に目的のEV組成物を経口的に接種し、精製済EV(実施例1)のインビボでの生体内分布プロファイルを決定する。下流の分析を助けるために、実施例2のようにEVに標識を付した。
マウスに、EVの単回用量(25~100μg)を投与し得るか、又は定められた期間にわたり数回の用量(25~100μg)を投与し得る。マウスを、承認されたプロトコルに従って特定の病原体フリー条件下で飼育する。或いは、マウスを、滅菌された無菌条件下で繁殖させて維持してもよい。適切な時点で血液サンプル及び糞便サンプルを採取し得る。
このマウスを、EV組成物の接種後の様々な時点(即ち、数時間~数日)で人道的に屠殺し、無菌条件下での完全な剖検を実施する。標準的なプロトコルに従って、リンパ節、副腎、肝臓、結腸、小腸、盲腸、胃、脾臓、腎臓、膀胱、膵臓、心臓、皮膚、肺、脳、及び目的の他の組織を採取し、直接使用するか、又はさらなる試験のために急速凍結させる。この組織サンプルを解剖し、当業者に既知の標準的なプロトコルに従ってホモジナイズして単一細胞懸濁液を調製する。次いで、このサンプル中に存在するEVの数をフローサイトメトリーで定量する(実施例17)。定量を、マウス組織全体の適切な処理の後の蛍光顕微鏡の使用によっても進め得る(Vankelecom H.,Fixation and paraffin-embedding of mouse tissues for GFP visualization,Cold Spring Harb.Protoc.,2009)。或いは、この動物を、EV標識付与技術に従ってライブイメージングを使用して分析してもよい。
実施例14:同系マウス腫瘍モデルを処置するための、インビトロで免疫活性化が増強されたEV組成物の投与
癌のマウスモデルを、腫瘍細胞系統又は患者由来の腫瘍サンプルを皮下注射し、6~8週齢でC57BL/6雌マウスに移植することにより作成する。本明細書で提供される方法を、下記を含むいくつかの腫瘍細胞系統を使用して反復する:黒色腫の同所性モデルとしてのB16-F10細胞又はB16-F10-SIY細胞、右脇腹に1×106個の細胞の濃度で注射される(Maletzki et al 2008.Gut 57:483-491)、膵癌の同所性モデルとしてのPanc02細胞、肺癌の同所性モデルとしてのLLC1細胞、結腸直腸癌の同所性モデルとしてのCT-26、及び前立腺癌の同所性モデルとしてのRM-1。一例として、B16-F10モデルの場合の方法を本明細書に詳細に記載する。
癌のマウスモデルを、腫瘍細胞系統又は患者由来の腫瘍サンプルを皮下注射し、6~8週齢でC57BL/6雌マウスに移植することにより作成する。本明細書で提供される方法を、下記を含むいくつかの腫瘍細胞系統を使用して反復する:黒色腫の同所性モデルとしてのB16-F10細胞又はB16-F10-SIY細胞、右脇腹に1×106個の細胞の濃度で注射される(Maletzki et al 2008.Gut 57:483-491)、膵癌の同所性モデルとしてのPanc02細胞、肺癌の同所性モデルとしてのLLC1細胞、結腸直腸癌の同所性モデルとしてのCT-26、及び前立腺癌の同所性モデルとしてのRM-1。一例として、B16-F10モデルの場合の方法を本明細書に詳細に記載する。
転移頻度が非常に高い自発性黒色腫の同系マウスモデルを使用して、腫瘍の増殖及び転移の伝播を低減する細菌の能力を試験する。このアッセイのために選択したEVは、免疫細胞サブセットの活性化の増強を示し且つインビトロで腫瘍細胞の死滅の増強を刺激する組成物である(実施例12~16)。このマウス黒色腫細胞系統B16-F10をATCCから得る。この細胞を、空気中の5%CO2の雰囲気下で37℃にて、10%加熱不活性化ウシ胎児血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンが補充されたRPMI培地において単層としてインビトロで培養する。指数関数的に増殖する腫瘍細胞をトリプシン処理により回収し、冷1×PBSで3回洗浄し、5E6個の細胞/mlの懸濁液を投与用に調製する。この実験に雌のC57BL/6マウスを使用する。このマウスは6~8週齢であり、且つ体重が約16~20gである。腫瘍を発生させるために、各マウスに、B16-F10細胞懸濁液100μlを脇腹にSC注射する。このマウスをケタミン及びキシラジンで麻酔した後に細胞移植する。この実験で使用する動物に、2日目から5日目までの飲料水中のカナマイシン(0.4mg/ml)、ゲンタマイシン(0.035mg/ml)、コリスチン(850U/ml)、メトロニダゾール(0.215mg/ml)、及びバンコマイシン(0.045mg/ml)のカクテルの点滴注入、並びに腫瘍注射後7日目のクリンダマイシン(10mg/kg)の腹腔内注射により、抗生物質処置を開始し得る。
原発性脇腹腫瘍のサイズを2~3日毎にキャリパで測定し、下記式を使用して腫瘍体積を算出する:腫瘍体積=腫瘍の幅2×腫瘍の長さ×0.5。この原発腫瘍が約100mm3に達した後、動物をその体重に基づいていくつかの群に分類する。次いで、各群からマウスを無作為に取り出して処置群に割り当てる。EV組成物を、実施例1で説明されているように調製する。このマウスに、試験するEV 25~100μg、ラクトバチルス(Lactobacillus)由来のEV(陰性コントロール)25~100μg、PBS、又はプレボテラ種(Prevotella spp.)由来のEV(陽性コントロール)25~100μgのいずれかを、経管栄養により経口接種する。マウスに、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、又は処置期間全体を通して任意の他の投与スケジュールで、同量のEVを経口経管栄養する。マウスに尾静脈でIV注射するか、又は腫瘍に直接注射する。マウスに、EV、細菌及びEV、又は不活性化された細菌及びEV 10ng~1ugを注射し得る。マウスに、毎週又は月に1回で注射し得る。腫瘍死滅可能性を最大化するために、マウスに精製済EV及び生細菌の組み合わせも投与し得る。全てのマウスを、承認されたプロトコルに従って特定の病原体フリー条件下で飼育する。腫瘍サイズ、マウスの体重、及び体温を3~4日毎にモニタリングし、B16-F10マウス黒色腫細胞注射の6週間後に又は原発腫瘍の体積が1000mm3に達した場合に、マウスを人道的に屠殺する。毎週採血し、このプロトコルの終了時に無菌条件下での完全な剖検を実施する。
マウスB16-F10黒色腫モデルでは、メラニン産生に起因して癌細胞を容易に可視化し得る。標準的なプロトコルに従って、頸部及び胸部の領域からのリンパ節及び臓器の組織サンプルを採取し、下記の分類ルールを使用してマイクロ転移及マクロ転移の存在を分析する。リンパ節当たり又は臓器当たり少なくとも2つのマイクロ転移病変及び1つのマクロ転移病変が見出される場合には、臓器を転移に関して陽性と分類する。マイクロ転移を、当業者に既知の標準的なプロトコルに従ってパラフィン包埋リンパ組織切片をヘマトキシリン-エオシンで染色することにより検出する。転移の総数は原発腫瘍の体積と相関しており、腫瘍体積は、腫瘍増殖時間、並びにリンパ節及び内臓でのマクロ転移及びマイクロ転移の数に有意に相関し、全ての観測した転移の合計とも相関することが見出される。既に説明されているように、25箇所の異なる転移部位が同定されている(Bobek V.,et al.,Syngeneic lymph-node-targeting model of green fluorescent protein-expressing Lewis lung carcinoma,Clin.Exp.Metastasis,2004;21(8):705-8)。
この腫瘍組織サンプルを、腫瘍浸潤性リンパ球に関してさらに分析する。FACSによりCD8+細胞毒性T細胞を単離し得(実施例17を参照されたい)、次いで、カスタマイズされたp/MHCクラスIマイクロアレイを使用してさらに分析して、このT細胞の抗原特異性を明らかにし得る(例えば、Deviren G.,et al.,Detection of antigen-specific T cells on p/MHC microarrays,J.Mol.Recognit.,2007 Jan-Feb;20(1):32-8を参照されたい)。カスタマイズされたp/MHCクラスIIマイクロアレイを使用してCD4+T細胞を分析し得る。
同一の実験を、多発性肺黒色腫転移のマウスモデルでも実施する。マウス黒色腫細胞系統B16-BL6をATCCから得て、この細胞を、上記で説明しているようにインビトロで培養する。この実験に雌のC57BL/6マウスを使用する。このマウスは6~8週齢であり、且つ体重が16~20gである。腫瘍を発生させるために、各マウスに、B16-BL6細胞の2E6個の細胞/ml懸濁液100μlを尾静脈に注射する。IV注射時に生着する腫瘍細胞は、最終的には肺に達する。
このマウスを9日後に人道的に殺す。肺を秤量し、肺表面上での肺結節の存在に関して分析する。摘出した肺をFekete溶液で漂白し、このFekete溶液は、B16細胞中のメラニンのために腫瘍結節を漂白しないが、この結節のごく一部は無色素性(即ち白色)である。腫瘍結節の数を慎重に計数して、マウスの腫瘍量を決定する。典型的には、コントロール群マウス(即ちPBS経管栄養)の肺上に200~250個の肺結節が見出される。
腫瘍量の割合を3つの処置群に関して算出する。この測定値を、コントロール群マウスの肺表面上の肺結節の平均数で除算された、処置群に属するマウスの肺表面上の肺結節の平均数と定義する。
H-NMR1による代謝量の決定
細菌の条件付け後の及び腫瘍の増殖後の生物学的三重の培地サンプル及び使用済み培地サンプルから、Sartorius Centrisart Iフィルタ(カットオフ10kDa)を使用してタンパク質を除去する。使用前に、フィルタを水の遠心分離により2回洗浄してグリセロールを除去し、限外ろ液700ulに、少量(20ul)の、D2O中の20.2mMトリメチルシリル-2,2,3,3-テトラジュウテロプロピオン酸(TSP、ナトリウム塩)を添加し、これにより、化学シフト基準(0.00ppm)及び重水素ロックシグナルが付与される。このサンプル650ulを5mm NMRチューブに入れる。単一パルス1H-NMRスペクトル(500MHz)を、Bruker DMX-500分光計、又は(Engelke et al.2006 NMR spectroscopic studies on the late onset form of 3-methylutaconic aciduria type I and other defects in leucine metabolism.NMR Biomed.19:271-278により)既に説明されているような同等の機器で取得する。フェーズ及びベースラインを手動で補正する。全てのスペクトルをTSPにスケーリングし、代謝産物シグナルをローレンツ線形に半自動的にフィットさせる。使用済み培地中の代謝産物濃度を、標準培地中の既知の濃度と比較して算出し、mMの単位で同様に表す。特定の代謝産物の濃度を、1.04ppmでのバリン二重線又は適切な標準の面積に対応するピークの面積により算出する。
細菌の条件付け後の及び腫瘍の増殖後の生物学的三重の培地サンプル及び使用済み培地サンプルから、Sartorius Centrisart Iフィルタ(カットオフ10kDa)を使用してタンパク質を除去する。使用前に、フィルタを水の遠心分離により2回洗浄してグリセロールを除去し、限外ろ液700ulに、少量(20ul)の、D2O中の20.2mMトリメチルシリル-2,2,3,3-テトラジュウテロプロピオン酸(TSP、ナトリウム塩)を添加し、これにより、化学シフト基準(0.00ppm)及び重水素ロックシグナルが付与される。このサンプル650ulを5mm NMRチューブに入れる。単一パルス1H-NMRスペクトル(500MHz)を、Bruker DMX-500分光計、又は(Engelke et al.2006 NMR spectroscopic studies on the late onset form of 3-methylutaconic aciduria type I and other defects in leucine metabolism.NMR Biomed.19:271-278により)既に説明されているような同等の機器で取得する。フェーズ及びベースラインを手動で補正する。全てのスペクトルをTSPにスケーリングし、代謝産物シグナルをローレンツ線形に半自動的にフィットさせる。使用済み培地中の代謝産物濃度を、標準培地中の既知の濃度と比較して算出し、mMの単位で同様に表す。特定の代謝産物の濃度を、1.04ppmでのバリン二重線又は適切な標準の面積に対応するピークの面積により算出する。
LCMSによる代謝量の決定
サンプルの代謝量を、質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー技術を使用して確認する。様々なサンプルのメタボローム含有量を決定するために様々な技術が存在し、且つ当業者に知られている(例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー分離、及び質量決定と組み合わされた様々なイオン化技術)(Roberts et al 2012 Targeted Metabolomics.Curr Protoc Mol Biol.30:1-24;Dettmer et al 2007,Mass spectrometry-based metabolomics.Mass Spectrom Rev.26(1):51-78)。非限定的な例として、LC-MSシステムは、1100 Seriesポンプ(Agilent)及びHTS PALオートサンプラ(Leap Technologies)と組み合わされた4000 QTRAP三連四重極質量分析計(AB SCIEX)を含む。安定した同位体標識付きの内部標準(バリン-d8、Isotec;及びフェニルアラニン-d8、Cambridge Isotope Laboratories)を含む9体積の74.9:24.9:0.2(体積/体積/体積)アセトニトリル/メタノール/ギ酸を使用して、培地サンプル又は他の複雑な代謝混合物(約10μL)を抽出する。目的の代謝産物に応じて、標準を調整してもよいし変更してもよい。サンプルを遠心分離し(10分、9,000g、4℃)、HILICカラム(150×2.1mm、3μm粒径)上に溶液を注入することにより、上清(10μL)をLCMSに供する。250uL/分の速度で1分にわたり5%移動相[10mMギ酸アンモニウム、0.1%ギ酸水溶液]を流し、続いて40%移動相[0.1%ギ酸を含むアセトニトリル]の溶液まで10分をかける線形勾配により、カラムを溶出させる。イオンスプレー電圧を4.5kVに設定し、イオン源温度は450℃である。
サンプルの代謝量を、質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー技術を使用して確認する。様々なサンプルのメタボローム含有量を決定するために様々な技術が存在し、且つ当業者に知られている(例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー分離、及び質量決定と組み合わされた様々なイオン化技術)(Roberts et al 2012 Targeted Metabolomics.Curr Protoc Mol Biol.30:1-24;Dettmer et al 2007,Mass spectrometry-based metabolomics.Mass Spectrom Rev.26(1):51-78)。非限定的な例として、LC-MSシステムは、1100 Seriesポンプ(Agilent)及びHTS PALオートサンプラ(Leap Technologies)と組み合わされた4000 QTRAP三連四重極質量分析計(AB SCIEX)を含む。安定した同位体標識付きの内部標準(バリン-d8、Isotec;及びフェニルアラニン-d8、Cambridge Isotope Laboratories)を含む9体積の74.9:24.9:0.2(体積/体積/体積)アセトニトリル/メタノール/ギ酸を使用して、培地サンプル又は他の複雑な代謝混合物(約10μL)を抽出する。目的の代謝産物に応じて、標準を調整してもよいし変更してもよい。サンプルを遠心分離し(10分、9,000g、4℃)、HILICカラム(150×2.1mm、3μm粒径)上に溶液を注入することにより、上清(10μL)をLCMSに供する。250uL/分の速度で1分にわたり5%移動相[10mMギ酸アンモニウム、0.1%ギ酸水溶液]を流し、続いて40%移動相[0.1%ギ酸を含むアセトニトリル]の溶液まで10分をかける線形勾配により、カラムを溶出させる。イオンスプレー電圧を4.5kVに設定し、イオン源温度は450℃である。
データを、質量スペクトルピーク積分のためにAB SCIEXのMultiquant 1.2等の市販のソフトウェアを使用して分析する。目的のピークを手動でキュレートし、標準と比較してピークの同一性を確認する。適切な標準による定量を実施して、細菌の条件付け後の及び腫瘍細胞増殖後の初期培地中に存在する代謝産物の量を決定する。
腫瘍生検及び血液サンプルを、本明細書で説明されているLCMS技術による代謝分析に供する。試験群間の数ある代謝産物の中でも、アミノ酸、糖、乳酸塩のレベルの差異は、腫瘍代謝状態を破壊する微生物組成物の能力を示す。
作用メカニズムを決定するためのRNA Seq
実施例12で説明されているように、腫瘍、パイエル板、及び腸間膜リンパ節から樹状細胞を精製する。当業者に既知の標準的な技術に従って、RNAseq分析を実行して分析する(Z.Hou.Scientific Reports.5(9570):doi:10.1038/srep09570(2015))。この分析では、先天性の炎症経路遺伝子、例えば、TLR、CLR、NLR、及びSTING、サイトカイン、ケモカイン、抗原処理及び提示経路、交差提示、並びにT細胞共刺激に特に注意を払う。
実施例12で説明されているように、腫瘍、パイエル板、及び腸間膜リンパ節から樹状細胞を精製する。当業者に既知の標準的な技術に従って、RNAseq分析を実行して分析する(Z.Hou.Scientific Reports.5(9570):doi:10.1038/srep09570(2015))。この分析では、先天性の炎症経路遺伝子、例えば、TLR、CLR、NLR、及びSTING、サイトカイン、ケモカイン、抗原処理及び提示経路、交差提示、並びにT細胞共刺激に特に注意を払う。
実施例15:PD-1阻害又はPD-L1阻害と組み合わせて同系マウス腫瘍モデルを処置するための、インビトロで免疫活性化が増強されたEVの投与
同系腫瘍マウスモデルにおけるEVの有効性を決定するために、結腸直腸癌(CT-26)モデル又は他の癌モデルを使用する。簡潔に説明すると、CT-26(CAT#CRL-2638)腫瘍細胞を、空気中の5%CO2の雰囲気下で37℃にて、10%加熱不活性化ウシ胎児血清が補充されたRPMI-1640又はDMEMにおいて単層としてインビトロで培養する。腫瘍接種前に、指数関数的に増殖する細胞を採取して計数する。この実験に、6~8週齢の雌のBALB/cマウスを使用する。腫瘍を発生させるために、各マウスに、1×PBS 0.1ml中の5×105個のCT-26腫瘍細胞を一方又は両方のひ腹(rear flank)に皮下注射する。一部のマウスに、抗生物質による前処置を施してもよい。腫瘍サイズ及びマウスの体重を、非連続の日で少なくとも週に3回モニタリングする。
同系腫瘍マウスモデルにおけるEVの有効性を決定するために、結腸直腸癌(CT-26)モデル又は他の癌モデルを使用する。簡潔に説明すると、CT-26(CAT#CRL-2638)腫瘍細胞を、空気中の5%CO2の雰囲気下で37℃にて、10%加熱不活性化ウシ胎児血清が補充されたRPMI-1640又はDMEMにおいて単層としてインビトロで培養する。腫瘍接種前に、指数関数的に増殖する細胞を採取して計数する。この実験に、6~8週齢の雌のBALB/cマウスを使用する。腫瘍を発生させるために、各マウスに、1×PBS 0.1ml中の5×105個のCT-26腫瘍細胞を一方又は両方のひ腹(rear flank)に皮下注射する。一部のマウスに、抗生物質による前処置を施してもよい。腫瘍サイズ及びマウスの体重を、非連続の日で少なくとも週に3回モニタリングする。
EVを、単独で又は細菌細胞全体と組み合わせて、及び抗PD-1又は抗PD-L1と共に又はこれらなしで、マウス腫瘍モデルにおける有効性に関して試験する。EV、細菌細胞、及び/又は抗PD-1若しくは抗PD-L1を、様々な時点で及び様々な用量で投与する。例えば、腫瘍注射の10日後に、又は腫瘍体積が100mm3に達した後に、マウスを、EV単独で又は抗PD-1又は抗PD-L1と組み合わせたEVで処置する。
例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たり25、50、又は100mgのEVを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射によりEVを投与し、他のマウスに、腹腔内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば1日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、又は経鼻注射を含み得る。マウスの一部の群には、有効用量のチェックポイント阻害剤も注射する。例えば、マウスに、100μl PBS中の100μg 抗PD-L1 mAB(クローン10f.9g2,BioXCell)又は別の抗PD-1若しくは抗PD-L1 mABを投与し、一部のマウスにはビヒクル及び/又は適切なコントロール(例えばコントロール抗体)を投与する。最初の注射の3日、6日、及び9日の後に、マウスにmABを注射する。チェックポイント阻害剤及びEV免疫療法に相加的な抗腫瘍効果があるかどうかを評価するために、標準的なコントロールパネルに、抗PD-1又は抗PD-L1 mABを投与したコントロールマウスを含める。一次(腫瘍サイズ)及び二次(腫瘍浸潤性リンパ球及びサイトカイン分析)エンドポイントを評価し、マウスの一部の群を、記憶反応への処置の効果を評価するために、その後の腫瘍細胞接種で再チャレンジする。
実施例16:実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のマウスモデルにおけるEV
Constantinescu他(Experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)as a model for multiple sclerosis(MS).Br J Pharmacol.2011 Oct;164(4):1079-1106)により概説されているように、EAEは、多発性硬化症の十分に研究された動物モデルである。Mangalam他(Two discreet subsets of CD8+T cells modulate PLP91-110 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in HLA-DR3 transgenic mice.J Autoimmun.2012 Jun;38(4):344-353)で論じられているように、活性化された脳炎惹起性T細胞の養子移入、又はEVEに対して感受性を示すTCRトランスジェニックマウスの使用により、様々なミエリン関連ペプチドを使用して、EAEを様々なマウス株及びラット株に導入し得る。
Constantinescu他(Experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)as a model for multiple sclerosis(MS).Br J Pharmacol.2011 Oct;164(4):1079-1106)により概説されているように、EAEは、多発性硬化症の十分に研究された動物モデルである。Mangalam他(Two discreet subsets of CD8+T cells modulate PLP91-110 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in HLA-DR3 transgenic mice.J Autoimmun.2012 Jun;38(4):344-353)で論じられているように、活性化された脳炎惹起性T細胞の養子移入、又はEVEに対して感受性を示すTCRトランスジェニックマウスの使用により、様々なミエリン関連ペプチドを使用して、EAEを様々なマウス株及びラット株に導入し得る。
EVを、他の抗炎症処置の追加のあり又はなしで、単独で又は細菌細胞全体と組み合わせて、EAEの齧歯類モデルにおける有効性に関して試験する。例えば、雌の6~8週齢のC57Bl/6マウスをTaconic(Germantown,NY)から得る。マウスの群に、完全フロイントアジュバント(CFA;2~5mgの死滅したマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)H37Ra/エマルション1ml)に乳化させたミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質35-55(MOG35-55;1回の注射当たり100ug;マウス1匹当たり200ug(マウス1匹当たり合計0.2ml))0.1mlの背中の2箇所の部位(上部及び下部)での2回の皮下(s.c.)注射を施す。上記の約1~2時間後に、PBS 0.1ml中の百日咳毒素(PTx)200ng(2ug/ml)をマウスに腹腔内(i.p.)注射する。PTxの追加のIP注射を2日目に施す。或いは、適切な量の代替ミエリンペプリド(例えばプロテオリピドタンパク質(PLP))を使用してEAEを誘発する。一部の動物は未処置コントロールとしての役割を果たす。当該技術分野で既知の方法(Mangalam et al.2012)に従って4日目から始めて毎日、EAE重症度を評価して障害スコアを割り当てる。
EVによる処置を、免疫付与の前後又はEVE免疫付与の後のいずれかの時点で開始する。例えば、EVを、免疫付与と同時(1日目)に投与してもよいし、障害の最初の徴候(例えば、引きずった尾(limp tail))の際に又は重度のEVEの最中に投与してもよい。EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、腹腔内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば1日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。
例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、皮下(s.c.)注射、又は経鼻投与を含み得る。
マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、追加の抗炎症剤若しくはEAE治療薬(例えば、抗CD154、TNFファミリのメンバーの遮断薬、ビタミンD、若しくは他の処置)及び/又は適切なコントロール(例えば、ビヒクル若しくはコントロール抗体)で処置し得る。
加えて、一部のマウスを処置前に抗生物質で処置する。例えば、バンコマイシン(0.5g/L)、アンピシリン(1.0g/L)、ゲンタマイシン(1.0g/L)、及びアンホテリシンB(0.2g/L)を飲料水に添加し、抗生物質による処置を、処置時に又は処置の数日前に停止する。一部の免疫付与マウスを、抗生物質を投与することなく処置する。
様々な時点で、マウスを屠殺し、当該技術分野で既知の方法を使用して、エクスビボでの組織学的分析、サイトカイン分析、及び/又はフローサイトメトリー分析のために炎症部位(例えば脳及び脊髄)、リンパ節、又は他の組織を取り出し得る。例えば、製造業者の指示に従って解離酵素を使用して組織を解離させる。細胞を、当該技術分野で既知の技術を使用して、フローサイトメトリーによる分析用に染色する。染色抗体として、抗CD11c(樹状細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4、及び抗CD103が挙げられ得る。分析され得る他のマーカーとして、pan-免疫細胞マーカーCD45、T細胞マーカー(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、グランザイムB、CD69、PD-1、CTLA-4)、及びマクロファージ/骨髄性マーカー(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)が挙げられる。免疫表現型検査に加えて、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済CD45+中枢神経系(CNS)浸潤免疫細胞に対して実行し得る。最後に、免疫組織化学を様々な組織切片に対して実行して、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びチェックポイント分子タンパク質発現を測定する。
疾患防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスを、疾患トリガーにより再チャレンジし得る(例えば、活性化された脳炎惹起性T細胞、又はEVE誘導性ペプチドの再注射)。マウスを、再チャレンジ後に疾患に対する感受性及びEVEの重症度に関して分析する。
実施例17:コラーゲン誘発関節炎(CIA)のマウスモデルにおけるEV
コラーゲン誘発関節炎(CIA)は、Caplazi他(Mouse models of rheumatoid arthritis.Veterinary Pathology.Sept.1,2015.52(5):819-826)により説明されているように、関節リウマチ(RA)を研究するために一般に使用される動物モデルである(Brand et al.Collagen-induced arthritis.Nature Protocols.2007.2:1269-1275;Pietrosimone et al.Collagen-induced arthritis:a model for murine autoimmune arthritis.Bio Protoc.2015 Oct.20;5(20):e1626も参照されたい)。
コラーゲン誘発関節炎(CIA)は、Caplazi他(Mouse models of rheumatoid arthritis.Veterinary Pathology.Sept.1,2015.52(5):819-826)により説明されているように、関節リウマチ(RA)を研究するために一般に使用される動物モデルである(Brand et al.Collagen-induced arthritis.Nature Protocols.2007.2:1269-1275;Pietrosimone et al.Collagen-induced arthritis:a model for murine autoimmune arthritis.Bio Protoc.2015 Oct.20;5(20):e1626も参照されたい)。
CIA齧歯類モデルの他のバージョンの中でも、1つのモデルは、Taneja他(J.Immunology.2007.56:69-78;Taneja et al.J.Immunology 2008.181:2869-2877;及びTaneja et al.Arthritis Rheum.,2007.56:69-78も参照されたい)により説明されているように、ニワトリII型コラーゲンによるHLA-DQ8 Tgマウスの免疫付与を含む。ニワトリCIIの精製はTaneja他(Arthritis Rheum.,2007.56:69-78)により説明されている。マウスを、免疫付与後にCIA疾患の発症及び進行に関してモニタリングし、Wooley,J.Exp.Med.1981.154:688-700により説明されているように、疾患の重症度を評価して「等級付ける」。
マウスをCIA誘導のために免疫付与し、様々な処置群に分類する。EVを、他の抗炎症処置の追加のあり又はなしで、単独で又は細菌細胞全体と組み合わせて、CIAにおける有効性に関して試験する。
EVによる処置を、コラーゲンによる免疫付与の前後又は免疫付与後のいずれかの時点で開始する。例えば、一部の群において、EVを、免疫付与と同時(1日目)に投与してもよいし、疾患の最初の徴候の際に又は重度の症状の発症時に投与してもよい。EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。
例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、マウスの他の群に、腹腔内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば1日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。
例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、皮下(s.c.)注射、皮内(i.d.)注射、又は経鼻投与を含み得る。
マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、追加の抗炎症剤若しくはCIA治療薬(例えば、抗CD154、TNFファミリのメンバーの遮断薬、ビタミンD、若しくは他の処置)及び/又は適切なコントロール(例えば、ビヒクル若しくはコントロール抗体)で処置し得る。
加えて、一部のマウスを処置前に抗生物質で処置する。例えば、バンコマイシン(0.5g/L)、アンピシリン(1.0g/L)、ゲンタマイシン(1.0g/L)、及びアンホテリシンB(0.2g/L)を飲料水に添加し、抗生物質による処置を、処置時に又は処置の数日前に停止する。一部の免疫付与マウスを、抗生物質を投与することなく処置する。
様々な時点で、血清シンプルを得て、標準的なELISAを使用して抗ニワトリCII IgG抗体及び抗マウスCII IgG抗体のレベルを評価する(Batsalova et al.Comparative analysis of collagen type II-specific immune responses during development of collagen-induced arthritis in two B10 mouse strains.Arthritis Res Ther.2012.14(6):R237)。同様に、一部のマウスを屠殺し、当該技術分野で既知の方法を使用して、エクスビボでの組織学的分析、サイトカイン分析、及び/又はフローサイトメトリー分析のために炎症部位(例えば滑膜)、リンパ節、又は他の組織を取り出し得る。滑膜及び滑液を、当該技術分野で既知の技術を使用して形質細胞浸潤及び抗体の存在に関して分析する。加えて、製造業者の指示に従って解離酵素を使用して組織を解離させて、細胞浸潤物のプロファイルを調べる。細胞を、当該技術分野で既知の技術を使用して、フローサイトメトリーによる分析用に染色する。染色抗体として、抗CD11c(樹状細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4、及び抗CD103が挙げられ得る。分析され得る他のマーカーとして、pan-免疫細胞マーカーCD45、T細胞マーカー(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、グランザイムB、CD69、PD-1、CTLA-4)、及びマクロファージ/骨髄性マーカー(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)が挙げられる。免疫表現型検査に加えて、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済CD45+滑膜浸潤免疫細胞に対して実行し得る。最後に、免疫組織化学を様々な組織切片に対して実行して、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びチェックポイント分子タンパク質発現を測定する。
疾患防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスを、疾患トリガーにより再チャレンジし得る(例えば、CIA誘導性ペプチドによる活性化された再注射)。マウスを、再チャレンジ後に疾患に対する感受性及びCIAの重症度に関して分析する。
実施例18:大腸炎のマウスモデルにおけるEV
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎は、Randhawa他(A review on chemical-induced inflammatory bowel disease models in rodents.Korean J Physiol Pharmacol.2014.18(4):279-288;Chassaing et al.Dextran sulfate sodium(DSS)-induced colitis in mice.Curr Protoc Immunol.2014 Feb 4;104:Unit 15.25も参照されたい)により概説されているように、大腸炎の十分に研究されている動物モデルである。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎は、Randhawa他(A review on chemical-induced inflammatory bowel disease models in rodents.Korean J Physiol Pharmacol.2014.18(4):279-288;Chassaing et al.Dextran sulfate sodium(DSS)-induced colitis in mice.Curr Protoc Immunol.2014 Feb 4;104:Unit 15.25も参照されたい)により概説されているように、大腸炎の十分に研究されている動物モデルである。
EVを、他の抗炎症剤の添加のあり又はなしで、単独で又は細菌細胞全体と組み合わせて、DSS誘発大腸炎のマウスモデルにおける有効性に関して試験する。
マウスの群を、当該技術分野で既知であるように大腸炎を誘発するためにDSSで処理する(Randhawa et al.2014;Chassaing et al.2014;Kim et al.Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD.J Vis Exp.2012.60:3678も参照されたい)。例えば、雄の6~8週齢のC57Bl/6マウスを、Charles River Labs、Taconic、又は他のベンダーから得る。飲料水に3%DSS(MP Biomedicals,Cat.#0260110)を添加することにより、大腸炎を誘発する。一部のマウスは飲料水中のDSSを摂取せず、未処置コントールとしての役割を果たす。一部のマウスは5日にわたり水を摂取する。一部のマウスは、5日と比べて短い又は長い持続期間にわたりDSSを摂取し得る。マウスをモニタリングし、体重減少(例えば、体重減少なし(スコア0)、1~5%の体重減少(スコア1);5~10%の体重減少(スコア2));糞便の硬さ(例えば、正常(スコア0);緩い糞便(スコア2);下痢(スコア4));並びに出血(例えば、血液なし(スコア0)、潜血陽性(スコア1);潜血陽性及び視覚的なペレット出血(スコア2);肛門周囲の血液、肉眼的な出血(スコア4)に基づいて、当該技術分野で既知の障害活性指標(disability activity index)を使用して点数化する。
EVによる処置を、DSS投与の1日目又はその後のいずれかの時点で開始する。例えば、EVを、DSS開始と同時に(1日目)に投与してもよいし、疾患の最初の徴候(例えば、体重減少又は下痢)の際に又は重度の大腸炎のステージの最中に投与してもよい。マウスを、体重、病的状態、生存、下痢及び/又は血便の存在に関して毎日観察する。
EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、腹腔内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば1日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。
例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、又は経鼻投与を含み得る。
マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、追加の抗炎症剤(例えば、抗CD154、TNFファミリのメンバーの遮断薬、若しくは他の処置)及び/又は適切なコントロール(例えば、ビヒクル若しくはコントロール抗体)で処置し得る。
加えて、一部のマウスを処置前に抗生物質で処置する。例えば、バンコマイシン(0.5g/L)、アンピシリン(1.0g/L)、ゲンタマイシン(1.0g/L)、及びアンホテリシンB(0.2g/L)を飲料水に添加し、抗生物質による処置を、処置時に又は処置の数日前に停止する。一部のマウスには、事前に抗生物質を投与することなくDSSを投与する。
様々な時点で、マウスは、イソフルラン麻酔下で小動物用内視鏡(Karl Storz Endoskipe,Germany)を使用するビデオ内視鏡検査を受ける。静止画及びビデオを記録して、大腸炎の程度及び処置に対する反応を評価する。当該技術分野で既知の基準を使用して大腸炎を点数化する。研究のために糞便物質を集める。
様々な時点で、マウスを屠殺して結腸、小腸、脾臓、及びリンパ節(例えば腸間膜リンパ節)を採取する。加えて、血液を血清分離チューブ中に採取する。組織損傷を、限定されないが陰窩構造、炎症細胞浸潤の程度、及び杯細胞の枯渇を評価する組織学的研究を通して評価する。
当該技術分野で既知の方法を使用して、エクスビボでの組織学的分析、サイトカイン分析、及び/又はフローサイトメトリー分析のために胃腸(GI)管、リンパ節、及び/又は他の組織を取り出し得る。例えば、組織を摘出し、製造業者の指示に従って解離酵素を使用して解離させ得る。細胞を、当該技術分野で既知の技術を使用して、フローサイトメトリーによる分析用に染色する。染色抗体として、抗CD11c(樹状細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4、及び抗CD103が挙げられ得る。分析され得る他のマーカーとして、pan-免疫細胞マーカーCD45、T細胞マーカー(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、グランザイムB、CD69、PD-1、CTLA-4)、及びマクロファージ/骨髄性マーカー(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)が挙げられる。免疫表現型検査に加えて、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済CD45+GI管浸潤免疫細胞に対して実行し得る。最後に、免疫組織化学を様々な組織切片に対して実行して、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びチェックポイント分子タンパク質発現を測定する。
疾患防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスを、疾患トリガーにより再チャレンジし得る。マウスを、再チャレンジ後に大腸炎の重症度に対する感受性に関して分析する。
実施例19:遅延型過敏症(DTH)のマウスモデルにおけるプレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)株A及び/又はEV
遅延型過敏症(DTH)は、Petersen他(In vivo pharmacological disease models for psoriasis and atopic dermatitis in drug discovery.Basic & Clinical Pharm & Toxicology.2006.99(2):104-115;Irving C.Allen(ed.)Mouse Models of Innate Immunity:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,2013.vol.1031,DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13も参照されたい)により概説されているように、アトピー性皮膚炎(又はアレルギー性接触皮膚炎)の動物モデルである。遅延型過敏症(DTH)を、様々なハプテン又は抗原(例えば、完全フロイントアジュバント(CFA)又は他のアジュバントに乳化させた抗原)を使用して様々なマウス及びラットの株で誘発させ得る。DTHは、感作と、紅斑、浮腫、並びに細胞浸潤、特に抗原提示細胞(APC)、好酸球、活性化されたCD4+T細胞、及びサイトカイン発現Th2細胞の浸潤を生じる抗原特異的T細胞媒介反応とにより特徴付けられる。
遅延型過敏症(DTH)は、Petersen他(In vivo pharmacological disease models for psoriasis and atopic dermatitis in drug discovery.Basic & Clinical Pharm & Toxicology.2006.99(2):104-115;Irving C.Allen(ed.)Mouse Models of Innate Immunity:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,2013.vol.1031,DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13も参照されたい)により概説されているように、アトピー性皮膚炎(又はアレルギー性接触皮膚炎)の動物モデルである。遅延型過敏症(DTH)を、様々なハプテン又は抗原(例えば、完全フロイントアジュバント(CFA)又は他のアジュバントに乳化させた抗原)を使用して様々なマウス及びラットの株で誘発させ得る。DTHは、感作と、紅斑、浮腫、並びに細胞浸潤、特に抗原提示細胞(APC)、好酸球、活性化されたCD4+T細胞、及びサイトカイン発現Th2細胞の浸潤を生じる抗原特異的T細胞媒介反応とにより特徴付けられる。
一般に、マウスを、アジュバント(例えば完全フロイントアジュバント)との関連で投与される抗原で予備刺激して、膨張及び抗原特異的抗体力価により測定される二次(又は記憶)応答反応を誘発する。
プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)株A及び/又はEVを、他の抗炎症処置の追加のあり又はなしで、単独で又は組み合わせて、DTHのマウスモデルにおける有効性に関して試験する。例えば、6~8週齢のC57Bl/6マウスを、Taconic(Germantown,NY)又は他のベンダーから得る。マウスの群に、有効用量(1箇所の部位当たり50ulの総体積)での抗原(例えばキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)又は卵白アルブミン(OVA))の背中の4箇所の部位(上部及び下部)における4回の皮下(s.c.)注射を施す。DTH反応のために、動物に、当該技術分野において既知の方法で耳に皮内(i.d.)注射し得る。一部のマウスはコントロール動物としての役割を果たす。マウスの一部の群を、8日目に1つの耳当たり10ul(左耳にビヒクルコントロール(生理食塩水中の0.01%DMSO)、及び右耳に抗原(約21.2ug(12nmol))でチャレンジし得る。耳の炎症を測定するために、手で拘束した動物の耳の厚さを、Mitutoyoマイクロメータを使用して測定し得る。耳の厚さを、個々の動物のベースラインレベルとして皮内チャレンジ前に測定し得る。その後、耳の厚さを、皮内チャレンジ後の2つの時間(約24時間及び48時間(即ち、9日目及び10日目))に測定し得る。副腎皮質ステロイド(デキサメタゾン)を陽性コントロールに使用し得る。
EVによる処置を、予備刺激の前後又はDHTチャレンジの前後のいずれかの時点で開始する。例えば、EVを、皮下注射と同時(0日目)に投与してもよいし、皮内注射前又は皮内注射時に投与してもよい。EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、腹腔内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、局所投与、皮内(i.d.)注射、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば0日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。
例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、i.d.注射、局所投与、又は経鼻投与を含み得る。
マウスに、背中に沿った4箇所の位置でKLH及びCFAをi.d.注射した(1箇所の部位当たり50ulの総体積にてCFAと1:1の比で調製したKLHのマウス1匹当たり50ug)。マウスに、下記のように9日にわたり投与した:1)嫌気性PBS(ビヒクル)の経口投与;2)プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)株A10mgの経口投与;3)P.ヒスチコラ(P.histicola)株A由来のEV 100ugの経口投与;4)PBSのi.p.投与;5)デキサメタゾン(陽性コントロール)のi.p.投与、及び6)株A由来のEV 10ugのi.p.投与。EVに関しては、総タンパク質を、製造業者の指示に従って実施するBio-radアッセイ(Cat#5000205)を使用して測定した。KLH(10ul体積)10ugによるチャレンジの24時間後及び48時間後に、経口投与群及びi.p.投与群の両方において株A(生細胞)又は株A由来のEVを投与した群は、ビヒクル群と比べて低い炎症を示した(図1A及び図1B)。10μg、3μg、1μg、及び0.1μgでの株A由来のEVのi.p.注射後の用量依存的DTH反応を、KLHベースの遅延型過敏症マウスモデルにおける抗原チェレンジから48時間後の抗原特異的耳介腫脹(耳の厚さ)の減少において観測した(図1C)。
マウスに、背中に沿った4箇所の位置でKLH及びCFAをi.d.注射した(1箇所の部位当たり50μlの総体積にてCFAと1:1の比で調製したKLHのマウス1匹当たり50μg)。マウスに、下記のように9日にわたり投与した:1)嫌気性PBS(ビヒクル)の経口投与;2)プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)株A10mgの経口投与;3)1×109CFUのプレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)株Aバイオマスの経口投与;4)2.09×108CFUのプレボテラ・メラノゲニカ(Prevotella melanogenica)株Aバイオマスの経口投与;5)P.ヒスチコラ(P.histicola)由来のEV 100μgの経口投与;6)P.メラノゲニカ(P.melanogenica)株A由来のEV 100μgの経口投与;及び7)デキサメタゾン(陽性コントロール)のi.p.投与。EVに関しては、総タンパク質を、製造業者の指示に従って実施するBio-radアッセイ(Cat#5000205)を使用して測定した。KLH(10μl体積)10μgによるチャレンジの24時間後及び48時間後に、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)株A(生細胞)又はプレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)株A由来のEVを投与した群は、ビヒクル群と比べて低い炎症を示した(図6A及び図6B)。KLH(10μl体積)10μgによるチャレンジの24時間後及び48時間後に、プレボテラ・メラノゲニカ(Prevotella melanogenica)株A由来のEVを投与した群は、ビヒクル群及びプレボテラ・メラノゲニカ(Prevotella melanogenica)株A(生細胞)を投与した群と比べて低い炎症を示した(図6A及び図6B)。
他の実験では、マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、抗炎症剤(例えば、抗CD154、TNFファミリのメンバーの遮断薬、若しくは他の処置)及び/又は適切なコントロール(例えば、ビヒクル若しくはコントロール抗体)で処置し得る。加えて、一部のマウスを処置前に抗生物質で処置し得る。例えば、バンコマイシン(0.5g/L)、アンピシリン(1.0g/L)、ゲンタマイシン(1.0g/L)、及びアンホテリシンB(0.2g/L)を飲料水に添加し、抗生物質による処置を、処置時に又は処置の数日前に停止する。一部の免疫付与マウスを、抗生物質を投与することなく処置する。
様々な時点で血清サンプルを採取する。マウスの他の群を屠殺し、当該技術分野で既知の方法を使用して、組織学研究、エクスビボでの組織学的分析、サイトカイン分析、及び/又はフローサイトメトリー分析のためにリンパ節、脾臓、腸間膜リンパ節(MLN)、小腸、結腸、及び他の組織を取り出し得る。一部のマウスをO2/CO2麻酔下で眼窩神経叢から失血させ、ELISAアッセイを実施する。
製造業者の指示に従って解離酵素を使用して組織を解離させ得る。細胞を、当該技術分野で既知の技術を使用して、フローサイトメトリーによる分析用に染色する。染色抗体として、抗CD11c(樹状細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4、及び抗CD103が挙げられ得る。分析され得る他のマーカーとして、pan-免疫細胞マーカーCD45、T細胞マーカー(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、グランザイムB、CD69、PD-1、CTLA-4)、及びマクロファージ/骨髄性マーカー(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)が挙げられる。免疫表現型検査に加えて、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済CD45+浸潤免疫細胞に対して実行し得る。最後に、免疫組織化学を様々な組織切片に対して実行して、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びチェックポイント分子タンパク質発現を測定する。
マウスを、上記で説明されているように予備刺激してKLHでチャレンジし、48時間での耳介腫脹の測定後にマウスを屠殺した。
屠殺した動物から耳を取り出し、冷EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)に入れた。ビーズ破壊を使用して耳をホモジナイズし、製造業者の指示に従ってLuminexキット(EMD Millipore)によりIL-1βに関して上清を分析した。P.ヒスチコラ(P.histicola)EV 10μg(i.p.)で処置したマウスは、デキサメタゾン群(陽性コントロール)で見られたものに匹敵するIL-1βのレベルを示した(図1D)。株A由来P.ヒスチコラ(P.histicola)のEVは、炎症誘発性サイトカインを抑制し得る。
加えて、当該技術分野で既知の方法を使用して、頸部リンパ節を、セルストレーナに通して解離させ、洗浄し、FoxP3(PE-FJK-16s)及びCD25(FITC-PC61.5)に関して染色した(図1E)。P.ヒスチコラ(P.histicola)EV 10μg(i.p.)で処置したマウスは、未処置マウス(陰性コントロール)と比較して高い且つデキサメタゾン群(陽性コントロール)に匹敵する頸部リンパ節中のTregを示した。株A由来P.ヒスチコラ(P.histicola)のEVは、チャレンジしたマウスの排出リンパ節中にTregを誘導させ得る。
DTH防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスをチャレンジ抗原により再チャレンジし得る。マウスを、様々な時点で、DTHに対する感受性及び反応の重症度に関して分析する。
実施例20:1型糖尿病(T1D)のマウスモデルにおけるEV
1型糖尿病(T1D)は、免疫系が膵臓のランゲルハンス島を標的とし、それによりインスリンを産生する身体の能力が破壊される自己免疫疾患である。
1型糖尿病(T1D)は、免疫系が膵臓のランゲルハンス島を標的とし、それによりインスリンを産生する身体の能力が破壊される自己免疫疾患である。
Belle他(Mouse models for type 1 diabetes.Drug Discov Today Dis Models.2009;6(2):41-45;Aileen JF King.The use of animal models in diabetes research.Br J Pharmacol.2012 Jun;166(3):877-894も参照されたい)により概説されているように、T1Dの動物モデルの様々なモデルが存在する。化学的に誘発されたT1D、病原体により誘発されたT1D、及びマウスがT1Dを自発的に発症するモデルに関するモデルが存在する。
EVを、他の抗炎症処置の追加のあり又はなしで、単独で又は細菌細胞全体と組み合わせて、T1Dのマウスモデルにおける有効性に関して試験する。
T1D誘発方法及び/又はT1D発症が自発的であるかどうかに応じて、EVによる処置を、誘発の前後若しくは誘発後のいずれかの時点で、又は自発的に発生するT1Dの発症前(若しくは発症時)に開始する。EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、腹腔内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。
例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、又は経鼻投与を含み得る。
マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、追加の処置及び/又は適切なコントロール(例えば、ビヒクル若しくはコントロール抗体)で処置し得る。
加えて、一部のマウスを処置前に抗生物質で処置する。例えば、バンコマイシン(0.5g/L)、アンピシリン(1.0g/L)、ゲンタマイシン(1.0g/L)、及びアンホテリシンB(0.2g/L)を飲料水に添加し、抗生物質による処置を、処置時に又は処置の数日前に停止する。一部の免疫付与マウスを、抗生物質を投与することなく処置する。
この実験の開始前に、血糖を隔週でモニタリングする。その後の様々な時点で、非空腹時血糖を測定する。様々な時点で、マウスを屠殺し、当該技術分野で既知の方法を使用して、エクスビボでの組織学的分析、サイトカイン分析、及び/又はフローサイトメトリー分析のために脾臓の部位、リンパ節、又は他の組織を取り出し得る。例えば、製造業者の指示に従って解離酵素を使用して組織を解離させる。細胞を、当該技術分野で既知の技術を使用して、フローサイトメトリーによる分析用に染色する。染色抗体として、抗CD11c(樹状細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4、及び抗CD103が挙げられ得る。分析され得る他のマーカーとして、pan-免疫細胞マーカーCD45、T細胞マーカー(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、グランザイムB、CD69、PD-1、CTLA-4)、及びマクロファージ/骨髄性マーカー(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)が挙げられる。免疫表現型検査に加えて、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済組織浸潤免疫細胞に対して実行し得る。最後に、免疫組織化学を様々な組織切片に対して実行して、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びチェックポイント分子タンパク質発現を測定する。抗体産生をELISAによっても評価し得る。
疾患防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスを、疾患トリガーにより再チャレンジし得るか、又は再発に対する感受性に関して評価し得る。マウスを、再チャレンジ(又は自発的に発生する再発)後に糖尿病発症に対する感受性及び重症度に関して分析する。
実施例21:原発性硬化性胆管炎(PSC)のマウスモデルにおけるEV
原発性硬化性胆管炎(PSC)は、胆管を徐々に破壊して末期肝硬変を引き起こす慢性肝疾患である。原発性硬化性胆管炎(PSC)は炎症性腸疾患(IBD)と関連している。
原発性硬化性胆管炎(PSC)は、胆管を徐々に破壊して末期肝硬変を引き起こす慢性肝疾患である。原発性硬化性胆管炎(PSC)は炎症性腸疾患(IBD)と関連している。
Fickert他(Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis(PSC).J Hepatol.2014 Jun.60(6):1290-1303;Pollheimer and Fickert.Animal models in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis.Clin Rev Allergy Immunol.2015 Jun.48(2-3):207-17も参照されたい)により概説されているように、PSCには様々な動物モデルが存在する。PSCモデルにおける疾患の誘発には、化学的誘発(例えば、3,5-ジエトキシカルボニル-1,4-ジヒドロコリジン(DDC)誘発性胆管炎)、病原体誘発型(例えばクリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum))、実験的胆管閉塞(例えば総胆管結紮(CBDL))、及び抗原駆動型胆管損傷のトランスジェニックマウスモデル(例えばOva-Bilトランスジェニックマウス)が挙げられる。例えば、Georgiev他(Characterization of time-related changes after experimental bile duct ligation.Br J Surg.2008.95(5):646-56)により説明されているように胆管結紮を実施するか、又はFickert他(A new xenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliary fibrosis.Am J Path.Vol 171(2):525-536)により説明されているようにDCC曝露により疾患を誘発させる。
EVを、いくつかの他の治療薬の追加のあり又はなしで、単独で又は細菌細胞全体と組み合わせて、PSCのマウスモデルにおける有効性に関して試験する。
DCC誘発性胆管炎
例えば、6~8週齢のC57bl/6マウスをTaconic又は他のベンダーから得る。マウスに、様々な持続期間にわたり0.1%DCC補充飼料を給餌する。一部の群に、1週間にわたりDCC補充飼料を与え、他には4週間にわたり与え、他には8週間にわたり与える。マウスの一部の群に、一定期間にわたりDCC補充飼料を与えることができ、次いで回復させ、その後に通常の飼料を与える。これらのマウスを、疾患から回復する能力に関して研究し得、及び/又はDCCへのその後の曝露時の再発に対する感受性に関して研究し得る。EVによる処置を、DCC給餌の前後又はDCCへの最初の曝露の後のいずれかの時点で開始する。例えば、EVを1日目に投与してもよいし、その後のどこかで投与してもよい。EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、i.p.注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば1日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、又は経鼻投与を含み得る。マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、追加の薬剤及び/又は適切なコントロール(例えばビヒクル若しくは抗体)で処置し得る。
例えば、6~8週齢のC57bl/6マウスをTaconic又は他のベンダーから得る。マウスに、様々な持続期間にわたり0.1%DCC補充飼料を給餌する。一部の群に、1週間にわたりDCC補充飼料を与え、他には4週間にわたり与え、他には8週間にわたり与える。マウスの一部の群に、一定期間にわたりDCC補充飼料を与えることができ、次いで回復させ、その後に通常の飼料を与える。これらのマウスを、疾患から回復する能力に関して研究し得、及び/又はDCCへのその後の曝露時の再発に対する感受性に関して研究し得る。EVによる処置を、DCC給餌の前後又はDCCへの最初の曝露の後のいずれかの時点で開始する。例えば、EVを1日目に投与してもよいし、その後のどこかで投与してもよい。EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、i.p.注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば1日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、又は経鼻投与を含み得る。マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、追加の薬剤及び/又は適切なコントロール(例えばビヒクル若しくは抗体)で処置し得る。
加えて、一部のマウスを処置前に抗生物質で処置する。例えば、バンコマイシン(0.5g/L)、アンピシリン(1.0g/L)、ゲンタマイシン(1.0g/L)、及びアンホテリシンB(0.2g/L)を飲料水に添加し、抗生物質による処置を、処置時に又は処置の数日前に停止する。一部の免疫付与マウスを、抗生物質を投与することなく処置する。様々な時点で、血清サンプルを、ALTレベル、APレベル、ビリルビンレベル、及び血清胆汁酸(BA)レベルに関して分析する。
様々な時点で、マウスを屠殺して体重及び肝臓の重量を記録し、当分野で既知の方法を使用して、エクスビボでの組織形態学的特性評価、サイトカイン分析、及び/又はフローサイトメトリー分析のために炎症部位(例えば、肝臓、小腸及び大腸、脾臓)、リンパ節、又は他の組織を取り出し得る(Fickert et al.Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis (PSC)).J Hepatol.2014.60(6):1290-1303を参照されたい)。例えば、胆管を、ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1の発現に関して染色する。一部の組織を組織学的検査のために染色し、他を、製造業者の指示に従って解離酵素を使用して解離させる。細胞を、当分野で既知の技術を使用して、フローサイトメトリーによる分析用に染色する。染色抗体として、抗CD11c(樹状細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4、及び抗CD103が挙げられ得る。分析され得る他のマーカーとして、pan-免疫細胞マーカーCD45、T細胞マーカー(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、グランザイムB、CD69、PD-1、CTLA-4)、及びマクロファージ/骨髄性マーカー(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)、並びに付着分子発現(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)が挙げられる。免疫表現型検査に加えて、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済CD45+胆管浸潤免疫細胞に対して実行し得る。
例えばシリウスレッド染色及びその後の線維化領域の定量を使用する組織学的分析のために、肝臓組織を調製する。処置の終了時に、肝臓酵素(例えばAST又はALT)の血漿分析のために且つビリルビンレベルを決定するために、血液を採取する。ヒドロキシプロリンの肝臓含有量を、確立されたプロトコルを使用して測定し得る。炎症マーカー及び線維症マーカーの肝臓遺伝子発現分析を、検証済みのプライマーを使用するqRT-PCRにより実施し得る。これらのマーカーとして、MCP-1、アルファ-SMA、Coll1a1、及びTIMP-が挙げられ得るがこれらに限定されない。確立されたメタボロミクス法を使用して、血漿サンプル、組織サンプル、及び糞便サンプルで代謝産物の測定を実施し得る。最後に、免疫組織化学を肝臓切片に対して実行し、好中球、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、又は他の免疫細胞浸潤物を測定する。
疾患防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスを、後にDCCにより再チャレンジし得る。マウスを、再チャレンジ後に胆管炎に対する感受性及び胆管炎の重症度に関して分析する。
BDL誘発性胆管炎
或いは、EVを、BDL誘発性胆管炎における有効性に関して試験する。例えば、6~8週齢のC57Bl/6JマウスをTaconic又は他のベンダーから得る。順化期間の後、マウスを外科的処置して胆管結紮(BDL)を実施する。一部のコントロール動物には偽手術を施す。BDL処置により、7~21日以内に肝臓損傷、炎症、及び線維化が引き起こされる。
或いは、EVを、BDL誘発性胆管炎における有効性に関して試験する。例えば、6~8週齢のC57Bl/6JマウスをTaconic又は他のベンダーから得る。順化期間の後、マウスを外科的処置して胆管結紮(BDL)を実施する。一部のコントロール動物には偽手術を施す。BDL処置により、7~21日以内に肝臓損傷、炎症、及び線維化が引き起こされる。
EVによる処置を、手術の前後又は手術後のいつかのいずれかの時点で開始する。EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、i.p.注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し(例えば1日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、又は経鼻投与を含み得る。マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、追加の薬剤及び/又は適切なコントロール(例えばビヒクル若しくは抗体)で処置し得る。
加えて、一部のマウスを処置前に抗生物質で処置する。例えば、バンコマイシン(0.5g/L)、アンピシリン(1.0g/L)、ゲンタマイシン(1.0g/L)、及びアンホテリシンB(0.2g/L)を飲料水に添加し、抗生物質による処置を、処置時に又は処置の数日前に停止する。一部の免疫付与マウスを、抗生物質を投与することなく処置する。様々な時点で、血清サンプルを、ALTレベル、APレベル、ビリルビンレベル、及び血清胆汁酸(BA)レベルに関して分析する。
様々な時点で、マウスを屠殺して体重及び肝臓の重量を記録し、当該技術分野で既知の方法を使用して、エクスビボでの組織形態学的特性評価、サイトカイン分析、及び/又はフローサイトメトリー分析のために炎症部位(例えば、肝臓、小腸及び大腸、脾臓)、リンパ節、又は他の組織を取り出し得る(Fickert et al.Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis(PSC)).J Hepatol.2014.60(6):1290-1303を参照されたい)。例えば、胆管を、ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1の発現に関して染色する。一部の組織を組織学的検査のために染色し、他を、製造業者の指示に従って解離酵素を使用して解離させる。細胞を、当該技術分野で既知の技術を使用して、フローサイトメトリーによる分析用に染色する。染色抗体として、抗CD11c(樹状細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4、及び抗CD103が挙げられ得る。分析され得る他のマーカーとして、pan-免疫細胞マーカーCD45、T細胞マーカー(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、グランザイムB、CD69、PD-1、CTLA-4)、及びマクロファージ/骨髄性マーカー(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)、並びに付着分子発現(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)が挙げられる。免疫表現型検査に加えて、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済CD45+胆管浸潤免疫細胞に対して実行し得る。
例えばシリウスレッド染色及びその後の線維化領域の定量を使用する組織学的分析のために、肝臓組織を調製する。処置の終了時に、肝臓酵素(例えばAST又はALT)の血漿分析のために且つビリルビンレベルを決定するために、血液を採取する。ヒドロキシプロリンの肝臓含有量を、確立されたプロトコルを使用して測定し得る。炎症マーカー及び線維症マーカーの肝臓遺伝子発現分析を、検証済みのプライマーを使用するqRT-PCRにより実施し得る。これらのマーカーとして、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、及びTIMP-が挙げられ得るがこれらに限定されない。確立されたメタボロミクス法を使用して、血漿サンプル、組織サンプル、及び糞便サンプルで代謝産物の測定を実施し得る。最後に、免疫組織化学を肝臓切片に対して実行し、好中球、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、又は他の免疫細胞浸潤物を測定する。
疾患防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスを回復に関して分析し得る。
実施例22:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のマウスモデルにおけるプレボテラ(Prevotella)及び/又はプレボテラ(Prevotella)EV
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、肝臓脂肪の蓄積(脂肪症)及び炎症が肝臓損傷及び肝細胞死(バルーニング)につながる非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の重度の形態である。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、肝臓脂肪の蓄積(脂肪症)及び炎症が肝臓損傷及び肝細胞死(バルーニング)につながる非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の重度の形態である。
Ibrahim他(Animal models of nonalcoholic steatohepatitis:Eat,Delete,and Inflame.Dig Dis Sci.2016 May.61(5):1325-1336;Lau et al.Animal models of non-alcoholic fatty liver disease:current perspectives and recent advances 2017 Jan.241(1):36-44も参照されたい)により概説されているように、NASHの様々な動物モデルが存在する。
プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)細菌細胞及びP.ヒスチコラ(P.histicola)由来のEVを、別の治療薬の添加のあり又はなしで、単独で又は様々な割合で互いを組み合わせて、NASHのマウスモデルにおける有効性に関して試験する。例えば、8週齢のC57Bl/6Jマウス(Charles River(France)又は他のベンダーから得た)を5日の期間にわたり順化させ、体重に基づいて10匹のマウスの群に無作為化し、NASHの特徴(例えば、脂肪症、炎症、バルーニング、及び線維症)の発現中に4週間の期間にわたりメチオニンコリン欠乏(MCD)飼料(例えば、Research Diets(USA)のA02082002B)で飼育した。コントロール固形飼料マウスには、通常の固形飼料(例えば、SDS Diets(UK)のRM1(E)801492)を給餌した。コントロール固形飼料、MCD飼料、及び水を自由に与えた。
凍結した生きてるP.ヒスチコラ(P.histicola)(B-50329)による処置を一部マウスに対してMCDの1日目に開始し、28日連続にわたり継続した。一部のMCD飼料マウスに、1.47×109個の細菌細胞を含む懸濁液100μlの毎日の経口経管栄養により細菌細胞を投与した。コントロール固形飼料マウス及び一部のMCD飼料マウスは未処置のままであり、一部のMCD飼料マウスに、28日にわたり毎日の経口経管栄養によりビヒクル溶液を毎日投与した。一部のMCD飼料マウスに、28日にわたり毎日の経口経管栄養により、30mg/kgの用量にて、参照化合物及びFXRアゴニスト、オベチコール酸(OCA;陽性コントロール)を投与した。処置の終了時(28日目)に、マウスを屠殺し、当該技術分野で既知の方法を使用して、エクスビボでの組織学的分析、生化学分析、分子分析、又はサイトカイン及び/又はフローサイトメトリー分析のために肝臓、小腸、管腔内容物、血液、及び糞便を取り出した。例えば、0.5cm3の肝臓サンプルを24時間にわたりホルマリン中に保存し、次いで4℃でエタノール中に保存した後、ヘマトキシリン/エオシン(H&E)及びシリウスレッド染色し、NASH活性スコア(NAS)を決定した。組織学分析及び採点を、盲検法にてHistalim(Montpelier,France)で実行した。H&E又はシリウスレッドのいずれかで染色した1つの肝葉切片を含むスライドを、NanoZoomerを使用してデジタル化してNDPビューアを使用して視覚化した(両方とも浜松(日本))。各切片を、個別に評価して採点した。Kleiner他(Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology.2005 Jun.41(6):1313-1321)から適合されているNASスコアリングシステムを使用して、脂肪症の程度(スコア0~3)、小葉の炎症の程度(スコア0~3)、幹細胞のバルーニングの程度(スコア0~3)、及び線維症の程度(スコア0~4)を決定した。個々のマウスNASスコアを、脂肪症、炎症、バルーニング、及び線維症のスコアを合計することにより算出した(スコア0~13)。加えて、血漿のASTレベル及びALTレベルを、製造業者の指示に従ってHoriba(USA)のPentra 400機器を使用して決定した。肝臓の総コレステロール、トリグリセリド、脂肪酸、アラニンアミノトランスフェラーゼ、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼのレベルも、当該技術分野で既知方法を使用して決定した。
MCD(NASH誘発)飼料を摂取しているマウスでは、経口投与されたP.ヒスチコラ(P.histicola)は、ビヒクル群及び非処置群(陰性コントロール)と比較してNASスコアの低下に有効であった(図2)。P.ヒスチコラ(P.histicola)は、肝臓の総コレステロール(図4)だけでなく、脂肪症(図3A)、炎症(図3B)、及びバルーニング(図3D)も減少させた。P.ヒスチコラ(P.histicola)はまた、処置マウスにおいて線維症スコアも低下させた(図5A及び図5B)。
図7Aは、MCD飼料が給餌されたマウスの肝臓の遊離脂肪酸へのP.ヒスチコラ(P.histicola)株B-50329の効果を示し、図7Bは、MCD飼料が給餌されたマウスの肝臓の総コレステロールへのP.ヒスチコラ(P.histicola)株B-50329の効果を示し、図7Cは、MCD飼料が給餌されたマウスの肝臓のトリグリセリドへのP.ヒスチコラ(P.histicola)株B-50329の効果を示し、図7Dは、MCD飼料が給餌されたマウスのアラニンアミノトランスフェラーゼへのP.ヒスチコラ(P.histicola)及びP.メラノゲニカ(P.melanogenica)の効果を示し、図7Eは、MCD飼料が給餌されたマウスのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼへのP.ヒスチコラ(P.histicola)及びP.メラノゲニカ(P.melanogenica)の効果を示す。
MCD(NASH誘発)飼料を摂取しているマウスでは、経口投与されたP.ヒスチコラ(P.histicola)及びP.メラノゲニカ(P.melanogenica)は、ビヒクル群及び非処置群(陰性コントロール)と比較してNASスコアの低下に有効であった(図8A及び図8B)。
他の研究では、炎症マーカー、線維症マーカー、脂肪症マーカー、ERストレスマーカー、又は酸化ストレスマーカーの肝臓遺伝子発現分析を、検証済みのプライマーを使用するqRT-PCRにより実施し得る。これらのマーカーとして、IL-1β、TNF-α、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP、及びNRF2が挙げられ得るがこれらに限定されない。
他の研究では、EVによる処置を、食餌の開始時又は食餌開始後のいつか(例えば、1週間後)のいずれかの時点で開始する。例えば、EVを、MCD食餌の開始と同日に開始して投与し得る。EVを、様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、腹腔内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば1日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。
例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、又は経鼻投与を含み得る。マウスの一部の群を、様々な時点にて及び有効用量で、追加のNASH治療薬(例えば、FXRアゴニスト、PPARアゴニスト、CCR2/5拮抗薬、若しくは他の処置)及び/又は適切なコントロールで処置し得る。
様々な時点で及び/又は処置の終了時に、マウスを屠殺し、当該技術分野で既知方法を使用して、エクスビボでの組織学的分析、生化学分析、分子分析、又はサイトカイン及び/又はフローサイトメトリー分析のために肝臓、腸、血液、糞便、又は他の組織を取り出し得る。例えば、肝臓組織を秤量し、組織学的分析用に調製し、この組織学的分析は、H&E、シリウスレッドで染色すること、及びNASH活性スコア(NAS)の決定を含み得る。様々な時点で、標準アッセイを使用する肝臓酵素(例えばAST又はALT)の血漿分析のために血液を採取する。加えて、コレステロール、トリグリセリド、又は脂肪酸の肝臓含有量を、確立されたプロトコルを使用して測定し得る。炎症マーカー、線維症マーカー、脂肪症マーカー、ERストレスマーカー、又は酸化ストレスマーカーの肝臓遺伝子発現分析を、検証済みのプライマーを使用するqRT-PCRにより実施し得る。これらのマーカーとして、IL-6、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP、及びNRF2が挙げられ得るがこれらに限定されない。確立された生化学法及び質量分析ベースのメタボロミクス法を使用して、血漿サンプル、組織サンプル、及び糞便サンプルで代謝産物の測定を実施し得る。TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済CD45+胆管浸潤免疫細胞に対して実行し得る。最後に、免疫組織化学を肝臓切片又は腸切片に対して実行して、好中球、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、又は他の免疫細胞浸潤物を測定する。
疾患防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスを回復に関して分析し得る。
実施例23:乾癬のマウスモデルにおけるEV
乾癬は、T細胞により媒介される慢性炎症性皮膚疾患である。いわゆる「プラーク型」乾癬は、乾癬の最も一般的な形態であり、乾燥した鱗屑、赤色のプラーク、並びに真皮及び上皮への免疫細胞の浸潤に起因する皮膚の肥厚という特徴を示す。Gudjonsson他(Mouse models of psoriasis.J Invest Derm.2007.127:1292-1308;van der Fits et al.Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis.J.Immunol.2009 May 1.182(9):5836-45も参照されたい)により概説されているように、いくつかの動物モデルが、この疾患の理解に寄与している。
乾癬は、T細胞により媒介される慢性炎症性皮膚疾患である。いわゆる「プラーク型」乾癬は、乾癬の最も一般的な形態であり、乾燥した鱗屑、赤色のプラーク、並びに真皮及び上皮への免疫細胞の浸潤に起因する皮膚の肥厚という特徴を示す。Gudjonsson他(Mouse models of psoriasis.J Invest Derm.2007.127:1292-1308;van der Fits et al.Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis.J.Immunol.2009 May 1.182(9):5836-45も参照されたい)により概説されているように、いくつかの動物モデルが、この疾患の理解に寄与している。
乾癬は、様々なマウスモデル(例えば、トランスジェニックモデル、ノックアウトモデル、又は異種移植モデルを使用するもの)、及びTLR7/8リガンドであるイミキモド(IMQ)の局所適用により誘発され得る。
EVを、他の抗炎症処置の追加のあり又はなしで、単独で又は細菌細胞全体と組み合わせて、乾癬のマウスモデルにおける有効性に関して試験する。例えば、6~8週齢のC57Bl/6マウス又はBalb/cマウスを、Taconic(Germantown,NY)又は他のベンダーから得る。マウスの背中及び右耳の毛を剃る。マウスの群に、市販のIMQクリーム(5%)(Aldara;3M Pharmaceuticals)62.5mgの毎日の局所用量を投与する。この用量を、5又は6日連続にわたり剃毛領域に適用する。定期的に、van der Fits他(2009)により説明されているように、マウスを、0~4のスケールで紅斑、スケーリング、及び肥厚に関して採点する。Mitutoyoマイクロメータを使用して、マウスを耳の厚さに関してモニタリングする。
EVによる処置を、IMQの最初の適用の前後又はその後のいずれかの時点で開始する。例えば、EVを、皮下注射と同時(0日目)に投与してもよいし、適用前又は適用時に投与してもよい。EVを様々な用量で及び定められた間隔で投与する。例えば、一部のマウスに、15、20、又は15ug/マウスでEVを静脈内注射する。他のマウスに、マウス1匹当たりEV 25、50、又は100mgを投与し得る。一部のマウスにi.v.注射でEVを投与し、他のマウスに、腹腔内(i.p.)注射、経鼻投与、経口経管栄養、局所投与、皮内(i.d.)注射、皮下(s.c.)注射、又は他の投与手段によりEVを投与し得る。一部のマウスに毎日EVを投与し得(例えば0日目に開始する)、他には別の間隔(例えば、1日おき、又は3日に1回)でEVを投与し得る。マウスの追加の群に、いくつかの比の細菌細胞対EVを投与し得る。細菌細胞は、生きていてもよいし、死んでいてもよいし、弱っていてもよい。細菌細胞を、新たに採取して(又は凍結して)投与してもよいし、又は投与前に放射線を照射してもよいし加熱により死滅させてもよい。
例えば、マウスの一部の群に、EV投与とは別の投与で、又はEV投与と混合した投与で、1×104~5×109個の細菌細胞を投与し得る。EVと同様に、細菌細胞の投与を、投与経路、用量、及びスケジュールにより変更し得る。これは、経口経管栄養、i.v.注射、i.p.注射、i.d.注射、s.c.注射、局所投与、又は経鼻投与を含み得る。
マウスの一部の群を、様々な時点で及び有効用量で、抗炎症剤(例えば、抗CD154、TNFファミリのメンバーの遮断薬、若しくは他の処置)及び/又は適切なコントロール(例えば、ビヒクル若しくはコントロール抗体)で処置し得る。
加えて、一部のマウスを処置前に抗生物質で処置する。例えば、バンコマイシン(0.5g/L)、アンピシリン(1.0g/L)、ゲンタマイシン(1.0g/L)、及びアンホテリシンB(0.2g/L)を飲料水に添加し、抗生物質による処置を、処置時に又は処置の数日前に停止する。一部の免疫付与マウスを、抗生物質を投与することなく処置する。
様々な時点で、当該技術分野で既知の方法を使用して、凍結切片染色分析のために背中及び耳の皮膚からのサンプルを採取する。他の群のマウスを屠殺して、当該技術分野で既知の方法を使用して、組織学的研究、エクスビボでの組織学的分析、サイトカイン分析、及び/又はフローサイトメトリー分析のためにリンパ節、脾臓、腸間膜リンパ節(MLN)、小腸、結腸、及び他の組織を取り出し得る。一部の組織を、製造業者の指示に従って解離酵素を使用して解離させ得る。凍結切片サンプル、組織サンプル、又はエクスビボで得られた細胞を、当該技術分野で既知の技術を使用して、フローサイトメトリーによる分析用に染色する。染色抗体として、抗CD11c(樹状細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4、及び抗CD103が挙げられ得る。分析され得る他のマーカーとして、pan-免疫細胞マーカーCD45、T細胞マーカー(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、グランザイムB、CD69、PD-1、CTLA-4)、及びマクロファージ/骨髄性マーカー(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)が挙げられる。免疫表現型検査に加えて、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES、及びMCP-1が挙げられるがこれらに限定されない血清サイトカインを分析する。サイトカイン分析を、リンパ節若しくは他の組織から得られる免疫細胞に対して、及び/又はエクスビボで得られる精製済CD45+皮膚浸潤免疫細胞に対して実行し得る。最後に、免疫組織化学を様々な組織切片に対して実行して、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びチェックポイント分子タンパク質発現を測定する。
乾癬防護の影響及び寿命を調べるために、屠殺するのではなく、一部のマウスを研究して回復を評価し得るか、又は一部のマウスをIMQで再チャレンジし得る。再チャレンジしたマウスの群を、乾癬に対する感受性及び反応の重症度に関して分析する。
実施例24:製造条件
強化培地を使用して、インビトロでの使用及びインビボでの使用のために細菌を増殖させて調製する。例えば、培地は、糖、酵母抽出物、植物ベースのペプトン、バッファー、塩、微量元素、界面活性剤、消泡剤、及びビタミンを含み得る。酵母抽出物及びペプトン等の複雑な成分の組成は、定義されていなくてもよいし、部分的に定義されていてもよい(例えば、アミノ酸、糖等のおおよその濃度)。微生物の代謝産物は、炭素及び窒素等の資源の利用可能性に依存する場合がある。様々な糖又は他の炭素源を試験し得る。或いは、参照により本明細書に組み込まれる、Saarela et al.,J.Applied Microbiology.2005.99:1330-1339に示されているように、培地を調製し、選択された細菌を増殖させることができる。乳ベースの成分なしで生産される選択された細菌の凍結乾燥生存、貯蔵安定性、及び酸と胆汁への曝露に対する発酵時間、凍結保護物質、細胞濃縮物の中和の影響。
強化培地を使用して、インビトロでの使用及びインビボでの使用のために細菌を増殖させて調製する。例えば、培地は、糖、酵母抽出物、植物ベースのペプトン、バッファー、塩、微量元素、界面活性剤、消泡剤、及びビタミンを含み得る。酵母抽出物及びペプトン等の複雑な成分の組成は、定義されていなくてもよいし、部分的に定義されていてもよい(例えば、アミノ酸、糖等のおおよその濃度)。微生物の代謝産物は、炭素及び窒素等の資源の利用可能性に依存する場合がある。様々な糖又は他の炭素源を試験し得る。或いは、参照により本明細書に組み込まれる、Saarela et al.,J.Applied Microbiology.2005.99:1330-1339に示されているように、培地を調製し、選択された細菌を増殖させることができる。乳ベースの成分なしで生産される選択された細菌の凍結乾燥生存、貯蔵安定性、及び酸と胆汁への曝露に対する発酵時間、凍結保護物質、細胞濃縮物の中和の影響。
大規模で、培地を滅菌する。滅菌は超高温(UHT)処理によって行うことができる。UHT処理は、非常に高い温度で短時間行う。UHTの範囲は135~180℃であり得る。例えば、培地は、135℃で10~30秒間滅菌することができる。
接種材料は、フラスコ又はより小さなバイオリアクタで調製することができ、増殖を監視する。例えば、接種材料の量は、バイオリアクタの総体積の約0.5~3%であり得る。用途及び材料の必要性に応じて、バイオリアクタの容量は少なくとも2L、10L、80L、100L、250L、1000L、2500L、5000L、10,000Lであり得る。
接種の前に、バイオリアクタ、培地を所望のpH、温度、及び酸素濃度を準備する。培養培地の初期pHは、このプロセスの設定値と異なる場合がある。pHストレスは低細胞濃度で有害な場合があるため、初期pHは、pH7.5と、このプロセスの設定値との間の可能性がある。例えば、pHは4.5~8.0に設定することができる。発酵中、pHは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化アンモニウムの使用によって制御することができる。温度は、25℃~45℃、例えば37℃に制御することができる。嫌気性条件は、培養ブロス中の酸素レベルを約8mg/Lから0mg/Lに低下させることによって確立する。例えば、嫌気性条件を確立するために、窒素又はガス混合物(N2、CO2、及びH2)を使用することができる。或いは、ガスは使用せず、嫌気性条件を、培地に残っている酸素を消費する細胞によって確立する。菌株及び接種材料の量に応じて、バイオリアクタの発酵時間が異なり得る。例えば、発酵時間は、約5時間~48時間と様々にすることができる。
微生物を凍結状態から生き返らせるためには、特別の配慮が必要な場合がある。生産培地は、解凍後に細胞にストレスをかける場合があり、解凍された物質からシートドレインを一貫して開始するには特殊な解凍媒体が必要とされる場合がある。種体積の増加又は微生物の増殖速度の維持の目的のための新たな培地への種子材料の移動又は通過の動態は、微生物の現在の状態(例えば、指数関数的増殖、安定した増殖、ストレスなし、ストレスあり)の影響を受け得る。
生産発酵槽の接種は、増殖動態及び細胞活性に影響を及ぼし得る。バイオリアクタシステムの初期状態を最適化して、成功裏で一貫した生産を促進させなければならない。総培地に対する種培養物の割合(例えばパーセンテージ)は、増殖動態に劇的な影響を及ぼす。この範囲は発酵槽の作業体積の1~5%であり得る。培養培地の初期pHは、このプロセスの設定値と異なる場合がある。pHストレスは低細胞濃度で有害な場合があるため、初期pHは、pH7.5と、このプロセスの設定値との間の場合がある。接種中でのシステムの撹拌及びこのシステムへのガスの流れは、このプロセスの設定値と異なる場合がある。両方の条件に起因する物理的なストレス及び化学的なストレスは、低細胞濃度で有害な場合がある。
プロセス条件及び制御設定は、微生物の増殖の動態及び細胞活性に影響を及ぼす場合がある。プロセス条件の変更により、膜の組成、代謝産物の産生、増殖速度、細胞ストレス等が変化する場合がある。増殖に最適な温度範囲は、株によって変わる場合がある。この範囲は20~40℃であり得る。細胞増殖及び下流での活性の性能に最適なpHは、株によって変わる場合がある。この範囲はpH5~8であり得る。培地に溶解したガスは、代謝のために細胞により使用され得る。このプロセス全体を通してO2、CO2、及びN2の濃度を調整する必要がある場合がある。栄養素の利用可能性は細胞増殖を変化させる場合がある。過剰な栄養素が利用可能である場合には、微生物は別の動態を有する場合がある。
発酵終了時での及び回収中での微生物の状態が細胞の生存及び活性に影響を及ぼす場合がある。微生物を、分離及び下流の処理に関与する物理的なストレス及び化学的なストレスによりよく備えるために、回収の直前に前処理し得る。温度の変化(多くの場合は20~5℃への低下)により、細胞の代謝が低下し得、そのため、増殖(及び/又は死亡)並びに発酵槽から取り出した場合での生理学的変化が遅れる。遠心濃縮の有効性は、培養物のpHの影響を受ける場合がある。pHの1~2ポイントの上昇により濃縮の有効性が改善され得るが、細胞には有害でもあり得る。培地中における塩及び/又は糖の濃度を増加させることにより、微生物は回収の直前にストレスを受ける場合がある。この方法でストレスを受けた細胞は、下流の最中での凍結及び凍結乾燥によりよく生き延びることができる。
分離方法及び分離技術は、微生物が培養培地からどれだけ効率的に分離されるかに影響を及ぼす場合がある。遠心分離技術を使用して固体を除去し得る。遠心濃縮の有効性は、培養物のpH又は凝集剤の使用の影響を受け得る。pHの1~2ポイントの上昇により濃縮の有効性が改善され得るが、細胞には有害でもあり得る。培地中における塩及び/又は糖の濃度を増加させることにより、微生物は回収の直前にストレスを受ける場合がある。この方法でストレスを受けた細胞は、下流の最中での凍結及び凍結乾燥によりよく生き延びることができる。加えて、微生物をろ過によっても分離し得る。成功裏に遠心分離するために細胞が過剰なg-分を必要とする場合には、ろ過は、精製のための遠心分離技術よりも優れている。分離の前後に添加剤を添加し得る。低温保護又は凍結乾燥の最中の保護のために、添加剤を添加し得る。添加剤として、スクロール、トレハロース、又はラクトースが挙げられ得るがこれらに限定されず、これらはバッファー及び抗酸化剤と選択的に混合され得る。凍結乾燥の前に、添加剤と混合された細胞ペレットの液滴を液体窒素に浸す。
回収は、連続的な遠心分離により行うことができる。生産物を、様々な賦形剤を用いて所望の最終濃度に再懸濁し得る。凍結防止又は凍結乾燥中の保護のために賦形剤を追加することができる。賦形剤には、限定されるものではないが、スクロース、トレハロース、又はラクトースが含まれ、これらは、代替として緩衝液及び抗酸化剤と混合してもよい。凍結乾燥の前に、賦形剤と混合した細胞ペレットの液滴を液体窒素に沈める。
生菌を含む材料の凍結乾燥は、一次乾燥から始める。一次乾燥段階で氷を除去する。ここで、真空を生成し、氷を昇華させるために適切な熱量を材料に供給する。二次乾燥段階で、生産物に結合した水分子を除去する。ここで、水分子と生産物材料の間に形成された物理化学的相互作用を破壊するために、温度を一次乾燥段階よりも上げる。この段階で、脱着を促進するために圧力をさらに下げることもできる。凍結乾燥プロセスが完了した後、チャンバーに窒素などの不活性ガスを充填することができる。生産物を、乾燥条件下で凍結乾燥機内に密封し、大気中の水や汚染物質への暴露を防止することができる。
実施例25:実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のマウスモデルにおけるP.ヒスチコラ(P.histicola)
上記の実施例16で論じたように、EAEは、多発性硬化症の十分に研究された動物モデルである。
上記の実施例16で論じたように、EAEは、多発性硬化症の十分に研究された動物モデルである。
プレボテラ(Prevotella)細菌粉末を、EAEの齧歯類モデルにおける有効性に関して試験する。雌の6~8週齢のC57Bl/6マウスをTaconic(Germantown,NY)から得る。マウスの群に、完全フロイントアジュバント(CFA;2~5mgの死滅したマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)H37Ra/エマルション1ml)に乳化させたミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質35-55(MOG35-55;1回の注射当たり100ug;マウス1匹当たり200ug(マウス1匹当たり合計0.2ml))0.1mlの背中の2箇所の部位(上部及び下部)での2回の皮下(s.c.)注射を施す。上記の約1~2時間後に、PBS 0.1ml中の百日咳毒素(PTx)200ng(2ug/ml)をマウスに腹腔内(i.p.)注射する。PTxの追加のIP注射を2日目に施す。一部の動物は未処置コントロールとしての役割を果たす。表3に示すスコアリングスケールに従って、4日目から始めて毎日、EAE重症度を評価して障害スコアを割り当てる。
処置を経口経管栄養(PO)により施す。処置動物に、スクロースビヒクル/0.5%MC、P.ヒスチコラ(P.histicola)細菌/0.5%MC、又はプレドニゾロンを投与する。群1の動物は未処置コントロールとしての役割を果たす。群2の動物は、処置なしの罹患コントロールとしての役割を果たす。群3の動物に、7~30日目にスクロースビヒクルをQ2Dで投与し、3~30日目に0.5%MCをQDで投与する。群4の動物に、7~30日目にP.ヒスチコラ(P.histicola)粉末(10mg)をQ2Dで投与し、3~30日目に0.5%MCをQDで投与する。群5の動物に、0~30日目にプレドニゾロン(1mg/kg)をQDで投与する。
図9に示すように、P.ヒスチコラ(P.histicola)は、コントロール処置と比較してEAEモデルにおいて有効であった。
参照による組み込み
本明細書で言及する全ての刊行物及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されたかのように、その全内容が参照により組み込まれる。矛盾する場合、本明細書の全ての定義を含む本出願が優先される。
本明細書で言及する全ての刊行物及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されたかのように、その全内容が参照により組み込まれる。矛盾する場合、本明細書の全ての定義を含む本出願が優先される。
同等物
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多数の同等物を認識する、又は日常的な実験のみを使用して多数の同等物を確認することができるであろう。そのような同等物は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
配列表
<110> EVELO BIOSCIENCES, INC.
<120> EXTRACELLULAR VESICLES FROM PREVOTELLA
<130> PA23-349
<150> US 62/668,556
<151> 2018-05-08
<150> US 62/632,859
<151> 2018-02-20
<150> US 62/556,020
<151> 2017-09-08
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Lys
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Ser Ala Pro Ile Asp Val Met Met Ile Ile Val Ala Val Ile Thr Ala
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Lys Ala Gly Lys Gly Glu Val Lys Glu Phe Val Asp Asn Phe Ser Glu
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Ala Tyr Asn Ala Thr Lys Asn Leu Gly Tyr Ile Ala Ile Pro Ser Ala
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Gln Leu Lys Val Ala Met Thr Phe Phe Leu Thr Met Pro Gly Val Pro
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Phe Ile Tyr Tyr Gly Asp Glu Ile Gly Met Lys Tyr Gln Met Asp Leu
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Thr Gln Lys Gly Leu Trp Ala Phe Leu Arg Leu Gln Tyr Leu Leu Thr
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Lys Asn His Gln Arg Leu Phe Gln Thr Ser Gly Gly Ser Phe Ile Lys
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130 135 140
Leu Gly Ile Ala Tyr Gly Gly Leu Arg Thr Met Glu Asn Leu Phe Asn
145 150 155 160
Glu Phe Lys Thr Val Ile Glu Lys Val Ile Glu Lys Ala Ile Ile Pro
165 170 175
Leu Leu Pro Leu Tyr Ile Phe Gly Val Phe Leu Ser Met Thr His Asn
180 185 190
Gly Gln Ala Arg Gln Val Leu Leu Val Phe Ser Gln Ile Ile Ile Val
195 200 205
Ile Leu Val Leu His Val Leu Ile Leu Ile Tyr Glu Phe Cys Ile Ala
210 215 220
Gly Ala Ile Val Lys His Asn Pro Phe Arg Leu Leu Trp Asn Met Leu
225 230 235 240
Pro Ala Tyr Leu Thr Ala Leu Gly Thr Ser Ser Ser Ala Ala Thr Ile
245 250 255
Pro Val Thr Leu Lys Gln Thr Val Lys Asn Gly Val Ser Glu Glu Val
260 265 270
Ala Gly Phe Val Val Pro Leu Cys Ala Thr Ile His Leu Ser Gly Ser
275 280 285
Ala Met Lys Ile Thr Ala Cys Ala Leu Thr Ile Cys Met Leu Thr Asp
290 295 300
Leu Pro His Asp Pro Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Ile Leu Met Leu Ala
305 310 315 320
Ile Ile Met Val Ala Ala Pro Gly Val Pro Gly Gly Ala Ile Met Ala
325 330 335
Ala Leu Ala Pro Leu Ser Ser Ile Leu Gly Phe Asn Glu Glu Ala Gln
340 345 350
Ala Leu Met Ile Ala Leu Tyr Ile Ala Met Asp Ser Phe Gly Thr Ala
355 360 365
Cys Asn Val Thr Gly Asp Gly Ala Ile Ala Leu Ala Val Asn Lys Phe
370 375 380
Phe Gly Lys Lys Lys Glu Thr Ser Ile Leu Ser
385 390 395
<210> 65
<211> 208
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prevotella sequence"
<400> 65
Met Ile Ser Val Tyr Ser Ile Lys Pro Gln Phe Gln Arg Val Leu Thr
1 5 10 15
Pro Ile Leu Glu Leu Leu His Arg Ala Lys Val Thr Ala Asn Gln Ile
20 25 30
Thr Leu Trp Ala Cys Val Leu Ser Leu Val Ile Gly Ile Leu Phe Trp
35 40 45
Phe Ala Gly Asp Val Gly Thr Trp Leu Tyr Leu Cys Leu Pro Val Gly
50 55 60
Leu Leu Ile Arg Met Ala Leu Asn Ala Leu Asp Gly Met Met Ala Arg
65 70 75 80
Arg Tyr Asn Gln Ile Thr Arg Lys Gly Glu Leu Leu Asn Glu Val Gly
85 90 95
Asp Val Val Ser Asp Thr Ile Ile Tyr Phe Pro Leu Leu Lys Tyr His
100 105 110
Pro Glu Ser Leu Tyr Phe Ile Val Ala Phe Ile Ala Leu Ser Ile Ile
115 120 125
Asn Glu Tyr Ala Gly Val Met Gly Lys Val Leu Ser Ala Glu Arg Arg
130 135 140
Tyr Asp Gly Pro Met Gly Lys Ser Asp Arg Ala Phe Val Leu Gly Leu
145 150 155 160
Tyr Gly Val Val Cys Leu Phe Gly Ile Asn Leu Ser Gly Tyr Ser Val
165 170 175
Tyr Ile Phe Gly Val Ile Asp Leu Leu Leu Val Leu Ser Thr Trp Ile
180 185 190
Arg Ile Lys Lys Thr Leu Lys Val Thr Arg Asn Ser Gln Thr Pro Glu
195 200 205
<210> 66
<211> 582
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prevotella sequence"
<400> 66
Met Lys Leu Ser Thr Ile Leu Leu Ser Ile Met Leu Gly Leu Ser Ser
1 5 10 15
Ser Thr Met Ala Gln Gln Lys Asp Val Thr Ile Lys Leu Ile Glu Thr
20 25 30
Thr Asp Val His Gly Ser Phe Phe Pro Tyr Asp Phe Ile Thr Arg Lys
35 40 45
Pro Lys Ser Gly Ser Met Ala Arg Val Tyr Thr Leu Val Glu Glu Leu
50 55 60
Arg Lys Lys Asp Gly Lys Asp Asn Val Tyr Leu Leu Asp Asn Gly Asp
65 70 75 80
Ile Leu Gln Gly Gln Pro Ile Ser Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Val Ala Pro
85 90 95
Glu Lys Thr Asn Ile Ala Ala Ser Val Leu Asn Tyr Met Gly Tyr Asp
100 105 110
Val Ala Thr Val Gly Asn His Asp Ile Glu Thr Gly His Lys Val Tyr
115 120 125
Asp Lys Trp Phe Lys Glu Leu Lys Phe Pro Ile Leu Gly Ala Asn Ile
130 135 140
Ile Asp Thr Lys Thr Asn Lys Pro Tyr Ile Leu Pro Tyr Tyr Thr Ile
145 150 155 160
Lys Lys Lys Asn Gly Ile Lys Val Cys Val Ile Gly Met Leu Thr Pro
165 170 175
Ala Ile Pro Asn Trp Leu Lys Glu Ser Ile Trp Ser Gly Leu Arg Phe
180 185 190
Glu Glu Met Val Ser Cys Ala Lys Arg Thr Met Ala Glu Val Lys Thr
195 200 205
Gln Glu Lys Pro Asp Val Ile Val Gly Leu Phe His Ser Gly Trp Asp
210 215 220
Gly Gly Ile Lys Thr Pro Glu Tyr Asp Glu Asp Ala Ser Lys Lys Val
225 230 235 240
Ala Lys Glu Val Pro Gly Phe Asp Ile Val Phe Phe Gly His Asp His
245 250 255
Thr Pro His Ser Ser Ile Glu Lys Asn Ile Val Gly Lys Asp Val Ile
260 265 270
Cys Leu Asp Pro Ala Asn Asn Ala Gln Arg Val Ala Ile Ala Thr Leu
275 280 285
Thr Leu Arg Pro Lys Thr Val Lys Gly Lys Arg Gln Tyr Thr Val Thr
290 295 300
Lys Ala Thr Gly Glu Leu Val Asp Val Lys Glu Leu Lys Ala Asp Asp
305 310 315 320
Ala Phe Ile Gln His Phe Gln Pro Glu Ile Asp Ala Val Lys Ala Trp
325 330 335
Ser Asp Gln Val Ile Gly Arg Phe Glu Asn Thr Ile Tyr Ser Lys Asp
340 345 350
Ser Tyr Phe Gly Asn Ser Ala Phe Asn Asp Leu Ile Leu Asn Leu Glu
355 360 365
Leu Glu Ile Thr Lys Ala Asp Ile Ala Phe Asn Ala Pro Leu Leu Phe
370 375 380
Asn Ala Ser Ile Lys Ala Gly Pro Ile Thr Val Ala Asp Met Phe Asn
385 390 395 400
Leu Tyr Lys Tyr Glu Asn Asn Leu Cys Thr Met Arg Leu Thr Gly Lys
405 410 415
Glu Ile Arg Lys His Leu Glu Met Ser Tyr Asp Leu Trp Cys Asn Thr
420 425 430
Met Lys Ser Pro Glu Asp His Leu Leu Leu Leu Ser Ser Thr Gln Asn
435 440 445
Asp Ala Gln Arg Leu Gly Phe Lys Asn Phe Ser Phe Asn Phe Asp Ser
450 455 460
Ala Ala Gly Ile Asp Tyr Glu Val Asp Val Thr Lys Pro Asp Gly Gln
465 470 475 480
Lys Val Arg Ile Leu Arg Met Ser Asn Gly Glu Pro Phe Asp Glu Asn
485 490 495
Lys Trp Tyr Thr Val Ala Val Asn Ser Tyr Arg Ala Asn Gly Gly Gly
500 505 510
Glu Leu Leu Thr Lys Gly Ala Gly Ile Pro Arg Asp Ser Leu Lys Ser
515 520 525
Arg Ile Ile Trp Glu Ser Pro Lys Asp Gln Arg His Tyr Leu Met Glu
530 535 540
Glu Ile Lys Lys Ala Gly Val Met Asn Pro Gln Pro Asn His Asn Trp
545 550 555 560
Lys Phe Ile Pro Glu Thr Trp Thr Val Pro Ala Ala Ala Arg Asp Arg
565 570 575
Lys Leu Leu Phe Gly Glu
580
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prevotella sequence"
<400> 67
Met Lys Leu Ser Glu Leu Lys Thr Gly Glu Thr Gly Val Ile Val Lys
1 5 10 15
Val Ser Gly His Gly Gly Phe Arg Lys Arg Ile Ile Glu Met Gly Phe
20 25 30
Ile Lys Gly Lys Thr Val Glu Val Leu Leu Asn Ala Pro Leu Gln Asp
35 40 45
Pro Val Lys Tyr Lys Ile Met Gly Tyr Glu Val Ser Leu Arg His Ser
50 55 60
Glu Ala Asp Gln Ile Glu Val Leu Ser Asp Val Lys Thr His Ser Val
65 70 75 80
Gly Asn Glu Glu Glu Gln Glu Asp Asn Gln Leu Glu Met Asp Ser Thr
85 90 95
Thr Tyr Asp Ser Thr Asp Lys Glu Leu Thr Pro Glu Lys Gln Ser Asp
100 105 110
Ala Val Arg Arg Lys Asn His Thr Ile Asn Val Ala Leu Val Gly Asn
115 120 125
Pro Asn Cys Gly Lys Thr Ser Leu Phe Asn Phe Ala Ser Gly Ala His
130 135 140
Glu Arg Val Gly Asn Tyr Ser Gly Val Thr Val Asp Ala Lys Val Gly
145 150 155 160
Arg Ala Glu Phe Asp Gly Tyr Val Phe Asn Leu Val Asp Leu Pro Gly
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ala Tyr Ser Pro Glu Glu Leu Tyr Val Arg Lys
180 185 190
Gln Leu Val Asp Lys Thr Pro Asp Val Val Ile Asn Val Ile Asp Ser
195 200 205
Ser Asn Leu Glu Arg Asn Leu Tyr Leu Thr Thr Gln Leu Ile Asp Met
210 215 220
His Ile Arg Met Val Cys Ala Leu Asn Met Phe Asp Glu Thr Glu Gln
225 230 235 240
Arg Gly Asp His Ile Asp Ala Gln Lys Leu Ser Glu Leu Phe Gly Val
245 250 255
Pro Met Ile Pro Thr Val Phe Thr Asn Gly Arg Gly Val Lys Glu Leu
260 265 270
Phe Arg Gln Ile Ile Ala Val Tyr Glu Gly Lys Glu Asp Glu Ser Leu
275 280 285
Gln Phe Arg His Ile His Ile Asn His Gly His Glu Ile Glu Asn Gly
290 295 300
Ile Lys Glu Met Gln Glu His Leu Lys Lys Tyr Pro Glu Leu Cys His
305 310 315 320
Arg Tyr Ser Thr Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Leu Leu Glu His Asp Lys
325 330 335
Asp Val Glu Gln Leu Val Ser Pro Leu Gly Asp Ser Ile Glu Ile Phe
340 345 350
Asn His Arg Asp Thr Ala Ala Ala Arg Val Lys Glu Glu Thr Gly Asn
355 360 365
Asp Ser Glu Thr Ala Ile Met Asp Ala Lys Tyr Gly Phe Ile Asn Gly
370 375 380
Ala Leu Lys Glu Ala Asn Phe Ser Thr Gly Asp Lys Lys Asp Thr Tyr
385 390 395 400
Gln Thr Thr His Val Ile Asp His Val Leu Thr Asn Lys Tyr Phe Gly
405 410 415
Phe Pro Ile Phe Phe Leu Val Leu Leu Val Met Phe Thr Ala Thr Phe
420 425 430
Val Ile Gly Gln Tyr Pro Met Asp Trp Ile Glu Ala Gly Val Gly Trp
435 440 445
Leu Gly Glu Phe Ile Ser Lys Asn Met Pro Ala Gly Pro Val Lys Asp
450 455 460
Met Ile Val Asp Gly Ile Ile Gly Gly Val Gly Ala Val Ile Val Phe
465 470 475 480
Leu Pro Gln Ile Leu Ile Leu Tyr Phe Phe Ile Ser Tyr Met Glu Asp
485 490 495
Cys Gly Tyr Met Ser Arg Ala Ala Phe Ile Met Asp Arg Leu Met His
500 505 510
Lys Met Gly Leu His Gly Lys Ser Phe Ile Pro Leu Ile Met Gly Phe
515 520 525
Gly Cys Asn Val Pro Ala Val Met Ala Thr Arg Thr Ile Glu Ser Arg
530 535 540
Arg Ser Arg Leu Ile Thr Met Leu Ile Leu Pro Leu Met Ser Cys Ser
545 550 555 560
Ala Arg Leu Pro Ile Tyr Val Met Ile Thr Gly Ser Phe Phe Ala Leu
565 570 575
Lys Tyr Arg Ser Leu Ala Met Leu Ser Leu Tyr Ile Ile Gly Val Leu
580 585 590
Met Ala Val Ala Met Ser Arg Leu Phe Ser Ala Phe Val Val Lys Gly
595 600 605
Glu Asp Thr Pro Phe Val Met Glu Leu Pro Pro Tyr Arg Phe Pro Thr
610 615 620
Trp Lys Ala Ile Gly Arg His Thr Trp Glu Lys Gly Lys Gln Tyr Leu
625 630 635 640
Lys Lys Met Gly Gly Ile Ile Leu Val Ala Ser Ile Ile Val Trp Ala
645 650 655
Leu Gly Tyr Phe Pro Leu Pro Asp Asp Pro Asn Met Asp Asn Gln Ala
660 665 670
Arg Gln Glu Gln Ser Tyr Ile Gly Arg Ile Gly Lys Ala Val Glu Pro
675 680 685
Val Phe Arg Pro Gln Gly Phe Asn Trp Lys Leu Asp Val Gly Leu Leu
690 695 700
Ser Gly Met Gly Ala Lys Glu Ile Val Ala Ser Thr Met Gly Val Leu
705 710 715 720
Tyr Ser Asn Asp Gly Ser Phe Ser Asp Asp Asn Gly Tyr Ser Ser Glu
725 730 735
Thr Gly Lys Tyr Ser Lys Leu His Asn Leu Ile Thr Lys Asp Val Ala
740 745 750
Thr Met His His Ile Ser Tyr Glu Glu Ala Glu Pro Ile Ala Thr Leu
755 760 765
Thr Ala Phe Ser Phe Leu Leu Phe Val Leu Leu Tyr Phe Pro Cys Val
770 775 780
Ala Thr Ile Ala Ala Ile Lys Gly Glu Thr Gly Ser Trp Gly Trp Ala
785 790 795 800
Leu Phe Ala Ala Gly Tyr Thr Thr Ala Leu Ala Trp Ile Val Ser Ala
805 810 815
Val Val Phe Gln Val Gly Met Leu Phe Met
820 825
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<211> 437
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prevotella sequence"
<400> 68
Met Glu Ser Phe Ile Ile Glu Gly Gly His Gln Leu Ser Gly Thr Ile
1 5 10 15
Ala Pro Gln Gly Ala Lys Asn Glu Ala Leu Glu Val Ile Cys Ala Thr
20 25 30
Leu Leu Thr Ser Glu Glu Val Ile Ile Arg Asn Val Pro Asp Ile Leu
35 40 45
Asp Val Asn Asn Leu Ile Lys Leu Leu Gln Asp Ile Gly Val Lys Val
50 55 60
Lys Lys Leu Ala Pro Asn Glu Phe Ser Phe Gln Ala Asp Glu Val Asn
65 70 75 80
Leu Asp Tyr Leu Glu Ser Ser Asp Phe Val Lys Lys Cys Ser Ser Leu
85 90 95
Arg Gly Ser Val Leu Met Ile Gly Pro Leu Leu Gly Arg Phe Gly Lys
100 105 110
Ala Thr Ile Ala Lys Pro Gly Gly Asp Lys Ile Gly Arg Arg Arg Leu
115 120 125
Asp Thr His Phe Leu Gly Phe Lys Asn Leu Gly Ala His Phe Gly Arg
130 135 140
Val Glu Asp Arg Asp Val Tyr Glu Ile Gln Ala Asp Lys Leu Val Gly
145 150 155 160
Thr Tyr Met Leu Leu Asp Glu Ala Ser Ile Thr Gly Thr Ala Asn Ile
165 170 175
Ile Met Ala Ala Val Leu Ala Glu Gly Thr Thr Thr Ile Tyr Asn Ala
180 185 190
Ala Cys Glu Pro Tyr Ile Gln Gln Leu Cys Lys Met Leu Asn Ala Met
195 200 205
Gly Ala Lys Ile Ser Gly Ile Ala Ser Asn Leu Ile Thr Ile Glu Gly
210 215 220
Val Lys Glu Leu His Ser Ala Asp His Arg Ile Leu Pro Asp Met Ile
225 230 235 240
Glu Val Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ala Ala Met Ile Gly Asp Gly Val
245 250 255
Arg Ile Lys Asp Val Ser Val Pro Asn Leu Gly Leu Ile Leu Asp Thr
260 265 270
Phe His Arg Leu Gly Val Gln Ile Ile Val Asp Asn Asp Asp Leu Ile
275 280 285
Ile Pro Arg Gln Asp His Tyr Val Ile Asp Ser Phe Ile Asp Gly Thr
290 295 300
Ile Met Thr Ile Ser Asp Ala Pro Trp Pro Gly Leu Thr Pro Asp Leu
305 310 315 320
Ile Ser Val Leu Leu Val Val Ala Thr Gln Ala Gln Gly Ser Val Leu
325 330 335
Phe His Gln Lys Met Phe Glu Ser Arg Leu Phe Phe Val Asp Lys Leu
340 345 350
Ile Asp Met Gly Ala Gln Ile Ile Leu Cys Asp Pro His Arg Ala Val
355 360 365
Val Val Gly His Asp Asn Ala Lys Lys Leu Arg Ala Gly Arg Met Ser
370 375 380
Ser Pro Asp Ile Arg Ala Gly Ile Ala Leu Leu Ile Ala Ala Leu Thr
385 390 395 400
Ala Gln Gly Thr Ser Arg Ile Asp Asn Ile Val Gln Ile Asp Arg Gly
405 410 415
Tyr Glu Asn Ile Glu Gly Arg Leu Asn Ala Leu Gly Ala Lys Ile Gln
420 425 430
Arg Ala Glu Val Cys
435
<210> 69
<211> 244
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prevotella sequence"
<400> 69
Met Asn Ile Ala Val Ile Phe Ala Gly Gly Ser Gly Leu Arg Met His
1 5 10 15
Thr Lys Ser Arg Pro Lys Gln Phe Leu Asp Leu Asn Gly Lys Pro Ile
20 25 30
Ile Ile Tyr Thr Leu Glu Leu Phe Asp Asn His Pro Asn Ile Asp Ala
35 40 45
Ile Val Val Ala Cys Ile Glu Ser Trp Ile Pro Phe Leu Glu Lys Gln
50 55 60
Leu Arg Lys Phe Glu Ile Asn Lys Val Val Lys Ile Ile Pro Gly Gly
65 70 75 80
Lys Ser Gly Gln Glu Ser Ile Tyr Lys Gly Leu Cys Ala Ala Glu Glu
85 90 95
Tyr Ala Gln Ser Lys Gly Val Ser Asn Glu Glu Thr Thr Val Leu Ile
100 105 110
His Asp Gly Val Arg Pro Leu Ile Thr Glu Glu Thr Ile Thr Asp Asn
115 120 125
Ile Lys Lys Val Glu Glu Val Gly Ser Cys Ile Thr Cys Ile Pro Ala
130 135 140
Thr Glu Thr Leu Ile Val Lys Gln Ala Asp Asp Ala Leu Glu Ile Pro
145 150 155 160
Ser Arg Ala Asp Ser Phe Ile Ala Arg Ala Pro Gln Ser Phe Arg Leu
165 170 175
Ile Asp Ile Ile Thr Ala His Arg Arg Ser Leu Ala Glu Gly Lys Ala
180 185 190
Asp Phe Ile Asp Ser Cys Thr Met Met Ser His Tyr Gly Tyr Lys Leu
195 200 205
Gly Thr Ile Ile Gly Pro Met Glu Asn Ile Lys Ile Thr Thr Pro Thr
210 215 220
Asp Phe Phe Val Leu Arg Ala Met Val Lys Val His Glu Asp Gln Gln
225 230 235 240
Ile Phe Gly Leu
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多数の同等物を認識する、又は日常的な実験のみを使用して多数の同等物を確認することができるであろう。そのような同等物は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
配列表
<110> EVELO BIOSCIENCES, INC.
<120> EXTRACELLULAR VESICLES FROM PREVOTELLA
<130> PA23-349
<150> US 62/668,556
<151> 2018-05-08
<150> US 62/632,859
<151> 2018-02-20
<150> US 62/556,020
<151> 2017-09-08
<160> 69
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 770
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prevotella sequence"
<400> 1
Met Asn Leu Lys Thr Phe Thr Lys Thr Val Leu Cys Phe Ala Leu Phe
1 5 10 15
Ala Val Ser Ala Ile Thr Ala Lys Ala Ala Asp His Leu Ala Ile Val
20 25 30
Gly Glu Ala Val Trp Gly Gly Trp Asp Leu Val Lys Ala Thr Ala Met
35 40 45
Val Lys Ser Pro Asn Asn Pro Asp Val Phe Met Ala Thr Val His Leu
50 55 60
Asn Ala Gly Lys Gly Phe Lys Phe Leu Thr Glu Arg Glu Trp Gly Lys
65 70 75 80
Leu Glu Tyr Arg Ser Gly Ala Ser Asp Val Val Leu Lys Ser Gly Ile
85 90 95
Arg Tyr Lys Leu Tyr Ala Ser Ile Gly Ala Ser Glu Asp Gly Lys Phe
100 105 110
Lys Val Ser Glu Ser Ala Asn Tyr Glu Ile Ile Cys Asp Leu Ala Arg
115 120 125
Lys Thr Val Glu Val Lys Lys Val Ala Tyr Gln Ala Lys Glu Ile Arg
130 135 140
Tyr Ala Ala Leu Trp Met Ile Gly Asp Ala Thr Ala Gly Asp Trp Asp
145 150 155 160
Tyr Asn Asn Gly Val Leu Leu Ser Gln Asp Ser Gly Asn Pro Thr Cys
165 170 175
Tyr Thr Ala Thr Val Glu Leu Lys Glu Gly Glu Phe Lys Phe Thr Thr
180 185 190
Asn Lys Gln Trp Gly Tyr Asp His Ser Val Tyr Ile Phe Arg Asp Val
195 200 205
Asn Asp Gln Asn Lys Ile Val Phe Gly Gly Glu Asp Asn Lys Trp Arg
210 215 220
Ile Thr Glu Asp Gly Met Tyr Asn Val Thr Val Asp Val Pro Thr Lys
225 230 235 240
Thr Ile Ser Ile Lys Gln Ile Asp Asp Pro Ala Gly His Lys Pro Gln
245 250 255
Phe Gly Asn Asp Val Ile Leu Val Gly Asp Ala Thr Ile Ala Gly Trp
260 265 270
Asn Leu Asp Asn Ala Ile Tyr Leu Glu His Thr Gly Gln Ala Gly Arg
275 280 285
Val Phe Lys Thr Thr Thr Tyr Leu Glu Ala Gly Lys Gly Phe Lys Phe
290 295 300
Leu Ser Met Leu Ser Tyr Asp Asp Ile Asp Tyr Arg Pro Ala Asn Asn
305 310 315 320
Thr Val Leu Asn Pro Gly Val Pro Gly Thr Phe Val Pro Ser Leu Pro
325 330 335
Ser Ser Thr Asp Thr Lys Phe Ser Val Glu Arg Ser Gly Asn Tyr Asp
340 345 350
Ile Val Cys Asn Met Asn Asn Arg Thr Val Val Val Thr Leu Ser Glu
355 360 365
Asn Gln Val Leu Val Asn Tyr Pro Ala Leu Trp Leu Ile Gly Ser Ala
370 375 380
Thr Ser Ala Gly Trp Asn Pro Gly Lys Ala Val Glu Leu Lys Arg Ser
385 390 395 400
Glu Ala Asp Pro Ala Val Tyr Thr Ala Arg Val Gln Leu Lys Lys Gly
405 410 415
Glu Phe Lys Ile Leu Thr Ser Lys Asn Val Gly Phe Asp Gln Pro Thr
420 425 430
Tyr Tyr Arg Asp Ser Thr Asn Glu His Arg Ile Val Phe Gly Val Asp
435 440 445
Gly Asp Glu Val Ala Lys Lys Asp Cys Lys Trp Thr Leu Ser Glu Asn
450 455 460
Ala Glu Gly Thr Tyr Asp Val Thr Val Asp Ile Glu Ala Met Thr Ile
465 470 475 480
Phe Cys Asp Lys Val Asn Met Asp Glu Pro Ser Val Glu Ser Thr Asp
485 490 495
Lys Glu Leu Ile Leu Ile Gly Asp Ala Thr Tyr Ser Ala Trp Asp Leu
500 505 510
Pro Lys Ser Ile Val Met Thr Pro Val Gly Pro Thr Thr Phe Lys Ala
515 520 525
Val Thr His Leu Glu Ala Gly Lys Glu Phe Lys Phe Leu Thr Glu Leu
530 535 540
Ala Trp Lys Arg Tyr Glu Tyr Arg Ala Glu Ser Leu Arg Lys Glu Leu
545 550 555 560
Gln Glu Gly Ser Met Ser Met Leu Val Pro Tyr Arg Tyr Thr Asn Asp
565 570 575
Lys Asp Asp Lys Asp His Asp Phe Lys Phe Val Val Lys Glu Ser Gly
580 585 590
Asn Tyr Glu Ile Val Cys Asp Leu Tyr Ile Pro Ala Leu Ile Ile Arg
595 600 605
Lys Val Arg Tyr Gln Asp Thr Pro Val Thr Tyr Ser Ser Leu Trp Ile
610 615 620
Val Gly Ser Ala Thr Pro Gly Gly Trp Thr Ile Glu Arg Gly Ile Lys
625 630 635 640
Met Thr Gln Asp Glu Asn Tyr Pro Thr Lys Phe Thr Ala Lys Ala Asn
645 650 655
Leu Val Pro Gly Glu Leu Lys Phe Ala Thr Asn Lys Phe Ala Asp Phe
660 665 670
Thr Gln Asp Phe Phe Phe Arg Gly Lys Asp Asp Tyr Thr Ala Val Leu
675 680 685
Gly Gly Asn Asp Asn Lys Trp Asn Ile Thr Glu Ala Gly Thr Tyr Ser
690 695 700
Val Thr Ile Asp Val Ala Ser Lys Arg Val Thr Ile Thr Lys Pro Ala
705 710 715 720
Arg Asn Ala Pro Thr Gly Ile Ser Thr Val Asp Ser Ser Asp Glu Ala
725 730 735
Pro Ala Glu Tyr Phe Thr Leu Asn Gly Ile Lys Val Thr Thr Pro Ser
740 745 750
Ser Gly Ile Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Gly Arg Thr Thr Lys Val Val
755 760 765
Met Lys
770
<210> 2
<211> 193
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prevotella sequence"
<400> 2
Met Asp Thr Tyr Gln Ile Leu Asp Ile Ile Gly Cys Ile Val Gly Leu
1 5 10 15
Ile Tyr Ile Tyr Gln Glu Tyr Lys Ala Ser Ile Trp Leu Trp Met Thr
20 25 30
Gly Ile Ile Met Pro Val Ile Tyr Met Phe Val Tyr Tyr Glu Ala Gly
35 40 45
Leu Tyr Ala Asp Phe Gly Met Gln Ile Tyr Tyr Thr Leu Ala Ala Ile
50 55 60
Tyr Gly Tyr Leu Tyr Trp Lys Leu Gly Lys Lys Lys Gly Thr Glu Asp
65 70 75 80
Lys Glu Ile Pro Ile Thr His Phe Pro Arg Arg Tyr Ile Ile Pro Ala
85 90 95
Ile Ile Val Phe Phe Val Leu Trp Ile Ala Leu Tyr Tyr Ile Leu Ile
100 105 110
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115 120 125
Leu Ser Phe Ile Gly Leu Trp Ala Leu Ala Lys Lys Tyr Leu Glu Gln
130 135 140
Trp Trp Ile Trp Ile Val Val Asp Ala Glu Leu Ser Ala Leu Tyr Ile
145 150 155 160
Tyr Lys Gly Ile Pro Phe Thr Ala Met Leu Tyr Ala Leu Tyr Thr Val
165 170 175
Ile Ala Val Ala Gly Tyr Phe Lys Trp Arg Arg Tyr Ile Lys Gln Gln
180 185 190
Lys
<210> 3
<211> 544
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Unknown:
Prevotella sequence"
<400> 3
Met Arg Val Arg Leu Tyr Lys Asn Ile Leu Leu Phe Leu Phe Leu Trp
1 5 10 15
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50 55 60
Tyr Tyr Val Tyr Val Lys Gly Gly Gln Tyr Ala Asp Tyr Ser Lys Val
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Val Ala Gly Pro Tyr Thr Gly Ala His Leu Asn Pro Ala Val Ser Ile
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Gly Leu Thr Leu Ala Tyr Ser Glu Val Ile Lys Arg Cys Cys Ala Phe
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Lys Arg Ser Asp Arg Tyr Ser Asp Ile Asp Glu Phe Leu Ala Asp Phe
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Ile Pro Ala Gly Phe Asn Ile Asp Phe Met Ile His Phe Gly Ile Lys
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Ala Ser Asn Leu Glu Arg Asn Leu Tyr Leu Thr Thr Gln Leu Ile Asp
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Met His Val Arg Met Val Cys Ala Leu Asn Met Phe Asp Glu Thr Glu
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Thr Ile Phe Val Gly Met Ala Leu Ser Ile Tyr Asp Lys Val Gln Leu
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Ser Asn His Leu Ile Ala Lys Gln Val Asp Gly Val Ile Met Ala Asn
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Gln Gln Ile Lys Val Asp Ser Cys Ser Phe Thr Ser Pro Thr Ile Val
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Leu Val Ile Gly Glu Ser Ala Asn Arg His His Ser Gln Leu Tyr Gly
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Gln
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<213> Unknown
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Val Ser Pro Glu Arg Leu Lys Trp Ala Gln Gly Gln Arg Asp Ala Gly
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Met Ile Pro Leu Ile Ile Ile Gly Leu Val Thr Pro Ala Ile Ala Gly
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Tyr Gly Val Val Cys Leu Phe Gly Ile Asn Leu Ser Gly Tyr Ser Val
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Tyr Ile Phe Gly Val Ile Asp Leu Leu Leu Val Leu Ser Thr Trp Ile
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Prevotella sequence"
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Gly Gly Ile Lys Thr Pro Glu Tyr Asp Glu Asp Ala Ser Lys Lys Val
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Met Lys Ser Pro Glu Asp His Leu Leu Leu Leu Ser Ser Thr Gln Asn
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450 455 460
Ala Ala Gly Ile Asp Tyr Glu Val Asp Val Thr Lys Pro Asp Gly Gln
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Lys Val Arg Ile Leu Arg Met Ser Asn Gly Glu Pro Phe Asp Glu Asn
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Arg Tyr Ser Thr Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Leu Leu Glu His Asp Lys
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Ala Leu Lys Glu Ala Asn Phe Ser Thr Gly Asp Lys Lys Asp Thr Tyr
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Gln Thr Thr His Val Ile Asp His Val Leu Thr Asn Lys Tyr Phe Gly
405 410 415
Phe Pro Ile Phe Phe Leu Val Leu Leu Val Met Phe Thr Ala Thr Phe
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450 455 460
Met Ile Val Asp Gly Ile Ile Gly Gly Val Gly Ala Val Ile Val Phe
465 470 475 480
Leu Pro Gln Ile Leu Ile Leu Tyr Phe Phe Ile Ser Tyr Met Glu Asp
485 490 495
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Met Ala Val Ala Met Ser Arg Leu Phe Ser Ala Phe Val Val Lys Gly
595 600 605
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Trp Lys Ala Ile Gly Arg His Thr Trp Glu Lys Gly Lys Gln Tyr Leu
625 630 635 640
Lys Lys Met Gly Gly Ile Ile Leu Val Ala Ser Ile Ile Val Trp Ala
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Glu Val Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ala Ala Met Ile Gly Asp Gly Val
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Arg Ile Lys Asp Val Ser Val Pro Asn Leu Gly Leu Ile Leu Asp Thr
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Phe His Arg Leu Gly Val Gln Ile Ile Val Asp Asn Asp Asp Leu Ile
275 280 285
Ile Pro Arg Gln Asp His Tyr Val Ile Asp Ser Phe Ile Asp Gly Thr
290 295 300
Ile Met Thr Ile Ser Asp Ala Pro Trp Pro Gly Leu Thr Pro Asp Leu
305 310 315 320
Ile Ser Val Leu Leu Val Val Ala Thr Gln Ala Gln Gly Ser Val Leu
325 330 335
Phe His Gln Lys Met Phe Glu Ser Arg Leu Phe Phe Val Asp Lys Leu
340 345 350
Ile Asp Met Gly Ala Gln Ile Ile Leu Cys Asp Pro His Arg Ala Val
355 360 365
Val Val Gly His Asp Asn Ala Lys Lys Leu Arg Ala Gly Arg Met Ser
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Ser Pro Asp Ile Arg Ala Gly Ile Ala Leu Leu Ile Ala Ala Leu Thr
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Tyr Glu Asn Ile Glu Gly Arg Leu Asn Ala Leu Gly Ala Lys Ile Gln
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Ile Ile Tyr Thr Leu Glu Leu Phe Asp Asn His Pro Asn Ile Asp Ala
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Ile Val Val Ala Cys Ile Glu Ser Trp Ile Pro Phe Leu Glu Lys Gln
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Gly Thr Ile Ile Gly Pro Met Glu Asn Ile Lys Ile Thr Thr Pro Thr
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Asp Phe Phe Val Leu Arg Ala Met Val Lys Val His Glu Asp Gln Gln
225 230 235 240
Ile Phe Gly Leu
いくつかの実施形態では、本方法は、抗生物質を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に1つ又は複数の他の癌治療を施すことをさらに含む(例えば、腫瘍の外科的除去、化学療法剤の投与、放射線療法の投与、及び/又は癌免疫療法、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、癌特異的抗体、癌ワクチン、初回刺激抗原提示細胞、癌特異的T細胞、癌特異的キメラ抗原受容体(CAR)T細胞、免疫活性化タンパク質、及び/又はアジュバントの投与)。いくつかの実施形態では、この方法は、別の治療用の細菌及び/又はEVの投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、免疫抑制剤及び/又は抗炎症剤の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、代謝性疾患の治療薬の投与をさらに含む。
本発明はまた、以下に関する。
[項目1]
単離されたプレボテラ(Prevotella)細菌の細胞外小胞(EV)を含む医薬組成物。
[項目2]
プレボテラ(Prevotella)細菌の細胞外小胞(EV)とプレボテラ(Prevotella)細菌とを含む医薬組成物。
[項目3]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌粒子の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVである、項目2に記載の医薬組成物。
[項目4]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌粒子の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%は細菌である、項目2に記載の医薬組成物。
[項目5]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVタンパク質である、項目2に記載の医薬組成物。
[項目6]
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質である。
[項目7]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌脂質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はEV脂質である、項目2に記載の医薬組成物。
[項目8]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌脂質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌脂質である、項目2に記載の医薬組成物。
[項目9]
EVから単離されたプレボテラ(Prevotella)細菌を含む医薬組成物。
[項目10]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。[項目11]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)の株に由来する、項目1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目12]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙されたタンパク質の内の1つ又は複数を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来し、且つ表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まない、項目1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目13]
前記組成物は、生細菌、死滅細菌、又は弱毒化細菌を含む、項目2~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目14]
前記EV及び/又は細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)に由来する、項目1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目15]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は同一の種又は株に由来する、項目2~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目16]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は異なる種又は株に由来する、項目2~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目17]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目14に記載の医薬組成物。
[項目18]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目14に記載の医薬組成物。
[項目19]
前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、項目14に記載の医薬組成物。
[項目20]
前記医薬組成物は経口送達用に製剤化されている、項目1~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目21]
前記組成物は追加の治療薬をさらに含む、項目1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目22]
前記追加の治療薬は癌治療薬である、項目21に記載の医薬組成物。
[項目23]
前記癌治療薬は化学療法剤を含む、項目22に記載の医薬組成物。
[項目24]
前記化学療法剤が、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン、カリケアマイシン、ダイネマイシン、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルミチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK多糖複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2’、2’’-トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、アンギジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、ドキセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン、RFS 2000、ジフルオロメチルオミチン、レチノイン酸、及びカペシタビンからなる群から選択される、項目23に記載の医薬組成物。
[項目25]
前記癌治療薬は癌免疫療法剤を含む、項目22~24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目26]
前記癌免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤を含む、項目25に記載の医薬組成物。
[項目27]
前記免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である、項目26に記載の医薬組成物。
[項目28]
前記免疫チェックポイントタンパク質は、CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3、又はVISTAからなる群から選択される、項目27に記載の医薬組成物。
[項目29]
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、及びSTI-A1010からなる群から選択される、項目26に記載の医薬組成物。
[項目30]
前記癌免疫療法剤は癌特異的抗体又はその抗原結合断片を含む、項目25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目31]
前記癌特異的抗体又はその抗原結合断片が、癌関連抗原に特異的に結合する、項目30に記載の医薬組成物。
[項目32]
前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目31に記載の医薬組成物。
[項目33]
前記癌関連抗原はネオ抗原である、項目32に記載の医薬組成物。
[項目34]
前記癌免疫療法剤は癌ワクチンを含む、項目25~33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目35]
前記癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープを含むポリペプチドを含む、項目34に記載の医薬組成物。
[項目36]
前記癌関連抗原が、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリンAl、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1、2、8、GAGE-3、4、5、6、7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gpl00/Pmell7、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Ralpha2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても知られるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、Lengsin、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARalpha融合タンパク質、多型上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、secernin 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目35に記載の医薬組成物。
[項目37]
前記癌関連抗原が新抗原である、項目35に記載の医薬組成物。
[項目38]
前記ポリペプチドは融合タンパク質である、項目35~37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目39]
前記癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープをコードする核酸を含む、項目34に記載の医薬組成物。
[項目40]
前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン(Melan)-A/MART-1、メロエ(Meloe)、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン(secernin)1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目39に記載の医薬組成物。
[項目41]
前記癌関連抗原はネオ抗原である、項目39に記載の医薬組成物。
[項目42]
前記核酸はDNAである、項目39~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目43]
前記核酸はRNAである、項目39~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目44]
前記RNAはmRNAである、項目43に記載の医薬組成物。
[項目45]
前記核酸はベクター中に存在している、項目42~44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目46]
前記ベクターは細菌ベクターである、項目45に記載の医薬組成物。
[項目47]
前記細菌ベクターは、マイコバクテリウム・ボービス(Mycobacterium bovis)(BCG)、サルモネラ・ティフィムリウム種(Salmonella Typhimurium ssp.)、サルモネラ・ティフィ種(Salmonella Typhi ssp.)、クロストリジウム種(Clostridium sp.)胞子、大腸菌Nissle 1917(Escherichia coli Nissle 1917)、大腸菌K-12/LLO(Escherichia coli K-12/LLO)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、及びシゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)からなる群から選択される、項目46に記載の医薬組成物。
[項目48]
前記ベクターはウイルスベクターである、項目45に記載の医薬組成物。
[項目49]
前記ウイルスベクターは、ワクシニア、アデノウイルス、RNAウイルス、並びに複製欠損アビポックス、複製欠損鶏痘、複製欠損カナリア痘、複製欠損MVA、及び複製欠損アデノウイルスからなる群から選択される、項目48に記載の医薬組成物。
[項目50]
前記免疫療法剤は、癌特異的抗原で予備刺激された抗原提示細胞(APC)を含む、項目25~49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目51]
前記APCは、樹状細胞、マクロファージ、又はB細胞である、項目50に記載の医薬組成物。
[項目52]
前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目50又は51に記載の医薬組成物。
[項目53]
前記癌関連抗原はネオ抗原である、項目50又は51に記載の医薬組成物。
[項目54]
前記免疫療法剤は癌特異的キメラ抗原レセプター(CAR)を含む、項目25~53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目55]
前記CARをT細胞の表面に投与する、項目54に記載の医薬組成物。
[項目56]
前記CARは癌関連抗原に特異的に結合する、項目54又は55に記載の医薬組成物。[項目57]
前記癌関連抗原が、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリンAl、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1、2、8、GAGE-3、4、5、6、7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gpl00/Pmell7、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Ralpha2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても知られるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、Lengsin、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARalpha融合タンパク質、多型上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、secernin 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目56に記載の医薬組成物。
[項目58]
前記癌関連抗原はネオ抗原である、項目55に記載の医薬組成物。
[項目59]
前記免疫療法剤は癌特異的T細胞を含む、項目25~58のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目60]
前記T細胞はCD4 + T細胞である、項目59に記載の医薬組成物。
[項目61]
前記CD4 + T細胞はT H 1 T細胞、T H 2 T細胞、又はT H 17 T細胞である、項目60に記載の医薬組成物。
[項目62]
前記T細胞は、癌関連抗原に特異的なT細胞レセプターを発現する、項目59~62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目63]
前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目62に記載の医薬組成物。
[項目64]
前記免疫療法剤は免疫活性化タンパク質を含む、項目25~63のいずれか一項に記載医の医薬組成物。
[項目65]
前記免疫活性化タンパク質はサイトカイン又はケモカインである、項目64に記載の医薬組成物。
[項目66]
前記免疫活性化タンパク質が、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、C-Cモチーフケモカイン11(「エオタキシン1」)、好酸球走化性タンパク質2(「エオタキシン2」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間接着分子1(「ICAM-1」)、インターフェロンα(「IFN-α」)、インターフェロンβ(「IFN-β」)、インターフェロンγ(「IFN-γ」)、インターロイキン-1α(「IL-1α」、インターロイキン-1β(「IL-1β」、インターロイキン1受容体アンタゴニスト(「IL-1 ra」)、インターロイキン-2(「IL-2」)、インターロイキン-4(「IL-4」)、インターロイキン-5(「IL-5」)、インターロイキン-6(「IL-6」)、インターロイキン-6可溶性受容体(「IL-6 sR」)、インターロイキン-7(「IL-7」)、インターロイキン-8(「IL-8」)、インターロイキン-10(「IL-10」)、インターロイキン-11(「IL-11」)、インターロイキン-12のサブユニットβ(「IL -12 p40」又は「IL-12 p70」)、インターロイキン-13(「IL-13」)、インターロイキン-15(「IL-15」)、インターロイキン-16(「IL-16」)、インターロイキン-17A-F(「IL-17A-F」)、インターロイキン-18(「IL-18」)、インターロイキン-21(「IL-21」)、インターロイキン-22(「IL-22」)、インターロイキン-23(「IL-23」)、インターロイキン-33(「IL-33」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(「MCP-1」)、マクロファージコロニー刺激因子(「M-CSF」)、γインターフェロンによって誘導されるモノカイン(「MIG」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(「MIP-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド4(「MIP-1β」)、マクロファージ炎症性タンパク質-1-δ(「MIP-1δ」)、血小板由来成長因子サブユニットB(「PDGF-BB」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド5、活性化制御により発現され、分泌される正常T細胞(「RANTES」)、TIMPメタロペプチダーゼ阻害剤1(「TIΜΡ-1」)、TIΜΡメタロペプチダーゼ阻害剤2(「TIMP-2」)、腫瘍壊死因子、リンホトキシン-α(「TNFα」)、腫瘍壊死因子、リンホトキシン-β(「TNFβ」)、可溶性1型TNF受容体(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、塩基性線維芽細胞成長因子(「bFGF」)、骨形成タンパク質4(「BMP-4」)、骨形成タンパク質5(「BMP-5」)、骨形成タンパク質7(「BMP-7」)、神経成長因子(「b-NGF」)、上皮成長因子(「EGF」)、上皮成長因子受容体(「EGFR」)、内分泌腺由来血管内皮成長因子(「EG-VEGF」)、線維芽細胞成長因子4(「FGF-4」)、ケラチノサイト成長因子(「FGF-7」)、成長分化因子15(「GDF-15」)、グリア細胞由来神経栄養因子(「GDNF」)、成長ホルモン、ヘパリン結合EGF様成長因子(「HB-EGF」)、肝細胞成長因子(「HGF」)、インスリン様成長因子結合タンパク質1(「IGFBP-1」)、インスリン様成長因子結合タンパク質2(「IGFBP-2」)、インスリン様成長因子結合タンパク質3(「IGFBP-3」)、インスリン様成長因子結合タンパク質4(「IGFBP-4」)、インスリン様成長因子結合タンパク質6(「IGFBP」-6」)、インスリン様成長因子1(「IGF-1」)、インスリン、マクロファージコロニー刺激因子(「M-CSF R」)、神経成長因子受容体(「NGF R」)、ニューロトロフィン-3(「NT-3」)、
ニューロトロフィン-4(「NT-4」)、破骨細胞形成抑制因子(「オステオプロテグリン」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AA」)、ホスファチジルイノシトール-グリカン生合成(「PIGF」)、Skp、カリン、F-ボックス含有複合体(「SCF」)、幹細胞因子受容体(「SCF R」)、形質転換成長因子α(「TGFα」)、形質転換成長因子β-1(「TGFβ1」)、形質転換成長因子β3(「TGFβ3」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、血管内皮成長因子受容体2(「VEGFR2」)、血管内皮成長因子受容体3(「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、チロシン-プロテインキナーゼ受容体UFO(「Axl」)、ベータセルリン(「BTC」)、粘膜関連上皮ケモカイン(「CCL28」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド27(「CTACK」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド16(「CXCL16」)、C-X-Cモチーフケモカイン5(「ENA-78」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド26(「エオタキシン-3」)、顆粒球走化性タンパク質2(「GCP-2」)、GRO、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド14(「HCC-1」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド16(「HCC-4」)、インターロイキン-9(「IL-9」)、インターロイキン-17F(「IL-17F」)、インターロイキン-18結合タンパク質(「IL-18 BPa」)、インターロイキン-28A(「IL-28A」)、インターロイキン29(「IL-29」)、インターロイキン31(「IL-31」)、C-X-Cモチーフケモカイン10(「IP-10」)、ケモカイン受容体CXCR3(「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、ケモカイン(Cモチーフ)リガンド(「リンホタクチン」)、単球化学誘引物質タンパク質2(「MCP-2」)、単球化学誘引物質タンパク質3(「MCP-3」)、単球化学誘引物質タンパク質4(「MCP-4」)、マクロファージ由来ケモカイン(「MDC」)、マクロファージ遊走阻止因子(「MIF」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド20(「MIP-3α」)、C-Cモチーフケモカイン19(「MIP-3β」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド23(「MPIF-1」)、マクロファージ刺激タンパク質α鎖(「MSPalpha」)、ヌクレオソームアセンブリタンパク質1様4(「NAP-2」)、分泌リンタンパク質1(「オステオポンチン」)、肺及び活性化調節サイトカイン(「PARC」)、血小板因子4(「PF4」)、ストロマ細胞由来因子1α(「SDF-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド17(「TARC」)、胸腺発現ケモカイン(「TECK」)、胸腺間質リンホポエチン(「TSLP4-IBB」)、CD166抗原(「ALCAM」)、分化クラスター80(「B7-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(「BCMA」)、分化クラスター14(「CD14」)、分化クラスター30(「CD30」)、分化クラスター40(「CD40リガンド」)、癌胎児性抗原関連細胞接着分子1(胆汁糖タンパク質)(「CEACAM-1」)、死受容体6(「DR6」)、デオキシチミジンキナーゼ(「Dtk」)、1型膜糖タンパク質(「エンドグリン」」)、受容体チロシン-プロテインキナーゼerbB-3(「ErbB3」)、内皮-白血球接着分子1(「E-セレクチン」)、アポトーシス抗原1(「Fas」)、Fms様チロシンキナーゼ3(「Flt-3L」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1(「GITR」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー14(「HVEM」)、細胞間接着分子3(「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、リソソーム膜タンパク質2(「LIMPII」)、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(「リポカリン-2」)、CD62L(「L-セレクチン」)、リンパ管内皮(「LYVE-1」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列A(「MICA」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列B(「MICB」)、
NRGl-betal、β型血小板由来成長因子受容体(「PDGF Rβ」)、血小板内皮細胞接着分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎ウイルス細胞受容体1(「TIΜ-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーIOC(「TRAIL R3」)、Trappinタンパク質トランスグルタミナーゼ結合ドメイン(「Trappin-2」)、ウロキナーゼ受容体(「uPAR」)、血管細胞接着タンパク質1(「VCAM-1」)、XEDARActivin A、アグーチ関連タンパク質(「AgRP」)、リボヌクレアーゼ5(「アンジオゲニン」)、アンジオポエチン1、アンジオスタチン、カテプリンS、CD40、潜在性ファミリータンパク質IB(「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf関連タンパク質1(「DKK-1」)、E-カドヘリン、上皮細胞接着分子(「EpCAM」)、Fasリガンド(FasL又はCD95L)、Fcg RIIB/C、フォリスタチン(FoUistatin)、ガレクチン-7、細胞間接着分子2(「ICAM-2」)、IL-13R1、IL-13R2、IL-17B、IL-2Ra、IL-2Rb、IL-23、LAP、神経細胞接着分子(「NrCAM」)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(「PAI-1」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AB」)、レジスチン、ストロマ細胞由来因子1(「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型frizzled関連タンパク質2(「ShhN」)、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン(「Siglec-5」)、ST2、形質転換成長因子-β2(「TGFβ2」)、Tie-2、トロンボポエチン(「TPO」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10D(「TRAIL R4」)、骨髄細胞に発現されるトリガー受容体1(「TREM-1」)、血管内皮成長因子C(「VEGF-C」)、VEGFRlアディポネクチン、アジプシン(「AND」)、α-フェトプロテイン(「AFP」)、アンジオポエチン様4(「ANGPTL4」)、β-2-ミクログロブリン(「B2M」)、基底細胞接着分子(「BCAM」)、糖鎖抗原125(「CA125」)、癌抗原15-3(「CA15-3」)、癌胎児性抗原(「CEA」)、cAMP受容体タンパク質(「CRP」)、ヒト上皮成長因子受容体2(「ErbB2」)、フォリスタチン、卵胞刺激ホルモン(「FSH」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド1(「GROα」)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(「βHCG」)、インスリン様成長因子1受容体(「IGF-l sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、レプチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1(「MMP-1」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2(「MMP-2」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-3(「MMP-3」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-8(「MMP-8」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(「MMP-9」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-10(「MMP-10」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-13(「MMP-13」)、神経細胞接着分子(「NCAM-1」)、エンタクチン(「Nidogen-1」)、ニューロン特異的エノラーゼ(「NSE」)、オンコスタチンM(「OSM」)、プロカルシトニン、プロラクチン、前立腺特異的抗原(「PSA」)、シアル酸結合Ig様レクチン9(「Siglec-9」)、ADAM17エンドペプチダーゼ(「TACE」)、チログロブリン、メタロプロテイナーゼ阻害剤4(「TIMP-4」)、TSH2B4、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質9(「ADAM-9」)、アンジオポエチン2、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13/酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質32ファミリーメンバーB(「APRIL」)、骨形成タンパク質2(「BMP-2」)、骨形成タンパク質9(「BMP-9」)、補体成分5a(「C5a」)、カテプシンL、CD200、CD97、ケメリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6B(「DcR3」)、脂肪酸結合タンパク質2(「FABP2」)、線維芽細胞活性化タンパク質、α(「FAP」)、線維芽細胞成長因子19(「FGF-19」)、
ガレクチン3、肝細胞成長因子受容体(「HGF R」)、IFN-γα/βR2、インスリン様成長因子2(「IGF-2」)、インスリン様成長因子2受容体(「IGF-2R」)、インターロイキン-1受容体6(「IL-1R6」)、インターロイキン24(「IL-24」)、インターロイキン33(「IL-33」)、カリクレイン14、アスパラギニルエンドペプチダーゼ(「Legumain」)、酸化低密度リポタンパク質受容体1(「LOX-1」)、マンノース結合レクチン(「MBL」)、ネプリライシン(「NEP」)、ノッチホモログ1、転座関連(ショウジョウバエ(Drosophia))(「ノッチ-1」)、腎芽細胞腫過剰発現(「NOV」)、オステオアクチビン、プログラム細胞死タンパク質1(「PD-1」」)、N-アセチルムラモイル-L-アラニンアミダーゼ(「PGRP-5」)、セルピンA4、分泌型frizzled関連タンパク質3(「sFRP-3」)、トロンボモジュリン、Toll様受容体2(「TLR2」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10A(「TRAIL R1」)、トランスフェリン(「TRF」)、WIF-lACE-2、アルブミン、AMICA、アンジオポエチン4、B細胞活性化因子(「BAFF」)、糖鎖抗原19-9(「CA19-9」)、CD163、クラスタリン、CRT AM、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド14(「CXCL14」)、シスタチンC、デコリン(「DCN」)、Dickkopf関連タンパク質3(「Dkk-3」)、δ様タンパク質1(「DLL1」)、フェチュインA、ヘパリン結合成長因子1(「aFGF」)、葉酸受容体α(「FOLR1」)、フューリン、GPCR関連ソーティングタンパク質1(「GASP-1」)、GPCR関連ソーティングタンパク質2(「GASP-2」)、顆粒球コロニー刺激因子受容体(「GCSF R」)、セリンプロテアーゼヘプシン(「HAI-2」)、インターロイキン-17B受容体(「IL-17B R」)、インターロイキン27(「IL-27」)、リンパ球活性化遺伝子3(「LAG-3」)、アポリポタンパク質A-V(「LDL R」)、ペプシノーゲンI、レチノール結合タンパク質4(「RBP4」)、SOST、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(「シンデカン-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B(「TACI」)、組織因子経路阻害剤(「TFPI」)、TSP-1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(「TRAIL R2」)、TRANCE、トロポニンI、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(「uPA」)、カドヘリン5、CD144としても知られる2型又はVE-カドヘリン(血管内皮)(「VE-カドヘリン」)、WNT1誘導シグナル伝達経路タンパク質1(「WISP-1」)、及び核因子κBの活性化受容体(「RANK」)からなる群から選択される、項目65に記載の医薬組成物。
[項目67]
前記免疫療法剤はアジュバントを含む、項目25~66のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目68]
前記アジュバントが、免疫調節タンパク質、アジュバント65、α-GalCer、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、β-グルカンペプチド、CpG DNA、GPI-0100、リピドA、リポ多糖、リポバント、モンタナイド、N-アセチル-ムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、Pam3CSK4、クイルA、及びトレハロースジミコレートからなる群から選択される、項目67に記載の医薬組成物。
[項目69]
前記癌治療薬は血管新生阻害剤を含む、項目22~68のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目70]
前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、Ziv-アフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録商標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、及びカボザンチニブ(Cometriq(商標))からなる群から選択される、項目69に記載の医薬組成物。[項目71]
前記癌治療薬は抗生物質を含む、項目22~70のいずれか一項に記載の医薬組成物。[項目72]
前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン(oxazolidonone)、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目71に記載の医薬組成物。
[項目73]
前記癌治療薬は治療用細菌を含む、項目22~72のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目74]
前記組成物はプレバイオティックをさらに含む、項目73に記載の医薬組成物。
[項目75]
前記プレバイオティックは、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランス-ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、キトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、マルトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、ラクツロース、ラクトスクロース、パラチノース、グリコシルスクロース、グアーガム、アラビアゴム、タガロース(tagalose)、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キシラン、又はシクロデキストリンである、項目74に記載の医薬組成物。
[項目76]
前記追加の治療薬は抗生物質を含む、項目21に記載の医薬組成物。
[項目77]
前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目76に記載の医薬組成物。
[項目78]
前記追加の治療薬は治療用細菌を含む、項目76又は77に記載の医薬組成物。
[項目79]
前記追加の治療薬は、免疫抑制剤、DMARD、疼痛制御剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、又はサイトカイン拮抗薬、及びこれらの組み合わせを含む、項目21に記載の医薬組成物。
[項目80]
前記追加の治療薬は、シクロスポリン、レチノイド、副腎皮質ステロイド、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Cox-2阻害剤、ルミラコキシブ、イブプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、フェノプロフェン、サルサラート、ジフニサル、トルメチン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、バルデコキシブ、エトリコキシブ、MK0966;ロフェコキシブ、アセトミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブ、メトトレキサート(MTX)、抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン及びクロロキン)、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスファミド、D-ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリシン、クロラムブシル、TNFα拮抗薬(例えば、TNFα拮抗薬又はTNFαレセプター拮抗薬)、例えば、アダリムマブ(Humira(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標);TA-650)、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標);CDP870)、ゴリムマブ(Simpom(登録商標);CNTO 148)、アナキンラ(Kineret(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標);MabThera(登録商標))、アバタセプト(Orencia(登録商標))、トシリズマブ(RoActemra/Actemra(登録商標))、インテグリン拮抗薬(TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ))、IL-1拮抗薬(ACZ885(イラリス))、アナキンラ(Kineret(登録商標)))、CD4拮抗薬、IL-23拮抗薬、IL-20拮抗薬、IL-6拮抗薬、BLyS拮抗薬(例えば、アタシセプト、Benlysta(登録商標)/LymphoStat-B(登録商標)(ベリムマブ))、p38阻害剤、CD20拮抗薬(オクレリズマブ、オファツムマブ(Arzerra(登録商標)))、インターフェロンγ拮抗薬(フォントリズマブ)、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン(beclometasome)、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ピオグリタゾン、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、オンコキシン+ビウシド、TwHF、メトキサレン、ビタミンD-エルゴカルシフェロール、ミルナシプラン、パクリタキセル、ロージングタゾン、タクロリムス(Prograf(登録商標))、RADOOl、ラパミューン、ラパマイシン、フォスタマチニブ、フェンタニル、XOMA 052、フォスタマチニブ二ナトリウム、ロシグリタゾン、クルクミン(Longvida(商標))、ロスバスタチン、マラビロク、ラミピニル、ミルナシプラン、コビプロストン、ソマトロピン、tgAAC94遺伝子治療用ベクター、MK0359、GW856553、エソメプラゾール、エベロリムス、トラスツズマブ、JAKl阻害剤及びJAK2阻害剤、パンJAK阻害剤、例えば、四環系ピリドン6(P6)、325、PF-956980、デノスマブ、IL-6拮抗薬、CD20拮抗薬、CTLA4拮抗薬、IL-8拮抗薬、IL-21拮抗薬、IL-22拮抗薬、インテグリン拮抗薬(Tysarbri(登録商標)(ナタリズマブ))、VGEF拮抗薬、CXCL拮抗薬、MMP拮抗薬、デフェンシン拮抗薬、IL-1拮抗薬(例えばIL-1β拮抗薬)、並びにIL-23拮抗薬(例えば、レセプターデコイ、拮抗性抗体)からなる群から選択される、項目80に記載の医薬組成物。
[項目81]
前記免疫抑制剤は、副腎皮質ステロイド、メサラジン、メサラミン、スルファサラジン、スルファサラジン誘導体、免疫抑制薬、シクロスポリンA、メルカプトプリン、アザチオプリン、プレドニゾン、メトトレキサート、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリン、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗ロイコトリエン、鼻炎用の抗コリン薬、TLR拮抗薬、インフラマソーム阻害剤、抗コリン性うっ血除去薬、肥満細胞安定化薬、モノクローナル抗IgE抗体、ワクチン(例えば、アレルゲンの量の徐々に増加するワクチン接種に使用されるワクチン)、サイトカイン阻害剤、例えば抗IL-6抗体、TNF阻害剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、又はエタネルセプト、及びこれらの組み合わせである、項目80に記載の医薬組成物。
[項目82]
対象の疾患を処置する方法であって、項目1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[項目83]
前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、又は癌である、項目76に記載の方法。
[項目84]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目82又は83に記載の方法。
[項目85]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目82又は83に記載の方法。
[項目86]
前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、項目82又は83に記載の方法。
[項目87]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来し、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、項目82又は83に記載の方法。
[項目88]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来し、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、項目82又は83に記載の方法。
[項目89]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)であり、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、項目82又は83に記載の方法。
[項目90]
前記疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、項目82~89のいずれか一項に記載の方法。
[項目91]
対象の癌を処置する方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[項目92]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目91に記載の方法。
[項目93]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目91に記載の方法。
[項目94]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、項目91に記載の方法。
[項目95]
癌を有する対象においてマイクロバイオームを増加させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目96]
対象の癌関連細菌の腫瘍を枯渇させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目97]
対象の腫瘍マイクロバイオームを変化させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目98]
対象の腸間膜リンパ節マイクロバイオームを変化させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記EV及び/又は細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目99]
対象の樹状細胞による抗原提示を変化させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目100]
対象の上皮細胞を活性化させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目101]
前記ニッチは前記対象の消化管中に存在する、項目95~100のいずれか一項に記載の方法。
[項目102]
前記ニッチは前記対象の尿生殖路中に存在する、項目95~100のいずれか一項に記載の方法。
[項目103]
前記ニッチは前記対象の気道中に存在する、項目95~100のいずれか一項に記載の方法。
[項目104]
前記医薬組成物を経口投与する、項目95~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目105]
前記医薬組成物を静脈内投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目106]
前記医薬組成物を腫瘍内投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目107]
前記医薬組成物を腫瘍下投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目108]
前記医薬組成物を、皮下注射、皮内注射、又は腹腔内注射により投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目109]
前記医薬組成物を制御放出マトリックスと共に腫瘍内投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目110]
前記医薬組成物の投与により前記癌を処置する、項目82~109のいずれか一項に記載の方法。
[項目111]
前記医薬組成物の投与により抗腫瘍免疫反応を誘発する、項目82~110のいずれか一項に記載の方法。
[項目112]
癌治療は放射線治療を含む、項目82~111のいずれか一項に記載の方法。
[項目113]
前記方法は、前記対象に抗生物質を投与することをさらに含む、項目82~112のいずれか一項に記載の方法。
[項目114]
前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目113に記載の方法。
[項目115]
前記癌治療は、治療用細菌を前記対象に投与することを含む、項目82~114のいずれか一項に記載の方法。
[項目116]
対象の免疫障害を処置する方法であって、項目1~20及び76~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[項目117]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目116に記載の方法。
[項目118]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目116に記載の方法。
[項目119]
前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、項目116に記載の方法。
[項目120]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目116に記載の方法。
[項目121]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目116に記載の方法。
[項目122]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、項目116に記載の方法。
[項目123]
前記免疫障害は、急性播種性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、マックル・ウェルズ症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、接触過敏症、接触性皮膚炎(例えば、ツタウルシに起因するもの)、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎、チリダニアレルギー)、及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、間質性肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、及び口内炎、移植片拒絶(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば膵島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片(skin allograft)、皮膚同種移植片(skin homograft)、及び心臓弁異種移植片等の臓器、血清病、及び移植片対宿主病)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザール症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌と関連する高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重度の多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性の又は通年性のアレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性の又は播種性の肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の続発性血小板減少症、後天性の(自己免疫)溶血性貧血、成人の白血病及びリンパ腫、子供の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症からなる群から選択される、項目116~122のいずれか一項に記載の方法。好ましい処置として、移植拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性大腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、慢性障害肺疾患、及び感染状態を伴う炎症(例えば敗血症)の処置が挙げられる。
[項目124]
前記医薬組成物を経口投与する、項目116~122のいずれか一項に記載の方法。
[項目125]
前記医薬組成物を静脈内投与する、項目116~122のいずれか一項に記載の方法。[項目126]
前記医薬組成物を、皮下注射、皮内注射、又は腹腔内注射により投与する、項目116~122のいずれか一項に記載の方法。
[項目127]
前記方法は、前記対象にプレバイオティックを投与することをさらに含む、項目82~132のいずれか一項に記載の方法。
[項目128]
前記プレバイオティクスが、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランスガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、キトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、マルトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、ラクツロース、ラクトスクロース、パラチノース、グリコシルスクロース、グアーガム、アラビアゴム、タガロース、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キシラン、又はシクロデキストリンである、項目127に記載の方法。
[項目129]
前記対象がヒトである、項目82~128のいずれか一項に記載の方法。
[項目130]
前記対象が非ヒト哺乳動物である、項目82~128のいずれか一項に記載の方法。
[項目131]
前記哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ロバ、ヤギ、ラクダ、マウス、ラット、モルモット、ヒツジ、ラマ、サル、ゴリラ、又はチンパンジーからなる群から選択される、項目130に記載の方法。
[項目132]
操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を生成する方法であって、EVの産生が増加する改変を前記プレボテラ(Prevotella)細胞に導入することを含む方法。
[項目133]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、項目132に記載の方法。
[項目134]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目132に記載の方法。
[項目135]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目132又は134に記載の方法。
[項目136]
前記細菌を定向進化により改変する、項目132~135のいずれか一項に記載の方法。
[項目137]
前記定向進化は、改善されたEV産生が細菌の生存を改善する環境条件への前記細菌の曝露を含む、項目136に記載の方法。
[項目138]
前記環境条件は4以下のpHでの前記EVの安定性を必要とする、項目137に記載の方法。
[項目139]
前記方法は、EV産生の増加を検出するアッセイを使用する変異誘発細菌のスクリーニングを含む、項目132~138のいずれか一項に記載の方法。
[項目140]
前記方法は、前記細胞を変異誘発させることをさらに含む、項目139に記載の方法。[項目141]
前記細菌を、化学的変異原又はUV放射線への曝露により変異誘発させる、項目139又は140に記載の方法。
[項目142]
操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を生成する方法であって、前記プレボテラ(Prevotella)細菌により治療特性が改善されているEVが産生される改変を前記プレボテラ(Prevotella)細菌に導入することを含む方法。
[項目143]
前記改善された治療特性は改善された経口送達を含む、項目142に記載の方法。
[項目144]
前記改善された治療特性は4以下のpHでの安定性を含む、項目142に記載の方法。[項目145]
前記改善された治療特性は0.2%~2%の胆汁酸濃度での安定性を含む、項目142に記載の方法。
[項目146]
前記改善された治療特性は増加した免疫活性化を含む、項目142~145のいずれか一項に記載の方法。
[項目147]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目142~146のいずれか一項に記載の方法。
[項目148]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目142~147のいずれか一項に記載の方法。
[項目149]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、項目142~148のいずれか一項に記載の方法。
[項目150]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌を定向進化により改変する、項目142~149のいずれか一項に記載の方法。
[項目151]
前記定向進化は、4以下のpHでのEVの安定性により細菌の生存が改善される環境条件への前記プレボテラ(Prevotella)細菌の曝露を含む、項目150に記載の方法。
[項目152]
前記方法は、免疫反応の活性化の増加を検出するアッセイを使用する変異誘発プレボテラ(Prevotella)細菌のスクリーニングを含む、項目141~151のいずれか一項に記載の方法。
[項目153]
前記方法は、前記プレボテラ(Prevotella)細胞を変異誘発させることをさらに含む、項目152に記載の方法。
[項目154]
前記細菌を、化学的変異原又はUV放射線への曝露により変異誘発させる、項目151又は153に記載の方法。
[項目155]
前記アッセイは、インビボでのアッセイ、エクスビボでのアッセイ、又はインビトロでのアッセイである、項目152~154のいずれか一項に記載の方法。
[項目156]
前記アッセイはインビボでの免疫反応アッセイである、項目152~154のいずれか一項に記載の方法。
[項目157]
インビボでの腫瘍死滅アッセイをマウスで実施する、項目156に記載の方法。
[項目158]
前記アッセイはインビトロでの免疫反応アッセイである、項目152~154のいずれか一項に記載の方法。
[項目159]
項目142~158のいずれか一項に記載の方法に従って生成されている改変プレボテラ(Prevotella)細菌。
[項目160]
EV産生を改善するためにプレボテラ(Prevotella)細菌を培養する方法であって、ストレスを誘発する増殖条件下で前記プレボテラ(Prevotella)細菌を増殖させることを含む方法。
[項目161]
前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の抗生物質の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目162]
前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目161に記載の方法。
[項目163]
前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の宿主抗菌性ペプチドの存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目164]
前記宿主抗菌性ペプチドは、リゾチーム、デフェンシン、又はRegタンパク質である、項目163に記載の方法。
[項目165]
前記ストレスを誘発する増殖条件は、細菌により産生された抗菌性ペプチドの阻害濃度未満の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目166]
前記細菌により産生された抗菌性ペプチドはバクテリオシン又はミクロシンである、項目165に記載の方法。
[項目167]
前記ストレスを誘発する増殖条件は温度ストレス下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目168]
前記ストレスを誘発する増殖条件は炭素制限条件下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目169]
前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の塩の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目170]
前記ストレスを誘発する増殖条件はUV光の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目171]
前記ストレスを誘発する増殖条件は過酸化水素の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目172]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目160~171のいずれか一項に記載の方法。
[項目173]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目160~172のいずれか一項に記載の方法。
[項目174]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、項目160~173のいずれか一項に記載の方法。
[項目175]
プレボテラ(Prevotella)細菌を含むバイオリアクタ。
[項目176]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目175に記載のバイオリアクタ。
[項目177]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目175又は176に記載のバイオリアクタ。
[項目178]
前記細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)に由来する、項目175に記載のバイオリアクタ。
[項目179]
前記細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株である、項目175に記載のバイオリアクタ。
[項目180]
前記細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株である、項目175に記載のバイオリアクタ。
[項目181]
前記細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、項目175に記載のバイオリアクタ。
本発明はまた、以下に関する。
[項目1]
単離されたプレボテラ(Prevotella)細菌の細胞外小胞(EV)を含む医薬組成物。
[項目2]
プレボテラ(Prevotella)細菌の細胞外小胞(EV)とプレボテラ(Prevotella)細菌とを含む医薬組成物。
[項目3]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌粒子の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVである、項目2に記載の医薬組成物。
[項目4]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌粒子の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%は細菌である、項目2に記載の医薬組成物。
[項目5]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVタンパク質である、項目2に記載の医薬組成物。
[項目6]
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質である。
[項目7]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌脂質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はEV脂質である、項目2に記載の医薬組成物。
[項目8]
前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌脂質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌脂質である、項目2に記載の医薬組成物。
[項目9]
EVから単離されたプレボテラ(Prevotella)細菌を含む医薬組成物。
[項目10]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。[項目11]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)の株に由来する、項目1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目12]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙されたタンパク質の内の1つ又は複数を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来し、且つ表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まない、項目1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目13]
前記組成物は、生細菌、死滅細菌、又は弱毒化細菌を含む、項目2~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目14]
前記EV及び/又は細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)に由来する、項目1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目15]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は同一の種又は株に由来する、項目2~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目16]
前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は異なる種又は株に由来する、項目2~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目17]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目14に記載の医薬組成物。
[項目18]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目14に記載の医薬組成物。
[項目19]
前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、項目14に記載の医薬組成物。
[項目20]
前記医薬組成物は経口送達用に製剤化されている、項目1~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目21]
前記組成物は追加の治療薬をさらに含む、項目1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目22]
前記追加の治療薬は癌治療薬である、項目21に記載の医薬組成物。
[項目23]
前記癌治療薬は化学療法剤を含む、項目22に記載の医薬組成物。
[項目24]
前記化学療法剤が、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン、カリケアマイシン、ダイネマイシン、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルミチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK多糖複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2’、2’’-トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、アンギジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、ドキセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン、RFS 2000、ジフルオロメチルオミチン、レチノイン酸、及びカペシタビンからなる群から選択される、項目23に記載の医薬組成物。
[項目25]
前記癌治療薬は癌免疫療法剤を含む、項目22~24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目26]
前記癌免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤を含む、項目25に記載の医薬組成物。
[項目27]
前記免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である、項目26に記載の医薬組成物。
[項目28]
前記免疫チェックポイントタンパク質は、CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3、又はVISTAからなる群から選択される、項目27に記載の医薬組成物。
[項目29]
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、及びSTI-A1010からなる群から選択される、項目26に記載の医薬組成物。
[項目30]
前記癌免疫療法剤は癌特異的抗体又はその抗原結合断片を含む、項目25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目31]
前記癌特異的抗体又はその抗原結合断片が、癌関連抗原に特異的に結合する、項目30に記載の医薬組成物。
[項目32]
前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目31に記載の医薬組成物。
[項目33]
前記癌関連抗原はネオ抗原である、項目32に記載の医薬組成物。
[項目34]
前記癌免疫療法剤は癌ワクチンを含む、項目25~33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目35]
前記癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープを含むポリペプチドを含む、項目34に記載の医薬組成物。
[項目36]
前記癌関連抗原が、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリンAl、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1、2、8、GAGE-3、4、5、6、7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gpl00/Pmell7、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Ralpha2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても知られるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、Lengsin、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARalpha融合タンパク質、多型上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、secernin 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目35に記載の医薬組成物。
[項目37]
前記癌関連抗原が新抗原である、項目35に記載の医薬組成物。
[項目38]
前記ポリペプチドは融合タンパク質である、項目35~37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目39]
前記癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープをコードする核酸を含む、項目34に記載の医薬組成物。
[項目40]
前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン(Melan)-A/MART-1、メロエ(Meloe)、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン(secernin)1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目39に記載の医薬組成物。
[項目41]
前記癌関連抗原はネオ抗原である、項目39に記載の医薬組成物。
[項目42]
前記核酸はDNAである、項目39~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目43]
前記核酸はRNAである、項目39~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目44]
前記RNAはmRNAである、項目43に記載の医薬組成物。
[項目45]
前記核酸はベクター中に存在している、項目42~44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目46]
前記ベクターは細菌ベクターである、項目45に記載の医薬組成物。
[項目47]
前記細菌ベクターは、マイコバクテリウム・ボービス(Mycobacterium bovis)(BCG)、サルモネラ・ティフィムリウム種(Salmonella Typhimurium ssp.)、サルモネラ・ティフィ種(Salmonella Typhi ssp.)、クロストリジウム種(Clostridium sp.)胞子、大腸菌Nissle 1917(Escherichia coli Nissle 1917)、大腸菌K-12/LLO(Escherichia coli K-12/LLO)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、及びシゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)からなる群から選択される、項目46に記載の医薬組成物。
[項目48]
前記ベクターはウイルスベクターである、項目45に記載の医薬組成物。
[項目49]
前記ウイルスベクターは、ワクシニア、アデノウイルス、RNAウイルス、並びに複製欠損アビポックス、複製欠損鶏痘、複製欠損カナリア痘、複製欠損MVA、及び複製欠損アデノウイルスからなる群から選択される、項目48に記載の医薬組成物。
[項目50]
前記免疫療法剤は、癌特異的抗原で予備刺激された抗原提示細胞(APC)を含む、項目25~49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目51]
前記APCは、樹状細胞、マクロファージ、又はB細胞である、項目50に記載の医薬組成物。
[項目52]
前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目50又は51に記載の医薬組成物。
[項目53]
前記癌関連抗原はネオ抗原である、項目50又は51に記載の医薬組成物。
[項目54]
前記免疫療法剤は癌特異的キメラ抗原レセプター(CAR)を含む、項目25~53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目55]
前記CARをT細胞の表面に投与する、項目54に記載の医薬組成物。
[項目56]
前記CARは癌関連抗原に特異的に結合する、項目54又は55に記載の医薬組成物。[項目57]
前記癌関連抗原が、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリンAl、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1、2、8、GAGE-3、4、5、6、7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gpl00/Pmell7、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Ralpha2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても知られるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、Lengsin、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARalpha融合タンパク質、多型上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、secernin 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目56に記載の医薬組成物。
[項目58]
前記癌関連抗原はネオ抗原である、項目55に記載の医薬組成物。
[項目59]
前記免疫療法剤は癌特異的T細胞を含む、項目25~58のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目60]
前記T細胞はCD4 + T細胞である、項目59に記載の医薬組成物。
[項目61]
前記CD4 + T細胞はT H 1 T細胞、T H 2 T細胞、又はT H 17 T細胞である、項目60に記載の医薬組成物。
[項目62]
前記T細胞は、癌関連抗原に特異的なT細胞レセプターを発現する、項目59~62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目63]
前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、項目62に記載の医薬組成物。
[項目64]
前記免疫療法剤は免疫活性化タンパク質を含む、項目25~63のいずれか一項に記載医の医薬組成物。
[項目65]
前記免疫活性化タンパク質はサイトカイン又はケモカインである、項目64に記載の医薬組成物。
[項目66]
前記免疫活性化タンパク質が、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、C-Cモチーフケモカイン11(「エオタキシン1」)、好酸球走化性タンパク質2(「エオタキシン2」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間接着分子1(「ICAM-1」)、インターフェロンα(「IFN-α」)、インターフェロンβ(「IFN-β」)、インターフェロンγ(「IFN-γ」)、インターロイキン-1α(「IL-1α」、インターロイキン-1β(「IL-1β」、インターロイキン1受容体アンタゴニスト(「IL-1 ra」)、インターロイキン-2(「IL-2」)、インターロイキン-4(「IL-4」)、インターロイキン-5(「IL-5」)、インターロイキン-6(「IL-6」)、インターロイキン-6可溶性受容体(「IL-6 sR」)、インターロイキン-7(「IL-7」)、インターロイキン-8(「IL-8」)、インターロイキン-10(「IL-10」)、インターロイキン-11(「IL-11」)、インターロイキン-12のサブユニットβ(「IL -12 p40」又は「IL-12 p70」)、インターロイキン-13(「IL-13」)、インターロイキン-15(「IL-15」)、インターロイキン-16(「IL-16」)、インターロイキン-17A-F(「IL-17A-F」)、インターロイキン-18(「IL-18」)、インターロイキン-21(「IL-21」)、インターロイキン-22(「IL-22」)、インターロイキン-23(「IL-23」)、インターロイキン-33(「IL-33」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(「MCP-1」)、マクロファージコロニー刺激因子(「M-CSF」)、γインターフェロンによって誘導されるモノカイン(「MIG」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(「MIP-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド4(「MIP-1β」)、マクロファージ炎症性タンパク質-1-δ(「MIP-1δ」)、血小板由来成長因子サブユニットB(「PDGF-BB」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド5、活性化制御により発現され、分泌される正常T細胞(「RANTES」)、TIMPメタロペプチダーゼ阻害剤1(「TIΜΡ-1」)、TIΜΡメタロペプチダーゼ阻害剤2(「TIMP-2」)、腫瘍壊死因子、リンホトキシン-α(「TNFα」)、腫瘍壊死因子、リンホトキシン-β(「TNFβ」)、可溶性1型TNF受容体(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、塩基性線維芽細胞成長因子(「bFGF」)、骨形成タンパク質4(「BMP-4」)、骨形成タンパク質5(「BMP-5」)、骨形成タンパク質7(「BMP-7」)、神経成長因子(「b-NGF」)、上皮成長因子(「EGF」)、上皮成長因子受容体(「EGFR」)、内分泌腺由来血管内皮成長因子(「EG-VEGF」)、線維芽細胞成長因子4(「FGF-4」)、ケラチノサイト成長因子(「FGF-7」)、成長分化因子15(「GDF-15」)、グリア細胞由来神経栄養因子(「GDNF」)、成長ホルモン、ヘパリン結合EGF様成長因子(「HB-EGF」)、肝細胞成長因子(「HGF」)、インスリン様成長因子結合タンパク質1(「IGFBP-1」)、インスリン様成長因子結合タンパク質2(「IGFBP-2」)、インスリン様成長因子結合タンパク質3(「IGFBP-3」)、インスリン様成長因子結合タンパク質4(「IGFBP-4」)、インスリン様成長因子結合タンパク質6(「IGFBP」-6」)、インスリン様成長因子1(「IGF-1」)、インスリン、マクロファージコロニー刺激因子(「M-CSF R」)、神経成長因子受容体(「NGF R」)、ニューロトロフィン-3(「NT-3」)、
ニューロトロフィン-4(「NT-4」)、破骨細胞形成抑制因子(「オステオプロテグリン」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AA」)、ホスファチジルイノシトール-グリカン生合成(「PIGF」)、Skp、カリン、F-ボックス含有複合体(「SCF」)、幹細胞因子受容体(「SCF R」)、形質転換成長因子α(「TGFα」)、形質転換成長因子β-1(「TGFβ1」)、形質転換成長因子β3(「TGFβ3」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、血管内皮成長因子受容体2(「VEGFR2」)、血管内皮成長因子受容体3(「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、チロシン-プロテインキナーゼ受容体UFO(「Axl」)、ベータセルリン(「BTC」)、粘膜関連上皮ケモカイン(「CCL28」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド27(「CTACK」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド16(「CXCL16」)、C-X-Cモチーフケモカイン5(「ENA-78」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド26(「エオタキシン-3」)、顆粒球走化性タンパク質2(「GCP-2」)、GRO、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド14(「HCC-1」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド16(「HCC-4」)、インターロイキン-9(「IL-9」)、インターロイキン-17F(「IL-17F」)、インターロイキン-18結合タンパク質(「IL-18 BPa」)、インターロイキン-28A(「IL-28A」)、インターロイキン29(「IL-29」)、インターロイキン31(「IL-31」)、C-X-Cモチーフケモカイン10(「IP-10」)、ケモカイン受容体CXCR3(「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、ケモカイン(Cモチーフ)リガンド(「リンホタクチン」)、単球化学誘引物質タンパク質2(「MCP-2」)、単球化学誘引物質タンパク質3(「MCP-3」)、単球化学誘引物質タンパク質4(「MCP-4」)、マクロファージ由来ケモカイン(「MDC」)、マクロファージ遊走阻止因子(「MIF」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド20(「MIP-3α」)、C-Cモチーフケモカイン19(「MIP-3β」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド23(「MPIF-1」)、マクロファージ刺激タンパク質α鎖(「MSPalpha」)、ヌクレオソームアセンブリタンパク質1様4(「NAP-2」)、分泌リンタンパク質1(「オステオポンチン」)、肺及び活性化調節サイトカイン(「PARC」)、血小板因子4(「PF4」)、ストロマ細胞由来因子1α(「SDF-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド17(「TARC」)、胸腺発現ケモカイン(「TECK」)、胸腺間質リンホポエチン(「TSLP4-IBB」)、CD166抗原(「ALCAM」)、分化クラスター80(「B7-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(「BCMA」)、分化クラスター14(「CD14」)、分化クラスター30(「CD30」)、分化クラスター40(「CD40リガンド」)、癌胎児性抗原関連細胞接着分子1(胆汁糖タンパク質)(「CEACAM-1」)、死受容体6(「DR6」)、デオキシチミジンキナーゼ(「Dtk」)、1型膜糖タンパク質(「エンドグリン」」)、受容体チロシン-プロテインキナーゼerbB-3(「ErbB3」)、内皮-白血球接着分子1(「E-セレクチン」)、アポトーシス抗原1(「Fas」)、Fms様チロシンキナーゼ3(「Flt-3L」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1(「GITR」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー14(「HVEM」)、細胞間接着分子3(「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、リソソーム膜タンパク質2(「LIMPII」)、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(「リポカリン-2」)、CD62L(「L-セレクチン」)、リンパ管内皮(「LYVE-1」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列A(「MICA」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列B(「MICB」)、
NRGl-betal、β型血小板由来成長因子受容体(「PDGF Rβ」)、血小板内皮細胞接着分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎ウイルス細胞受容体1(「TIΜ-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーIOC(「TRAIL R3」)、Trappinタンパク質トランスグルタミナーゼ結合ドメイン(「Trappin-2」)、ウロキナーゼ受容体(「uPAR」)、血管細胞接着タンパク質1(「VCAM-1」)、XEDARActivin A、アグーチ関連タンパク質(「AgRP」)、リボヌクレアーゼ5(「アンジオゲニン」)、アンジオポエチン1、アンジオスタチン、カテプリンS、CD40、潜在性ファミリータンパク質IB(「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf関連タンパク質1(「DKK-1」)、E-カドヘリン、上皮細胞接着分子(「EpCAM」)、Fasリガンド(FasL又はCD95L)、Fcg RIIB/C、フォリスタチン(FoUistatin)、ガレクチン-7、細胞間接着分子2(「ICAM-2」)、IL-13R1、IL-13R2、IL-17B、IL-2Ra、IL-2Rb、IL-23、LAP、神経細胞接着分子(「NrCAM」)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(「PAI-1」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AB」)、レジスチン、ストロマ細胞由来因子1(「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型frizzled関連タンパク質2(「ShhN」)、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン(「Siglec-5」)、ST2、形質転換成長因子-β2(「TGFβ2」)、Tie-2、トロンボポエチン(「TPO」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10D(「TRAIL R4」)、骨髄細胞に発現されるトリガー受容体1(「TREM-1」)、血管内皮成長因子C(「VEGF-C」)、VEGFRlアディポネクチン、アジプシン(「AND」)、α-フェトプロテイン(「AFP」)、アンジオポエチン様4(「ANGPTL4」)、β-2-ミクログロブリン(「B2M」)、基底細胞接着分子(「BCAM」)、糖鎖抗原125(「CA125」)、癌抗原15-3(「CA15-3」)、癌胎児性抗原(「CEA」)、cAMP受容体タンパク質(「CRP」)、ヒト上皮成長因子受容体2(「ErbB2」)、フォリスタチン、卵胞刺激ホルモン(「FSH」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド1(「GROα」)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(「βHCG」)、インスリン様成長因子1受容体(「IGF-l sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、レプチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1(「MMP-1」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2(「MMP-2」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-3(「MMP-3」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-8(「MMP-8」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(「MMP-9」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-10(「MMP-10」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-13(「MMP-13」)、神経細胞接着分子(「NCAM-1」)、エンタクチン(「Nidogen-1」)、ニューロン特異的エノラーゼ(「NSE」)、オンコスタチンM(「OSM」)、プロカルシトニン、プロラクチン、前立腺特異的抗原(「PSA」)、シアル酸結合Ig様レクチン9(「Siglec-9」)、ADAM17エンドペプチダーゼ(「TACE」)、チログロブリン、メタロプロテイナーゼ阻害剤4(「TIMP-4」)、TSH2B4、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質9(「ADAM-9」)、アンジオポエチン2、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13/酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質32ファミリーメンバーB(「APRIL」)、骨形成タンパク質2(「BMP-2」)、骨形成タンパク質9(「BMP-9」)、補体成分5a(「C5a」)、カテプシンL、CD200、CD97、ケメリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6B(「DcR3」)、脂肪酸結合タンパク質2(「FABP2」)、線維芽細胞活性化タンパク質、α(「FAP」)、線維芽細胞成長因子19(「FGF-19」)、
ガレクチン3、肝細胞成長因子受容体(「HGF R」)、IFN-γα/βR2、インスリン様成長因子2(「IGF-2」)、インスリン様成長因子2受容体(「IGF-2R」)、インターロイキン-1受容体6(「IL-1R6」)、インターロイキン24(「IL-24」)、インターロイキン33(「IL-33」)、カリクレイン14、アスパラギニルエンドペプチダーゼ(「Legumain」)、酸化低密度リポタンパク質受容体1(「LOX-1」)、マンノース結合レクチン(「MBL」)、ネプリライシン(「NEP」)、ノッチホモログ1、転座関連(ショウジョウバエ(Drosophia))(「ノッチ-1」)、腎芽細胞腫過剰発現(「NOV」)、オステオアクチビン、プログラム細胞死タンパク質1(「PD-1」」)、N-アセチルムラモイル-L-アラニンアミダーゼ(「PGRP-5」)、セルピンA4、分泌型frizzled関連タンパク質3(「sFRP-3」)、トロンボモジュリン、Toll様受容体2(「TLR2」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10A(「TRAIL R1」)、トランスフェリン(「TRF」)、WIF-lACE-2、アルブミン、AMICA、アンジオポエチン4、B細胞活性化因子(「BAFF」)、糖鎖抗原19-9(「CA19-9」)、CD163、クラスタリン、CRT AM、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド14(「CXCL14」)、シスタチンC、デコリン(「DCN」)、Dickkopf関連タンパク質3(「Dkk-3」)、δ様タンパク質1(「DLL1」)、フェチュインA、ヘパリン結合成長因子1(「aFGF」)、葉酸受容体α(「FOLR1」)、フューリン、GPCR関連ソーティングタンパク質1(「GASP-1」)、GPCR関連ソーティングタンパク質2(「GASP-2」)、顆粒球コロニー刺激因子受容体(「GCSF R」)、セリンプロテアーゼヘプシン(「HAI-2」)、インターロイキン-17B受容体(「IL-17B R」)、インターロイキン27(「IL-27」)、リンパ球活性化遺伝子3(「LAG-3」)、アポリポタンパク質A-V(「LDL R」)、ペプシノーゲンI、レチノール結合タンパク質4(「RBP4」)、SOST、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(「シンデカン-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B(「TACI」)、組織因子経路阻害剤(「TFPI」)、TSP-1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(「TRAIL R2」)、TRANCE、トロポニンI、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(「uPA」)、カドヘリン5、CD144としても知られる2型又はVE-カドヘリン(血管内皮)(「VE-カドヘリン」)、WNT1誘導シグナル伝達経路タンパク質1(「WISP-1」)、及び核因子κBの活性化受容体(「RANK」)からなる群から選択される、項目65に記載の医薬組成物。
[項目67]
前記免疫療法剤はアジュバントを含む、項目25~66のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目68]
前記アジュバントが、免疫調節タンパク質、アジュバント65、α-GalCer、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、β-グルカンペプチド、CpG DNA、GPI-0100、リピドA、リポ多糖、リポバント、モンタナイド、N-アセチル-ムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、Pam3CSK4、クイルA、及びトレハロースジミコレートからなる群から選択される、項目67に記載の医薬組成物。
[項目69]
前記癌治療薬は血管新生阻害剤を含む、項目22~68のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目70]
前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、Ziv-アフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録商標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、及びカボザンチニブ(Cometriq(商標))からなる群から選択される、項目69に記載の医薬組成物。[項目71]
前記癌治療薬は抗生物質を含む、項目22~70のいずれか一項に記載の医薬組成物。[項目72]
前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン(oxazolidonone)、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目71に記載の医薬組成物。
[項目73]
前記癌治療薬は治療用細菌を含む、項目22~72のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目74]
前記組成物はプレバイオティックをさらに含む、項目73に記載の医薬組成物。
[項目75]
前記プレバイオティックは、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランス-ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、キトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、マルトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、ラクツロース、ラクトスクロース、パラチノース、グリコシルスクロース、グアーガム、アラビアゴム、タガロース(tagalose)、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キシラン、又はシクロデキストリンである、項目74に記載の医薬組成物。
[項目76]
前記追加の治療薬は抗生物質を含む、項目21に記載の医薬組成物。
[項目77]
前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目76に記載の医薬組成物。
[項目78]
前記追加の治療薬は治療用細菌を含む、項目76又は77に記載の医薬組成物。
[項目79]
前記追加の治療薬は、免疫抑制剤、DMARD、疼痛制御剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、又はサイトカイン拮抗薬、及びこれらの組み合わせを含む、項目21に記載の医薬組成物。
[項目80]
前記追加の治療薬は、シクロスポリン、レチノイド、副腎皮質ステロイド、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Cox-2阻害剤、ルミラコキシブ、イブプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、フェノプロフェン、サルサラート、ジフニサル、トルメチン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、バルデコキシブ、エトリコキシブ、MK0966;ロフェコキシブ、アセトミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブ、メトトレキサート(MTX)、抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン及びクロロキン)、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスファミド、D-ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリシン、クロラムブシル、TNFα拮抗薬(例えば、TNFα拮抗薬又はTNFαレセプター拮抗薬)、例えば、アダリムマブ(Humira(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標);TA-650)、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標);CDP870)、ゴリムマブ(Simpom(登録商標);CNTO 148)、アナキンラ(Kineret(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標);MabThera(登録商標))、アバタセプト(Orencia(登録商標))、トシリズマブ(RoActemra/Actemra(登録商標))、インテグリン拮抗薬(TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ))、IL-1拮抗薬(ACZ885(イラリス))、アナキンラ(Kineret(登録商標)))、CD4拮抗薬、IL-23拮抗薬、IL-20拮抗薬、IL-6拮抗薬、BLyS拮抗薬(例えば、アタシセプト、Benlysta(登録商標)/LymphoStat-B(登録商標)(ベリムマブ))、p38阻害剤、CD20拮抗薬(オクレリズマブ、オファツムマブ(Arzerra(登録商標)))、インターフェロンγ拮抗薬(フォントリズマブ)、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン(beclometasome)、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ピオグリタゾン、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、オンコキシン+ビウシド、TwHF、メトキサレン、ビタミンD-エルゴカルシフェロール、ミルナシプラン、パクリタキセル、ロージングタゾン、タクロリムス(Prograf(登録商標))、RADOOl、ラパミューン、ラパマイシン、フォスタマチニブ、フェンタニル、XOMA 052、フォスタマチニブ二ナトリウム、ロシグリタゾン、クルクミン(Longvida(商標))、ロスバスタチン、マラビロク、ラミピニル、ミルナシプラン、コビプロストン、ソマトロピン、tgAAC94遺伝子治療用ベクター、MK0359、GW856553、エソメプラゾール、エベロリムス、トラスツズマブ、JAKl阻害剤及びJAK2阻害剤、パンJAK阻害剤、例えば、四環系ピリドン6(P6)、325、PF-956980、デノスマブ、IL-6拮抗薬、CD20拮抗薬、CTLA4拮抗薬、IL-8拮抗薬、IL-21拮抗薬、IL-22拮抗薬、インテグリン拮抗薬(Tysarbri(登録商標)(ナタリズマブ))、VGEF拮抗薬、CXCL拮抗薬、MMP拮抗薬、デフェンシン拮抗薬、IL-1拮抗薬(例えばIL-1β拮抗薬)、並びにIL-23拮抗薬(例えば、レセプターデコイ、拮抗性抗体)からなる群から選択される、項目80に記載の医薬組成物。
[項目81]
前記免疫抑制剤は、副腎皮質ステロイド、メサラジン、メサラミン、スルファサラジン、スルファサラジン誘導体、免疫抑制薬、シクロスポリンA、メルカプトプリン、アザチオプリン、プレドニゾン、メトトレキサート、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリン、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗ロイコトリエン、鼻炎用の抗コリン薬、TLR拮抗薬、インフラマソーム阻害剤、抗コリン性うっ血除去薬、肥満細胞安定化薬、モノクローナル抗IgE抗体、ワクチン(例えば、アレルゲンの量の徐々に増加するワクチン接種に使用されるワクチン)、サイトカイン阻害剤、例えば抗IL-6抗体、TNF阻害剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、又はエタネルセプト、及びこれらの組み合わせである、項目80に記載の医薬組成物。
[項目82]
対象の疾患を処置する方法であって、項目1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[項目83]
前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、又は癌である、項目76に記載の方法。
[項目84]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目82又は83に記載の方法。
[項目85]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目82又は83に記載の方法。
[項目86]
前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、項目82又は83に記載の方法。
[項目87]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来し、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、項目82又は83に記載の方法。
[項目88]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来し、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、項目82又は83に記載の方法。
[項目89]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)であり、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、項目82又は83に記載の方法。
[項目90]
前記疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、項目82~89のいずれか一項に記載の方法。
[項目91]
対象の癌を処置する方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[項目92]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目91に記載の方法。
[項目93]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目91に記載の方法。
[項目94]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、項目91に記載の方法。
[項目95]
癌を有する対象においてマイクロバイオームを増加させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目96]
対象の癌関連細菌の腫瘍を枯渇させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目97]
対象の腫瘍マイクロバイオームを変化させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目98]
対象の腸間膜リンパ節マイクロバイオームを変化させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記EV及び/又は細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目99]
対象の樹状細胞による抗原提示を変化させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目100]
対象の上皮細胞を活性化させる方法であって、項目1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
[項目101]
前記ニッチは前記対象の消化管中に存在する、項目95~100のいずれか一項に記載の方法。
[項目102]
前記ニッチは前記対象の尿生殖路中に存在する、項目95~100のいずれか一項に記載の方法。
[項目103]
前記ニッチは前記対象の気道中に存在する、項目95~100のいずれか一項に記載の方法。
[項目104]
前記医薬組成物を経口投与する、項目95~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目105]
前記医薬組成物を静脈内投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目106]
前記医薬組成物を腫瘍内投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目107]
前記医薬組成物を腫瘍下投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目108]
前記医薬組成物を、皮下注射、皮内注射、又は腹腔内注射により投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目109]
前記医薬組成物を制御放出マトリックスと共に腫瘍内投与する、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目110]
前記医薬組成物の投与により前記癌を処置する、項目82~109のいずれか一項に記載の方法。
[項目111]
前記医薬組成物の投与により抗腫瘍免疫反応を誘発する、項目82~110のいずれか一項に記載の方法。
[項目112]
癌治療は放射線治療を含む、項目82~111のいずれか一項に記載の方法。
[項目113]
前記方法は、前記対象に抗生物質を投与することをさらに含む、項目82~112のいずれか一項に記載の方法。
[項目114]
前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目113に記載の方法。
[項目115]
前記癌治療は、治療用細菌を前記対象に投与することを含む、項目82~114のいずれか一項に記載の方法。
[項目116]
対象の免疫障害を処置する方法であって、項目1~20及び76~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[項目117]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目116に記載の方法。
[項目118]
前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目116に記載の方法。
[項目119]
前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、項目116に記載の方法。
[項目120]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目116に記載の方法。
[項目121]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、項目116に記載の方法。
[項目122]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、項目116に記載の方法。
[項目123]
前記免疫障害は、急性播種性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、マックル・ウェルズ症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、接触過敏症、接触性皮膚炎(例えば、ツタウルシに起因するもの)、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎、チリダニアレルギー)、及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、間質性肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、及び口内炎、移植片拒絶(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば膵島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片(skin allograft)、皮膚同種移植片(skin homograft)、及び心臓弁異種移植片等の臓器、血清病、及び移植片対宿主病)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザール症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌と関連する高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重度の多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性の又は通年性のアレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性の又は播種性の肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の続発性血小板減少症、後天性の(自己免疫)溶血性貧血、成人の白血病及びリンパ腫、子供の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症からなる群から選択される、項目116~122のいずれか一項に記載の方法。好ましい処置として、移植拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性大腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、慢性障害肺疾患、及び感染状態を伴う炎症(例えば敗血症)の処置が挙げられる。
[項目124]
前記医薬組成物を経口投与する、項目116~122のいずれか一項に記載の方法。
[項目125]
前記医薬組成物を静脈内投与する、項目116~122のいずれか一項に記載の方法。[項目126]
前記医薬組成物を、皮下注射、皮内注射、又は腹腔内注射により投与する、項目116~122のいずれか一項に記載の方法。
[項目127]
前記方法は、前記対象にプレバイオティックを投与することをさらに含む、項目82~132のいずれか一項に記載の方法。
[項目128]
前記プレバイオティクスが、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランスガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、キトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、マルトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、ラクツロース、ラクトスクロース、パラチノース、グリコシルスクロース、グアーガム、アラビアゴム、タガロース、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キシラン、又はシクロデキストリンである、項目127に記載の方法。
[項目129]
前記対象がヒトである、項目82~128のいずれか一項に記載の方法。
[項目130]
前記対象が非ヒト哺乳動物である、項目82~128のいずれか一項に記載の方法。
[項目131]
前記哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ロバ、ヤギ、ラクダ、マウス、ラット、モルモット、ヒツジ、ラマ、サル、ゴリラ、又はチンパンジーからなる群から選択される、項目130に記載の方法。
[項目132]
操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を生成する方法であって、EVの産生が増加する改変を前記プレボテラ(Prevotella)細胞に導入することを含む方法。
[項目133]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、項目132に記載の方法。
[項目134]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目132に記載の方法。
[項目135]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目132又は134に記載の方法。
[項目136]
前記細菌を定向進化により改変する、項目132~135のいずれか一項に記載の方法。
[項目137]
前記定向進化は、改善されたEV産生が細菌の生存を改善する環境条件への前記細菌の曝露を含む、項目136に記載の方法。
[項目138]
前記環境条件は4以下のpHでの前記EVの安定性を必要とする、項目137に記載の方法。
[項目139]
前記方法は、EV産生の増加を検出するアッセイを使用する変異誘発細菌のスクリーニングを含む、項目132~138のいずれか一項に記載の方法。
[項目140]
前記方法は、前記細胞を変異誘発させることをさらに含む、項目139に記載の方法。[項目141]
前記細菌を、化学的変異原又はUV放射線への曝露により変異誘発させる、項目139又は140に記載の方法。
[項目142]
操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を生成する方法であって、前記プレボテラ(Prevotella)細菌により治療特性が改善されているEVが産生される改変を前記プレボテラ(Prevotella)細菌に導入することを含む方法。
[項目143]
前記改善された治療特性は改善された経口送達を含む、項目142に記載の方法。
[項目144]
前記改善された治療特性は4以下のpHでの安定性を含む、項目142に記載の方法。[項目145]
前記改善された治療特性は0.2%~2%の胆汁酸濃度での安定性を含む、項目142に記載の方法。
[項目146]
前記改善された治療特性は増加した免疫活性化を含む、項目142~145のいずれか一項に記載の方法。
[項目147]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目142~146のいずれか一項に記載の方法。
[項目148]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目142~147のいずれか一項に記載の方法。
[項目149]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、項目142~148のいずれか一項に記載の方法。
[項目150]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌を定向進化により改変する、項目142~149のいずれか一項に記載の方法。
[項目151]
前記定向進化は、4以下のpHでのEVの安定性により細菌の生存が改善される環境条件への前記プレボテラ(Prevotella)細菌の曝露を含む、項目150に記載の方法。
[項目152]
前記方法は、免疫反応の活性化の増加を検出するアッセイを使用する変異誘発プレボテラ(Prevotella)細菌のスクリーニングを含む、項目141~151のいずれか一項に記載の方法。
[項目153]
前記方法は、前記プレボテラ(Prevotella)細胞を変異誘発させることをさらに含む、項目152に記載の方法。
[項目154]
前記細菌を、化学的変異原又はUV放射線への曝露により変異誘発させる、項目151又は153に記載の方法。
[項目155]
前記アッセイは、インビボでのアッセイ、エクスビボでのアッセイ、又はインビトロでのアッセイである、項目152~154のいずれか一項に記載の方法。
[項目156]
前記アッセイはインビボでの免疫反応アッセイである、項目152~154のいずれか一項に記載の方法。
[項目157]
インビボでの腫瘍死滅アッセイをマウスで実施する、項目156に記載の方法。
[項目158]
前記アッセイはインビトロでの免疫反応アッセイである、項目152~154のいずれか一項に記載の方法。
[項目159]
項目142~158のいずれか一項に記載の方法に従って生成されている改変プレボテラ(Prevotella)細菌。
[項目160]
EV産生を改善するためにプレボテラ(Prevotella)細菌を培養する方法であって、ストレスを誘発する増殖条件下で前記プレボテラ(Prevotella)細菌を増殖させることを含む方法。
[項目161]
前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の抗生物質の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目162]
前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目161に記載の方法。
[項目163]
前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の宿主抗菌性ペプチドの存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目164]
前記宿主抗菌性ペプチドは、リゾチーム、デフェンシン、又はRegタンパク質である、項目163に記載の方法。
[項目165]
前記ストレスを誘発する増殖条件は、細菌により産生された抗菌性ペプチドの阻害濃度未満の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目166]
前記細菌により産生された抗菌性ペプチドはバクテリオシン又はミクロシンである、項目165に記載の方法。
[項目167]
前記ストレスを誘発する増殖条件は温度ストレス下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目168]
前記ストレスを誘発する増殖条件は炭素制限条件下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目169]
前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の塩の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目170]
前記ストレスを誘発する増殖条件はUV光の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目171]
前記ストレスを誘発する増殖条件は過酸化水素の存在下での増殖を含む、項目160に記載の方法。
[項目172]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目160~171のいずれか一項に記載の方法。
[項目173]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目160~172のいずれか一項に記載の方法。
[項目174]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、項目160~173のいずれか一項に記載の方法。
[項目175]
プレボテラ(Prevotella)細菌を含むバイオリアクタ。
[項目176]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目175に記載のバイオリアクタ。
[項目177]
前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、項目175又は176に記載のバイオリアクタ。
[項目178]
前記細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)に由来する、項目175に記載のバイオリアクタ。
[項目179]
前記細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株である、項目175に記載のバイオリアクタ。
[項目180]
前記細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株である、項目175に記載のバイオリアクタ。
[項目181]
前記細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、項目175に記載のバイオリアクタ。
Claims (181)
- 単離されたプレボテラ(Prevotella)細菌の細胞外小胞(EV)を含む医薬組成物。
- プレボテラ(Prevotella)細菌の細胞外小胞(EV)とプレボテラ(Prevotella)細菌とを含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌粒子の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌粒子の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%は細菌である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)EVタンパク質である、請求項2に記載の医薬組成物。
- いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌タンパク質である。
- 前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌脂質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はEV脂質である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中のプレボテラ(Prevotella)EV及びプレボテラ(Prevotella)細菌脂質の合計の少なくとも、約、又は最高で1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%はプレボテラ(Prevotella)細菌脂質である、請求項2に記載の医薬組成物。
- EVから単離されたプレボテラ(Prevotella)細菌を含む医薬組成物。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)の株に由来する、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙されたタンパク質の内の1つ又は複数を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来し、且つ表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まない、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、生細菌、死滅細菌、又は弱毒化細菌を含む、請求項2~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記EV及び/又は細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)に由来する、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は同一の種又は株に由来する、請求項2~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EV及び前記プレボテラ(Prevotella)細菌は異なる種又は株に由来する、請求項2~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は経口送達用に製剤化されている、請求項1~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は追加の治療薬をさらに含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療薬は癌治療薬である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記癌治療薬は化学療法剤を含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤が、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン、カリケアマイシン、ダイネマイシン、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルミチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK多糖複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2’、2’’-トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、アンギジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、ドキセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン、RFS 2000、ジフルオロメチルオミチン、レチノイン酸、及びカペシタビンからなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記癌治療薬は癌免疫療法剤を含む、請求項22~24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記癌免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイントタンパク質は、CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3、又はVISTAからなる群から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、及びSTI-A1010からなる群から選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記癌免疫療法剤は癌特異的抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記癌特異的抗体又はその抗原結合断片が、癌関連抗原に特異的に結合する、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原はネオ抗原である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記癌免疫療法剤は癌ワクチンを含む、請求項25~33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープを含むポリペプチドを含む、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原が、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリンAl、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1、2、8、GAGE-3、4、5、6、7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gpl00/Pmell7、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Ralpha2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても知られるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、Lengsin、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARalpha融合タンパク質、多型上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、secernin 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原が新抗原である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドは融合タンパク質である、請求項35~37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記癌ワクチンは、癌関連抗原のエピトープをコードする核酸を含む、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン(Melan)-A/MART-1、メロエ(Meloe)、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン(secernin)1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原はネオ抗原である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記核酸はDNAである、請求項39~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記核酸はRNAである、請求項39~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記RNAはmRNAである、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記核酸はベクター中に存在している、請求項42~44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターは細菌ベクターである、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記細菌ベクターは、マイコバクテリウム・ボービス(Mycobacterium bovis)(BCG)、サルモネラ・ティフィムリウム種(Salmonella Typhimurium ssp.)、サルモネラ・ティフィ種(Salmonella Typhi ssp.)、クロストリジウム種(Clostridium sp.)胞子、大腸菌Nissle 1917(Escherichia coli Nissle 1917)、大腸菌K-12/LLO(Escherichia coli K-12/LLO)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、及びシゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)からなる群から選択される、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターはウイルスベクターである、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスベクターは、ワクシニア、アデノウイルス、RNAウイルス、並びに複製欠損アビポックス、複製欠損鶏痘、複製欠損カナリア痘、複製欠損MVA、及び複製欠損アデノウイルスからなる群から選択される、請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法剤は、癌特異的抗原で予備刺激された抗原提示細胞(APC)を含む、請求項25~49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記APCは、樹状細胞、マクロファージ、又はB細胞である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、請求項50又は51に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原はネオ抗原である、請求項50又は51に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法剤は癌特異的キメラ抗原レセプター(CAR)を含む、請求項25~53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記CARをT細胞の表面に投与する、請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記CARは癌関連抗原に特異的に結合する、請求項54又は55に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原が、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、α-アクチニン-4、α-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、β-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリンAl、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1、2、8、GAGE-3、4、5、6、7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gpl00/Pmell7、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Ralpha2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても知られるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、Lengsin、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、Meloe、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARalpha融合タンパク質、多型上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、secernin 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原はネオ抗原である、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法剤は癌特異的T細胞を含む、請求項25~58のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記T細胞はCD4+T細胞である、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記CD4+T細胞はTH1 T細胞、TH2 T細胞、又はTH17 T細胞である、請求項60に記載の医薬組成物。
- 前記T細胞は、癌関連抗原に特異的なT細胞レセプターを発現する、請求項59~62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記癌関連抗原は、アディポフィリン、AIM-2、ALDH1A1、アルファ-アクチニン-4、アルファ-フェトプロテイン(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合タンパク質b3a2、ベータ-カテニン、BING-4、CA-125、CALCA、癌胎児性抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、サイクリンD1、サイクリン-A1、dek-can融合タンパク質、DKK1、EFTUD2、伸長因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘍抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合タンパク質、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、グリピカン-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、ヘプシン、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rアルファ2、腸カルボキシルエステラーゼ、K-ras、カリクレイン4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、CCDC110としても既知であるKMHN1、LAGE-1、LDLR-フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、リンゴ酸酵素、マンマグロビン-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、メラン-A/MART-1、メロエ、ミッドカイン、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、ムチン、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン、ミオシンクラスI、N-raw、NA88-A、ネオ-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、Pポリペプチド、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARアルファ融合タンパク質、多形性上皮ムチン(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、セセルニン1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、サバイビン、SYT-SSX1又は-SSX2融合タンパク質、TAG-1、TAG-2、テロメラーゼ、TGF-ベータRII、TPBG、TRAG-3、トリオースリン酸イソメラーゼ、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、チロシナーゼ、チロシナーゼ(「TYR」)、VEGF、WT1、及びXAGE-1b/GAGED2aからなる群から選択される、請求項62に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法剤は免疫活性化タンパク質を含む、請求項25~63のいずれか一項に記載医の医薬組成物。
- 前記免疫活性化タンパク質はサイトカイン又はケモカインである、請求項64に記載の医薬組成物。
- 前記免疫活性化タンパク質が、Bリンパ球化学誘引物質(「BLC」)、C-Cモチーフケモカイン11(「エオタキシン1」)、好酸球走化性タンパク質2(「エオタキシン2」)、顆粒球コロニー刺激因子(「G-CSF」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間接着分子1(「ICAM-1」)、インターフェロンα(「IFN-α」)、インターフェロンβ(「IFN-β」)、インターフェロンγ(「IFN-γ」)、インターロイキン-1α(「IL-1α」、インターロイキン-1β(「IL-1β」、インターロイキン1受容体アンタゴニスト(「IL-1 ra」)、インターロイキン-2(「IL-2」)、インターロイキン-4(「IL-4」)、インターロイキン-5(「IL-5」)、インターロイキン-6(「IL-6」)、インターロイキン-6可溶性受容体(「IL-6 sR」)、インターロイキン-7(「IL-7」)、インターロイキン-8(「IL-8」)、インターロイキン-10(「IL-10」)、インターロイキン-11(「IL-11」)、インターロイキン-12のサブユニットβ(「IL -12 p40」又は「IL-12 p70」)、インターロイキン-13(「IL-13」)、インターロイキン-15(「IL-15」)、インターロイキン-16(「IL-16」)、インターロイキン-17A-F(「IL-17A-F」)、インターロイキン-18(「IL-18」)、インターロイキン-21(「IL-21」)、インターロイキン-22(「IL-22」)、インターロイキン-23(「IL-23」)、インターロイキン-33(「IL-33」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(「MCP-1」)、マクロファージコロニー刺激因子(「M-CSF」)、γインターフェロンによって誘導されるモノカイン(「MIG」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(「MIP-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド4(「MIP-1β」)、マクロファージ炎症性タンパク質-1-δ(「MIP-1δ」)、血小板由来成長因子サブユニットB(「PDGF-BB」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド5、活性化制御により発現され、分泌される正常T細胞(「RANTES」)、TIMPメタロペプチダーゼ阻害剤1(「TIΜΡ-1」)、TIΜΡメタロペプチダーゼ阻害剤2(「TIMP-2」)、腫瘍壊死因子、リンホトキシン-α(「TNFα」)、腫瘍壊死因子、リンホトキシン-β(「TNFβ」)、可溶性1型TNF受容体(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、脳由来神経栄養因子(「BDNF」)、塩基性線維芽細胞成長因子(「bFGF」)、骨形成タンパク質4(「BMP-4」)、骨形成タンパク質5(「BMP-5」)、骨形成タンパク質7(「BMP-7」)、神経成長因子(「b-NGF」)、上皮成長因子(「EGF」)、上皮成長因子受容体(「EGFR」)、内分泌腺由来血管内皮成長因子(「EG-VEGF」)、線維芽細胞成長因子4(「FGF-4」)、ケラチノサイト成長因子(「FGF-7」)、成長分化因子15(「GDF-15」)、グリア細胞由来神経栄養因子(「GDNF」)、成長ホルモン、ヘパリン結合EGF様成長因子(「HB-EGF」)、肝細胞成長因子(「HGF」)、インスリン様成長因子結合タンパク質1(「IGFBP-1」)、インスリン様成長因子結合タンパク質2(「IGFBP-2」)、インスリン様成長因子結合タンパク質3(「IGFBP-3」)、インスリン様成長因子結合タンパク質4(「IGFBP-4」)、インスリン様成長因子結合タンパク質6(「IGFBP」-6」)、インスリン様成長因子1(「IGF-1」)、インスリン、マクロファージコロニー刺激因子(「M-CSF R」)、神経成長因子受容体(「NGF R」)、ニューロトロフィン-3(「NT-3」)、
ニューロトロフィン-4(「NT-4」)、破骨細胞形成抑制因子(「オステオプロテグリン」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AA」)、ホスファチジルイノシトール-グリカン生合成(「PIGF」)、Skp、カリン、F-ボックス含有複合体(「SCF」)、幹細胞因子受容体(「SCF R」)、形質転換成長因子α(「TGFα」)、形質転換成長因子β-1(「TGFβ1」)、形質転換成長因子β3(「TGFβ3」)、血管内皮成長因子(「VEGF」)、血管内皮成長因子受容体2(「VEGFR2」)、血管内皮成長因子受容体3(「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、チロシン-プロテインキナーゼ受容体UFO(「Axl」)、ベータセルリン(「BTC」)、粘膜関連上皮ケモカイン(「CCL28」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド27(「CTACK」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド16(「CXCL16」)、C-X-Cモチーフケモカイン5(「ENA-78」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド26(「エオタキシン-3」)、顆粒球走化性タンパク質2(「GCP-2」)、GRO、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド14(「HCC-1」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド16(「HCC-4」)、インターロイキン-9(「IL-9」)、インターロイキン-17F(「IL-17F」)、インターロイキン-18結合タンパク質(「IL-18 BPa」)、インターロイキン-28A(「IL-28A」)、インターロイキン29(「IL-29」)、インターロイキン31(「IL-31」)、C-X-Cモチーフケモカイン10(「IP-10」)、ケモカイン受容体CXCR3(「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、ケモカイン(Cモチーフ)リガンド(「リンホタクチン」)、単球化学誘引物質タンパク質2(「MCP-2」)、単球化学誘引物質タンパク質3(「MCP-3」)、単球化学誘引物質タンパク質4(「MCP-4」)、マクロファージ由来ケモカイン(「MDC」)、マクロファージ遊走阻止因子(「MIF」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド20(「MIP-3α」)、C-Cモチーフケモカイン19(「MIP-3β」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド23(「MPIF-1」)、マクロファージ刺激タンパク質α鎖(「MSPalpha」)、ヌクレオソームアセンブリタンパク質1様4(「NAP-2」)、分泌リンタンパク質1(「オステオポンチン」)、肺及び活性化調節サイトカイン(「PARC」)、血小板因子4(「PF4」)、ストロマ細胞由来因子1α(「SDF-1α」)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド17(「TARC」)、胸腺発現ケモカイン(「TECK」)、胸腺間質リンホポエチン(「TSLP4-IBB」)、CD166抗原(「ALCAM」)、分化クラスター80(「B7-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(「BCMA」)、分化クラスター14(「CD14」)、分化クラスター30(「CD30」)、分化クラスター40(「CD40リガンド」)、癌胎児性抗原関連細胞接着分子1(胆汁糖タンパク質)(「CEACAM-1」)、死受容体6(「DR6」)、デオキシチミジンキナーゼ(「Dtk」)、1型膜糖タンパク質(「エンドグリン」」)、受容体チロシン-プロテインキナーゼerbB-3(「ErbB3」)、内皮-白血球接着分子1(「E-セレクチン」)、アポトーシス抗原1(「Fas」)、Fms様チロシンキナーゼ3(「Flt-3L」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1(「GITR」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー14(「HVEM」)、細胞間接着分子3(「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、リソソーム膜タンパク質2(「LIMPII」)、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(「リポカリン-2」)、CD62L(「L-セレクチン」)、リンパ管内皮(「LYVE-1」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列A(「MICA」)、MHCクラスIポリペプチド関連配列B(「MICB」)、
NRGl-betal、β型血小板由来成長因子受容体(「PDGF Rβ」)、血小板内皮細胞接着分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎ウイルス細胞受容体1(「TIΜ-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーIOC(「TRAIL R3」)、Trappinタンパク質トランスグルタミナーゼ結合ドメイン(「Trappin-2」)、ウロキナーゼ受容体(「uPAR」)、血管細胞接着タンパク質1(「VCAM-1」)、XEDARActivin A、アグーチ関連タンパク質(「AgRP」)、リボヌクレアーゼ5(「アンジオゲニン」)、アンジオポエチン1、アンジオスタチン、カテプリンS、CD40、潜在性ファミリータンパク質IB(「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf関連タンパク質1(「DKK-1」)、E-カドヘリン、上皮細胞接着分子(「EpCAM」)、Fasリガンド(FasL又はCD95L)、Fcg RIIB/C、フォリスタチン(FoUistatin)、ガレクチン-7、細胞間接着分子2(「ICAM-2」)、IL-13R1、IL-13R2、IL-17B、IL-2Ra、IL-2Rb、IL-23、LAP、神経細胞接着分子(「NrCAM」)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(「PAI-1」)、血小板由来成長因子受容体(「PDGF-AB」)、レジスチン、ストロマ細胞由来因子1(「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型frizzled関連タンパク質2(「ShhN」)、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン(「Siglec-5」)、ST2、形質転換成長因子-β2(「TGFβ2」)、Tie-2、トロンボポエチン(「TPO」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10D(「TRAIL R4」)、骨髄細胞に発現されるトリガー受容体1(「TREM-1」)、血管内皮成長因子C(「VEGF-C」)、VEGFRlアディポネクチン、アジプシン(「AND」)、α-フェトプロテイン(「AFP」)、アンジオポエチン様4(「ANGPTL4」)、β-2-ミクログロブリン(「B2M」)、基底細胞接着分子(「BCAM」)、糖鎖抗原125(「CA125」)、癌抗原15-3(「CA15-3」)、癌胎児性抗原(「CEA」)、cAMP受容体タンパク質(「CRP」)、ヒト上皮成長因子受容体2(「ErbB2」)、フォリスタチン、卵胞刺激ホルモン(「FSH」)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド1(「GROα」)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(「βHCG」)、インスリン様成長因子1受容体(「IGF-l sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、レプチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1(「MMP-1」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2(「MMP-2」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-3(「MMP-3」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-8(「MMP-8」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(「MMP-9」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-10(「MMP-10」)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-13(「MMP-13」)、神経細胞接着分子(「NCAM-1」)、エンタクチン(「Nidogen-1」)、ニューロン特異的エノラーゼ(「NSE」)、オンコスタチンM(「OSM」)、プロカルシトニン、プロラクチン、前立腺特異的抗原(「PSA」)、シアル酸結合Ig様レクチン9(「Siglec-9」)、ADAM17エンドペプチダーゼ(「TACE」)、チログロブリン、メタロプロテイナーゼ阻害剤4(「TIMP-4」)、TSH2B4、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質9(「ADAM-9」)、アンジオポエチン2、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13/酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質32ファミリーメンバーB(「APRIL」)、骨形成タンパク質2(「BMP-2」)、骨形成タンパク質9(「BMP-9」)、補体成分5a(「C5a」)、カテプシンL、CD200、CD97、ケメリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6B(「DcR3」)、脂肪酸結合タンパク質2(「FABP2」)、線維芽細胞活性化タンパク質、α(「FAP」)、線維芽細胞成長因子19(「FGF-19」)、
ガレクチン3、肝細胞成長因子受容体(「HGF R」)、IFN-γα/βR2、インスリン様成長因子2(「IGF-2」)、インスリン様成長因子2受容体(「IGF-2R」)、インターロイキン-1受容体6(「IL-1R6」)、インターロイキン24(「IL-24」)、インターロイキン33(「IL-33」)、カリクレイン14、アスパラギニルエンドペプチダーゼ(「Legumain」)、酸化低密度リポタンパク質受容体1(「LOX-1」)、マンノース結合レクチン(「MBL」)、ネプリライシン(「NEP」)、ノッチホモログ1、転座関連(ショウジョウバエ(Drosophia))(「ノッチ-1」)、腎芽細胞腫過剰発現(「NOV」)、オステオアクチビン、プログラム細胞死タンパク質1(「PD-1」」)、N-アセチルムラモイル-L-アラニンアミダーゼ(「PGRP-5」)、セルピンA4、分泌型frizzled関連タンパク質3(「sFRP-3」)、トロンボモジュリン、Toll様受容体2(「TLR2」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10A(「TRAIL R1」)、トランスフェリン(「TRF」)、WIF-lACE-2、アルブミン、AMICA、アンジオポエチン4、B細胞活性化因子(「BAFF」)、糖鎖抗原19-9(「CA19-9」)、CD163、クラスタリン、CRT AM、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド14(「CXCL14」)、シスタチンC、デコリン(「DCN」)、Dickkopf関連タンパク質3(「Dkk-3」)、δ様タンパク質1(「DLL1」)、フェチュインA、ヘパリン結合成長因子1(「aFGF」)、葉酸受容体α(「FOLR1」)、フューリン、GPCR関連ソーティングタンパク質1(「GASP-1」)、GPCR関連ソーティングタンパク質2(「GASP-2」)、顆粒球コロニー刺激因子受容体(「GCSF R」)、セリンプロテアーゼヘプシン(「HAI-2」)、インターロイキン-17B受容体(「IL-17B R」)、インターロイキン27(「IL-27」)、リンパ球活性化遺伝子3(「LAG-3」)、アポリポタンパク質A-V(「LDL R」)、ペプシノーゲンI、レチノール結合タンパク質4(「RBP4」)、SOST、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(「シンデカン-1」)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B(「TACI」)、組織因子経路阻害剤(「TFPI」)、TSP-1、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10b(「TRAIL R2」)、TRANCE、トロポニンI、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(「uPA」)、カドヘリン5、CD144としても知られる2型又はVE-カドヘリン(血管内皮)(「VE-カドヘリン」)、WNT1誘導シグナル伝達経路タンパク質1(「WISP-1」)、及び核因子κBの活性化受容体(「RANK」)からなる群から選択される、請求項65に記載の医薬組成物。 - 前記免疫療法剤はアジュバントを含む、請求項25~66のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アジュバントが、免疫調節タンパク質、アジュバント65、α-GalCer、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、β-グルカンペプチド、CpG DNA、GPI-0100、リピドA、リポ多糖、リポバント、モンタナイド、N-アセチル-ムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、Pam3CSK4、クイルA、及びトレハロースジミコレートからなる群から選択される、請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記癌治療薬は血管新生阻害剤を含む、請求項22~68のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、Ziv-アフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録商標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、及びカボザンチニブ(Cometriq(商標))からなる群から選択される、請求項69に記載の医薬組成物。
- 前記癌治療薬は抗生物質を含む、請求項22~70のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン(oxazolidonone)、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項71に記載の医薬組成物。
- 前記癌治療薬は治療用細菌を含む、請求項22~72のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物はプレバイオティックをさらに含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- 前記プレバイオティックは、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランス-ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、キトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、マルトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、ラクツロース、ラクトスクロース、パラチノース、グリコシルスクロース、グアーガム、アラビアゴム、タガロース(tagalose)、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キシラン、又はシクロデキストリンである、請求項74に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療薬は抗生物質を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項76に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療薬は治療用細菌を含む、請求項76又は77に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療薬は、免疫抑制剤、DMARD、疼痛制御剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、又はサイトカイン拮抗薬、及びこれらの組み合わせを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療薬は、シクロスポリン、レチノイド、副腎皮質ステロイド、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Cox-2阻害剤、ルミラコキシブ、イブプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、フェノプロフェン、サルサラート、ジフニサル、トルメチン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、バルデコキシブ、エトリコキシブ、MK0966;ロフェコキシブ、アセトミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブ、メトトレキサート(MTX)、抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン及びクロロキン)、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスファミド、D-ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリシン、クロラムブシル、TNFα拮抗薬(例えば、TNFα拮抗薬又はTNFαレセプター拮抗薬)、例えば、アダリムマブ(Humira(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標);TA-650)、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標);CDP870)、ゴリムマブ(Simpom(登録商標);CNTO 148)、アナキンラ(Kineret(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標);MabThera(登録商標))、アバタセプト(Orencia(登録商標))、トシリズマブ(RoActemra/Actemra(登録商標))、インテグリン拮抗薬(TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ))、IL-1拮抗薬(ACZ885(イラリス))、アナキンラ(Kineret(登録商標)))、CD4拮抗薬、IL-23拮抗薬、IL-20拮抗薬、IL-6拮抗薬、BLyS拮抗薬(例えば、アタシセプト、Benlysta(登録商標)/LymphoStat-B(登録商標)(ベリムマブ))、p38阻害剤、CD20拮抗薬(オクレリズマブ、オファツムマブ(Arzerra(登録商標)))、インターフェロンγ拮抗薬(フォントリズマブ)、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン(beclometasome)、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ピオグリタゾン、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、オンコキシン+ビウシド、TwHF、メトキサレン、ビタミンD-エルゴカルシフェロール、ミルナシプラン、パクリタキセル、ロージングタゾン、タクロリムス(Prograf(登録商標))、RADOOl、ラパミューン、ラパマイシン、フォスタマチニブ、フェンタニル、XOMA 052、フォスタマチニブ二ナトリウム、ロシグリタゾン、クルクミン(Longvida(商標))、ロスバスタチン、マラビロク、ラミピニル、ミルナシプラン、コビプロストン、ソマトロピン、tgAAC94遺伝子治療用ベクター、MK0359、GW856553、エソメプラゾール、エベロリムス、トラスツズマブ、JAKl阻害剤及びJAK2阻害剤、パンJAK阻害剤、例えば、四環系ピリドン6(P6)、325、PF-956980、デノスマブ、IL-6拮抗薬、CD20拮抗薬、CTLA4拮抗薬、IL-8拮抗薬、IL-21拮抗薬、IL-22拮抗薬、インテグリン拮抗薬(Tysarbri(登録商標)(ナタリズマブ))、VGEF拮抗薬、CXCL拮抗薬、MMP拮抗薬、デフェンシン拮抗薬、IL-1拮抗薬(例えばIL-1β拮抗薬)、並びにIL-23拮抗薬(例えば、レセプターデコイ、拮抗性抗体)からなる群から選択される、請求項80に記載の医薬組成物。
- 前記免疫抑制剤は、副腎皮質ステロイド、メサラジン、メサラミン、スルファサラジン、スルファサラジン誘導体、免疫抑制薬、シクロスポリンA、メルカプトプリン、アザチオプリン、プレドニゾン、メトトレキサート、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリン、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗ロイコトリエン、鼻炎用の抗コリン薬、TLR拮抗薬、インフラマソーム阻害剤、抗コリン性うっ血除去薬、肥満細胞安定化薬、モノクローナル抗IgE抗体、ワクチン(例えば、アレルゲンの量の徐々に増加するワクチン接種に使用されるワクチン)、サイトカイン阻害剤、例えば抗IL-6抗体、TNF阻害剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、又はエタネルセプト、及びこれらの組み合わせである、請求項80に記載の医薬組成物。
- 対象の疾患を処置する方法であって、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、又は癌である、請求項76に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項82又は83に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項82又は83に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、請求項82又は83に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来し、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、請求項82又は83に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来し、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、請求項82又は83に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)であり、但し、前記疾患は多発性硬化症又は関節リウマチではない、請求項82又は83に記載の方法。
- 前記疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項82~89のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の癌を処置する方法であって、請求項1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項91に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項91に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、請求項91に記載の方法。
- 癌を有する対象においてマイクロバイオームを増加させる方法であって、請求項1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
- 対象の癌関連細菌の腫瘍を枯渇させる方法であって、請求項1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
- 対象の腫瘍マイクロバイオームを変化させる方法であって、請求項1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
- 対象の腸間膜リンパ節マイクロバイオームを変化させる方法であって、請求項1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記EV及び/又は細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
- 対象の樹状細胞による抗原提示を変化させる方法であって、請求項1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
- 対象の上皮細胞を活性化させる方法であって、請求項1~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与して前記プレボテラ(Prevotella)EV及び/又はプレボテラ(Prevotella)細菌が前記対象のニッチに添加されることを含む方法。
- 前記ニッチは前記対象の消化管中に存在する、請求項95~100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニッチは前記対象の尿生殖路中に存在する、請求項95~100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ニッチは前記対象の気道中に存在する、請求項95~100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を経口投与する、請求項95~103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を静脈内投与する、請求項82~103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を腫瘍内投与する、請求項82~103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を腫瘍下投与する、請求項82~103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を、皮下注射、皮内注射、又は腹腔内注射により投与する、請求項82~103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を制御放出マトリックスと共に腫瘍内投与する、請求項82~103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与により前記癌を処置する、請求項82~109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与により抗腫瘍免疫反応を誘発する、請求項82~110のいずれか一項に記載の方法。
- 癌治療は放射線治療を含む、請求項82~111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象に抗生物質を投与することをさらに含む、請求項82~112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項113に記載の方法。
- 前記癌治療は、治療用細菌を前記対象に投与することを含む、請求項82~114のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の免疫障害を処置する方法であって、請求項1~20及び76~81のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項116に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVは、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項116に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)EVはプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)に由来する、請求項116に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項116に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株に由来する、請求項116に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、請求項116に記載の方法。
- 前記免疫障害は、急性播種性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、マックル・ウェルズ症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、接触過敏症、接触性皮膚炎(例えば、ツタウルシに起因するもの)、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎、チリダニアレルギー)、及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、間質性肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、及び口内炎、移植片拒絶(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば膵島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片(skin allograft)、皮膚同種移植片(skin homograft)、及び心臓弁異種移植片等の臓器、血清病、及び移植片対宿主病)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザール症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌と関連する高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重度の多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性の又は通年性のアレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性の又は播種性の肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の続発性血小板減少症、後天性の(自己免疫)溶血性貧血、成人の白血病及びリンパ腫、子供の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症からなる群から選択される、請求項116~122のいずれか一項に記載の方法。好ましい処置として、移植拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性大腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、慢性障害肺疾患、及び感染状態を伴う炎症(例えば敗血症)の処置が挙げられる。
- 前記医薬組成物を経口投与する、請求項116~122のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を静脈内投与する、請求項116~122のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物を、皮下注射、皮内注射、又は腹腔内注射により投与する、請求項116~122のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象にプレバイオティックを投与することをさらに含む、請求項82~132のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレバイオティクスが、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランスガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、キトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、マルトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、ラクツロース、ラクトスクロース、パラチノース、グリコシルスクロース、グアーガム、アラビアゴム、タガロース、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、キシラン、又はシクロデキストリンである、請求項127に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項82~128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が非ヒト哺乳動物である、請求項82~128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ロバ、ヤギ、ラクダ、マウス、ラット、モルモット、ヒツジ、ラマ、サル、ゴリラ、又はチンパンジーからなる群から選択される、請求項130に記載の方法。
- 操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を生成する方法であって、EVの産生が増加する改変を前記プレボテラ(Prevotella)細胞に導入することを含む方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、請求項132に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項132に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項132又は134に記載の方法。
- 前記細菌を定向進化により改変する、請求項132~135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記定向進化は、改善されたEV産生が細菌の生存を改善する環境条件への前記細菌の曝露を含む、請求項136に記載の方法。
- 前記環境条件は4以下のpHでの前記EVの安定性を必要とする、請求項137に記載の方法。
- 前記方法は、EV産生の増加を検出するアッセイを使用する変異誘発細菌のスクリーニングを含む、請求項132~138のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、前記細胞を変異誘発させることをさらに含む、請求項139に記載の方法。
- 前記細菌を、化学的変異原又はUV放射線への曝露により変異誘発させる、請求項139又は140に記載の方法。
- 操作されたプレボテラ(Prevotella)細菌を生成する方法であって、前記プレボテラ(Prevotella)細菌により治療特性が改善されているEVが産生される改変を前記プレボテラ(Prevotella)細菌に導入することを含む方法。
- 前記改善された治療特性は改善された経口送達を含む、請求項142に記載の方法。
- 前記改善された治療特性は4以下のpHでの安定性を含む、請求項142に記載の方法。
- 前記改善された治療特性は0.2%~2%の胆汁酸濃度での安定性を含む、請求項142に記載の方法。
- 前記改善された治療特性は増加した免疫活性化を含む、請求項142~145のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項142~146のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項142~147のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、請求項142~148のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌を定向進化により改変する、請求項142~149のいずれか一項に記載の方法。
- 前記定向進化は、4以下のpHでのEVの安定性により細菌の生存が改善される環境条件への前記プレボテラ(Prevotella)細菌の曝露を含む、請求項150に記載の方法。
- 前記方法は、免疫反応の活性化の増加を検出するアッセイを使用する変異誘発プレボテラ(Prevotella)細菌のスクリーニングを含む、請求項141~151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、前記プレボテラ(Prevotella)細胞を変異誘発させることをさらに含む、請求項152に記載の方法。
- 前記細菌を、化学的変異原又はUV放射線への曝露により変異誘発させる、請求項151又は153に記載の方法。
- 前記アッセイは、インビボでのアッセイ、エクスビボでのアッセイ、又はインビトロでのアッセイである、請求項152~154のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アッセイはインビボでの免疫反応アッセイである、請求項152~154のいずれか一項に記載の方法。
- インビボでの腫瘍死滅アッセイをマウスで実施する、請求項156に記載の方法。
- 前記アッセイはインビトロでの免疫反応アッセイである、請求項152~154のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項142~158のいずれか一項に記載の方法に従って生成されている改変プレボテラ(Prevotella)細菌。
- EV産生を改善するためにプレボテラ(Prevotella)細菌を培養する方法であって、ストレスを誘発する増殖条件下で前記プレボテラ(Prevotella)細菌を増殖させることを含む方法。
- 前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の抗生物質の存在下での増殖を含む、請求項160に記載の方法。
- 前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド系抗生物質、キノロン、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項161に記載の方法。
- 前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の宿主抗菌性ペプチドの存在下での増殖を含む、請求項160に記載の方法。
- 前記宿主抗菌性ペプチドは、リゾチーム、デフェンシン、又はRegタンパク質である、請求項163に記載の方法。
- 前記ストレスを誘発する増殖条件は、細菌により産生された抗菌性ペプチドの阻害濃度未満の存在下での増殖を含む、請求項160に記載の方法。
- 前記細菌により産生された抗菌性ペプチドはバクテリオシン又はミクロシンである、請求項165に記載の方法。
- 前記ストレスを誘発する増殖条件は温度ストレス下での増殖を含む、請求項160に記載の方法。
- 前記ストレスを誘発する増殖条件は炭素制限条件下での増殖を含む、請求項160に記載の方法。
- 前記ストレスを誘発する増殖条件は阻害濃度未満の塩の存在下での増殖を含む、請求項160に記載の方法。
- 前記ストレスを誘発する増殖条件はUV光の存在下での増殖を含む、請求項160に記載の方法。
- 前記ストレスを誘発する増殖条件は過酸化水素の存在下での増殖を含む、請求項160に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項160~171のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項160~172のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)である、請求項160~173のいずれか一項に記載の方法。
- プレボテラ(Prevotella)細菌を含むバイオリアクタ。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表1に列挙された1種又は複数種のタンパク質を含むプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項175に記載のバイオリアクタ。
- 前記プレボテラ(Prevotella)細菌は、表2に列挙されたタンパク質を含まないか又は実質的に含まないプレボテラ(Prevotella)細菌の株に由来する、請求項175又は176に記載のバイオリアクタ。
- 前記細菌は、プレボテラ・アルベンシス(Prevotella albensis)、プレボテラ・アムニイ(Prevotella amnii)、プレボテラ・バーゲンシス(Prevotella bergensis)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブレビス(Prevotella brevis)、プレボテラ・ブライアンティイ(Prevotella bryantii)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・ブッカリス(Prevotella buccalis)、プレボテラ・コプリ(Prevotella copri)、プレボテラ・デンターリス(Prevotella dentalis)、プレボテラ・デンティコーラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・ヒスチコラ(Prevotella histicola)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・マクロサ(Prevotella maculosa)、プレボテラ・マルシイ(Prevotella marshii)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・マイカンス(Prevotella micans)、プレボテラ・マルチフォルミス(Prevotella multiformis)、プレボテラ・ニグレッセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オウロラム(Prevotella oulorum)、プレボテラ・パレンス(Prevotella pallens)、プレボテラ・サリバーエ(Prevotella salivae)、プレボテラ・ステルコレア(Prevotella stercorea)、プレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・チモネンシス(Prevotella timonensis)、プレボテラ・ジェジュニ(Prevotella jejuni)、プレボテラ・アウランティアカ(Prevotella aurantiaca)、プレボテラ・バーロニアエ(Prevotella baroniae)、プレボテラ・コロランス(Prevotella colorans)、プレボテラ・コーポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・ダンタシニ(Prevotella dentasini)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ファルセニイ(Prevotella falsenii)、プレボテラ・フスカ(Prevotella fusca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・ロエッシェイイ(Prevotella loescheii)、プレボテラ・マルチサッカリボラックス(Prevotella multisaccharivorax)、プレボテラ・ナンセイエンシス(Prevotella nanceiensis)、プレボテラ・オリザエ(Prevotella oryzae)、プレボテラ・パルディビベンス(Prevotella paludivivens)、プレボテラ・プレウリチディス(Prevotella pleuritidis)、プレボテラ・ルミニコーラ(Prevotella ruminicola)、プレボテラ・サッカロリティカ(Prevotella saccharolytica)、プレボテラ・スコポス(Prevotella scopos)、プレボテラ・シャーヒイ(Prevotella shahii)、プレボテラ・ズーグレオフォルマンス(Prevotella zoogleoformans)、又はプレボテラ・ベロラリス(Prevotella veroralis)に由来する、請求項175に記載のバイオリアクタ。
- 前記細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株である、請求項175に記載のバイオリアクタ。
- 前記細菌は、プレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%のゲノム配列、16S配列、及び/又はCRISPR配列の同一性を含む株である、請求項175に記載のバイオリアクタ。
- 前記細菌はプレボテラ(Prevotella)株B 50329(NRRLアクセッション番号B 50329)である、請求項175に記載のバイオリアクタ。
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