JPH01502812A - ヒドロキシルアパタイト物質の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキシルアパタイト物質の製法 技術分野 本発明は、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液を加えて水熱転化によって炭素質ヒドロ キシルアパタイト物質を製造する方法に関する。出発物質として、有機物質から 精製された硬組織が使用される。

背景技術 ヒトの硬組織の無機部分は本質的に潜品質炭素質ヒドロキシルアパタイトから形 成されるので、この種のヒドロキシルアパタイト物質は、生体親和性移植片とし て、例えば、骨および歯用硬組織代替品として使用するのに好適である。

１つの方法が米国特許第３．９２９，９７１号明細書から既知である。この特許 によれば、ヒドロキシルアパタイト物質は、水熱処理によって生きている珊瑚お よびヒトデの霞石骨格から抽出する。この既知の方法は、水熱処理を比較的高温 で非常に高い圧力下において実施しなければならないという不利を有する。

移植片としてのヒドロキシルアパタイトの使用は、既知の製法の場合には、温度 、圧力および関係成分の化学ポテンシャルの結果として、高い欠損（ｄｅｆｅｃ ｔ）密度が生じないという不利を有する。このことは、アパタイト構造を有する 式　Ｃａ　（ＰＯ）　（ＯＨ）２の密な物質の理想的構造と前記物質との骨様差 を生ずる。これらの欠損密度は、例えば、カーボネートＣ０２−でのホスフェ− ）ＰＯ”−の置換により、または陽イオン副路子（ｓｕｂｌａｔｔｉｃｅ）形態 の迷走（ｓｔｒａｙ）イオン、特にアルカリ、並びに陰イオン副格子中のハロゲ ン化物により生ずることがある。更に、既知方法によって得られる製品は、移植 片としての用途に関して骨様潜晶化度（ｃｒｙｐｔｏｃｒｙｓｔａｌ　Ｉ　１ｎ １ｔｙ）の偏差の所望の要件を達成しない。

発明の開示 本発明の目的は、減少されたエネルギー要件および比較的低い圧力の結果として 、比較的短時間で実施でき且つ所望の骨様欠損密度および潜晶化度を与えること ができる前記種類の方法を提供することにある。

従って、本発明は、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液を加えて水熱転化によって炭素 質ヒドロキシルアパタイト物質を製造するにあたり（出発物質として有機物質を 含まない硬組織を使用する）、転化がオートクレーブ中でそれぞれの流体相の飽 和スチーム圧力において起こることを特徴とする炭素質ヒドロキシルアパタイト 物質の製法を提供する。

このように、目的は、使用すべきそれぞれの流体相の飽和スチーム圧力下でオー トクレーブ中における水熱転化によって達成される。飽和スチーム圧力は、耐圧 容器を完全には充填しないならば、到達される。既に操作時間２４時間未満およ び２００℃の温度を使用して、最適の転化が達成できる。

図面の簡単な説明 図は、異なる圧力および温度の場合の水とスチームとの間の関係を示すグラフで ある 発明を実施するための最良の形態 本発明の好ましい態様においては、置換溶液のｐＨ値の制御された調節によって 、好ましくは少なくとも８．５への調節によって、ヒドロキシルアパタイト以外 の相の形成は、抑制できる。

更に、フッ化物イオンの適当な添加によってＭｇ２〜オンの影響を抑制すること は、利益があることもある。

この処置は、マグネシウムイオンの含量が相殺し、それによって望ましくないβ −リン酸三カルシウム（β−ウィトロック石）の生成を妨げるという利点を有す る。更に、物質の結晶化度および欠損密度、即ち、物質の実際の構造およびこの ように物質の移植分野への適応は、フッ化物の添加によって合成時に達成される 。このことは、物質の人工エージングまたは硬化をもたらす。

好ましくは、本法は、調質（ｔｅｍｐｅｒｉｎｇ＞によるヒドロキシルアパタイ ト物質の後処理によって続けられる。これらの処置を通すことによっても、物質 の人工エージングまたは硬化を達成することができる。温度の結果として、欠損 密度は影響され、一方、クリスタライトの大きさは、調質時間と共に増大する。

特に、コンパクトな移植片の製造の場合には、ヒドロキシルアパタイト物質を結 合物質で処理した後、水熱処理の既述の工程を繰り返すことが有利である。この ようにして得られた物質は、通常の工具で加工できる。

或いは、水熱処理前の出発物質を結合物質で洗浄した後、出発物質および結合剤 を同時に転化すべきことも有利である。このようにして、本法は、加速できる。

消石灰は、好ましくは、結合剤として使用され、且つ水熱処理は、石灰の凝結後 に実施する。ヒドロキシルアパタイト物質を成形するためには、物質を型に配置 することが好都合である。

消石灰での処理前にヒドロキシルアパタイト物質を型に入れることが特に好まし い。

出発物質として、石灰外皮形成藻類の骨格を使用することが非常に有利であるこ とも立証された。このようにして、極めて微細な表面、多孔度および好細胞性表 面幾何学的形状を示し且つ器官形成物質と極めて類似であるヒドロキシルアパタ イト物質が、得られる。本発明に係る合成によって、出発物質の元の相互連結微 細孔構造が保持される。臨床試験においては、ここで得られたヒドロキシルアバ タイト物質は、生体親和性であるだけではなく、生活性であること、および骨ビ ルディング法で組み込まれるだけではなく、骨形成を開始し且つ支持する際にも 活性であることが示された。

或いは、出発物質として、有機多孔質硬質物質（組織）が、非常に好適である。

硬質物質は、有利には転化前に脱カーボンする。

本発明は、特に２５０℃までの温度で４０バールまでの圧力において、限定され た材料およびエネルギーコストで効率良い転化を保証する方法を提供する。それ は、なかんずく、外圧の使用を必要とし且つ耐熱貴金属製容器を必要とする水熱 合成と対照的であることが明らかに認められる。このことの他に、骨様であり且 つクリスタライトの大きさおよび欠損密度に鑑みて移植片として使用するのに優 秀である骨代替材料を、得ることができる。

本性を、特定の例を参照して今や更に説明する。

先ず、出発物質の有機成分を完全に除去した。このようにして、出発物質は、よ り高い温度で脱カーボンできる。次いで、下記プロセス工程を実施した：（１） 出発物質のクリーニング （１，１）双眼顕微鏡の使用による大粒異物粒子の分離 （１，２）２回蒸留された水での出発物質の反復洗浄、必要ならば高温での２回 蒸留された水での出発物質の反復洗浄 （２）出発物質のＭ　ｇ　２＋含量のＸ線撮影法による測定およびｋｉｇ＋含量 の相殺のためのＦ−イオンの添加。この相殺は、ＮＨＦ、アルカリフッ化物、Ｃ ａ　Ｆ　２、ＨＦなどの添加によって達成できる。

（３）合成 出発物質を好適な熱可塑性ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の内張りを 有し且つ濃厚（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液で覆われたオートクレーブに入れる。

必要ならば、Ｍｇ＋含量を相殺するために、バラグラフ２に既述のように、好適 なフッ化物を加える。

次いで、ｐＨ値を約８．５に調節する。オートクレーブを完全には充填せず、そ れゆえ高温において、飽和スチーム圧力が適応できる。最大温度はオートクレー ブの内張りのため、約２５０℃である。既に約２００℃において、最適の転化は ２４時間未満の時間にわたって達成できる。

（４）物質の後処理 反応後、ｐＨ値を確かめ（そして変化しないままであるべきである）、水相を捨 てる。転化されたヒドロキシルアパタイト物質を２回蒸留された水で数回洗浄し 、必要ならば短時間沸騰させる。その後、出発物質を１００℃よりも高い温度で 乾燥する。

（５）ヒドロキシルアパタイト物質の人工エージングまたは硬化 物質の結晶化度および欠損密度、即ち、物質の実際の構造、およびそれによって 物質の移植分野への適応は、合成時に前記方法でフッ化物の添加により、または 約５００℃までの温度での物質の調質により達成される。

それによって、一方、プローブの「カーボネート含量」の温度は、影響され、且 っ調質時間によってクリスタライトの大きさは増大する。

（６）ヒドロキシルアパタイト物質の圧密転化された出発物質を型または型枠に 振動的に入れ、消石灰（Ｃａ　（ＯＨ）２）で処理する。石灰の凝結後、型およ びその内容物を再度バラグラフ３に記載の合成工程に付す。このようにして、石 灰含有結合物質も、ヒドロキシルアパタイト物質に転化する。

一般原則として、炭素質または酸化物出発物質を結合剤で直接処理することが可 能であり、且つ１つの操作において炭素質または酸化物骨格および結合物質をヒ ドロキシルアパタイト物質に転化することが可能である。次いで、人工エージン グをバラグラフ５に従って行うことができる。

圧力、温度および化学ポテンシャルの適当な変化によって、ウィトロック石（β −Ｃａ　（ＰＯ４）２）を生成することも可能である。

非常に良好な結末が、下記プロセス工程を使用して得ることかできる： １、方解石または霞石起源を有することができる出発物質を乾燥する。

２、物質を熱分解し；７５０℃、即ち、出発物質の分解物質よりも高い温度であ る温度に６時間にわたって線加熱し；この温度に６時間にわたって保持し；６時 間にわたって線冷却する。この方法で特に必須のプロセス技術は、漸次加熱であ る。この熱分解工程は、クリスタライト充填を正にゆるめることによって反応お よび生成物に影響を及はす。

３、分留塔を使用しての物質の分別 ４．４００ｍ１の容量を有する通常のＰＴＦＥ内張りオートクレーブに前のプロ セス工程で得られた物質を半分まで充填する。Ｈ２０１００ｍｌ当たり６８ｇの （ＮＨ４）２ＨＰ０４および１ｇのＮＨ４Ｆの予め調製された溶液をオートクレ ーブの全充填の７５％まで加える。オートクレーブの容量は、濃厚ホスフェート 溶液が全反応時に満足な飽和を保証するために過剰で添加できるように十分に大 きくする。過剰のものを容品に実験的に計算できる。

５、オートクレーブを乾燥キ１じネットに入れ、そこに２００℃で８〜１６時間 放置する。

６、次いで、オートクレーブを水に入れて冷却する。

７、次いで、全オートフレ・−ブ内容物を三角フラスコに移し、多量の水で数回 すすぐ。その後、生成物を多量の水で２回加熱する。

８、乾燥を先ず赤外線下で実施し、次いで、更なる乾燥を１１０℃の乾燥カップ ボード中で実施し、最後に、２００℃で約４時間実施し、同時に乾燥滅菌を行う 。

更に他のプロセス工程として、転化前に物質を脱カーボンに付すことが有利であ る。脱気後、細孔空間が開き、それによって表面が増大する。

ホスフェート溶液が濃厚であること、ｐＨ値が塩基性範囲内、好ましくは最小限 ８．５であること、および溶液は溶液の濃度が全反応時に前記限度以下に落ちず 且つｐＨ値が前記所望範囲内のままであるように被処理物に基づいて過剰に使用 されることが特に重要である。このようにして、ヒドロキシルアパタイトへの完 全な転化は、ウィトロック石の痕跡も得ずに達成される。マグネシウム含有方解 石骨格を出発物質として使用し且つホスフェート溶液１００ｍ１当たり少なくと も１ｇの量のＮＨ４Ｆを加えることによって、ウィトロック石への転化は、防止 される。このようにして得られた炭素質ヒドロキシルアパタイトは、臨床応用用 利点、例えば、より低い再吸収性を与える。

重要なプロセスパラメーターは、異なる圧力および温度の場合の水とスチームと の間の関係をグラフ的に示す添付図面の単一の図に更に与える。

それ自体既知のオートクレーブは、ねじはめ込みまたはプレスはめ込み型の堅く 密閉する取外自在のカッく−を有する密閉自在の高圧金属製容器からなり、その 中には調整安全弁、マノメーターおよび温度計が配置されて（する。オートクレ ーブの底には外部から加熱することができる水が入れられている。次いで、スチ ーム圧力は、安全弁上で校正された値まで内部において増大する。その後、弁は 開き、過剰の圧力を解除する。

要約すると、本発明は、低温およびエネルギーの最小利用下での内部的に適用さ れた圧力発生のため、ヒドロキシルアパタイトを製造できることを提供する。他 のホスフェート、例えば、なかんずくウィトロック石の望ましくない蓄積は、塩 基性ｐＨ値の正確な確立および維持によって最小限にされる。全反応時間時の流 体相中の所定の十分な濃度のホスフェートイオンによって、完全な転化が達成さ れる。更に、フッ化物イオンの添加によって、マグネシウムイオンの存在は、相 殺され、このようにして望ましくない相の蓄積も減少される。本発明に従っての 物質の熱分解によって、微細孔構造は維持される。

比表面は、脱カーボン、並びにカーボネート含量のフッ化、圧密および変性によ って増大される。外圧発生は、必要ではない。物質の離解も、回避できる。

国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液を加えて水熱転化によって炭素質ヒドロキシル アパタイト物質を製造するにあたり（出発物質として有機物質を含まない硬組織 を使用する）、転化が、オートクレーブ中でそれぞれの流体相の飽和スチーム圧 力において起こることを特徴とする、炭素質ヒドロキシルアパタイト物質の製法 。
2. ２．水溶液のｐＨ値を所定の値に調節する、請求項１に記載の方法。
3. ３．ｐＨ値を少なくとも８．５に詞節する、請求項２に記載の方法。
4. ４．Ｍｇ２＋イオンの相殺をＦ−イオンの対応添加によって行う、請求項１、２ または３に記載の方法。
5. ５．ヒドロキシルアパタイト物質を調質による後処理に付す、請求項１、２また は３に記載の方法。
6. ６．ヒドロキシルアパタイト物質を結合剤物質のスラリーで処理し、次いで、水 熱転化用の前記プロセス工程を繰り返す、請求項１に記載の方法。
7. ７．ヒドロキシルアパタイト物質を結合剤物質のスラリーで処理し、出発物質お よび結合剤の転化が一緒に従う、請求項１に記載の方法。
8. ８．結合剤物質が消石灰であり、水熱転化を石灰の凝結後に実施する、請求項６ または７に記載の方法。
9. ９．ヒドロキシルアパタイト物質を型に入れる、請求項１、２または３に記載の 方法。
10. １０．ヒドロキシルアバタイト物質を結合剤物質での処理前に型に入れる、請求 項６または７に記載の方法。
11. １１．出発物質が、石灰外皮形成藻類の骨格からなる、請求項１、２または３に 記載の方法。
12. １２．出発物質が、有機多孔質硬組識からなる、請求項１に記載の方法。
13. １３．硬組織を転化前に脱カーボンする、請求項１２に記載の方法。