JPH01502906A - インドロキノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インドロキノン化合物 本発明は新規なインドロキノン化合物およびその製造方法に関する。

了イトマイシンは、多年にわたって知られているように、強力な抗菌活性と細胞 塞栓活性を有する抗生物質である（後記文献１を参照）。特に次式（１）のマイ トマイシンＣが乳腺ガン、膵腺ガン、前立腺ガン、とりわけ注目すべきは結腸ガ ン、膀胱ガン、肺ガンや胃腸ガンに対して有効に作用すると確認されている。

しかしながら、マイトマイシンＣにはいくっがの弊害のあることが臨床治療を通 じて判明したため、マイトマイシンＣより腫瘍阻止性の高い、しがち毒性の低い 抗腫瘍剤の開発を意図として、多様のマイトマイシンＣの誘導体が合成されてき た。これらの誘導体の中でも、次式（２）の７−メドキシマイトセンが試験管実 験とマウス実験において重要な抗菌活性能を有すると究明され（文献２）、これ を機に次式（３）で表わされるインドロキノン関連化合物が数多く合成されるに 至った（文献３）。

上述のインドロキノン化合物群は抗菌的に作用するとはいえ、いずれのものも有 毒投与量以下では腫瘍抑制効果を示さないことが見い出されている。同化合物群 の構造上の変形度合は多分にその合成法により制約されている。

マイトマイシン抗生物質はキノイド系抗Ｍ瘍化合物（文献９）に属しており、ア ントラサイクリン（文献４）、アジリジニルキノン（文献５）、ストレプトニグ リン（文献６）、サフラマイシン（文献７）やミドキサトロン（文献８）と並び 称される。キノイド化合物はその主要な細胞毒素作用を発揮するには還元反応さ れねばならない。この反応に適用可能なメカニズムとして、酸化還元環化反応（ 文献１０）と生物還元アルキル化反応（文キノイド系細胞塞栓剤は一電子酵素還 元により半キノン基のアニオンに転換される。ＮＡＤＰＨ−サイトクロム　Ｐ− ４５レダクターゼが、無数の細胞間や細胞室内に法尻に分布している点で、その 還元反応を接触する主酵素とみなされる。半キノン基アニオンの酸還電位ニ依存 し、酸素との反応が発生する。このようにして形成された過酸化物アニオンは多 様の反応を受ける一方で、過酸化水素と一重項酸素（’０２）に自然に不同変化 する。その際、過酸化物デスムターゼの介在を伴うと、重質状態の二酸素が生起 する。過酸化物アニオン基は過酸化水素分子と一体になって図表ＩＡに示すハー バ−・ワイス（Ｈａｂｅｒ−１ｊｅｉｓｓ）の金属接触循環において、細胞毒素 作用のある水酸基を産生ずる。

図表ＩＡ 最も反応性の高い酸素代謝産物である水酸基は、例えば脂質過酸化、酸素不活性 化、ＤＮＡ分割等の酸素環化反応時に発生する重大損害に対し、多少なりとも加 担するといわれる。図表ＩＡから理解できるように、ＮＡＤＰＨの欠乏もまた危 険である。

細胞を遊離基害から正常に保護する酵素類が癌細胞には不足しており、このこと から抗腫瘍キノン類の選択的細胞毒性をある程度説明することができる（文献１ ２）。

細胞保護のメカニズムは、過酸化物デスムターゼとカタラーゼの共作用または過 酸化物デスムターゼとグルタチオンパーオキシダーゼの共作用を含むものである 。

生物還元アルキル化反応 還元されたキノイド系細胞塞栓剤には不安定なものもあるが、その大部分は分解 することで、生物学的に重要な核物質と請求核付加反応を起こす反応性中間体と に転化する。同薬剤の作用上のメカニズムに適用される「生物還元アルキル化反 応」とは、１９７２年にリン（Ｌｌｎ）らにより、メチル置換のベンゾキノン類 とナフトキノン類に由来する誘導体の生物学活性を究明する際に編み出された反 応である（文献１１ａ）。図表ＩＢに示したごとく、細胞塞栓剤を含有するキノ ンの生物還元賦活化は本質的にはキノン（４）をジヒドロ形状（５）に還元させ 、ＨＸの放出後にα−メチレンカルボニル構造体（６）を形成せしめる反応を含 む。後者の形状はミハエルのアクセプターとして作用し請求核物質を結合すると 考えられる。

図表ＩＢ キノイド化合物の効能向上のために、残基を有する別のメチル置換基を結合させ ることができる。図表１ｃがら明らかなように、還元反応後の構造体（８）には ２個またはそれ以上の不飽和基が存在することからして、ＤＮＡ分子が架橋可能 なことを示している。かくしてキノイド化合物の腫瘍阻止効果が補強される。

生物還元アルキル化インドロキノン化合物は低酸素細胞の選択化学療法剤として 機能すると思われることから、その重要性が高まっている。このような低酸素の 悪性細胞は、遅速的に増殖するような充実性腫瘍に発達するものであるが、酸素 に富む腫瘍細胞または正常細胞よりは効率の良い還元環境を呈するので、キノン ーノ１イドロキノン型還元賦活化がより効果的に進行する。

生物還元アルキル化反応は、マイトマイシン、アントラサイクリンやアジリジニ ルキノンの作用上のメカニズムとして潜在的に重要な意義を有している。これら の物質は１個または２個の電子を取り込んで還元賦活化される。

マイトマイシン抗生物質の作用上の分子メカニズムについては、過去５年間に広 範な研究が行われてきた（文献１４）。還元賦活化により誘導される反応性中間 体（ｌＯ〜１２）は図表ＩＤのとおりである（文献１５．１６）。

当業界において定着した所見であるが、この種の抗癌薬剤の原型であるマイトマ イシンＣ（ＭＭＣ）は、化学還元または酵素還元により、そのＣ−１炭素原子を 経てＤＮＡやＲＮＡ等の適切な核物質に共有結合する（文献１５）。ＭＭＣはＣ −１とＣ−１０の炭素原子を経て二元アルキル剤として作用することも認められ ている（文献１６）。この、ようにしてＤＮＡとの交互反応が行われると、架橋 付加物が形成される、−元、二元いずれのアルキル化反応が生起するかは、還元 条件、求核物質性状および環境ｐＨに大きく左右される。還元賦活化したＭＭＣ を介してＤＮＡを蛋白質で架橋することが報告されている（文献１７）。哺乳動 物の腫瘍細胞培養物を用いたドール（Ｄｏｒｒ）らの最近の研究から（文献１８ ）、ＭＭＣが投与量依存法によりＤＮＡ線維を迅速に架橋させると判明している 。ＤＮＡ架橋物と細胞毒性は適正な相関関係にあるとの報告もある（文献１８． １９）。ノ＼シモト（Ｈａｓｈｉａｏｔｏ　）らによると（文献１５ｄ、１５ｅ ）、子牛の胸腺ＤＮＡの存在下でＭＭＣの接触水素化反応により得たー官能結合 付加物の化学構造が示されている。

その付加物とは３種の変性求核物質、つまりＭＭＣのＣ−１をグアニンのＯ−６ 位置とＮ−２位置で、またアデニンのＮ−６位置でそれぞれ変性したアルキル化 反応生成物である。ＭＭＣをＮＡＤＰＨサイトクロム　Ｐ−４５０　レダクター ゼとキサンチンオキシダーゼにより嫌気的に還元賦活化させたあと、ＤＮＡのア ルキル化反応を行うことがパン（Ｐａｎ）らによって報告されている（文献２０ ）。この報告によれば、−官能結合の好適部位はグアニンのＯ−６位置であると 究明されている。このことは接触水素化の場合と相反しており、ＤＮＡのアルキ ル化部位が還元条件に影響されることを意味する。

ＭＭＣを分子活性化させる際の第一工程はＭＭＣのハイドロキノン（９）への転 換である（文献１１ｃ、２１）０ハイドロキノン中間体は、マイトセン（文献２ ２）を還元賦活化して得られる中間体と構造上同類である。Ｃ−１０位置より優 位のＣ−１位置でＭＭＣを活性化するに必要な推進力は、アジリジンの開環によ って発生し、キノンメチド（ｌＯ）の形成時に応力エネルギーを放出させる。も のでなければならない第二の電子点（Ｃ−１０）の活性化は、ＨＯＣＯＮＨ２元 素の除去を経てモノキノンメチド（ｌＯ）をビスキノンメチド（１１）に転換さ せる法と、キノンメチド（ｌＯ）を核補足し、得られた付加物からＨＯＣＯＮＨ ２を取り除くことにより請求電子と核物質の両トラップとして作用するイミニウ ム誘導体（１２）を生起させる法のどちらかを通じて行われる。

イミニウム径路を支持する確証がホーンマン（Ｈｏｒｎｅｍａｎｎ　）らによっ て、また最近ではコーン（Ｋｏｈｎ）らによっで公表されている（文献１６ａ、 ２３）キノンメチド（１０）の二岐反応性も議論の余地のないまでに確立されて いる（文献１５ａ、１５ｇ、２４）。極く最近ではパーチャー（Ｂａｃｈｕｒ） らが電気化学的技術を使用し、−電子還元によりキノンメチドを十分に活性化で きることを立証している（文献２５）。それ以前にパン（Ｐａｎ）らやカルヤナ ラマン（Ｋａｌｙａｎａｒａｍａｎ）らにより、ＭＭＣの酵素還元から得た半キ ノン代謝産物の赤血球沈降反応（ＥＳＲ）による確証が公表されている（文献２ ６．２７）。ＭＭＣは、−電子黄色酵素還元によりキノン核に転換されたあと、 嫌気条件下で細胞中で一次の分子活性を受けると提案されている（文献２５）。

このようにして生じたアニオン基はＤＮＡや他の核物質と一体になって一官能付 加物を形成し、その付加物が二次的に黄色酵素活性化して新たな嫌気性遊離基を 導く。この二次活性を経て一官能付加物が例えばＤＮＡ架橋物質の三官能付加物 に転換される。

別の作用上のメカニズムは、好気条件下で酸還環化反応により反応性の酸素種を 生起させるものである。酸素の存在下で、過回旋された共有密閉円形状（ＣＣＣ ）のＤＮＡと還元剤でＭ　Ｍ　Ｃを培養させると、単線錐の断線物が得られる（ 文献２８）。還元ＭＭＣを使用しての円形ＤＮＡ０線維断線は酸素に依存し、カ タラーゼ、過酸化物デスムターゼおよび遊離基食細胞により抑制される。

文献２９．３０には、好気条件下でＮＡＤＰＨサイクロム　Ｐ−４５レダクター ゼとキサンチンオキシダーゼによるＭＭＣの還元時に水酸基を形成させることが 、さらに文献３０には、腫瘍細胞内で過酸化物アニオンと水酸基の双方を形成さ せることがそれぞれ報告されている。ＭＭＣの致死作用、特にその毒性は多少は 反応性酸素種の発生と相関するといえる。

前掲の文献を以下に列挙する。

１　ａ　： ダブりニー・ニー・レマース（Ｗ、Ａ、ＲｅＩＩＩｅｒｓ）、「ザ・ケミストリ ー・オン・アンチッモアー・アンチビオテックス （Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｎｔｌｔｕｍｏｕｒ　Ａｎｔｉｂｌｏ ｔｌｃｓ　）　Ｊ　％１．２２１　（１９７９）　、 ジョン拳つィリー伊アンド・サンズ （Ｊｏｈｎ　Ｗｌｌｅｙ　＆５ｏｎｓ　）１ｂ： ニス・チー・カーター（Ｓ、に、Ｃａｒｔｅｒ）とニス・チー・クルーク（Ｓ、 Ｔ、Ｃｒｏｏｋ　）、「マイトマイシンＣ−カレント・ステータス會アンド会二 ニー・デベロップメンツ （ＭｌｔｏａｙｃｌｎＣ−Ｃｕｒｒｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ　ａｎｄＮｅｗ　Ｄｅ ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ）Ｊ　、　１　９７９　ｓ「アカデミツク・プレス（Ａｃ ａｄｅｍｌｃ　Ｐｒｅｓｓ）　Ｊ、Ｉ　Ｃ： エム・オガワ（Ｍ、Ｏｇａｖａ　）、 エム・ローゼンクツベッグ（Ｍ、Ｒｏｓｅｎｃｚｖｅｌｇ　）とエムΦジエー命 、スタクエット（Ｍ、Ｊ、５ｔａｑｕｅｔ　）、「マイトマイシンＣ−カレント ・インパクト・オン・キャンサー・ヘモセラピー〇エクスサーブタ・メデカ・プ リンストン・ジュネーブφトーキジー（旧ｔｏＢｃｉｎｃ−Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｉ ｍｐａｃｔ　ｏｎ　ＣａｎｃｅｒＣｈｅｓｏｏｔｈｅｒａｐｙ、　Ｅｘｃｅｒｐ ｔａ　Ｍｅｄｌｃａ、　Ｐｒ１ｎｃｅｔｏｎ。

Ｇｅｎ０Ｖａ＋　Ｔｏｋｙｏ　）　Ｊ　、１９８２２ニ ジ−・アール拳アレン（Ｃ，Ｒ，Ａ、ｌ　ｌｅｎ　）、ジェー・エフ・ボレト争 ジニニアー （Ｊ、Ｆ、Ｐｏｌ　Ｉｅｔｔｏ、Ｊｒ、）とエム・ジェー・ワイス（Ｍ、Ｊ、ν ｅｉｓｓ　）、「ジャーナル拳オン・アメリカン・ケミカル・ソサエテー （Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、）　Ｊ　、８６．３８７７　（１９６４） ３： エム・ジエー・ワイス（Ｍ、Ｊ、讐ｅ１ｓｓ　＞、ジー・ニス０レゾイン（Ｊ、 Ｓ、Ｒｅｄｌｎ　）、ニー拳シー・トーンブツシュ１ジニニアー（Ａ、Ｃ，Ｄｏ ｒｎｂｕｓｈ、Ｊｒ、）、エッチ・エル・リンドセイ（Ｈルル１ｎｄａｙ）、ジ ェー・エフ・ポレット（Ｊ、Ｆ、Ｐｏ１ｌｅｔｔｏ）、ダブりニー・ニー・レマ ース（Ｗ、Ａ、Ｒｅｌｌ１ｅｒｓ）、アール・エッチ’ｏス（Ｒ，Ｈ，Ｒｏｓｓ ）とニー・イー・スロボダ（Ａ、Ｅ、５Ｉｏｂｏｄａ　）、「ジャーナルφオン やメゾカル・ケミストリーエフ・アルカモーン（Ｐ、Ａｒｅａｍｏｎｅ）、「ド キソルビシン・アンチキャンサー・アンチビオテックス （Ｄｏｘｏｒｕｂｌｃｌｎ　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ） 　Ｊ、「アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　Ｊ、４ｂ＝ エフ・アルカモーン（Ｆ、Ａｒｅａｍｏｎｅ）、「メゾカル・リサーチ・レビュ ーズ （Ｍａｄ、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、）　Ｊ　％　４．１５３、（１９８４）５： ジェー・ニス・トリスコール（Ｊ、Ｓ、Ｄｒｌｓｃｏｌｌ）、デー・エフ・ライ ンホード（Ｄ、Ｎ、Ｒｅ１ｎｈｏｕｄｔ　）、チー・ニスーコノーズ（Ｔ、Ａ、 Ｃｏｎｎｏｒｓ　）、エッチ・エム・ピネド（Ｈ，Ｍ、Ｐｌｎｅｄｏ）とチー壷 ダブリュー・パン・デル［株］ボール（Ｋ、ν、ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｐｏ１ｌ）、 「ストラフチャー・アクテビテー・ リレーションシップス拳オン・アンチッモアー・工−ジェンツ （Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｏｒ Ａｎｔｉｔｕａｏｒ　Ａｇｅｎｔｓ）　）　Ｊ、マーチナス・ニジョッフ・パブ リッシャーズ（Ｍａｒｔｉｎｕｓ　Ｎ１ｊｈｏｆｆ’　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　 ）　Ｊ　（１９８３）５ｂ： エムφヨシモト（Ｍ、Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ　）、エッチ・ミャザワ（Ｈ，Ｍｉｙ ａｚａｖａ）　ｓエフ・ニカイド−（Ｎ、Ｎ１ｋａｌｄｏ　）、チー・ジンカイ （Ｋ、５ｈｉｎｋａｉ　）とエフ・アラカワ（Ｎ、Ａｒａｋａｖａ　）、「ジャ ーナル・オン・メゾカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　Ｊ 　、２２．４９１　（１９７９）６： アイ・ニー・シャイキー（１，Ａ、５ｈａ１ｋｈ）、エフ・ジョンソン（Ｐ、Ｊ ｏｈｎｓｏｎ　）とニー・ビー・グロールマン（Ａ、Ｐ、Ｇｒｏｌ　１ＩＩａｎ ）、「ジャーナル・オン・メゾカル・ケミストリーチーｅアライ（Ｔ、Ａｒａｉ ）、 シー・タカハシ（Ｋ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ　）とニー・カポ（Ａ、Ｋａｂｏ）、 「ジャーナル・オン・アンチビオテックス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、）　Ｊ　 、３０．１０１５　（１９７７）７ｂ： ジェー・ダブりニー・ローン（Ｊ、シルｏｗｎ）、ニー・ブイ・ジューシ＋　（ ｊ、Ｖ、Ｊｏｓｈｕａ）とジエーーニス・リ−（Ｊ、Ｓ、Ｌｅｅ　）、「バイオ ケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　Ｊ、（３）　、４１９　（１９８２） ８　ａ　： アイ・イーφスミス（１，Ｅ、Ｓｍ１ｔｈ　）、「キャンサー・トリートメント 赤レビュー（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｖ、）　Ｊ、シー・シー中チェ ン（Ｃ，’Ｃ，Ｃｈｅｎｇ　）、アール・キー（Ｒ，Ｋｙ）と シー・チェン（Ｃ，Ｃｈｅｎｇ　）、 「プログレス・イン・メゾカル・ケミストリー（Ｐｒｏｇｒ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ 、）　Ｊ　、２０．８３　（１９８３）９ニ ジニー・ダブリニー争ローン（Ｊ　、Ｖ、Ｌｏｖｎ）、「アドバンセズ・イン・ フリー・ラジカルス・バイオロジー・アンド・メディシンズ （Ａｄｖ、　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄ、　Ｂｌｏｌ、　＆　Ｍｅｄ、　）　Ｊ、エッチ ・カパッス（Ｈ，Ｋａｐｐｕｓ）、「バイオケミカル・ファーマコロジー ニー・ジェー・リン（Ａ、Ｊ、Ｌｉｎ）、ニー、ニー・コヒズー（Ｌ、Ａ、Ｃｏ ５ｂｙ　）、シー・ダブリュー嗜シャンスキー （Ｃ，Ｗ、５ｈａｎｓｋｙ　）と ニー・シー・サートレリ（Ａ、Ｃ，５ａｒｔｏｒｅｌ　Ｉ　ｉ）、「ジャーナル ・オン拳メゾカルーケミストリー（Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　Ｊ　、１５ ．１２４７　（１９７２）１１ｂ＝ エッチ・ダブりニー・モーアー（Ｈ，Ｗ、Ｍｏｏｒｅ　）とアール・クザーアニ ャック（Ｒ，Ｃｚｅｒｎｌａｋ）、「メゾカル・リサーチ・レビューズ （Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、）　Ｊ　、１．２４９　（１９８１）１１Ｃ： エッチ・ダブりニー・モーアー（ＨＪ、Ｍｏｏｒｅ　）、「サイエンス（Ｓｃｉ ｅｎｃｅ　）　Ｊ、１９７．５２７　（１９７７） １２ａニ ジ−・ボウイス（Ｇ、Ｐｏｖｉｓ　）、ビー・ニーやスビンゲン（Ｂ、Ａ、Ｓｖ ｌｎｇｅｎ　）とビーｅアベル（Ｐ、Ａｐｐｅｌ　）、 「モレキユラー・ファーマコロジー （Ｍｏ１．Ｐｈａｒｓａ、）　Ｊ　、２０．３８７　（１９８１）１２ｂ： エル咎ダブリュー・オーバライ（Ｌ、Ｗ、０ｂｅｒｌａｙ）、「スーパーオキシ ド・デスムターゼ （Ｓｕｐｅｒｏｘｌｄｅ　Ｄｉｓｓｕｔａｓｅ）　Ｊ　、　２　、シー・アール ・ニス・ブレス （ＣＲ８Ｐｒｅｓｓ　）　（１９８２）１３ａ： シー・ニー・ケネデー（Ｋ、Ａ、Ｋｅｎｎｅｄｙ　）、ビー・ニーΦティチ＋　 −ＣＢ、Ａ、Ｔｅ１ｃｈｅｒ　）、ニス・ロックウェル（Ｓ、Ｒｏｃｋｖｅｌｌ ）とニー・シー・サートレリ（Ａ、Ｃ，５ａｒｔｏｒｅｌ　１１）、「バイオケ ミカル・ファーマコロジー （Ｂｌｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、）　Ｊ　、２９．１　（１９８０）１３ｂ ： ビー・ニー・ティチ＋　−（Ｂ、Ａ、Ｔｅ１ｃｈｅｒ　）、「バイオケミカル・ ファーマコロジー （Ｂｉｏｃｈｅｓ、　Ｐｈａｒｍａ、）　Ｊ　、３５．６７　（１９８６）１３ Ｃ： ダブりニー・ニー・ウニニー（Ｗ、Ａ、Ｗｅｎｎｙ　）とダブりニー・アール・ ウィルソン（Ｗ、Ｒ，ＷＩｌｓｏｎ）、「ジャーナル・オンやメゾカルＯケミス トリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　Ｊ　、２９．８７９　（１９８６） １４： ニス・スチンソン（Ａ、Ａｔ１ｎｓｏｎ　）、「ケミカル・アンド・エンジニャ リングーニューズエムートーマスズ（Ｍ、Ｔｏｍａｓｚ）とアール・リップマン （Ｒ，Ｌｌｐｍａｎ）、「バイオミスドリー（Ｂｌｏｃｈｅａ、）　Ｊ、２０． ５０５６　（１９８１） １５ｂ＝ エム・トーマスズ（Ｍ、Ｔｏｍａｓｚ）、エム・ジュング（Ｍ、Ｊｕｎｇ）、 ジー・ベルジン（Ｇ、Ｖｅｒｄｉｎｅ　）とチー・ナカニシ（Ｋ、Ｎａｋａｎｉ ｓｈｉ　）、「ジャーナル・オンΦアメリカン・ケミカル−ソサエテ−（Ｊ、　 Ａｅｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　）　Ｊ、ヮイ・ハシモト（Ｙ、Ｈａｓ ｈｉａｏｔｏ　）、チー瞼シュド−（Ｋ、５ｈｕｄｏ　）とチー・才力モト（Ｔ 、Ｏｋａｗｏｔｏ　）、「ケミカル・ファーマセチュカル・ブレテン（ＣｈｅＬ Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　Ｊ、ワイ・ハシモト（Ｙ、Ｈａｓｈｉａｏｔｏ　 ）、チーφシュド−（ＫＪｈｕｄｏ　）と チー・才力モト（７，０ｋａａｏｔｏ　）、［テトラヘドロン・レターズ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ、）　Ｊ　。

ワイｅ　ハシモト（Ｙ、Ｈａｓｈｉｉｏｔｏ　）、チー・シュド−（に、５ｈｕ ｄｏ　）とチー・才力モト（Ｔ、０ｋａｉｏｔｏ　）、「アカウンツφオン・ケ ミカル・リサーチス（Ａｃｅ、　ＣｈｅＬＲｅｓ、　）　Ｊ　、１７．４０Ｂ　 （１９８４）１５ｇ： デー・エム書ベダーリン（Ｄ、Ｍ、　Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）とジエー・フイブリ’ ｒ　（Ｊ、Ｆｌｓｈｅｒ）、「バイオケミストリー（Ｂｌｏｅｈｅａ、）　Ｊ、 ２５．４０７７　（１９８６） １６ａニ ュー・ホーンマン（Ｕ、Ｈｏｒｎｅｍａｎｎ　）、ピー・ジェー・ケラ−ＣＰ、 Ｊ、Ｋｅｌ　１ｅｒ）とジェー・エフ・コズロウスキー（Ｊ、Ｆ、Ｋｏｚｌｏｖ ｓｋｌ　）、「ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエテ−（Ｊ、　 Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅａ＋、　Ｓｏｃ、　）　Ｊ、１０１．７１２１　（１９７９ ） １６ｂニ ュー・ホーンマン（υ、Ｈｏｒｎｅｍａｎｎ　）、チー・イグチ（Ｋ、１ｇｕｃ ｈｉ）、 ピー・ジェー・ケラ−（Ｐ、Ｊ、Ｋｅｌ　１ｅｒ）、エッチ・エムφビュー（Ｈ ，Ｍ、Ｖｕ）、ジェ−ｅ　エフ　１１　：７ズロウスキー（Ｊ、Ｆ、Ｋｏｚｌｏ ｖｓｋｌ　）、エッチ・エムΦビーン（Ｈ，Ｍ、Ｂｅａｎ）とエッチΦコーン（ Ｈ，Ｋｏｈｎ）、 「ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｒ Ａ、　）　Ｊ　、４８．５０２６　（１９８３）１６　Ｃ： エム・ビーン（Ｍ、Ｂｅａｎ）と 、：Ｃ，−／　ｆ　ｍ　コーン（１１，）Ｃｏｈｎ）、「ジャーナル・オン・オ ーガニック・ケミスト璽ノー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）　Ｊ　、４８． ５０３３　（１９８３）１６　ｄ　： エム・ビーン（Ｍ、Ｂｅａｎ）と エッチ・コーン（）１．Ｋｏｈｎ）、 「ジャーナル・オン・オーガニック・ケミスト１ノー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ ｗ、　）　Ｊ　、５０．２９３　（１９８５）１７　； アール・イー・メイン（Ｒ，Ｅ、Ｍｅｙｎ）、ニス・エフ・ジエンキンス（Ｓ、 Ｐ、Ｊｅｎｋｌｎｓ　）とエルｅ　ｓ、　ツｆ　・）　ンフソン（Ｌ、Ｈ，Ｔｈ ｏｍｐｓｏｎ）、「キャンサー拳すサーチス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　）　Ｊ 、アール・チー・ドール（Ｒ，Ｔ、Ｄｏｒｒ）’、シー・チー・ボウデン（Ｇ、 Ｔ、Ｂｏｖｄｅｎ）　Ｓデー・ニス・アルノ（−ツ（Ｄ、Ｓ、Ａｌｂｅｒｔｓ　 ）、ジエー・デー・リゾイル（Ｊ、Ｄ、Ｌｌｄｄｉｌ）とデー・アラバスタ−Ｃ Ｄ、ＡＩａｂａｓｔｅｒ　）、「キャンサー・リサーチス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ ｓ、　）　Ｊ、ケ−−，＝ｃ、　−−ケネデー（Ｋ、Ａ、Ｋｅｎｎｅｄｙ　）、 ジー・デー・ガール（Ｊ、Ｄ、Ｇｕｒｌ）、エル・レオンダリス（Ｌ、Ｌｅｏｎ ｄａｒｉｓ　）とデー・アラバスタ−（Ｄ、Ａｌａｂａｓｔｅｒ　）、「キャン サーΦリサーチス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　）　Ｊ、２０： ニス・ニス・パン（Ｓ、Ｓ、Ｐａｎ、　）、チー・イラツキ−（Ｔ、　Ｉｒａｃ ｋｌ）と、Ｚヌ・７−／ｌ／−バーチ＋　−（Ｎ、Ｒ，Ｂａｃｈｕｒ）、「モレ キュラー争フ７−マコロンー ニス・ジエー・ダニツシエフスキー （Ｓ、Ｊ、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ　）とエム・シ二フオリニ（Ｍ、ｃｉｕｆｏ ｌｉｎｉ　）、「ジャーナル傘オン・アメリカン・ケミカル・ソサエテ−（Ｊ、 　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｓｏｃ、　）　Ｊ、１０６．６４２４　（１９８ ４） ニス赤シェー争タニツシエフスキー （Ｓ、Ｊ、Ｄａｎ１ｓｈｅ４ｓｋｙ　）　ｈエム−ニゲバートセン（Ｍ、Ｅｇｂ ｅｒｔｓｅｎ　）、「ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエテ−（ Ｊ、　Ａｌｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｅ、　）　Ｊ、ダブリュー・ニス・テーラ −（ν、Ｓ、Ｔａｙｌｏｒ）、ジー争リードペター（Ｇ、Ｌｅａｄｂｅｔｔｅｒ ）、デー・エル・フオスト（Ｄ、Ｌ、Ｆｏｓｔ）とダブリュー・ニー・レマース （ν、Ａ、Ｒｅｏ＋ｅｒｓ）、「ジャーナル・オン・メゾカル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　Ｊ　、旦、１３８　（１９７７）２２　ｂ　 ＝ ７エー”／　”ホラジス（Ｊ、Ｃ，Ｈｏｄｇｅｓ）とダブりニー・ニー・レマー ス（Ｖ、Ａ、Ｒｅｍｅｒｓ）、［ジャーナル・オン争メゾカル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　Ｊ　、２４．１１８４　（１９８１）２２　 ｂ　： エム、エルｅキャスナ−（Ｍル、Ｃａ５ｎｅｒ）とダブりニー・チー・ブラドナ ー（Ｖ、Ｔ、Ｂｒａｄｎｅｒ　）、「ジャーナル・オンψメゾカル・ケミストリ ー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、　）　Ｊ　、２８．１１８４　（１９８１ ）２３　： エフ・ゼイン（Ｎ、Ｚｅｉｎ）と エッチ拳コーン（Ｈ，Ｋｏｈｎ）、 ［ジャーナル拳オンψアメリカンφケミカルφソサエテ−（Ｊ、　Ａｉｅｒ、　 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　Ｊ、エッチ・コーン（Ｈ，Ｋｏｈｎ）と エフ・ゼイン（Ｎ、Ｚｅｉｎ）、 「ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサｚ７−−　（Ｊ、　Ａｍｅｒ 、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）　Ｊ、ビー・ニー・アントリユース（Ｐ、Ａ、Ａ ｎｄｒｅｖｓ　）、ニス・ニス・パン（Ｓ、Ｓ、Ｐａｎ　）とＬ　、Ｚ　−７− ル、バーチ＋　−（Ｎ、Ｒ，Ｂａｃｈｕｒ）、「ジャーナルφオン・アメリカン ・ケミカル・ソサエテ−（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）　Ｊ、 ニス・ニス・パン（Ｓ、Ｓ、Ｐａｎ　）、ビー・ニー・アントリユース（Ｐ、Ａ 、Ａｎｄｒｅｖｓ　）とシー・ジェー・グローバー（Ｃ，Ｊ、ＧＩｏｖｅｒ）、 「ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｌｏｌ、　Ｃｈ ｅｗ、）　Ｊ、ビー・カルヤナラマンＣＢ、ＫａＩｙａｎａｒａｌａｎ）−。

イー争ペレーレイエス（Ｅ、　Ｐｅｒｅ−Ｒｅｙｅｓ）とビー・アール・メーソ ン（Ｐ、Ｒ，Ｍａｓｏｎ　）、「バイオヒミー・バイオフィズーク・アクタ（Ｂ ｌｏｃｈｌｍ、　Ｂｌｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）　Ｊ、ジェーφダブリューーロ ーン（Ｊ、Ｗ、Ｌｏｗｎ）、「モレキュラー・セルラー−バイオケミストリー（ Ｈｏｔ、　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　ＪティーΦコミガワ（Ｔ、 Ｋｏａ＋ｉｇａｗａ）、ティー・キクチ（Ｔ、に１ｋｕｃｈｉ　）とワイφスイ エラ（ＹＪｕｙｌｅｒａ　）、「バイオケミカル・ファーマコロジー （Ｂｌｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｉａｃ、　）　Ｊ、１１、　（２２）　、３６５ １　（１９８２）シー・ニー・ブリットソス（Ｃ，Ａ、Ｐｒ１ｔｓｏｓ　）とニ ー・シー・サルトレリ　（Ａ、Ｃ，５ａｒｔｏｒｅｌ　ｌ　１）、「キャンサー ・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　）　Ｊ４６、３５２８　（１９８６） 抗菌活性および細胞塞栓活性に優れるマイトマイシン同族体を合成するに当り、 本発明者らは次の要件を重視した。

１、キノン環の存在を必須とし、ベンゾキノン環の置換基を変えることにより、 その分子の還元電位を、その結果として生物還元アルキル化細胞塞栓剤を目的に 応じて選択可能であること。

２、同族体には、Ｃ−１および／またはＣ−１０に、またはＣ−１とＣ−１０の ビニル基類似位置の炭素原子に１個または２個の残基が結合されていなければな らないこと。

３、分子全体の親油性は追加の置換基を導入することで調節できること。

本発明者らは、上記要件を満たす多様構造インドロキノン類の製造方法を開発し た。゛本発明の目的は、無毒投与量で抗菌、細胞塞栓活性の向上したインドロキ ノン化合物を提供することにある。

本発明の一態様によれば、次の一般式（Ｉ）の式中、Ｒ２とＲ１はそれぞれ水素 原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、アルコキシ基、アリロキシ 基、アルキルチオ基、アルルチオ基、−級または二級アミノ基、水酸基またはア ミノ基、Ｒ３は水素原子、水酸基、アルコキシ基、置換されてもよいアルキル基 または炭水化物基、 Ｒ６とＲ７はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基、 Ｒ，は−Ｃ１２Ｘ、基、−ｃｏ２″″に１＋基（式中、Ｍは金属イオン）、　Ｃ ０２ＲＩ口基（式中、Ｒ，口は水素原子または置換されてもよいアルキル基）ま たは−ＣＯＮＲ’　Ｒ’基（式中、Ｒ′とＲ′はそれぞれ水素原子または置換さ れてもよいアルキル基、Ｒ，は−ＣＲＩ　、Ｒ，２Ｘ２基、−Ｃｏ、−Ｍ＋基（ 式中、Ｍ　ｔｉ前記定義に同じ）ｓ　−ＣＯ２Ｒ＋　！　Ｍ、ここでＲ１ｌ　、 Ｒ１２とＲ１１はそれぞれ水素原子または置換されてもよいアルキル基を示し、 または−ＣＯＮＲ’　Ｒ’基（式中、Ｒ′とＲ′は前記定義に同じ）、 ＸｌとＸｌが存在する場合、それぞれ水素原子またはＯＲ，０Ｒ−ＱＣ−ＯＲ， −０ＣＯ２Ｒ，−ＱＣ−ＯＮＲＲＳＳＨ，ＳＲ，−５Ｃ−ＯＲ，−５Ｃ−ＳＲ。

−５Ｃ−ＳＮＲＲ，−ＮＲＲ，ここでＲは水素原子または置換されてもよいアル キル基を示し、−０ＳＯＲ。

−０ＳＯ２ＲおよびＯＰ　（ＯＲ）２　、ここでＲは水素原子、置換されてもよ いアルキル基、置換されてもよいアリール基または炭水化物基を示す群から選ば れる基を示し、ＸｌとＸｌは同じでも異なってもよいインドロキノン化合物が提 供される。

本発明の別の態様によると、好適な生物還元アルキル化インドロキノン化合物は 次の一般式（ｎ）の式中、Ｒ２は−ＯＣＨ，基または一級または二級アミノ基、 Ｒ１は水素原子またはメチル基、 Ｒｓはメチルまたはブチル基、 ＸｌとＸｌはそれぞれ水素原子または−ＯＨ，−０Ａｃ、ｏｃｏｏｃａ、　、− ＣＯＮＨ２、−０ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ１，０ＣＯＣ６Ｒ３５−０ｃｏｃ。

Ｈ，、−ＮＨＣ，Ｈｓ、５Ｃ−００Ｃ２Ｈ，および−０ＣＲ，の群から選ばれる 基を示し、Ｘ、とＸ、は同じでも異なってもよい化合物である。

本発明の特に好ましいインドロキノン化合物としては、次の化合物を挙げること ができる。

（１）３−アセトキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−２−［１旦−インド ール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル−アセテート（化合物Ｅ ＯＩ） （ＩＡ）３−ヒドロキシメチル−５−メトキー１−メチル−２−Ｃ１旦−インド ール−４，７−ジオンツープロプ−β−エン−α−イル−アセテート（化合物Ｅ ＯＩＡ） （ＩＢ）３−アセトキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−２−［ＩＨ−イン ドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物ＥＯＩＢ） （２）メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２ −［ＩＨ−インドール−４゜７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル−カル ボネート（化合物ＥＯ２） （３）３−カルバ上イロキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−２−［ＩＨ− インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル−カルバメート（ 化合物ＥＯ３） （４）３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１−メチル−２−［１旦−イン ドール−４，７−ジオン］−フロブーβ−エンーα−イル−アセテート（化合物 Ｅ０４） （４Ａ）３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１−メチル−２−［ＬＨ−・ インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物ＥＯ４ Ａ）　・ （５）３−アセトキシメチル−５−（２−ヒドロキシエチル−１−アミノ）−１ −メチル−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α −イル−アセテート（化合物ＥＯ５）（６）３−アセトキシメチル−５−（２， ３−ジヒドロキシプロピル−１−アミノ）−１−メチル−２［ＩＨ−インドール −４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル−アセテート（化合物ＥＯ６ ）（７）３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−２−［ＩＨ−イン ドール−４，７−シオン］−プロブーβ−エンーα−オール（化合物ＥＯ７）（ ８）３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−プロピレンアミノ−２−［１旦− インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物ＥＯ８ ） （９）５−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−［ＩＨ−イン ドール−４，７−ジオンコープロブーβ−エンーα−オール（化合物ＥＯ９）（ １０）５−メトキシ−３−メトキシメチル−１−メチル−２−［ＩＨ−インドー ル−４，７−ジオン］−フロブーβ−エンーα−イル−Ｎ−［２−クロロ−１− 二チル］−カルバメート（化合物ＥＯＩＯ）（１１）３−ヒドロキシメチル−５ −（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−メチル−２−［ＩＨ−インドール−４， ７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物ＥＯＩＩ） （１２）３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−モルホリノ−２−［ＩＨ−イ ンドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物ＥＯ１２ ） （１３）３−　（Ｎ−クロロエチル力ルバモイロキシメチル）−５−メトキシ− １−メチル−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン− α−イル　Ｎ−クロロエチルカルバメート（化合物ＥＯ１３） （１４）３−ヒドロキシメチル−５−フェニルアミノ−１−メチル−２−［ｌ旦 −インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物ＥＯ １５） （１５）３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−１−ブチル−２−［１旦−イン ドール−４，７−ジオン〕−プロプーβ−エンーα−オール（化合物ＥＯ１６） （１６）５−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル−１−ブチル−２−［１旦−イ ンドール−４，７−ジオンコーブロブーβ−エンーａ−オール （化合物ＥＯ１７） （１７）１．６−シメチルー５−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−２−［１旦 −インドール−４゜７−シオン］−プロブーβ−エンーａ−オール（化合物ＥＯ １ｇ） （１８）５−アジリジノ−１，６−シメチルー３−ヒドロキシメチル−２−［Ｉ Ｈ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物Ｅ Ｏ１９） （１９）３−アセトキシメチル−１，６−シメチルー５−メトキシ−２−［１旦 −インドール−４゜７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イルアセテート（化 合物ＥＯ３Ｂ） （２０）３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１゜６−シメチルー２−［１ 旦−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル　アセテート （化合物ＥＯ３５） （２１）３−ベンズオキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−２−［ＩＨ−イ ンドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル　ベンゾエート（化 合物ＥＯ３６） （２２）３−　［Ｎ−プチルカルバモイロキシメチル］−５−メトキシ−１−メ チル−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イ ル　Ｎ−ブチルカルバメート（化合物ＥＯ３７）（２３）５−メトキシ−１−メ チル−３−［Ｎ−フェニルカルバモイロキシメチル］　−２−［ＩＨ−インドー ル−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル　Ｎ−フェニルカルバメー ト （化合物Ｅ　Ｏ３８） （２４）５−メトキシ−１−メチル−３−（Ｎ−フェニルアミノエチル）−２− ［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イルアセテー ト（化合物ＥＯ３９） −インドールー４，７−シオンコープロブーβ−エン−α−イル　アセテート（ 化合物ＥＯ４１）（２６）３−アセトキシメチル−５−Ｃ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノ）−エチル−１−アミノコ−１−メチル−２−［ＩＨ−インドール−４ ，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル　アセテート（化合物ＥＯ４７） （２７）３−アセトキシメチル−５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチ ル−１−アミノコ−１−一ブロブーβ−エンーα−オール（化合物ＥＯ４８）（ ２８）３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［２−ピリジルエチル−１−ア ミノ］　−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α −オール（化合物ＥＯ５１） （２９）３−アセトキシメチル−１−メチル−５−［２−ピリジルエチル−１− アミノコ−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α −イル　アセテート（化合物ＥＯ５２）（３０）３−アセトキシメチル−１−メ チル−５−プロピレンアミノ−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープ ロブ−β−エン−ａ−イルアセテート（化合物ＥＯ５３） （３１）５−エチルアミノ−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−［１旦− インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物ＥＯ５ ６） （３２）３−アセトキシメチル−５−エチルアミノ−１−メチル−２−［１旦− インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−ａ−イル　アセテート（化 合物ＥＯ５８） （３３）３−アセトキシメチル−５−エチルアミノ−１−メチル−２−［ＩＨ− インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−オール（化合物ＥＯ５ ９） （３４）３−アセトキシメチル−１−メチル−５−モルホリノ−２−［ＩＨ−イ ンドール−４１７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル　アセテート（化合 物ＥＯ６０） （３５）３−アセトキシメチル−１−メチル−５−［２−ピリジルエチル−１− アミノ］　−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン− α−オール（化合物ＥＯ６２） （３６）Ｏ−エチル　５−メトキシ−１−メチル−２−［１旦−インドール−４ ，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル　ジチオカルバメート（化合物Ｅ Ｏ６０） 什８１本下−ｒ−Ｆ０１かち得ちれ一富旌例１４〜１６に例示しである。ＥＯ３ ３とＥ０３５はＥＯＩ８から得られる。

ＥＯＩとＥＯ４のインドキシノン化合物中の酢酸塩基群の１基を選択的に加水分 解せしめると、ＥＯＩＡとＥ０化合物ＥＯ７自体は、ｍ−クロロフェノールを出 発物質として、図表■に示す反応式に基づいて誘導できる。

以下、本発明を実施例に基づいて詳述する。

実施例１ ａ）ｍ−クロロフェノール（１）のニトロ化ｍ−クロロフェノール（１）をニト ロ化して３−クロロ−４−ニトロソフェノール（２）を得た。反応はホジソン（ ｌｌｏｄｇｓｏｎ　）らのｍ−フルオロフェノールのニトロ化法に従った［ジャ ーナル・オン・ケミカル・ソサエテ（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）　、１９ ４０．１２７０］。

ＮａＮＯ２２６５，５ｇを濃Ｈ２Ｓｏｔ　（２，５４℃）に撹拌下、５℃に冷却 しながら添加した。この溶液に砕氷（１，２ｋｇ）を入れて５℃に保ち、ピリジ ン（４００ｍｌ　）に溶解したｍ−クロロフェノール　２２７．５ｇ　（１，７ ７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷水に投入し、濾集、水洗して風乾した。

ｂ）３−クロロ−４−ニトロソフェノール（２）の酸化３−クロロ−４−ニトロ ソフェノール（２）を３−クロロ−４−二トロフェノール（３）に酸化した。反 応にはホジソン（Ｉｌｏｄｇｓｏｎ　）らの方法を使用した（同上文献、１９２ ５．１５７９）。

５％ＫＯＨ水溶液（２’２ｅ）にＫｓ　Ｆｅ　（ＣＮ）　６１．６５ｋｇを加え た溶液に、撹拌下で粗３−クロロー４−二トロソフェノールを添加した。撹拌は 室温で７日間行った。反応混合物にＨ２ｓｏａを滴下して酸性にしたあと、エー テルで抽出した。このエーテル抽出物を飽和ＮａＣｌ水で洗浄後、Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ、で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、粗製３−クロロ−４−二トロフェノール （固体）１９９．５ｇ　（６５％）を得た。この生成物は３−クロロ−４−ニト ロアニゾールに転換するに十分な純度を有した。

ｍｐ：１２１〜１２２℃。

３−クロロ−４−ニトロアニゾール（４）ＮａＨ３１ｇと無水ＴＨＦ　（２，２ ℃）の懸濁液に、’Ｘ　Ａｉ雰囲気中で撹拌しなから３−クロロ−４−二トロフ ェノール（３）を添加し、ついでジメチルスルフェート（５７５ｍｌ）を加え、 混合物全体を１．５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をＮＨ，ＯＨの希釈 冷液（０℃）に投入し、過剰ジメチルスルフェートを消失させたあと、２時間撹 拌した。生成物をジエチルエーテル抽出にて単離した。エーテル抽出物をＭｇ５ Ｏ，で乾燥して減圧蒸発させ、３−クロロ−４−ニトロアニゾール　１５６ｇ　 （７２，４％）を得た。

ＩＨＮＭＲδ　（ＣＤＣ１３）： ８．０７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．５　Ｈｚ、Ｈ−５）。

７．０５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ、Ｈ−２）。

６．９９　（ｄ、ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．５　Ｈｚ。

Ｊ　＝　２．５　１Ｈｚ、　Ｈ６）　＊３、　９２　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｉ　） 　。

エチル　５−メトキシ−２−ニトロフェニルシアノアセテート（５） ＮａＨ４４，２ｇとＤＭＦ（８７０ｍｌ）の懸濁液に、エチルシアノアセテート （１９７，７ｇ）と無水ＤＭＦ（１６２ｍｌ）の溶液を加え、１０分間撹拌後、 ３−クロロ−４−ニトロアニゾール　１５６ｇ　（０，８３ｍｏｌ）を添加した 。得られた暗色溶液を５０〜５５℃で１６８８間加熱した。反応混合物を冷却し たあと、ＫＯＨの５％水溶液（０℃）に投入した。このよう１こして１移た溶液 をエーテルで３回洗浄し、ついで砕氷を加えて冷去ｐしな力（ら３０％ＨＣＩ水 溶液で酸性にした。その溶液ｔ′！酸性イヒの過程で暗赤色から淡黄色に変色し た。コロイド溶液を１．１．１−トリクロロエタンで５回抽出し、生成物を単離 した。結合有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＆で乾燥し、溶媒を蒸発させたところ、赤色 油状残留物が得られた。この油状物は精製を要することなく次工程に使用できた 。収ｊｌ＋よ２１８．５ｇ　（９９，５％、少量のＤＭＦ含）であった。

シリカゲルとＣＨ２Ｃｌ２溶出液を用（λる瞬間カラムクロマトグラフィーによ りサンプルの精製を行った結果、冷蔵庫内に放置すると析出するような淡黄色油 を１５　を二。

（収率９５〜１００％）。

１５８０　（ＮＯ２）。

ＩＨＮｋｉＲδ（ＣＤＣＩり： ０７５９、理論値２６４．０７７２　（４，９）。

（５１０ｍｌ）の混液を氷冷しながらＨＣＩガスで飽和させ、反応混合物を室温 で２日間撹拌した。ついで氷水（５００ｍｌ）を加え、撹拌を２４時時間待した 。析出物を濾集したあと、エタノール水溶液で再結晶し、標題化合物（６）を白 色結晶として得た（８５ｇ、８５．４％）。

ｍｐ　：　９２〜９３℃。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　： １７２５　（エステル　Ｃ−０）。

１５８０　（ＮＯ２）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩＢ）。

８．２８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０　Ｈｚ、Ｈ−３）。

６．９−７．０５　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）。

５．４４　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＣＯ２Ｃ２Ｒ５）。

４．３０　（ｑ、４Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ。

ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）＊ ３．９２　（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）。

１．３１　（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ。

ＣＯ２ＣＨ２ＣＨＩ　）。

精密質量分析：　Ｃ＋　２　Ｈ＋　ｔ　ＮＯｙとして３１１．１００４、理論値 ３１１．１００４　（０，０）ａ）ジエチル　５−メトキシ−２−二トロフェニ ルマロネート（６）の接触還元によるジエチル　２−アミノ−メトキシフェニル マロネート（７）への転換溶媒としてトルエン（２５０ｍｌ）と無水エタノール （１５ｍｌ）の混液を、また触媒としてＰｔＯ２（３００ｍｇ）を使用すること で、ジエチル５−、メトキシ−２−ニトロフェニルマロネート（６）（２０ｇ、 ６４．３０ｏ１　）をＲ２で常圧還元した。理論値量の水素が消費された時点で 、反応混合物を高速濾過し、濾液を３０℃以下の浴温で真空乾燥した。得られた 淡緑色の油状混合物は不安定であるため、精製せずに次工程に移送した。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）： ３４４０．３３５０　（ＮＨ）。

１７３０（エステル　Ｃ−０）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｇ）： ６．７〜６．９　（ｍ、３Ｈ，芳香族＋　Ｈ′　ｓ）＋４．６９　（ｓ、ＩＨ， ＣＨＣＯ２Ｃ２Ｈｓ　）。

４．２７　（ｑ、４Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ。

ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）。

３．７７　（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）　。

３．５〜４．０　（ｂ　ｒ　ｓ、２Ｈ，ＮＲ２）。

１．３０　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ。

ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，）。

ジエチル　２−アミノ−５−メトキシフェニル粗製ジエチル　２−アミノ−５− メトキシフェニルマロネート（７）をメタノール（３５０ｍｌ）に溶解し、これ に室温下で、メタノール（５０ｍｌ）に溶解したメチル３−ホルミルアクリレー ト（７，３３ｇ）を加えた［ボールマン（Ｂｏｈｌａ＋ａｎｎ）　＊ベリヒテ（ Ｂｃｒ、）　、１２７６（１９５６）］。緑色反応混合物を１５分間撹拌した。

ね　イシン（８）のスペクトル性状を測定するために、ジエチル　２−アミノ− ５−メトキシフェニルマロネートとメチル　３−ホルミルアクリレートをトルエ ンを溶媒として縮合させ、溶媒蒸発後、残留物のＩＲスペクトルとＩＨＮＭＲス ペクトルを記録した。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）： １７３０（エステル　Ｃ−ｏ）。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）： ８．２３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９　Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ）。

７．４７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１６Ｈｚ、Ｊ−９Ｈｚ、ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

６．７〜７．３　（ｍ、２Ｈ，芳香族＋　Ｈ’　Ｓ　）　＋６．４１　（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝１６　Ｈｚ。

ＣＨ＝　ＣＨＣ０２Ｍ　ｅ　）　。

５、５１　［Ｓ、ＩＨ。

ＣＨ＝ＣＨ（ＣＯ２Ｃ２Ｈｓ　）２　］　＋４．２４　（Ｑ、４Ｈ，Ｊ＝７　Ｈ ｚ。

０ＣＲ２ＣＨＩ　）。

３、　８４　（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ１）。

１、　２７　（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ。

ＯＣＲ２ＣＲ３）　。

Ｃ）１．５−電気環化反応 イミン（８）のメタノール溶液にＺｎ　（ＯＡｃ）２　・２Ｈ２０（４，５ｇ） を添加し、イミンのメチル、　３゜３−ジェトキシカーボニル−２，３−ジヒド ロ−５−メトキシ−２−インドールアクリレート（ａ）への環化反応を行った。

１時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残留物１：２ＮＨｃ１　（３００ｍｌ）とＣ Ｈ２Ｃ１２（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分解し、水相をｃＨ２ｃ１２で抽 出したあと、結合有機層を２ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣ１ 飽和水溶液で洗浄、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を蒸発させ、２３．９ｇ　（９ ８，６％）の赤色油を得た。次工程ではこの生成物を精製せずに用いた。同生成 物の試料を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ０２　、　ＣＨ２Ｃ１２／ア セトン　９５１５）にて精製したところ、淡黄色消が得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌｚ　）：　’ ３３７５　（ＮＨ，ｗ）。

１７３０（エステル　Ｃ−０）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ！　）： ６、　６〜７．　１　５　（ｍ、４Ｈ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍ　ｅ　、芳香族Ｈ’ｓ）。

６、　１７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．　５　Ｈｚ。

Ｊ　＝Ｉ　Ｈｚ、ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ＞　。

５、　１５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．　５　Ｈｚ。

Ｎ−ＣＨ）。

４〜４．　５　（ｍ、４Ｈ，０ＣＨ２）。

３、　７８　（ｓ、３Ｈ）。

３、　７３　（Ｓ、３Ｈ）　（ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３）。

３、　４４　（ｂ　ｒ　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

１、　３１　（ｔ、３Ｈ）。

１、　２０　（ｔ、３Ｈ）　（Ｊ＝７　Ｈｚ。

０ＣＲ２ＣＨ３）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　９Ｈ２＊　Ｎｌ　０７として３７７゜１４５２、理論値 ３７７．１４３０　（５，８）。

粗製インドリン（９）を無水酢酸（３５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌後、 溶媒を真空除去した。残留物は次の工程に適用するのに十分な純度を有した。そ の試料を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２．ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　 ９５１５）により精製したところ、淡黄色油状物が得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、　）： １７３０　（エステル　Ｃ−０）。

１６５５　（Ｎ−Ｃ−０）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｚ）： ８．０７　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，５Ｈｚ。

Ｈ−７）。

７．１３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ、Ｈ−４）。

６．９２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ。

Ｊ＝７．５　Ｈｚ、Ｈ−６）。

６．７５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．５　Ｈｚ。

Ｊ　〜７　Ｈｚ、ＣＨｍＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

６．０３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．５　Ｈｚ。

Ｊ＝Ｉ　Ｈｚ、ＣＨｍＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

５．６８　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７　ＨｚＮ−ＣＨ）。

４〜４．５　（ｍ、４Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３）。

３．８３　（ｓ、３Ｈ）。

３．７２　（ｓ、３Ｈ）。

（ＯＣＨ，、ｃｏ２ＣＨ３）。

２、　２５　（ｓ、３Ｈ，ＮＣ０ＣＨＢ　）。

１、　３０　（ｓ、３Ｈ）。

１、　２３　（Ｓ、３Ｈ）　（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨＩ　）　。

Ｎ−アセチル−３−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−インド ール酢酸（１１）粗製Ｎ−アセチルインドール（１０）をエタノール（２７０ｍ ｌ）に溶解し、これに水冷下で、ＫＯＨ（２１，６ｇ）と水（１８０ｍｌ）の冷 液（０℃）を加えた。冷却しながら１８時間撹拌後、反応混合物を氷水に投入し た。

得られた溶液をエーテルで３回抽出したあと、ＭＣＩを用いて酸性にした。ＣＨ Ｃｌ、による抽出を６回反復し、インドリン酸（１ｍ）を水溶液から単離した。

結合有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥後、揮発物を蒸発させ、１８．８ｇ（生成物（６ ）　２１．準で９６％）の気泡物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ２７００−３６００　（カルボン酸　ＯＨ）。

１７１０　（カルボン酸　Ｃ−０）。

”ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６）： ８．１　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，Ｈ−７）。

６．８〜７．２　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ。

Ｈ−４，Ｈ−６）。

６．５〜７．５　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ，カルボン酸ＯＨ）。

５、　９５　（ｄ、ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．　５　Ｈｚ。

Ｊ−１，５Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

５、　６　（ｂ　ｒ　ｓ　＋　Ｉ　Ｈ，Ｈ２）　＋４、　０７　（ｂｒ　ｓ、Ｉ Ｈ，Ｈ−３）。

３、　８１　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ　）。

’　２．　２５　（ｂｒ　ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨＩ　）　。

メチル　Ｎ−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メトキシカルボ ニル−２−インドールアクリレート（１２） インドリン酸（１１）（１８，８ｇ）と無水ＤＭＦ　（２５０ｍｌ）の溶液にに ２　ＣＯ３（１９，６ｇ）とジメチルフェート（５２ｍｌ）を加え、混合物を室 温で４時間撹拌したあと、過剰の２ＮＨＣｌ中に投入した。１，１．１−トリク ロロエタンによる抽出を４回繰り返し、インドリンエステル誘導体（１２）を単 離した。有機質抽出物をＮａＣ１飽和水溶液で洗浄後、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。

溶媒を乾燥させたところ、２０ｇ（少量のＤＭＦ含）の赤色油状物質が得られた 。この生成物は精製せずに次工程で使用できるものであった。その試料を瞬間カ ラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ０２　、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン９５１５）に 付して精製した。

ＸＲ（ＣＨＣ１ｇ　）：１７３０　（エステル　Ｃ−０）。

１６５０　（Ｎ−Ｃ−０）　。

１ＨＮＭＲδ　（ＣＤＣＩ、）： ８、　１３（ｂｒ　ｄ、ＩＨ，Ｊ−８Ｈｚ。

Ｈ−７）。

６、　７５−８．　０５　（ｍ、３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６゜ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ ）。

５、　９６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．　５　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

５、　４５　（ｂ　ｒ　ｄ、ＩＨ，ＮＣＨ）。

３　、　８７　（ｂ　ｒ　Ｓ　、Ｉ　Ｈ、ＣＨＣ０２Ｃ２Ｈ５）　＋３、　８１ 　（ｓ、３Ｈ）。

３、　７７　（ｓ、３Ｈ）。

３、　７３　（ｓ、３Ｈ）　（ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３）。

２、　２４　（ｓ、３Ｈ，ＮＣ０ＣＨＩ　）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　７　Ｈ＋　ｓ　ＮＩ　Ｏｉとして３３３゜１２４０、理 論値３３３．１２１２　（８，４）。

メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−インドールアクリレ−） （１４） 粗製インドリン（１２）のトルエン溶液と１．０５当量のＤＤＱを１８時間加熱 環流した。得られたＤＤＱＨ２の灰色析出物を波乗したあと、トルエンを減圧で 蒸発させ、メチル　Ｎ−アセチル−５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２ −インドールアクリレート（１３）を含む暗色の強い残留物を得た。

同残留物の試料を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ　０２　、ＣＨ２Ｃ１２ ／アセトン　９５１５）に付し、ＩＲ，ＩＨ，質量分光分析によって特質化され た赤色油状物質を得た。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）： １７１０　（エステル　Ｃ■０）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｚ）： ８．２５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

７．９４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ−７）。

７．６０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ、Ｈ−４）。

７．０２　（ｄｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、Ｊ−２，５Ｈｚ、Ｈ−６）。

６．２２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

４．９８　（ｓ、３Ｈ）。

４．９１　（ｓ、３Ｈ）。

４．８７　（ｓ、３Ｈ）（ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨＩ　）。

２．６０　（ｓ、３Ｈ，ＮＣ０ＣＨり。

精密質量分析：　Ｃ＋　７　Ｈ＋　７　ＮＩ　Ｏｈとして３３１゜１０５６、理 論値３３３．１０５６　（０，Ｏ）。

Ａ１２０ｓ（塩基性）と、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２とアセトンの混液（８／２ 〜５１５）を使用し、上記残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製したと ころ、１１．０７ｇ　（生成物（６）基準で５９％）のＮ−説アセチル化インド ール誘導体（１３）が黄色結晶として得られた。ｍｐ　：　２０６〜２０７℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２９０　（ＮＨ，ｖｓ）。

１６９０（エステル　Ｃ−０）。

ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： １２．３２（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

８．４４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍ　ｅ　）　。

７．５１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ、Ｈ−４）。

７．４２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５　Ｈｚ、Ｈ−７）。

６．９９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５　Ｈｚ。

Ｊ−２，５，Ｈ−６）。

６、７８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２ＣＨ２Ｍ　ｅ　）　。

３．９３　（ｓ、３Ｈ）。

３．８４　（ｓ、３Ｈ）。

３．８１　（ｓ、３Ｈ）（ＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨり。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　ＮＩ　Ｏｉとして２８９゜０９５０、理 論値２８９．０９５０　（０，０）。

メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−４−メチル　５メトキシカル ボニル−２−インドールアクリレ−）　（１４）（９，２ｇ、３１．８履０１） と酢酸（１２３ｍｌ　）の溶液を氷水洛中で冷却し、発煙硝酸（１６゜５ｍ１） と酢酸（６４ｍｌ　）の冷混液（０”Ｃ）を加え、混合物全体を室温で２．５時 間撹拌した。得られた黄色懸濁液を氷水中に入れ、結晶を波乗、水洗し、５０〜 ６０”Ｃで減圧乾燥した。

収量：　９．３４ｇ　（８８％）。

ｍｐ：２４３〜２４５℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２９０　（インドール　ＮＨ）。

１７００（、Ｚステル　Ｃ−０）。

ＩＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯｄｉ　）： １２．８８（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

８．２１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．４　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

７．７０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ、芳香族。

Ｈ）。

７、．３９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ、芳香族。

Ｈ）。

６．０６　（ｄ；　ＩＨ，ｊ−１６，４Ｈｚ。

ＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｍ　ｅ　）　１ ３．　９３　（ｓ、３Ｈ）。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ＬＮ２０？として３３４゜０８０５、理論値 ３３４．０８０１　（１，２）。

合成は乾燥窒素雰囲気中で行った。ＮａＨ（２，９ｇ）とＤＭＦ　（１４５ｍ１ ）　）の懸濁液に撹拌下、メチル　５−メドキシー３−メトキシカルボニル−４ −二トロー２−インドールアクリレート（１５）　（９，３４ｇ、２８ｍｍｏ１ ）を加え、混合物全体を４５〜５０℃に加熱した。Ｈｚの発生が止んだ時点で、 暗赤色溶液に沃化メチル（２５ｍｌ　）を添加した。反応混合物を６０℃で加熱 を続行したところ（１時間）、溶液は黄色に変った。この反応混合物を冷却後、 １０％Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ４の冷水溶液（０℃）に入れ、析出した黄色結晶を濾葉 、水とエタノールで洗浄し、５０〜６０℃で減圧乾燥した。

収量：　９．２３ｇ　（９５％）。

ｍｐ：２１１〜２１３℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： １７００　（エステル　Ｃ−０）。

”ＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯ−ｄ、）： ８．０６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．５　Ｈｚ。

ＣＭ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

７．９６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９　Ｈｚ、芳香族　Ｈ）。

７．４３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ、芳香族　Ｈ）。

６．６８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．５　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍ　ｅ　）　。

３．９３　（ｓ、６Ｈ）。

３．８３　（ｓ、３Ｈ）。

３、　７１　（ｓ、３Ｈ）　。

Ｖ４密質量分析：　ｃ、　６Ｈ，、Ｎ２０．　とＬｒ３４８゜０９４６、ＰＬ’ 論１１ｉ３４８．０９５７）（３，２）。

メチル　４−アミノ−５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−２ −インドールアクリレート（１７） メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−二トロー２ −インドールアクリレート（１６）（９，２３ｇ、２６．５ｉｏ＋　）とエタノ ール（７４５ｍｌ）のｐ％ｉ液４：ＲＭ　（１４，９ｇ）と３ＮＨＣ１（２００ ｍｌ）を加え、３０分間加熱環流した。デカンテーションにより過剰の錫を分別 したあと、溶液をＮａＨＣＯ１飽和水溶液で中和し、得られた赤色懸濁液に当量 の水を加えた。水相をＣＩ（ＣＬ、で、５回抽出し、結合有機層をＮａＣ１飽和 水溶液で２回洗浄、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後、減圧濃縮した。７．９４ｇの赤色結晶 質の残留物が得られ、精製せずに次工程に適用可能であった。

ｍｐ：１６４．５〜１６５．５℃ （ＭｅＯＨ，赤色結晶）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７Ｄ、３３５０　（ＮＨ２）。

１７１０（エステル　Ｃ−０）。

１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｉ　）　：８．０８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．５ 　Ｈｚ。

ＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｍ　ｅ　）　。

７．０５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．８　Ｈｚ、芳香族Ｈ）。

６．７５　（ｃｊ、ＩＨ，Ｊ−８，８Ｈｚ、芳香族Ｈ）。

６．４４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．５　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

５．８３（ｂｒ　ｓ、２Ｈ，ＮＨ２）。

３．８５　（ｓ、３Ｈ）。

３．８１　（ｓ、３Ｈ）。

３．８０　（ｓ、３Ｈ）。

３．７７　（ｓ、３Ｈ）。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｂ　Ｈ＋　＊　Ｎ２０Ｓとして３１８゜１２２７、理論 値３１８．１２１６　（３，５）。

メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４，７−シオキ ソー２−インドールアクリレート（１８） メチル　４−アミノ−５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−イ ンドールアクリレ−）（１７）とエタノール（１，０ヱ）の溶液に、フリミー塩 （３３，６５ｇ）とＮａＨ２ＰＯ４！衝液（１，０！、０．３Ｍ、ｐＨ６）の溶 液を加え、混合物全体を室温で１時間撹拌した。析出した橙褐色結晶を濾葉、水 とメタノールで洗浄し、５０〜６０”Ｃで減圧乾燥した。５゜７５ｇのインドロ キノン（１８）を得た。

別の収量を得るために、濾液を（、Ｈ２Ｃ１２で４回抽出した。結合有機層をＮ ａ１ｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を蒸発させ、暗赤色残 留物を得た。同残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２　、ＣＨ２１ ２／アセトン　９５１５）に付した結果、さらに１．１ｇのインドロキノン（１ ８）を単離することができた。

全収量：６．８５ｇ　（８２％）。

ｍｐ　：　２３５〜２３６℃。

ＩＲ（ＫＢｒ） ：１７１５（エステル　Ｃ−０）。

１６８０（キノン　Ｃ−０）。

１６００　（キノン　Ｃ−０）。

ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄｉ　）ニ ア、６３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．　５　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

６、　３８　（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ＝１６．　５　Ｈｚ。

ＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｍ　ｅ　）　。

５、　９６　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

４、　０５　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８４　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８１　（ｓ、３Ｈ）。

３、　７６　（ｓ、３Ｈ）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　６　Ｈ＋　ｓ　Ｎ＋　０７として３３３゜０８４３、理 論値３３３．０９３８　（１，５）。

メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４，７−シオキ ソー２−インドールアクリレート（１Ｂ）（６，６４ｇ、２０＋＋＋ｍｏｌ）を クロロホルム（６００ｍｌ）とエタノール（２１５ｍｌ）の混液中に溶解し、Ｎ ａ２５ｏ２ｏｔ　（４２ｇ）の水溶液（２６０ｍｌ））を加え、撹拌下に室温で ３０分分間光させた。有機層を分離、ＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ， で乾燥したあと減圧濃縮した。残留物（６，６ｇ、９９％）は次工程で使用する のに十分な純度を有した。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２００〜３５００　（ＯＨ）。

１７２０（エステル　Ｃ−ｏ）。。

ＩＨＮＭＲδ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　！　）　：１０．６０　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ ）。

９．４８　（ｂ　ｒ　ｓ、ＩＨ，ＯＨ）。

８．０４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１６，５°Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

６．５３　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

６．４４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．５　Ｈｚ。

ＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｍ　ｅ　）　。

４．０６　（ｓ、３Ｈ）。

３．９０　（ｓ、３Ｈ）。

３．８３　（ｓ、３Ｈ）。

３．７６　（ｓ、３Ｈ）。

メチル　４．７−シヒドロキシー５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ− メチル−２−インドールアクリレート（１９）　（６，６ｇ、１９．　７１０（ １１０１）と無水ＣＨ２Ｃ１２（７００ｍｌ）の懸濁液に乾燥窒素雰囲気中で撹 拌下に一３０℃以下の温度を維持し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩ ＢＡＬ−Ｈ）（１，５Ｍ）とトルエン（１１９ｍｌ）を添加した。混合物全体を ０℃で２゜５時間撹拌したあと、ドライアイス／エタノール洛中で０℃に冷却し ながら１ｗＦｅＣ１１（１９８ｍｌ）、Ｏ。

ＩＮ）ＩＣＩ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌後、高速濾過した。

フィルターケーキの暗色上層を加温ＣＨＣ１ｓで６回抽出し、濾液有機層と結合 ＣＨＣ１３抽出物をＮａＣ１飽和水溶液で２回洗浄したあと、ＭｇＳＯ４で乾燥 した。揮発物を蒸発させ、４．４ｇの黒色結晶質残留物を得た。瞬間カラムクロ マトグラフィー（Ｓ　ｉ０２　、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　７７３）に付したと ころ、３．ｇ　（５５％）のＥＯ７が紫色結晶として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００〜３６００　（ＯＨ）。

１６９０　（キノン　Ｃ−０）。

１６００　（キノン　Ｃ−０）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）： ６．４８　（ｓ　＊　Ｉ　Ｈ＋　Ｊ　興１６−　Ｉ　Ｈｚ　＋ＣＨ−ＣＨＣＨ２ ０Ｈ）。

６．１４　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

Ｊ＝６．４　Ｈｚ　ＣＨ−ＣＨ２０Ｈ）。

５．６６　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

４、　６８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．　４　Ｈｚ。

ＣＨ謹ＣＨＣＨ，ＯＨ）。

４．３８　（ｓ、２Ｈ，芳香族、ＣＨ２０Ｈ）。

３、　９　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，ＯＨ）＋３、　９１　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８２　（ｓ、３Ｈ）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ＋　Ｏｓとして２７７゜０９５０、理 論値２２７．０９５０　（０，Ｏ）。

注記 ＩＲスペクトルの記録にはパーキン−エルマー２５７（Ｐｅｒｋｉｎ−ＥＩａ＋ ｅｒ　２５７）の装置を使用し、ＩＨＮＭＲスペクトルはパリアン・ニー１０　 （Ｖａｒｌａｎ　Ａ−１０）とプルツカ−・ダブリューφエム２５０　（Ｂｒｕ ｃｋｅｒ　ＷＭ　２５０）の装置により記録した。化学シフトはＴＭＳに対する ｐｐｍ単位のδ値として報告されている。（δＴＭＳ−０゜０ｐｐｍ）。質量ス ペクトルの全データはニー・イー・アイ−９０２（ＡＥ　ｌ−９０２）またはパ リアン・マツ）　７１１　（Ｖａｒｉａｎ　Ｍａｔ　７１１）の質量分光計にて 記録した。

精密質量分析の末尾にカッコで示した数字は理論質量（ｐｐｍ）と実測質量（ｐ ｐｍ）の絶対値である。融点（ｍｐ）は未修正の値である。

本発明の新規な生物還元アルキル化インドロキノン類は細胞塞栓剤として作用し ζＤＮＡの複製を干渉するものと考えられる。（図表■）。

ベンゾキノン環を還元させる一方、２個の残基Ｘを除去すれば、反応性の高い両 ビニレン同族系のオルト−キノンメチド（Ｄ）が誘導される。この化合物にミカ エル付加反応を介してＤＮＡの画補助繊維を結合すると、架橋反応が発生し、Ｄ ＮＡ複製過程を阻害する。

（’　）　（ｏ　） （Ｅ、） インドロキノンＨの還元アルキル化メカニズムについては綿密な研究が行われて おり、これまでに多数のインドロキノン化合物が種々の条件下で還元反応されて きた（図表■）。外部弱水核物質（アミノベンゼンの）くう置換誘導体）の存在 下でバラ−インドロキノン誘導体（２１）（Ｒ２−０ＣＨｚ　）をＮａ２　Ｓ２ 　ｏ、、で処理したところ、Ｃ−１炭素原子にアシル基の残置したＣ−１０付加 物（２２）が得られた。最も有意なことは、弱水核物質に代えてＥｔ）Ｎの存在 下で反応を行った場合、３−メチル誘導体（２３）が生成されると思われること である。Ｎａ２　Ｓ２０ｍの存在下でインドロキノン（２１）　（Ｒｚ−ＯＣＨ ，またはＮＨＯ２Ｒ５）を硫黄求核物質つまりエチルキサンテートカリウム　ア ニオンまたはＮ、Ｎ−ジエチルカルバメート　アニオンで還元して得られる反応 性中間体を捕捉すると、Ｃ−１０付加物が形成されることも認められた。以上の 事実から見て、Ｎａ２Ｓ２０ａ不存では反応は進行しないと理解できる。

図表Ｖ 上記結果から結論を引き出せば１、インドロキノン（２１）はＮａ２Ｓ２Ｏ４還 元によりＣ−１０炭素原子において活性を呈する。一方、マイトマイシン類はＣ −１付加物を主体に形成する点で、インドロキノンとは活性化過程を異にする。

Ｃ−１０炭素原子の活性メカニズムを図表■に示した。反応性中間体（２Ｂ）は 核、求電子の両付加反応を受容できる。

図表■ 反応性イミニウム種の形成に加え、Ｈ２／　ｐ　ｔ　Ｏ２還元反応の実験結果か ら、キノンメチド類（２７，２８）とインドロジヒドロキノン（２９）の中間体 としての確証が得られてイる。その際、キノンメチドの捕捉に電子（Ｈｌまたは Ｄ＋が使用された。反応条件を適切に選択したならば、キノンメチドの核付加反 応も可能である（図表■）［イーニー・オーストベーン（Ｅ、Ａ、０ｏｓｔｖｅ ｃｎ）とダブりニー・エフ・スペッカンブ（ν、Ｎ、Ｓｐｅｃｋａｍｐ）　、テ トラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　、４３．２５５〜２６２（１９８ ７）］。

図表■ （２７）　（２Ｂ　） Ｒ２キノン置換基の影響については、インドロキノン類（３０ａ、３０６）のＨ ２／ＰｔＯ２還元反応により実証されている（図表■）。ＯＡｃ基は電子供与置 換基の刺激を受けて除去されるが、このことは生物還元活性化メカニズムと首尾 一貫している。活性化過程のＮＨＥｔ基は内部プロトン受容体としても作用する 。またプロトン受容体の役割は外部塩基（ＥｔｚＮ）によって達成することが観 察されている（前掲文献３０）。

インドロキノンの一般式中のＲ２は、半波還元電位、図表■ 現在までに仮定されてきたことによれば、インドロキノン類（式■）からキノン メチド類やイミニウム化合物を形成する場合、二電子／２Ｈ還元反応が必要であ った。

しかし、−電子還元したインドロキノシン■つまり半キノン基アニオンが分解に よりアルキル化中間体に転化可能である（図表■）。後者の賦活化は、Ｍ　Ｍ　 Ｃおよびマイトセンの還元反応を通じて最近になって究明されたプロセスである （前掲文献２５）。

ルキル巽８−右ｔ７．インＶロ本ノン■ル宮貝にル虚ア告ス−ひいては生物還元 アルキル化細胞塞栓剤の選択性に大きな影響を及ぼす基であり、分子全体の親油 性も少なから１ずＲ２基の性状に左右される。メトキシ基のほが、多様の一級、 二級アミン類から誘導されるアルキコシ基やアミノ基の使用が可能である。アミ ノ基以外の適例基として、ＣＨ，０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＨＳＣＨ２ＣＨ，ＮＨ− ｃ、Ｈ，５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−，３−ピリジルアミノ−１，ＣＮ　（ＣＨ２ＣＨ ２）２　ＮＣＨＯ，Ｆ、ＣＩ。

Ｂｒ、３−ビラジイルおよび を挙げることができる。

図表■の反応において、ハイドロキノン（Ｂ）から反応性中間体（Ｃ）と（Ｄ） を形成する際の容品性は、置換基Ｘ　、ＣＸ　、とＸ２）に含まれる残基の性状 によって決まる。ＥＯｌからＥＯ６４の化合物に使用された基以外に、特筆でき る基は、−０ＣＯＮＨＣＨＩ　、−０Ｓ０２ＣＨ３、−０ＳＯＣＲ１，ＮＨＡｒ 、−５Ｃ−ＳＮ　（Ｅｔ）２および一〇ＳＯ２Ｃ６Ｈｓ　Ｉ）　ＣＨｉである。

図表■の反応に従い、適切なアルキル置換アルキルベンゼンを用いて化合物（式 ｌ）を合成すれば、Ｒ３にア同様にしてＲ２５−ＯＣＨ，、Ｒ，−”ＣＨ，、Ｘ 、−Ｘ２−ＯＨの化合物ＥＯ１８を得ることができ、５−アジリジノ化合物ＥＯ １９への転化も簡単に行える。

Ｒ２が一〇−アルキル基の場合、気質に２−アルキル−５−クロロ−４−二トロ フェノールを使用すれば、各種アルキル基の導入が可能である。

図表■の反応において、適切に置換したＯ−クロロニトロベンゼン類を使用する ことにより、Ｒ２に一〇−アルキル以外の、および／またはＲ１にＨやアルキル 以外の置換基を結合できる。

Ｎ−置換基Ｒｓは、メチル以外のアルキルでもよく、その場合には図表■の反応 に従い、適切な塩基の存在下でインドール誘導体（１５）をＲＳＸ　（式中、Ｘ −ハロゲン、Ｒ１−所定のアルキル）で処理する。かくして、還元電位にさほど 影響せずに、分子の親油性を変えることができる。−例として、Ｒ０７とＥＯ９ の親油性を向上させるために、ＥＯ７のＮ−ＣＨ，をＮ−Ｃ，Ｈりで置換したＥ Ｏｌ６を導くことができ、Ｒ，−Ｃ暴Ｈ、であることを除いてＥＯ９と同じＥＯ ｌ７をＥＯｌ６から、ＥＯ７からＥＯ９を調製するのと同様にして生成させても よい。

アルキル置換基Ｒ６、Ｒ？　、Ｒ１１およびＲ１２の導人に当っては、図表■の 反応に次の（ａ）と（ｂ）のいずれか一方を適用できる。

（ａ）電気環化反応前の段階で、適切に選択したアルデヒドとアニリン誘導体（ ７）を縮合反応する方法。

（ｂ）１．５−電気環化後に、適切な反応順序を経て、所定のＲ６−Ｒ９基を− ＣＨ−ＣＨＣ０２ＣＨ，置換基（または［誘導体（７）の置換基コに導入する法 。

酸還環化反応に加え、生物還元アルキル化反応も可能である。このアルキル化反 応とは、Ｒ８とＲ１にそれぞれ−Ｃｏ２Ｒ，，と−ＣＯ２Ｒ１３を、またはＣ０ ２−Ｍ”ＣＭ　は金属イオン）を有するインドロキノン化合物の細胞毒性メカニ ズム群の−っである。同反応は、Ｅ０１４とＥＯ５７のインドロキノン化合物を ＥｔＯＤ中で接触還元（Ｒ２／　ｐ　ｔ　ｏ２　）　シたことで確立されたもの である（図表Ｘ）。細胞毒性中間体のキノンメチド（３４）の捕捉はデュテリウ ムイオンによる。

図表Ｘ Ｊｌ　Ｒ１ｊＮ−１：ｙＮｌ ムＲｈ　ＯＣＮ、Ｓｏ　’１．Ｄ−＋ｈｔｅｒｉｅｒａｔφｉＲ＋ｘｓｃ＋１４ ｓ７５ｖ、口＋１＋’ｔｃｏ＋り＊＋ａｌａ”ＥＯ２２が細胞毒性的に高活性で ある理由は、別の生物還元アルキル化反応点を有しているからである。Ｎ。

Ｎ−ジェルジチオカルバメート　アニオンを核物質ととして使用したアルキル化 反応の実験結果から、第二反応点の存在が裏付けられた（図表ＸＩ）。

図表ＸＩ 細胞塞栓活性を有すると判明したのは一般式（ＩＩ［）の化合物である。

（式中、Ｒ２、Ｒ！およびＲ，は一般式（Ｉ）に同じ）特に好ましい化合物を以 下に列記する。

（３７）メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−［ ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコアクリレート（化合物ＥＯ１４）（３８） メチル　５−アジリジノ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−［ＩＨ− インドール−４，７−ジオンコアクリレート（化合物ＥＯ２２）（３９）メチル 　５−　（２，３−ジヒドロキシプロピル−１−アミノ）−３−メトキシカルボ ニル−１−メチル−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコアクリレート（ 化合物ＥＯ２２） （４０）メチル　５−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−２− ［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコアクリレート（化合４勿ＥＯ２４）（４ １）メチル　３−メトキシカルボニル−−５−プロピレンアミノ−２−　［ＩＨ −インドール−４、７−ジオンコアクリレート（化合物Ｅ　Ｏ　２　８）（４２ ）メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−　［ＬＨ−インドール −４，７−シオンコアクリレート（化合物ＥＯ２９）（４３）メチル　１．６− シメチルー５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−　［ＩＨ−インドール −４、７−ジオンコアクリレート（化合物ＥＯ３２）（４４）メチル　５−アジ リジノ−１．６−シメチルー３−メトキシボニル−２−［ＬＨ−インドール−４ 、７−ジオンコアクリレート（化合物ＥＯ３４）（４５）メチル　３−メトキシ カルボニル−１−メチル−５−モルホリノ−２−［１旦−インドール−４、７− ジオンコアクリレート（化合物ＥＯ５５）（４６）メチル　５−エチルアミノ− ３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−　［ＩＨ−インドール−４、７−ジ オンコアクリレート（化合物ＥＯ５７）これらの化合物は、ＥＯ２９を除いては 、ＥＯ７の中間体として図表■に示した化合物（１８）（ＥＯ１４）から容易に 導き得るものである。ＥＯ２９はインドール誘導体（１５）の還元（ＮＯ２基） と酸化（フレミー塩）を経て合成可能である。ＥＯ２９は各種のＲ，置換基を導 入するのに適した出発インドロキノンであると判明した。

ＥＯ７からのＥ０１〜ＥＯ６とＥＯ８〜ＥＯ１３の調製法およびその特性値を実 施例２〜１３に、さらにＥＯ３９、ＥＯ４１とＥＯ６４の合成法およびその特性 値を実施例１４〜１６にそれぞれ記載した。化合物（１８）（ＥＯ１４）からの ＥＯ２２の合成法とその特性値は実施例１７に示した。

実゛施例２〜１６をＡ−Ｄのグループに区分けした。

Ａ：ＥＯ７の２個の水酸基を残基性の良好な官能基により置換したＥ０１〜ＥＯ ３、ＥＯＩＯおよびＥＯ１３の合成。

Ｂ：ＥＯｌを過剰の一級または二級アミンで処理するＥ０４〜ＥＯ６の合成。

Ｃ　：　ＥＯ７を過剰の二級アミンで処理するＥＯ８，ＥＯ９、ＥＯＩＩおよび ＥＯ１２の合成。

Ｄ：ＥＯｌを基質として使用する還元アルキル化反応によるＥＯ”３９，ＥＯ４ １およびＥＯ６４の合成。

グループＡ 実施例２ ３−アセトキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−２−　［ＩＩ（−インドー ル−４．７−ジオンコーブロブーβーエンーαーイル−アセテートＥＯ７　（０ ．２４ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）とＣ　）：２　Ｃ　ｌ　２（３５ｍｌ）の溶液の ピリジン（７ｍｌ　）と無水酢酸（５ｍｌ　）を加え、室温で６時間撹拌後、反 応混合物を水中に投入した。水相をＣＨＣｌ、で３回抽出した。結合有機層を冷 却３ＮＨＣ１（０℃）で３回、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ、で乾操後、減圧下で蒸発させた。残留物を瞬間カラムクロマトグラフィ ー（Ｓｉ０２　、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　９５１５）に付したところ、０．２ ０５ｇ　（６５％）のＥＯＩが橙色結晶として得られた。

ｍｐ：１６７〜１６８℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）： １７２５　（エステル　Ｃ−０）。

１６８０（キノン　Ｃ−０）。

１６００（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり： ６．４９　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

６．１１　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

５．６６　（ｓ、ＩＨ，）（−６）。

５．２３　（ｓ、２Ｈ，芳香族Ｃ旦、）。

４、　７４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．　８　Ｈｚ。

Ｊ＝１．　４　Ｈｚ）。

３、　９．３　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８０　（ｓ、３Ｈ）。

２、　１０　（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨａ　）。

２、　０４　（ｓ、３Ｈ，ＣＯＣＨ３）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　＠　Ｈ＋　ｓ　Ｎ＋　Ｏｔとして３６１゜１１３３、理 論値３６１．１１０５　（７，８）。

実施例３ メチル　５−メトキシ−３−メトキシカルボニル７−ジオンコープロブ−β−エ ン−α−イル−カルボネート（ＥＯ２） Ｅ　Ｏ７（７２ｔｂｇ、　０．２６■ｏｌ）と、無水ピリジン（１２ｍｌ）と無 水ＣＨ，ｚ　Ｃ１２（４５ｍ１）の混液の冷却溶液（−１０℃）に撹拌下で、Ｃ Ｈ２Ｃ１２（５ｍｌ）に溶解したメチルクロロホルメート（２，５ｍ１）を加え た。

添加時の温度は一１０℃以下に保持した。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。

ＥＯＩと実質的に同一の処理と生成を行い、６０ｍｇ（５９％）のＥＯ２を橙色 結晶として得た。

ｍｐ：１５６〜１５７℃　（ＭｅＯＨ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ）： １７４０（エステル　Ｃ−０）。

１６８０（キノン　Ｃ謹Ｏ）。

１６００　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｉ）： ６、　５４　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．　１　Ｈｚ。

Ｊ＝１．　４　Ｈｚ。

Ｃ旦−ＣＨＣＨ，ＯＨ）。

６、　１７　（ｄｔ、Ｉ　Ｈ，Ｊ＝１６．　１　Ｈｚ。

Ｊ＝５．　６　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ，ＯＨ）。

５、　６５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．３２　（ｓ、２Ｈ，芳香族ＣＨ２）　＊４、　８１　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝１ ．　４　Ｈｚ。

Ｊ−５，６Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ２０Ｈ）。

３、　９３　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８１　（ｓ、３Ｈ）。

３、　７９　（ｓ、３Ｈ）。

３、　７７　（ｓ、３Ｈ）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ２０ｇとして３９３゜１０９７、理論 値３９３．１１３４　（９，４）。

実施例４ ３−カルバ上イロキシメチル−５−メトキシジオン］−プロブ−β−エン−α− イル−カルバメート（Ｅ　Ｏ３） 粗製ＥＯ７（０，１５０ｇ、０．５４ａｍｏｌ）と、無水ビリ゛ジン（３０ｍｌ 　）と無水ＣＨｚ　Ｃ１２（７５ｍ１）の混液の冷却溶液（０℃）に撹拌下、０ ℃以下の温度を保ちながら、フェニルクロロホルメート（６ｍｌ　）を加えた。

混合物全体を室温で１時間撹拌したあと、反応混合物をＥＯＩとＥＯ２と同じ手 法により処理した。得られた粗製生成物から揮発物を蒸発させ、瞬間カラムクロ マトグラフィー（Ｓｉ０２、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　９５１５）に付して精製 後、１８１ｍｇ（６５％）のフェニル４．７−シオキソー５　メトキシ−Ｎ−メ チル−３−フェノキシカルボキシメチル−２−インドール−プロブ−β−エン− α−イル−カルボネートを得た。この生成物をＣＨｚ　Ｃ１２（４０ｍ１）に溶 解し、ドライアイス／エタノール浴中で冷却しながら、アンモニヤガスを０．　 ５時間吹き込んだ。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。過 剰のアンモニヤを水浴中で加温除去し、析出した赤色結晶を濾葉、ＣＨ２Ｃｌ、 と無水エタノールで洗浄した。５０℃で減圧乾操後、６０＋ａｇ（Ｅ０７基準で ４７％）のＥＯ３を得た。

ｍｐ：　３００℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ；Ｌ７４０（エステル　Ｃ−０）。

３４４０．３３８０．３３４０゜ ３２８０と３２１０　（ＮＨ２）。

１７２０と１６９５　（カルバメート　Ｃ−Ｃ）。

１６７５　（キノン　Ｃ−０）。

１６０５　（キノン　Ｃ−Ｃ＞。

ＩＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．６８　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−１６，１Ｈｚ。

Ｃ旦−ＣＨＣＨ２０Ｈ）。

６．４９　（ｄｒ　ｓ、４Ｈ，ＮＨ２）。

６．２０　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．Ｉ　Ｈｚ。

Ｊ＝５．５　Ｈｚ。

Ｃ旦−Ｃ旦ＣＨ２０Ｈ）。

５．８６　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．０４　（ｓ、２Ｈ，芳香族Ｃ旦２）。

４．６７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−５，５Ｈｚ。

Ｃ旦−Ｃ旦ＣＨ２０Ｈ）。

３．９２　（ｓ、３Ｈ）。

３．７９　（ｓ、３Ｈ）。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｂ　Ｈ＋　７　Ｎ＊　Ｏ□として３６３゜１０４７、理 論値３６３．１０６６　（５，２）。

実施例５ ３−（Ｎ−クロロエチル力ルバモイロキシインドール−４，７−ジオンコープロ ブ−β−エン−α−イル　Ｎ−クロロエチルカルバメートＥＯ７（９４ｍｇ、　 ０．　３４ｎｏｎｏｌ）と無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ　）の溶液をＮ−クロロ エチルイソシアネート（］００ｍ１で４８時間還流した。溶媒と過剰Ｎ−クロロ エチルイソシアネートを減圧蒸発させ、残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー （Ｓ　ｉ０２　、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　９５１５）により精製し、９５ｍｇ （６０％）のＥＯ１３を紫色結晶として得た。

１６９０　（カルバメート　Ｃ−０）。

１６７０　（肩、キノン　Ｃ−０）。

１６００　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲδ　（ＣＤＣ１３）： ６．５１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

６、　１６　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−５，４Ｈｚ。

Ｊ−１６，１Ｈｚ）。

５、　６５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．２７　（ｓ、２Ｈ，芳香族　ＣＨ２）。

５．１６（ｂｒ　ｓ、２Ｈ，ＮＨ）。

３、　９３　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８０　（ｓ、３．４〜３．　７）ｍ、８Ｈ）））　。

実施例６ ５−メトキシ−３−メトキシメチル−１−−フロブーβ−エン−α−イル−Ｎ− ［２−クロロ−１−エチルゴーカルバメート（ＥＯＩＯ）Ｅ　０７　（９Ｃ）ｎ ｇ、　０．３２５ｍｍｏｌ）と無水ＣＨ，ＣＩ２　（３０ｍｌ）をＮ−クロロエ チルイソシアネート（１０ｍｌ）で４８時間還流した。溶媒と過剰Ｎ−クロロエ チルイソシアネートを真空蒸発し、残留物をメタノールで析出させた。橙色結晶 を濾葉して減圧乾燥した。

収量：５６ｍｇ（４８％）。

ｍｐ：１７６〜１７７℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３００　（ＮＨ）。

１７００　（カルバメート　Ｃ−０）。

１６７５（キノン　Ｃ−０）。

１６００　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

６、　３５〜６．　５５　（ｍ、２Ｈ。

５、　１８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

４、　７８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−３，７Ｈｚ。

３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１−プロブ−β−エン−α−・！ルー アセテートＥＯ２（９０ｍｇ、　０．　２５ａｖｏｌ）と無メタノールの懸濁液 をアジリジン（３，５ｍ１）とともに４０〜４５℃で２時間加熱した。溶媒と過 剰アジリジンを真空蒸発させたあと、残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（ Ｓｉ０２　、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　７７３）に付して精製し、７８　ｒｎｇ 　（８４９ｇ）のＥＯ４を赤色結晶として得た。

ｍｐ：１９５〜１９６℃（ＭｅＯＨ）。

ＪＲ（ＫＢｒ）： １７３０　（！ステ、ｌｚ　Ｃ−０）　。

１６６７　（キノン　Ｃ−０）。

１５９０（キノン　Ｃ−Ｃ）。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり： ６．４９　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

６．１０　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

Ｊ＝５．８　Ｈｚ。

Ｃ旦−ＣＨ−ＣＨ２）。

５．８０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．２４　（ｓ、２Ｈ，芳香族ＣＨ２）。

４．７４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝１．４　Ｈｚ。

Ｊ＝５．８　Ｈｚ。

３．９２　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）。

２．１９　（ｓ、４Ｈ，−ＣＨ２Ｎ）。

２．１０．２．０６　（ｓ、３ｈ、０ＣＯＣＨＩ　）。

精密質量分析：　Ｃ１ｓ　Ｎ２　ａ　Ｎ２０ｓとして３７２゜１３４５、理論値 ３７２．１３６９　（６，５）。

実施例８ ３−アセトキシメチル−５−（２−ヒドロキシエチル−１−アミノ）−１−メチ ル−２−［ＩＨ−インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル −アセテ−）　（ＥＯ５） ＥＯ１（４０ｍｇ、　０．　３１１１ｗｍｏｌ）と無水メタノール（６０ｍｌ） の溶液にエタノールアミン（１ｍｌ　）を加え、混合物を室温で６時間撹拌後、 水中に投じ、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。結合有機層をＮａＣ１飽和水溶液で洗 浄、Ｎａ２　ＳＯ４で乾燥した。揮発物を蒸発させ、残留物を瞬間カラムクロマ トグラフィー（Ｓ　ｉ０２　、ＣＨ２Ｃｌ、／アセトン　７／３）により精製し た。

収量：３Ｃ１ｎｇ（４８％）、紫色結晶。

ｍｐ　：　１９８〜２００℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２００〜３６００　（ＯＨ）。

３３６０　（ＮＨ）　。

１７１０　（エステル　Ｃ−０）。

１６５０　（キノン　Ｃ−０）。

１５９５　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲδ　（ＣＤＣ１ｇ）： ６．４９　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

Ｊ＝１．４　Ｈｚ）。

ＣＨ−ＣＨＣＮ２　）。

７．１６　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ，ＮＨ）。

６．０９　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

４．７４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−５，９Ｈｚ。

３．９６　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）。

３．８０〜３．９５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２０）。

３．２５〜３．３５　（ｍ、２Ｈ，’　ＣＨ２Ｎ）。

２．１１，２．０６　（ｓ、３Ｈ，０ＣＯＣＨ））。

１、　７９　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ，ＯＨ）。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｎ２２　Ｎ２０７としテ３９０゜１３８５、理論値 ３９０．１３４４　（１０，５）。

実施例９ ３−アセトキシメチル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル−１−アミノ）− １−メチル−２−エン−α−イルーアセテート（ＥＯ６）Ｅ　Ｏ３（９０ｒｎｇ 、　０．２５ｍａｏｌ）と無水メタノール（１００ｍｌ）の溶液に１−アミノ− ２，３−ジヒドロキシプロパン（０，４５ｇ）を加え、混合物全体を４５〜５０ ℃で１０時間加熱した。ＥＯ５と同様に処理し、瞬間カラムクロマトグラフィー （Ｓ　ｉ　０２　、ＣＨＣ２／アセトン６／４）に付したところ、６５１ｎｇ（ ６２９６）のＥＯ６が紫色結晶として得られた。

ｍｐ　：１８０〜１８１℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００〜３６００　ＣＮＨ，０１（）。

１７２０（、：ｒ−ステル　Ｃ，−Ｏ）。

１６００　（キノン　Ｃ−０）。

１５９０（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩｇ　）： ６．４７　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−１６，０Ｈｚ。

５．１９　（５，２Ｈ，芳香族　ＣＨ２）１４、　７４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−５ ，８Ｈｚ。

３．　９　３　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨｚ　）。

２．７９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．２　Ｈｚ。

２、１１と２．０５　（ｓ、３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３）。

実施例１０ ３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−プロピレン−プロブ−β−エン−α− オール（ＥＯ８）ＥＯ７（５５，５ｍｇ、０．２０ａ＋ａ＋ｏｌ）と無水メタノ ールの溶液と、プロピレンイミン（１ｍｌ　）を６０〜６５℃で１時間加熱した 。−昼夜撹拌を行ったあと、溶媒と過剰プロピルイミンを減圧除去し、残留物の 瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２．ＣＨ２Ｃ１２／アセトン７／３）に よりＥＯ８を単離した。

収量：４４ｇ＋ｇ（７３％）、赤色結晶。

ｍｐ　：　１２２．５〜１２４℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　： ３１００〜３６００　（ＯＨ）。

Ｊ−１６Ｃ旦−ＣＨＣＨ２０Ｈ）。

ＣＨ−Ｃ旦ｃ）（２０Ｈ）。

芳香族　Ｃ旦２０Ｈ）。

４、４　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，ＣＨ−ＣＨＣＨ２０Ｈ）。

４、　２５　（ｂ　ｒ　ｔ、ＩＨ。

Ｊ−６，５Ｈｚ、芳香族 ＣＨＣ旦！　）。

精密質量分析：　Ｃ１ｂ　Ｈ＋　１　Ｎ２０ａとして３０２゜１２９４、理論値 ３０２．１２６７　（ａ）。

実施例１１ ５−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル−１−一ブロブーβ−エンーα−オール （Ｅ　Ｏ９）ＥＯ７（８０ａ＋ｇ、０．２８９ａａｏｌ）と無水メタノール（３ ０ｍｌ）の溶液と、アジリジン（１ｍｌ　）を４０〜４５℃で１時間加熱した。

ＥＯ８と同様に処理したあと、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２．ＣＨ２Ｃ １２／アセトン６／４）に付した結果、５８■（７０％）のＥＯ９を紫色結晶と して得た。

ｍｐ：１６０〜１６９℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００〜３’６００　（ＯＨ）。

１６６０　（キノン　Ｃ−０）。

１５９５（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲσ（ＣＤＣ１ｇ）： ６．４〜６．５５　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ−ＣＨＣＨ２）。

６．１２　（ｄｔ、ＩＨ。

Ｊ＝４．６　Ｈｚ、Ｊ−１６、ＯＨｚ。

ＣＨ−Ｃ）ＩＣＨ，）。

５．７９　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

４、　６８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．　１　Ｈｚ。

４、　１３　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−７，１Ｈｚ。

芳香族　ＣＨ２０Ｈ）。

３、　９０　（ｓ、３Ｈ，Ｎ　ＣＨ３）。

２、　２０　（ｓ、４Ｈ，ＣＨ２Ｖ）。

１、　７６　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−５，６Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ２０Ｈ）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｂ　Ｎ２０ｈとして２８８゜１０８２、理論 値２８８，１１１０　（９，９）。

実施例１２ ３−ヒドロキシメチル−５−（４− ＥＯ７（９２＋ａｇ、　０．　３３ｉｍｏｌ）と無水メタノール（３０ｍｌ）の 溶液に４−ヒドロキシピペリジン（１００ｍｇ）、）リエチルアミン（２ｍｌ） および炭酸カリウム（７ｍｇ）を加え、混合物を１６時間還流した。揮発物を減 圧除去後、残留物にシリカゲルを混合し、瞬間カラムク０７トグラフイ（Ｓ　ｉ 　Ｏｘ　、ＣＨ２Ｃ１２／７セ）ン６／４）により精製してＥｏｌｌを得た。

収量ニア２ｍｇ（６３％）、黒色結晶。

ｍ　ｐ　：１８０〜１　９　１　℃　（ＭｅＯＨ，）　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　： ３１００〜３６００　（ＯＨ）。

１６６０（キノン　Ｃ−０）。

１５９５　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲσ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６、　３５〜６．　６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ）。

５、　５０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５、　０４　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．　３　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＮ２０Ｈ）。

４、　７９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−４，１Ｈｚ。

ＣＨＯＨ）。

４、　７２　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．　１　Ｈｚ。

芳香族　ＣＨ２０Ｈ）。

４、　５６　（６，２Ｈ，Ｊ＝５．　０　Ｈｚ。

芳香族　ＣＨ２０Ｈ）。

４、　２０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨＣＮ２　）。

３、　９０　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ　）。

３、　６〜３．　８　Ｃｍ、３Ｈ，ＣＨＯＨ。

ＮＣＨ２（ａ）　：］。

３、　０〜３．　２　［ｍ、２Ｈ，ＮＣＨ２（ｅ）］　。

１、　７〜１．　９　［ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２ＣＨＯＨ（ａ））　。

１、　４〜１．　６　Ｃｍ、２Ｈ。

ＣＨ２ＣＨＯＨ（ｅ）　コ　。

実施例１３ （３０ｍｌ）の溶液にモルホリン（８６ｍｇ）、）リエチルアミン（２ｍｌ　） および炭酸カリウム（１０ｎｇ）を加え、混合物を１６時間還流した。Ｅｏｌｌ と同様に処理して精製した。

収量：５６ｍｇ（５２％）、クラレット色結晶。

ｍｐ：２０４〜２０５℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　・ ３１００〜３６００　（ＯＨ）。

１６６０　（キノン　Ｃ−０）。

ＩＨＮＭＲ（７（ＤＭＳＯｄａ　）： ６．４〜６．６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ）。

５．５０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．０５　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．３　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＮ２０Ｈ）。

４．７１　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．１　Ｈｚ。

芳香族　ｃＴ（、ＯＨ）。

４、　５５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．　０　Ｈｚ。

芳香族　Ｃｌ２Ｏ旦）。

４、　２０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２０Ｈ）。

３、　８９　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ　）。

３、　７２　（ｍ、４Ｈ，０−ＣＨ２）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　？　Ｎ２　ＩＩ　Ｎ２０Ｓとして３３２゜１３４４、理 論値３３２．１３７２　（８，６）。

ＥＯ６，ＥＯＩＯ，ＥＯＩＩおよびＥＯ１３の化合物に関しては、低揮発性、高 温不安定性のいずれもの理由で、電子衝撃質量分光分析が不可能であった。した がって、同化合物の正確な質量分析値は得られなかった。

ＥＯ６の界磁脱離質量スペクトル（ＦＤＭＳ）はｍ／Ｃ４２０で分子イオンピー ク（Ｍ＋）を示し同じ＜、Ｅ０１３でｍ／Ｃ４８７とｍ　／　ｅ　４８９に極め て強いピークが発現した。

アセテ−）　（ＥＯ３９） Ｏｍｇ、　８．　６ａａｏｌ）と塩化メチレン（２４ｍｌ　）−メタノール（１ ６ｍｌ）混液を激しく撹拌し、この溶液にＮ　ａ　２Ｓ０２０ａ　（２，４ｇ） と水（２０ｍｌ）の溶液を加え、撹拌を２分間続けた。有機層を分離し、ＮａＣ １飽和水溶液で２回洗浄したあと、Ｎａ２　ＳＯ４で乾燥して減圧下で蒸発させ た。残留物を瞬間カラムクロマトグラフィーに付した。固定相に５ｉ０２を、溶 出液として塩化メチレンとアセトン混液（９５１５）を使用した。過剰アニリン は塩化メチレンで除去した。７１ｎｇ（８０％）のＥＯ３９を赤色結晶として得 た。

ｍｐ：１５Ｂ〜１５４℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３５０　（ＮＨ）、１７３５　（エステル　Ｃ−０）。

１６７０　（キノン　Ｃ−０）。

１６００　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

’ＨＮＭＲσ（ＣＤＣ１ｉ）ニ ア、０６〜７．１３　（ｍ、２Ｈ，フェニル１−Ｈ）。

６．５〜６．７　（ｍ、４Ｈ，フェニル１−Ｈｌ−Ｃ旦−ＣＨＣＨ２）　。

６．１５　（ｄｔ、Ｊ＝１６　Ｈｚ、Ｊ−５，８Ｈｚ、−ｃ）１謹ＣＨＣＨ３− ）。

５．６４　（ｓ、１．Ｈ，Ｈ−６）。

４．８８　（ｂ　ｒ　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

４、　７９　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝１．　３　Ｈｚ。

３．　８８　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８１　（ｓ、３Ｈ）。

２、　１２　（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＣ旦３　）。

精密質量分析：　Ｃ２２）Ｉ２２　Ｎ２０Ｓとして３９４゜１５２７、理論値３ ９４．１５２９　（０，５）。

実施例１５ インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル　アセテート（Ｅ Ｏ４１） ＥＯＩ　（８６ｃｎｇ、　０．２４ｉａｏｌ）と、塩化メチレン（１８ｍｌ）− メタノール（９ｍｌ）　−）リエチルアミン（３ｍｌ　）混液を慰しく撹拌し、 この溶液にＮａ２５２０２　（１，５ｇ）と水（１５ｍｌ）の溶液を加え、５分 間撹拌を続けた。有機層の分離、ＮａＣ１飽和水溶液での２回の洗浄、Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏｔによる乾燥、減圧蒸発を順次行った。残留物を瞬間カラムクロマトグラ フィー（Ｓ　Ｌ　Ｏ２ｌＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９５１５）により精製した。

５８ｓｍｇ（８０％）のＥＯ４１をクラレット色結晶として得た。

ｍｐ：１６６〜１６７℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）　： １７３５　（エステル　Ｃ−０）。

１６７０（キノン　Ｃ−０）。

１６００（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲσ　（ＣＤＣ１ｚ）： ６、　５１　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．　Ｈｚ−ＣＨ−ＣＨＣｌ２　）。

６、　１０　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−１６，６Ｈ。

５、　６３　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

４、　７５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ。

−ＣＨ−ＣＨＣｌ２　−）　。

３、　９４　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８０　（ｓ、３Ｈ）。

２．３９　（ｓ、３Ｈ，芳香族−ＣＭ、）。

２、　１２　（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ！　）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　６Ｈ＋　ｙ　ＮＯｌとして３０３．１０４４、理論値３ ，３．１１０７　（４，２）。

実施例１６ −　インドール−４，７−ジオンコープロブ−β−エン−α−イル　ジオチルカ ーボネート（ＥＯ６４）Ｅ　０１　（６１ｖｇ、　０．　１７ｍｍｏｌ）と、エ チレンキサンテートカリウム（２７２ｍｇ、　１．７ｍｍｏｌ）と、塩化メチレ ン（１８ｍｌ）混液を激しく撹拌し、この溶液にＮａ２Ｓ２　ｏ２　（１，８ｇ ）と水（１５ｍｌ）の溶液を加え、１０分間撹拌を続けた。有機層を分離し、Ｎ ａＣ１飽和水溶液での２回の洗浄、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥して減圧蒸発させた。残留 物を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２１　ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　９ ５１５）により精製した。６５＋＋＋ｇ（８９％）のＥＯ６４を赤色油状結晶と して得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩり： １７４０（エステル　Ｃ−０）。

１６７２　（キノン　Ｃ−０）。

１６００　（キ）ン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲｃｙ　（ＣＤＣＩｇ）： ６．５２　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．２　Ｈｚ。

−Ｃ旦−ＣＨＣｌ２　）。

６．１７　（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝１６．２．Ｈｚ。

Ｊ＝５．７　Ｈｚ。

−ＣＨ−Ｃ旦ＣＨ２）＋ ５．６５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

４．７６　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．７　Ｈｚ。

４、　６〜４．　８　（ｍ、４Ｈ）。

１、　４２　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．　１　Ｈｚ。

ＣＨ，Ｃ１，）　。

実施例１７ メチル　５−アジリジノ−３−ヒドロキシカルボニルジオンコアクリレート（Ｅ Ｏ２２） メチル　５−メ上キシー３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４，７−シオキ ソー２−インドールアクリレ−ト（１ｇ）　（６００ｒｎｇ、１．　８ｉｏ＋ｏ ｌ）と無水メタノール（２００ｍｌの懸濁液とアジリジン（５ｍｌ）を４５〜５ ０℃で５時間加熱した。溶媒と過剰アジリジンを減圧蒸発させたあと、残留物を 瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｆ　０２　、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　９ ５１５）により精製した。５７０＋ｎｇ（９２％）のＥ０２２を橙色結晶として 得た。

ｍｐ　：　２０４〜２０６℃（ＭｅＯＨ）。

１７２０　（エステル　Ｃ−０）。

１６９０　（キノン　Ｃ−０）。

１５９０（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＨＮＭＲσ（ＣＤＣ１ｇ　）ニ ア、６０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．　２　Ｈｚ。

Ｃ旦−ＣＨＣＯ２Ｍｅ）。

６、４０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６．２　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅ） ５、　８５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

４、　０４　（ｓ、３Ｈ）。

３、　９４　（ｓ、３Ｈ）。

３、７９　（ｓ、　３Ｈ）　。

２、　２１　（ｓ、４Ｈ，−ＣＨ２Ｎ）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　７　Ｈｌ　４　Ｎ２０ｓとして３４４゜０９９２、理論 値３４４．１００８　（４，６）。

元素分析値（（％）二Ｃ菖？　Ｈｌ　４　Ｎ２　ｏ、としてＣ５９，１７，Ｈ４ ，６９，理論値Ｃ５９，２９，Ｈ４゜３−ヒドロキシメチル−５−メトキー１− メチル−２β−エン−α−イル−アセテート（ＥＯＩＡ）ＥＯＩ　（４０＋ｎｇ 、　０．　１１ａＩｌｏｌ）とアセトン（１５ｍｌ）の溶液に１０　Ｎ　Ｈｚ　 Ｓ　Ｏ＆　（２０ｍｌ　）を慎重に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｅ ＯＩＡとＥＯ７を主体に含む反応混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液中に投じ た。水相をＣＨＣｌ、で抽出し、結合抽出物をＭｇ５Ｏ□で乾燥した。溶媒を減 圧後残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ０２　、ＣＨ２Ｃ１２／ア セトン９５１５）により精製し、７１Ｉ１ｇ（２０％）のＥＯＩＡを赤色結晶と して得た。

ｍｐ：１６８〜１６９℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３６０（Ｏ旧、 １７３５　（エステル　Ｃ−０）。

１６７０　（キノン　Ｃ−０）。

１５９５　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＮ　Ｍ　Ｒσ　（ＣＤＣ１３）： ６．４８　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

６．０５　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．０．Ｈｚ。

Ｊ＝５．８　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ，ＯＨ）。

５．６７　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

４．７５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．８　Ｈｚ。

４．６６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ。

芳香族ＣＨ２）＋ ３．９６　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７　Ｈｚ、ＯＨ）。

３．９０　（ｓ、３Ｈ）。

３．８２　（ｓ、３Ｈ）。

２．１０　（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＣＨｚ　）。

精密質量分析：　ＣＩａ　Ｈｌ　７　ＮＯｉとして３１９．１０９５、理論値３ １９．１０５６　（０，９）。

実施例１９ ３−アセトキシメチル−５−メトキシ−１−メチルー−β−エン−α−オール（ ＥＯＩＢ） ＥＯＩ　（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）とメタノール（７０ｍｌ）−ＮＥ ｔｇ　（１ｍｌ）混液の溶液を３５分間還流した。溶媒を減圧除去し、残留物を 瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ０２　、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン　７７ ３）に精製した。６１＋ｌＩｇ（７０％）のＥＯＩＢを得た。

ｍｐ：１８３〜１８５℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４８０　（ＯＨ）、 １７１５　（エステル　Ｃ−〇）。

１６７０　（キノン　Ｃ−０）。

１５９５　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

１Ｎ　Ｍ　Ｒσ　（ＣＤＣ１３）： ６、　５１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．　１　Ｈｚ。

ＣＨ＝　ＣＨＣＨ２０Ａ　ｃ　）　。

６、　１９　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．　１．　Ｈｚ。

Ｊ＝４．　６　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ２０Ｈ）。

５、　６５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．２４　（ｓ、ＩＨ，芳香族ＣＨ２−）　＋４、　３９　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ− ＣＨＣ旦２　）。

３、　９３　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８０　（ｓ、３Ｈ）。

２、　０４　（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＣＨｓ　）　。

３、　９３　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．　Ｈｚ、ＯＨ）　。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｉ　Ｈｌ　ｔ　ＮＯｉとして３１９．１０９５、理論値 ３１９．１０５６　（０，９）。

実施例２０ ３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１−メチルプロブ−β−エン−α−オ ール（ＥＯ４Ａ）ＥＯ４（１５５ｍｇ、　０．４２ｓｍｏｌ）と無水メタノール （１２０ｍ１）　Ｎ　Ｅ　ｔ　Ｂ　（２ｍｌ）混液の溶液を５０℃で１時間加熱 した。ついで冷媒を蒸発させ、大部分がＥＯ４ＡとＥＯ９の混合物である残留物 を瞬間カラムクロマトグラフィ（Ｓ　ｉ　０２　、ＣＨ２Ｃ１２／７（’トン　 ７／３）ｌ：ヨり精製し、９０　ｍｇ　（６４％　）　（１）　Ｅ　０４　Ａを 赤色結晶として得た。

ｍｐ：１９３〜１９５℃（ＭｅＯＨ，分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３６０　（ＯＨ）、 １７２５（！ステ／ｌｚ　Ｃ−０）。

１６６５　（キノン　Ｃ−０）。

１５７５　（キノ＞Ｃ−Ｃ）。

ＩＮＭＲａ　（ＣＤＣ１ｉ　）： ６．５１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

Ｊ＝４．６　Ｈｚ。

ＣＨ−Ｃ旦ＣＨ２０Ｈ）。

５．７９　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．２５　（ｓ、２Ｈ，芳香族ＣＨ２）　＋４．３８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ ＣＮ２　）。

３．９２　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ　）。

２．１９　（ｓ、４Ｈ，−ＣＨ２Ｎ）。

２．０６　（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＣＨｌ）。

１．７８　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．５　Ｈｚ、ＯＨ）。

精密質量分析：　Ｃ＋　７　Ｈ＋　ｓ　Ｎ２０Ｓとして３３０゜１３０５、理論 値３３０．１２１６　（２６）。

実施例２１ ３−アセトキシメチル−１，６−シメチルー５−プロブ−β−エン−α−イル　 アセテートＥＯ１８からのＥ０３３の合成法はＡＢＯ３からＥＯｌを合成するの と同様の手順を経た。

収量＝８５％、橙赤色結晶。

ｍｐ　：１８５〜１８７℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： １７２５　（エステル　Ｃ−０）。

１６６０　（キノン　Ｃ−０）。

１６００　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＮ　Ｍ　Ｒσ　（ＣＤＣＩｓ　）： ６．５０　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

６．１０　（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

５．２３　（ｓ、２Ｈ，芳香族ＣＨ２）＋４．７４　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．８ 　ＨｚＪ＝１．３　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣ旦２）。

４、　００．　３．９２，２．　１０゜２．０５．　１．９４　（ｓ、３Ｈ）。

精密質量分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｎ２　ｒ　ＮＯｙとして３７５．１３１７、理論値 ３７５．１３１８　（０，３）。

実施例２２ （ＥＯ３３） ＥＯ３３からのＥｏ３５の合成法は、ＥＯＩがらＥＯ４を合成するのと同様の手 順を経た。

収量：８２％、紫色結晶。

ｍ　ｐ　：　２００〜２０２℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）： １７２５　（エステル　Ｃ−０）。

１６６０（キノン　Ｃ−０）。

１５９０（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＮＭＲａ　（ＣＤＣ１３）： ６．５１　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−１６，１Ｈｚ。

Ｊ＝１．３　Ｈｚ。

Ｃ旦−ＣＨＣＮ２　）。

６．１１　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−１６、Ｉ　Ｈｚ。

Ｊ＝５．８　Ｈｚ。

５．２６　（ｓ、２Ｈ，芳香族ＣＨ２−）。

４、　７６　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．　８　Ｈｚ３、　９４　（ｓ、３Ｈ，ＮＣ Ｈ３）。

２、　３１　（ｓ、４Ｈ，ＣＨ２Ｎ　）。

２、　１２．　２．　０７．　２．　０６　（ｓ、３Ｈ）　。

精密質量分析：Ｃ２◎Ｈ２２Ｎ２６７として３８６゜１４７８、理論値３８６． １４７８　（０，０）。

実施例２３ ３−ベンズロキシメチルー５−メトキシ−１−メチル−β−エン−α−イル　ベ ンゾエート ＥＯ７（７０＋ｇ、０．２５３ａ＋５ｏｌ）と、塩化ベンゾイル（８Ｃ）＋ｇ、 ０．　６３ｍ５ｏｌ）と、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ　）−ピリジン（１ｍｌ 　）混液の溶液を３時間還流した。

反応混合物を冷却し、追加量のＣＨ，Ｃ１２で希釈したあと、３ＮＨＣ１冷水溶 液で５回洗浄した。Ｍｇ５Ｏ。

で乾操後、溶媒を減圧除去し、残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ 　０２　、ＣＨ２Ｃ１２／アセトン９５１５）により精製した。５２ｍｇ（４３ ％）のＥＯ３６を赤色結晶として得た。

ｍｐ：１６６〜１６８℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ　）： １７１５（エステル　Ｃ−０）。

１６７０　（キノン　Ｃ−０）。

１５９５　（キノン　Ｃ−Ｃ＞。

ＩＮＭＲσ　（ＣＤＣ１＊　）ニ ア、９〜８．１　（ｍ、４Ｈ，フェニル−Ｈ）７．２〜７．６　（ｍ、６Ｈ，フ ェニル−Ｈ）６．６７　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

６．３４　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

Ｊ＝５．６　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ２−）。

５．６８　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．５５　（ｓ、２Ｈ，芳香族Ｃ旦２−）。

４．９９　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−５，６Ｈｚ３．９７　（ｓ、３Ｈ）。

３．８０　（ｓ、３Ｈ） 実施例２４ ３−［Ｎ−プチルカルバモイロメチル］−５−７−シオンコブロブー　β−エン −ａ−イルブチルカルバメート　（ＥＯ３７） ＥＯ７（７０ｍｇ、０．２５３ｍ１ｏ＋）と、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１５の溶液 にに２　ＣＯｓ　（Ｉｇ）とｎ−ブチルイソシアネート（２ｍｌ　）を加え、混 合物を４時間還流した。

反応混合物を室温に冷却後、過剰のに２ｃｏ、を濾去した。溶媒と過剰ｎ−ブチ ルイソシアネートを減圧蒸発させ、残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓ ｉ０２、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９５１５）により精製し、７６ｍｇ（６３％ ）のＥＯ３７を赤色結晶として得た。

ｍｐ：１９０〜１９１℃（ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＣＨＣ１，）：・ ３３００　（ＮＨ）。

１６８５（ｂｒ、カルバメート　Ｃ−０゜キノン　Ｃ−〇） １６００　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＮ　Ｍ　Ｒσ　（ＣＤＣ１＊）： ６、５１　（ｂｒ、　ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６．２　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ２−）。

６．３４　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．２　Ｈｚ。

Ｊ−５，４Ｈｚ。

ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）。

５、　６５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．２４　（ｓ、２Ｈ，芳香族Ｃ旦２−）。

４、　７〜４．　８　（ｂ　ｒ、２Ｈ，ＮＨ）。

４．７３　（ｂｒ、ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨＣ旦２）。

３、　９３　（ｓ、３Ｈ）。

３、　８０　（ｓ、３Ｈ） ３、　１〜３．　３　（ｍ、４Ｈ，ＮＨＣＨ２）。

１、　２〜１．　６　（ｍ、８Ｈ。

ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ４７５　（Ｍ　）。

実施例２５ ５−メトキシ−１−メチル−３−［Ｎ−フェニル−４，７−ジオン］プロブーβ −エンーα−イルＮ−フエニカルバメート　（ＥＯ３８）ＥＯ７（７０ａ＋ｇ、 ０．２５３ｍ５ｏｌ）と、ＣＨ，Ｃ１２Ｃ１２（１５の溶液にに２　ＣＯｓ　（ Ｉｇ）とｎ−フェニルイソシアネート（４００＋ｎｇ）を加え、全体を１７時間 還流した。反応混合物を室温に冷却したあと、過剰のに２ＣＯＩを濾去した。溶 媒と過剰ｎ−フェニルイソシアネートを減圧蒸発後、残留物をメタノール中に濾 葉し、瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｌ　０２　、ＣＨ２Ｃｌ　２／アセ トン　９５１５）に付して精製した。８５ｍｇ（５０％）のＥ０３８を暗赤色結 晶として得た。

ｍｐ：１７７〜１７８℃。

ＩＲ（ＣＨＣＩＢ）： ３３００　（ＮＨ）。

１６９０（ｂｒ、　カルバメート　Ｃ−Ｏ。

キノン　Ｃ−０） １６００　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

ＩＮＭＲσ　（ＣＤＣ１，）ニ ア、２〜７．４　（ｍ、ＩＯＨ，フェニル）。

６．４〜６．６　（ｂ　ｒ、ｍ、ＩＨ。

Ｃ旦−ＣＨＣＨ２−）。

６．１〜６．３　（ｂ　ｒ、ｍ、ＩＨ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ２−）。

５．６５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．３０　（ｓ、２Ｈ，芳香族ＣＨ２）　＊５．０〜５．３　（ｂ　ｒ、ｍ、２ Ｈ，ＮＨ）。

４．７〜４．８　（ｂ　ｒ、ｍ、２Ｈ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ，）。

３．９と３．８０　（ｓ、３Ｈ）。

元素分析（％）：Ｃ１＠Ｈ２！Ｎ１０７としてＣ６６゜３８、Ｈ５，３９、Ｎ７ ．６０、理論値Ｃ６６，２９、Ｈ５，３８、Ｎ７．　７３゜ 実施例２６ ３７アセトキシメチルー５−　［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−１− アミノコ−１−メチル−β−エン−α−イル　アセテート（ＥＯ４７）ａ）３− ヒドロキシメチル−５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−１−アミノ コ−１−メチル−２−［１旦−インドール−４，７−シオン］プロブーβ−エン ーα−オール ＥＯ７（２０６ｍｇ、０．７４４ｏｖｏｌ）と、メタノール（６０ｍ１）　Ｈ２ Ｎ　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨＩ　）　２　（１ｇ）混合物の溶液を２時間還流し た。溶媒と過剰試薬を蒸発させたところ、結晶質塊が得られた。この反応生成物 を精製せずに次工程に使用した。

ｂ）ＥＯ４７の合成 ａ）の粗製生成物をＤＭＡＰ（２０ｍｇ）とＡｃ２０（４ｍｌ　）を含むＣＨ２ Ｃ１２（２８ｍｌ）−ピリジン（５゜６　ｍｌ　）混液中に溶解した。室温で１ 時間撹拌後、溶媒と過剰試薬を減圧除去し、残留物を瞬間カラムクロマトグラフ ィ　（Ｓｉ０２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８／２）により精製した。２６０　ｌ ｌ１ｇ　（８４９６）のＥＯ４７を紫色結晶として得た。

ｍｐ　：１４９〜１５０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３１０（ＮＨ）。

１７３０（エステル　Ｃ−０）。

１６６０　（キノン　Ｃ−０） １５９０（キノン　Ｃ−Ｃ）。

６．４〜６．６　（ｍ、２Ｈ，ＮＨ。

Ｃ旦讃ＣＨＣＨ２−）。

６．１０　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

Ｊ＝５．９　Ｈｚ。

ＣＨ−Ｃ旦ＣＨ２）＋ ５．２４　（ｓ、２Ｈ，芳香族ＣＨ２−）　＋５．１７　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６） 。

４．７５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−５，９゜３．９７　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）。

３．０５〜３．２　（ｍ、３Ｈ，Ｃ旦２　ＮＨ）。

２．５５　（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６，１Ｈｚ。

−Ｃ旦２　Ｎ　（ＣＨＩ　）　２３　。

２．２３　［ｓ、６Ｈ，Ｎ　（ＣＨＩ　）２　］　。

２．２１と２．０６　（ｓ、３Ｂ）。

元素分析（％）：Ｃｚ＋Ｈ２ｙＮｓＯｉとしてＣ６０゜３７、Ｈ６，５５、ＮＩ ｏ、０５、理論値Ｃ６０，４２、Ｈ６，５２、Ｎ１０．０７゜ 実施例２７ ３−アセトキシメチル−５−’［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−１− アミノコ−１−メチル−β−エン−α−オール　アセテート（ＥＯ４８）ＥＯ４ ７（５０ｍｇ、０．１２０ｍｗｏｌ）と無水メタノール（２０ｍｌ）　ＮＥｔｓ 　（０，５ｍ１）混合の溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させた あと、残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉＯ２、ＣＨ２Ｃ１２／　 Ｍ　ｅ　ＯＨ８／　２　）により精製した。２５ａｇ（５７％）のＥ０４８を紫 色結晶として得た。

ｍｐ：１５３〜１５５℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００〜３５００　（ＮＨ，ＯＨ）。

１７３０　（エステル　Ｃ−０）。

１６６０　（キノン　Ｃ−０） １５９０（キノン　Ｃ−Ｃ）。

’ＮＭＲσ（ＣＤＣＩｓ）： ６．５０　（ｄｔ、ＩＨ，１６，１Ｈｚ。

１．５　Ｈｚ、ＣＨ２Ｃｌ２）Ｉｚ−）。

６、　４２　（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）。

６、１６　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．　１　Ｈｚ。

４、　３７　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−４，７゜Ｊ＝１．　６．　Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨＣＨ２）。

３、　９６　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）。

３．０５〜３．２　（ｍ、２Ｈ，Ｃ旦、ＮＨ）。

２、　５５　［ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．　１　Ｈｚ。

−ＣＨ２Ｎ　（ＣＨｓ　）　２　］　。

２、　２４　［ｓ、６Ｈ，Ｎ　（ＣＨｓ　）２　］　。

２、　０６　（ｓ、３Ｈ）　。

元素分析（％）：Ｃ２電Ｈ２，Ｎ、Ｏ，としてＣ６０゜３７、Ｈ６，５５、Ｎ１ ０．０５、理論値Ｃ６０，４２、Ｈ６，５２、Ｎ１０．０７゜ ＦＤＭＳ　：　ｍ、／　ｅ　３７　５　（Ｍ）　。

実施例２８ −α−オール　（Ｅ　０４８） 様の手法に従った。

収率ニア４％、暗紫色結晶。

ｍｐ：　２０８〜２１０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００〜３５００　（ＮＨ，０）Ｉ）。

１６５０　（キノン　Ｃ−０） １５９０　（キノン　Ｃ−Ｃ）。

”　Ｎ　Ｍ　Ｒσ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｉ　）　：８．４５〜８．５５　（ｍ 、ＩＨ，フェニルＨ）。

７．７〜７．８５　（ｍ、ＩＨ，フェニルＨ）。

７．２〜７．４５　（ｍ、３Ｈ，フェニルＨ，ＮＨ）。

６．４〜６．６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨＣＨ２）。

５．１７　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．０４と４．７７　（ｍ、ＩＨ，ＯＨ）。

４．５６　（ｄ、２Ｈ，芳香族ＣＨ２）１４．２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨＣ旦 ２）。

３．９２　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨり。

３、４５〜３．６　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ旦２　Ｎ　Ｈ）　＋３、　０４　（ｔ、２ Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ。

−Ｃｌ、フェニル）。

ＦＤＭＳ　：　ｍ／ｅ３６７　ＣＭ”　）。

実施例２９ ３−アセトキシメチル−１−メチル−５−［２−インドール−４１，７−ジオン ］プロブーβ−エンーα−イル　アセテート（ＥＯ５２） ＥＯ４７（実施例２６）の合成法に準拠した。

収率：８６％、紫色結晶。

ｍ＋）７１５６〜１５７℃。

ＩＲ（ＣＨＣｌｉ　）： ３３００　（ＮＨ）。

１７３０　（エステル　Ｃ−０）。

１６６０　（キノン　Ｃ−０）。

１５９０　（キノン　Ｃ−（：）。

ＩＮ　Ｍ　Ｒσ（ＣＤＣＩ、）： ８．５５〜８．６　（ｍ、ＩＨ，フェニルＨ）。

７．５５〜７．６５　（ｍ、ＩＨ，フェニルＨ）。

７．１〜７．２　（ｍ、２Ｈ，フェニルＨ）＋６．４〜６．６　（ｍ、２Ｈ，Ｃ Ｈ−ＣＨＣＨ２。

ＮＨ）。

６．０７　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．０　Ｈｚ。

Ｊ＝５．　９　Ｈｚ。

ＣＨ＝ＣＨＣＨ＞　）。

５、　２４　（ｓ、１Ｂ、Ｈ−６）。

５．２２　（ｓ、２Ｈ，芳香族Ｃ旦２−）。

４、　７３　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−５，９゜Ｊ−１゜２　Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ ）。

３、　９６　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｊ　）。

３．５〜３．６　（ｍ、２Ｈ，Ｃ旦、ＮＩ（）　。

３、　０９　（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６，６Ｈｚ。

−ＣＨ，−フェニル）。

２．１０と２．０４　（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＣＨＩ　）。

ＦＤＭＳ　：　ｍ／ｅ４５１　ＣＭ　）　。

実施例３０ ３−アセトキシメチル−１−メチル−５−プロピレンアミノ−２−［ＩＨ−イン ドール−４，７−ジオン］プロブーβ−エンーα−イル　アセテート（ＥＯ５３ ）ＥＯ４７（実施例２６ｂ）と同様の手法に従い、ＥＯ７からＥＯ５３を合成し た。

収率ニア０％、紫色結晶。

ｍｐ　：１４３〜１４５℃（ＭｅＯＨ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｇ　）　： １７３５　（エステル　Ｃ−０）。

１６６５　（キノン　Ｃ−０）。

１５８５（キノン　ｃ−ｃ）。

ＩＮＭＲｃｙ　（ＣＤＣ１Ｂ　）： ６．５１　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

Ｊ＝１．　３　Ｈｚ。

Ｃ旦−ＣＨＣＨ２−’）。

６．１２　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１　Ｈｚ。

Ｊ＝５．８　Ｈｚ。

ＣＨ−Ｃ１（ＣＨ２−）。

５．７９　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。

５．２７　（ｓ、２Ｈ，芳香族Ｃ旦２−）。

４．７６　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−５，８゜Ｊ−１，３Ｈｚ、ＣＨ−ＣＨＣＨ２）。

３．９４　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ　）。

２．２５〜２．４　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＣＨ３）。

２．０５〜２．２０　（ｍ、６Ｈ，−ＣＯＣＨｌ。

ＣＨ２Ｎ）。

１．４２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ−５，５Ｈｚ生物学データ（生体外実験） フリー・ユニバシテー・オン・アムステルダム（ＦｒｅｅＵｎｌｖｅｒｓｌｔｙ 　ｏｒ　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　）において、Ｌ１２１０細胞とＲ９−１細胞（横 紋筋内腫瘍）に対するインドロキノン化合物■（式■）の生物液検定法による細 胞毒性活性を試験した（表−１）。一方、チー・エフ・オー・リースウィーク（ ＴＮＯＲｌｊｓｖｉｊｋ）においては、７ＦＪの化合物（Ｅｏｌ、Ｒ０２、Ｒ０ ４、Ｆｅ７、Ｆｅ９、Ｅｏｌ６およびＥｏｌ７）の波条検定法によるＬ１２１０ 活性を調べ、さらに４種の化合物（ＥＯＩ、Ｆｅ２、Ｆｅ４およびＦｅ９）の最 小活性服用量をランパーツ（Ｌａ１ｂｅｒｔｓ）らの方法によって測定した［オ ンコロジー（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、４０．３０１　（１９８３）］　（表２）。

Ｅｏｌ、Ｆｅ２、Ｆｅ４、ＥＯ４Ａ、Ｆｅ８、Ｆｅ９、Ｆｅ３３およびＲ０３５ の８種については、５組のヒト腫瘍線パネルによる試験を行った（ＴＮＯ，表３ ）。３種のＥｏｌ、Ｆｅ４およびＦｅ９を選択し、５組の遅速増殖ビト腫瘍線を 含む細胞毒性に付した［ユニバシテー・オン・フライブルグ（Ｕｎｉｖｅｒｓｌ ｔｙ　ｏｆ　Ｆｒｅｌｂｕｒｇ）　］　（表４）。

（１）Ｒ−１活性の測定（生物液検定）Ｒ−１活性の測定に際し、横紋筋内腫瘍 細胞を、１０％フェート・カーフ・セラム（Ｆｏｅｔｏ　Ｃａ１ｆ　Ｓｅｒｕｍ 、　Ｆｅ２　）により補充したダルベツコ（Ｄｕ　ｌ　ｂｅｃｃｏ）の媒体３　 ｍｌを含むファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）の多層容器（増殖面積９．６ｃｄ）（〜 １０６細胞／皿）の中に入れた。その細胞が重合体基質に付着して単層を形成し た時点で（約１６時間）、細胞と、同上媒体に溶解の適正濃度の被験化合物を加 湿空気中、５％ＣＯ２雰囲気、３７℃で培養した。ついで薬液を除去、細胞を新 鮮媒体で被覆した。４８時間経過後、細胞を抗トリプシン化し、その数をシスメ ツクス（Ｓｙｓｗｅｘ）のマイクロセルカウンター（ＣＣＩＩＧ　）より算出し た。

ＭＭＣのＲ−１活性も表１に併記した。

」髪土」記しＬＸ ε０６４　ＣＣＨ３ＨＣＨ３５ＣＳＮ（Ｅ１２０Ａｃ　−−ＷＬＣＮＨ２ｏ、ｏ ３．ｏ、ｏｓ （２）Ｌ１２１０活性の測定（生物液検定）Ｌ１２１０細胞を、１５％ＦＣ３と ２−メルカプトエタノール（６０μａｏｌ　）にて補充したＲ　Ｐ　Ｍ　Ｉ使用 のＦａｌｃｏｎ容器中で懸濁液として増殖させた。その細胞と被験化合物を加湿 空気中、５％ＣＯ２雰囲気、３７℃で４８時間連続培養したあと、細胞数をＳｙ ｓｍｅｘ力ウターで計つした。結果を表１に示した。

（３）Ｌ１２１０活性の測定（波条検定）この検定法は、マーチン（Ｍａｒｔｉ ｎ）らの方法［キャンサー・ヘモセラビー・レボ−）　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅ ｍｏｔｈｅｒ、Ｒｅｐｏ、　５１．４５１１９６７））とエル・エム・ファン・ ブッテン（１９７８）　］の改良型であり、Ｌ１２１０の細胞集落を軟質寒天中 で増殖させる方法を採用した。Ｌ１２１０細胞の懸濁培養物から１００個の細胞 （０，１ｍ１）を、軟質寒天増殖媒体１　ｍｌと適正濃度の被験化合物を含む３ ．５龍培養皿（Ｆａｌｃｏｎ）に塗布した。寒天媒体の組成は、ウマの１５．８ ％血清２−メルカプトエタノール６０μｍ。

１、Ｌ−アスパラギン２０ｍｇ／ｍｌおよび寒天０．３％［デフコ（Ｄｌｆｃｏ 　）　］であった。培養皿を加湿空気中、１０％ＣＯ２雰囲気、３７℃で８日間 培養したあと、細胞集落数をめることにより、服用量効果曲線を得た。

ＩＤ−５０の計算値は表１に示したとおりであった。

インドロキノン■（式ｍ）の生体外Ｌ１２１０とＲ−１活性を上述の生物液検定 法によって測定し、被験化合物のＩＲ−５０値を表ＩＡに示した。

１ｖラーイシ１：Ｏキノン　ジエステルの生弥外桑′ｈ注）還元電位（Ｅ　ｌ／ ２　）の測定はユニバシテー・オン・アンダーシテー（ｎｌｖｅｒｓｉｔｙ　ｏ ｒ　Ｌｌｎｄｅｒｃｌｔｙ）による。

最初の測定電位のみ表示。

（４）最小活性服用量の測定（Ｌ　１２１０、生物液検定）前掲のＬａｍｂｅｒ ｔｓらの方法により、ＥＯｌ、ＥＯ２、ＥＯ４およびＥＯ９について調べた。被 験化合物の適正濃度を拡大し、培養媒体と被験化合物の存在下、Ｌ１２１０細胞 を一連の容量内で増殖させた。所定の培養時間経過後、被験化合物の最小活性服 用ｉ：ｋ（ＬＡＤ　）を決定した。その決定に当り、被験化合物の析出点直径と 、培養物と細胞懸濁液のみを含み、したがって増殖抑制値直径の小さい対照品と を比較した（表２）。

生吻癩−♂’ｌ’（） ε９口、　Ｉ　ＩＣ２４−２０４８１Ｃ２４−２０４１３５０，２１０２４・２ ０４ＪＩ　１口２４・２ｏ４８巳０．４３２・６４６４ ε、０．９　５ｔ２．＋０２４　＋Ｃ２４蛙ン　ＬＡＩ）２１よ （５）ヒト腫瘍線パネル活性の測定（ＴＮＯ）被験化合物の細胞塞栓活性を、後 述の５組のヒト腫瘍線に対して生物液検定するＴＮＯのビー・レリベルト（Ｐ、 Ｌｅｌｉｅｖｅｌｄ　）により確立された新選別法に従って試験した。

ｏＡ２０４細胞、横紋筋内腫瘍 ｏ　’Ｍ　ＣＦ　−７乳腺ガン細胞、腫瘍受容体陽性［ジー・ジェー・ゴールデ ンバーグ（Ｇ、　Ｊ　、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ）とイー・チー・フローゼ（Ｅ、 に、Ｆｒｏｅｓｅ）　、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｅｒ　Ｒｅｓ、）　、４ ２．５１４７　（１９８２）　）ｏＴ２４細胞、膀胱腫瘍 ｏ　Ｗ　ｉ　Ｄ　ｒ細胞、結腸腫瘍　［ビー・ノグチ　（Ｐ。

Ｎｏｇｕｃｈｉ　）ら、インヒト０　（Ｉｎ　ＶｉＬｒｏ、　）　、１５ｓ４０ １　（１９７９）コ ｏ　Ｉ　ｇＲ３７細胞、色素細胞腫 新ＴＮＯ選別法を実証するために、次項を適用するＯｏ　Ｍ　ＣＦ乳腺ガン細胞 を通常のごとく使用し、ホルモン感性を測定することＯ ｏ　Ｗ　ｉ　Ｄ　ｒ腫瘍は、新生体外選別法用の腫瘍細胞線の一集落として目下 ＮＣＩで研究中であること。

２４個の容量の組織培養集落［コースタ−３５２４（Ｃｏａｓｔａｒ　３５２４ ）中で被験化合物とアトリアマイくン１；連続暴露したあと、細胞を固定、染色 する。薬剤濃度を高め、抑制濃度を定性的に評価する。

実験要領は以下のとおりである。

ヒト腫瘍細胞：１０％ＦＣＳで補充のＤｕｌｂｅｑｃＯ媒体中に保持 Ａ、ＴおよびＺ細胞懸濁液：５．１０’細胞／　ｍ１ＭおよびＷ細胞懸濁液：１ ０１細胞／　ｍｌ細胞接植：１６順容量、４８時間（０，５１ｍ１細胞懸濁液／ 容量） 薬剤：ハンクス（Ｈａｎｋｓ　）の緩衝平衝塩溶液とエタノール混液中に適正濃 度で溶解、薬剤溶液（０，０５ｍ１）を各容量に添加、各容量中の最終エタノー ル濃度１％以下 培養：細胞と被験化合物の連続培養、加湿空気、１０％Ｃ０２雰囲気、３７℃、 ７２時間 抑制服用量の決定：細胞を固定、クリスタルノくイオレットのメタノールホルム アルデヒ ド溶液で染色 ｍ：細胞増殖抑制効果なし ＋：細胞全面殺傷 ヒト腫瘍線のＴＮＯパネルにおいて、ある種インドロキノン化合物が高度の選択 性のある生体外毒性効果を奉した（表３）。参照化合物としてアドリアマイシン を、対照としてマイトマイシンＣ等の細胞塞栓剤を使用した。

（６）遅速増殖ヒト腫瘍線活性の測定 ３種のインドロキノン化合物について、５組のヒト腫瘍細胞線つまり肺Ｎ５ＣＬ Ｃ，乳腺、腎および２種の結腸の集落形成抑制能をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ Ｆｒｅｉｂｕｒｇにおいて試験した（表４）。０．０１Ｍｇ　／　ｍｌの低濃度 ではＥＯ９とＥＯ４が肺細胞に対して活性を有しする一方、０．１Ｍｇ　／　ｍ ｌの高濃度になると３種とも全細胞線に活性を呈した。

遭覇長ｔｓ＋＝よろ伸１衾管内１ｙ１形犬柳も１１Ｃｏ＋ｏｎ＋ｓ１．４７−９ ＋＋５＋、５Ｇ、５５．１０８・コアー２＋−Ｃｏｌｏｎ２　１３６・　２０− −　１−−−　ａ６ａ　ｙｏ−ｎ　−−ｙ＋・　２４−−　３−−んｔａｒｎ＋ ｙｎｒｙ：１ｌ−２−−０−９５−４６−０−−９９−０−０−Ｒ＠ｒ＋ａｌ　 １２３−　１１＝　Ｏ＝　１０８．　８８．　４１会Ｎε　ｇａ−ｏ−（７）パ ラ−インドロキノンの電気化学的性状細胞毒性作用時のインドロキノンＨの生物 還元活性メカニズムを実証するために、ユニバシテー・オン・ユトレヒト（Ｕｎ ｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｌ’　ＵＬｖｅｒｃｈｔ）におい電気化学的考察を行った 。表５から明らかなように、直流電流の電圧−電流曲線によると、ＥＯ７はベン ゾキノン核の可逆還元を表わす還元波を示した。一方、ＥＯＩとＥＯ６の曲線は ２波またはそれ以上の還元波を有することから、電気化学還元中に電気化学的に 還元可能な新たな化合物が形成されることを示している。この化合物形成は、１ 基または側基のＯＡｃ基を除去することに起因すると考えられる。同様の波がＭ ＭＣの還元反応においても認められている。後者の結果は、ＥＯ６環状電圧電流 実験により確認された。還元波と酸化波の形状および寸法は著しく異なるが、第 一サイクル後に化学的に捕捉した中間体ははどちらかという可逆的な電圧電流曲 線を呈する。以上の実験から明らかなごとく、キノン環の還元に引き続いて、試 験管内活性に重要な化学反応が発生する。

五−ｊ− イ←ご一−ｉ１力） ＣＯ７，ＩＰＯＬＩＮＤＩＩＩＩｌｌＩＶε０１　・３６７　−シ；５　・７７ ５ε０６　．５＋５　・６ｏロ　・Ｓε５ε０７　・コ５７ ε０８　・３ａり　・７ａロ εロ　９　、コ７り　・フ８５ ε□ｎ　、４３Ｑ ε０１２　−４２つ （８）インドロキノンＨの構造パラメーターと生体外細胞毒性の関係 まず置換基Ｒ２とＲ３の性状がＩＤ−５０値に及ぼす影響について述べる（表６ ）。一般にインドロキノンは２組の細胞線に対して異なった毒性を示す。Ｒ２と Ｒ。

の電子供与能が高まると、活性は著しく低下する。ＥＯ４７とＥＯ５２が高活性 （Ｒ−１）を有する理由は、還元活性化時に分子内プロトンが別の窒素原子に奪 われるためであろうと思われる。Ｃ−７に−Ｎ−ＣＨ−（ＣＨｌ）２を結合した 新規なＣ−７Ｍ　Ｎｉ　Ｃ同族体の活性にも多分に同様のことがいえる。

］し」五− Ｒ２ヒｐ３のＩＤ・５０値１こ引ま゛４彬饗つぎに残基Ｘ、とＸ２の性状がｒＲ −５０値に及ぼす影響について述べる（表７）。Ｘ、とＸ、の残基能が低下する と、ＩＤ−５０値が上昇する。最も顕著なのはＣ−１０のＸｌであり、ＥＯ３９ のＲ−１活性に認められる。還元実験ＣＭ２／ｐｔ０２）から、−電子または二 電子還元ＥＯ３９が分解して反応性のイミニウムやキノンメチド種に転化する傾 向にあると実証されている（図表Ｘｎ）。

表−ニー Ｘ１’ｃ　Ｘ２のＩＤ−５０値１こ■１ミ゛４影零Ｏ３９ 記表… アジリジニルインドロキノンの生体外活性について述べれば（表８．第１図）、 キノン核のメチル基をアジリジニル基で置換すると、ＩＤ−５０値が大幅に低下 する。

特に、Ｒ−１において顕著である。この群のインドロキノンに別のアルキル化点 の存在することが、Ｌ０４をＮａ２５２ｏａで還元し、同時に反応性中間体をＮ 、Ｎ−ジエルチジチオ力ルバメート　アニオンで促える実験から明らかになって いる（図表８）。

表一旦一 ７ジソジ゛ニル　イシｋＯキフンの言直に管内Ｃ名イ生［コ衾］コニ 実験の結果、Ｒ−１の抑制服用量は一般にＬ１２１０におけるより低いと判明し た。アジリジニ環のいずれかの炭素原子に、またはインドール核のＣ−６炭素原 子にメチル基を導入すると、インドロキノンの細胞毒性活性が極端に低下する。

生物学データ（生体内実験） （１）急性毒性の測定 急性毒性実験をＴＮＯを行った。被験動物として雑種雄マウスを使用した［シー ５７・ブラック／ソーＸシー・ビー・ニー／ソー・エフ・フル（Ｃ５７Ｂｌａｃ ｋ／Ｒ１ｇ　ＸＣＢＡ／Ｒｉｇ　Ｆｌ）　］。薬剤はカルボキシメチルセルロー スの懸濁液（２％）として、第１日月に１回のみの服用で、腹腔内に投与した。

結果を表９に示す。

（２）生体内のＬ１２１０の実験 実験はＴＮＯで行った。被験動物はバルブ／シーＸデー−ビー−ニー　２ｓフ・ エル（Ｂａｌｂ／Ｃｘ　ＤＢＡ　２　Ｆｌ）の雑種雄マウスを使用した。薬剤は カルボキシメチルセルロースの懸濁液（２％）として、第１日月に１回のみの服 用で、腹腔内に投与した。結果は表９に示した。

−表一」− ｉｎ＠’ｔ”ｉ　ｉ−ｚ’ｐ’　ＥイＡ≦いＡ　し１゛２−１０１０、１５，２ ５　ＴＯＯ １０ロｊ２５ｊ６０．２００８９ εｏ１７５０・８０ ５ｏ、６０　１００ ８　１７Ｓ （３）生体内Ｐ３３８実験 実験はブラッセルのインスチチュート・ジュールス・ポルプツト（Ｉｎｓｔｉｔ ｕｔｅ　Ｊｕｌｅｓ　Ｂｏｒｄｅｒ）で行った。被験動物としてシー・デー・エ フ（ＣＤＦ　）の雌マウスを使用した。マウスの腹腔内にｌＸｌ０’　Ｐ３８８ 腫瘍細胞を接種し、４８時間後、薬剤をツイーン８０　（Ｔｖｅｅｎ　８０）ま たは生理食塩水の懸濁液として投与した。各服用量の動物群は６匹とした。投与 期間１〜５日間とし、対照として生理食塩水を注射したマウス１８匹を適用した 。薬剤中のＥ０４とＥＯ３５が最適服用量（Ｔ／Ｃ約１３０２６）で再現性のあ る最大活性を示した（表１０）。

生ＳＲＰａ５ｅ凄ｇ＜　ＣＮＣＬ） εＯ３５４ＣＯ＋：１Ｔ （４）インドロキノンＥＯ９の膚色マウスによるヒト腫瘍異植体のＩ１ｍ瘍増殖 抑制 生体外実験の結果を総合したうえで、拡大生体内実験用にＥＯ９を選択した。膚 色マウスに異積した４種のヒトｕ瘍異種体について、同化合物の活性を測定した 。実験はＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｆｒｅｉｂｕｒｇのエッチ・エッチ・フ ィビグ（Ｈ，Ｈ，Ｆｌｃｂｉｇ）と［肺−ＮＳＣＬＣ（ＬＸＧＦ）線、腎線、孔 線、Ｈ，１１，Ｆｉｅｂｉｇら、ベピリング・インスチチュート・ミッテルング （ＢｃｈｒｌｎｇＩｎｓｔ、　Ｍｉｔｔ、　）　、７４．３４３［、Ｆｒｅｅ　 Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｈｏ５ｐＩｔａｌ　Ａｍｓｔｅｒｄａｍのイー・ボー及 ン（Ｅ、Ｂｏｖｅｎ）と［オバリアン（Ｑｖ２ｒｌａｎ）（ＭＲＩ−１１−２０ ７）線、Ｅ、Ｂｏｖｅら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　） 　ｓ　４５％　８６　（１９８５）およびＥ、Ｂｏｖｅら、ユーロピアン・ジャ ーナル・オン・クリニカル・オンコロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　ＣｌＩｎ、　０ｎ ｃｏ１．）　、２４．１２５３　（１９８５）］の両博士によって行われた。

肺−ＮＳＣＬＣ（ＬＸＦＧ）線： 生体外実験（表４）と同様に評価した。腫瘍を皮下移植したあと、ＥＯ９を服用 量４　ｔｌＩｇ　／　ｋｇと６　ｃｒａｇ　／　ｋｇ　、服用期間１４日と２１ 日にわたって静脈内に投与した。最適増殖抑制４２％と特異増殖遅延１．０３が 得られた（第２図）。

腎線： 生体外実験（表４）と同様に評価した。腫瘍の皮下移植後、ＥＯ９を服用量４卸 ｇ　／　ｋｇと６ｍｇ　／　ｋｇ、服用期間２２０と２９日にわたって静脈内に 投与した。有意の抑制効果は達成できなかった（第３図）。

なる。Ｍ！瘍を皮下に移植し、ついでＥＯ９の静脈投与を行った。服用量と服用 期間はそれぞれ４　ｍｇ　／　ｋｇと６ｍｇ／ｋｇ、２２日と２９日とした。５ １％で最適抑制効果に達した（第４図）。

オバリアン（ＭＨＩ−Ｈ−２０７）線：実験は上述ののボーベン博士の下で行わ れた。

動物、物質および方法： マウス：生後８〜１０週のＣ５７Ｂ１雌マウスを使用し、直径２龍の腫瘍片を両 側移植した。

治療： 投与前のＥＯ９を濃度０．５ｔｎｇ／ｍｌで生理食塩水に溶解した。服用量と服 用期間は、ネズミの腫瘍系実験と、非腫瘍接種マウスによる詮索実験から導き出 した。腫瘍の大きさが５０〜１５０＋ｎｍ’のとき、静脈投与により治療を開始 した。６〜７匹群の腫瘍担持マウスを治療用に、５〜６匹群の腫瘍マウスを対照 用にそれぞれ無作為に供した。

薬効評価： 腫瘍の三元寸法を週当り２回測定した。治療マウスと対照マウスの相対腫瘍容量 の平均値（Ｘ　１００．％　Ｔ／Ｃ）として薬効を表示した。最終注射後３５日 以内に最適値を算出した。毒性死（最終注射後２週間以内の死）は評価の対象か ら除外した。

ＭＨＩ−Ｈ−２０７： ニー・イー・ボグデン（Ａ、Ｅ、Ｂｏｇｄｅｎ）博士から提供された無鑑別の、 倍増時間３〜５日間の腺ガン腎臓を使用結果： ＥＯ９を服用ｉ：Ｌ５　ｍｇ　／　ｋｇと６　ｍｇ　／　ｋｇで静脈投与し、９ ８９６で最適抑制効果を得た（第５図）。臨床に適した化合物との卵巣ガンに対 する活性を比較した（表１１）。

五−曳− ε０９　５　０．７　３．８　−Ｑ／７ε０９　６　ｏ、７　２．ａ　１ｎ こＲ：完全快方 一相対嗅穐オ法　良メし２ 粗対哩嶋、第５去　沈メ＆Ｗ ；Ｆ８対晩礁オミム　αにｂ’７ 国際調査報告 ＧＥεフＯフ２已３ ＳＡ二６ε已Ｏ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔１〕次の一般式で表されるインドロキノン化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキ ル基、アルコキシ基、アリロキシ基、アルキルチオ基、アルルチオ基、一級また は二級アミノ基、水酸基またはアミノ基、Ｒ５は水素原子、水酸基、アルコキシ 基、置換されてもよいアルキル基または炭水化物基、 Ｒ６とＲ７はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基、 Ｒ６は−ＣＨ２Ｘ１基、−ＣＯ２−Ｍ＋基（式中、Ｍは金属イオン）、−ＣＯ２ Ｒ１０基（式中、Ｒ１０は水素原子または置換されてもよいアルキル基）または −ＣＯＮＲ′Ｒ′基（式中、Ｒ′とＲ′′はそれぞれ水素原子または置換されて もよいアルキル基、Ｒ９は−ＣＲ１１Ｒ１２Ｘ２基、−ＣＯ２−Ｍ＋基（式中、 Ｍ＋は前記定義に同じ）、−ＣＯ２Ｒ１３基、ここでＲ１１、Ｒ１２とＲ１３は それぞれ水素原子または置換されてもよいアルキル基を示し、または−ＣＯＮＲ ′Ｒ′′基（式中、Ｒ′とＲ′′は前記定義に同じ）、 Ｘ１とＸ２が存在する場合、それぞれ水素原子またはＯＨ、ＯＲ−ＯＣ＝ＯＲ、 −ＯＣＯ２Ｒ、−ＯＣ＝ＯＮＲＲ、ＳＨ、ＳＲ、−ＳＣ＝ＯＲ、−ＳＣ＝ＳＲ、 −ＳＣＯ２Ｒ、−ＳＣ＝ＳＯＲ、−ＳＣ−ＯＮＲＲ、−ＳＣ＝ＳＮＲＲ、−ＮＲ Ｒ、ここでＲは水素原子または置換されてもよいアルキル基を示し、−ＯＳＯＲ 、−ＯＳＯ２ＲおよびＯＰ（ＯＲ）２、ここでＲは水素原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいアリール基または炭水化物基を示す群から選ばれ る基を示し、Ｘ１とＸ２は同じでも異なってもよい。 〔２〕次の一般式で表わされる請求項１に記載のインドロキノン化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２は−ＯＣＨ３基または一級または二級アミノ基、 Ｒ３は水素原子またはメチル基、 Ｒ５はメチル基またはブチル基、 Ｘ１とＸ２はそれぞれ水素原子または−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＣＯＯＣＨ３、− ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＯＣ４ Ｈ９、−ＮＨＣ６Ｈ５、ＳＣ＝ＯＯＣ２Ｈ３および−ＯＣＨ３の群から選ばれる 基を示し、Ｘ１とＸ２は同じでも異なってもよい。 〔３〕次の一般式で表わされる請求項１に記載のインドロキノン化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２、Ｒ３とＲ５は前期定義に同じである。 〔４〕次の一般式で表わされるインドロキノン化合物を製造する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２は−ＯＣＨ３基または一級または二級アミノ基、 Ｒ３は水素原子またはメチル基、 Ｘ１とＸ２はそれぞれ水素原子または−ＯＡｃ、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ ２、−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＯＣ４Ｈ９、− ＮＨＣ６Ｈ５、−ＳＣ＝ＯＯＣ２Ｈ５および−ＯＣＨ３の群から選ばれる基を示 し、Ｘ１とＸ２は同じでも異なってもよいが、どちらも−ＯＨ基を示さず、次式 の化合物と ▲数式、化学式、表等があります▼ ２個のＯＨ基を所望の官能基Ｘ１とＸ２に置き換えるような試薬とを反応させ、 および／または所望のアミノ基Ｒ２に相当する過剰の一級または二級アミンとを 反応させる製造方法。 〔５〕次の一般式で表わされるインドロキノン化合物を製造する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ１とＸ２はともに−ＯＡｃ基、−ＯＣＯＣＨ３基、−ＯＣＨＮＨ２基、 または−ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ基、またはＸ１が−ＯＨ３基で、Ｘ２が− ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ１基を示し、 次式の化合物ＥＯ７ ▲数式、化学式、表等があります▼ の２個のＯＨ基を適切な試薬で処理して所望の官能基Ｘ１とＸ２に置き換える製 造方法。 〔６〕Ｘ１とＸ２がともにＯＡｃ基を示し、化合物ＥＯ７を無水酢酸と反応させ る請求項６に記載の製造方法。 〔７〕Ｘ１とＸ２がともにＯＣＯＣＨ３基を示し、化合物ＥＯ７をクロロ蟻酸メ チルと反応させる請求項５に記載の製造方法。 〔８〕Ｘ１とＸ２がともにＯＣＮＨ２基を示し、加工物ＥＯ７をクロロ蟻酸フェ ニルと、ついでアンモニアと反応させる請求項５に記載の製造方法。 〔９〕Ｘ１とＸ２がともにＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ基を示し、化合物ＥＯ７ をＮ−クロロエチルイソシアネートと反応させる請求項５に記載の製造方法。 〔１０〕Ｘ１がＯＣＨ３基を、Ｘ２がＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ基を示し、化 合物ＥＯ７をＮ−クロロエチルイソシアネートと反応させ、その生成物をメタノ ールで再結晶せしめる請求項５に記載の製造方法。 〔１１〕次の一般式で表わされるインドロキノン化合物を製造する方法であって 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２は一級または二級アミノ基を示し、次式の化合物ＥＰ７と ▲数式、化学式、表等があります▼ 過剰の一級または二級アミンとを反応させる製造方法。 〔１２〕次の一般式で表わされるインドロキノン化合物を製造する方法であって 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２は一級または二級アミノ基を示し、次式の化合物と ▲数式、化学式、表等があります▼ 無水酢酸とを反応させることにより、次式の化合物ＥＯ１を形成せしめ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ついでその化合物ＥＯ１を過剰の一級または二級アミンと反応させる製造方法。 〔１３〕次式で表わされるインドロキノン化合物を製造する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ メチル−５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−［１Ｈ−イ ンドール４，７−ジオン］アタリレートを過剰のアジリジンと反応させる製造方 法。 〔１４〕次式の化合物ＥＯ７を製造する方法であって、▲数式、化学式、表等が あります▼ （ａ）ｍ−クロロフェノール（１）を３−クロロ−４−ニトロソフェノール（２ ）にニトロ化する工程、（ｂ）（２）を３−クロロ−４−ニトロフェノール（３ ）に酸化する工程、 （ｃ）（３）を３−クロロ−４−ニトロアニゾール（４）に転換する工程、 （ｄ）（４）にＮａＯＨとシアノ酢酸エチルを反応させたあと、酸性化によりエ チル５−メトキシ−２−ニトロフェニルシアノ酢酸（５）を形成する工程、（ｅ ）（５）とＨＣｌをエタノール溶液中で反応させ、ジエチル５−メトキシ−２− ニトロフェニルマロン酸（６）に転換する工程、 （ｆ）（６）をジエチル２−アミノ−５−メトキシフェニルマロン酸（７）に接 触転換する工程、（ｇ）（７）を３−アクリル酸ホルミンと縮合し、２−イミン （８）を形成する工程、 （ｈ）（８）の１，５−電気環化により、メチル３，３−ジエトキシカルボニル −２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−インドール酢酸を導く工程、（ｉ）（ ９）と無水酢酸を反応させ、Ｎ−アセチル誘導体（１０）を形成する工程、 （ｊ）（１０）とＫＯＨをエタノール溶液中で反応させ、Ｎ−アセチル−３−カ ルボキシ−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−インドール酢酸（１１）を導 く工程、（ｋ）（１１）にＫ２ＣＯ３と硫酸ジメチルを反応させ、メチル−Ｎ− アセチル−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メトキシカルボキニル−２− インドール酢酸（１２）を形成する工程、 （１）（１２）とＤＤＱの反応により、Ｎ−アセチル−５メトキシ−３−メトキ シカルボキニル−１，２−インドール酢酸（１３）を導く工程、 （ｍ）（１３）を瞬間カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル５−メト キシ−３−メトキシカルボキニル−２−インドール酢酸（１４）を導く工程、（ ｎ）（１４）を４−ニトロ誘導体（１５）にニトロ化する工程、 （ｏ）（１５）ＮａＨと、ついでメチルハライドと反応させ、メチル５−メトキ シ−３−メトキシカルボキニル−Ｎ−メチル−４−ニトロ−２−２−インドール 酢酸（１６）を導く工程、 （ｐ）（１６）を４−アミノ誘導体に還元する工程、（ｑ）（１７）をフレミー 塩と反応させ、５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−４，７− ジオキソーンドール酢酸を形成する工程（１８）、（ｒ）（１８）を４，７ジヒ ドロキシ誘導体（１９）に還元する工程、 （ｓ）（１９）とジイソブチルアルミニウムハライドを反応し、ついでその生成 物をＦｅＣｌ３と反応させることにより、目的化合物（２０）を得る工程からな る製造方法。 〔１５〕化合物（２０）の６−位置の水素原子を別の置換基で置き換えるために 、置換されたｍ−クロロフェノールを工程（ａ）で使用する請求項１４に記載の 製造方法。 〔１６〕工程（ｏ）において誘導体（１５）を式Ｒ５Ｘ１のハライド（式中、Ｒ ５はメチル基以外のアルキル基）と反応させ、化合物（２０）のＮ−ＣＨ３をＮ Ｒ５により置き換える請求項１４または１５に記載の製造方法。 〔１７〕請求項１または２のインドロキノン化合物を必須成分とする細胞塞栓剤 。