JPH01501309A - 化学療法剤としてのビス白金複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化学療法剤としてのビス白金複合体 発明の背景 本発明は、新規のビス白金複合体及びそれらを含む医薬組成物に関する。

シス白金は、その抗腫瘍活性のために広く使用されているが、それよりも効能の ある薬物の捜索が続けられて来た。

アメリカ特許第４．２２５．５２９号は、４個のりガント（Ｘ　、　Ｙ　。

Ａ及びＢ）を存する白金のシス配位化合物を開示する。リガンドＸ及びＹは、ハ リド、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、カルボキシレート又は置換カ ルボキシレート及び水から成る群から選択された同じ又は異なったりガントであ る。Ａ及びＢは、白金がＰｔ２°によって表わされるので、それらのＮ原子を通 してｐｔに結合される同じか又は異なった直鎖アミンである。′ジアコ化合物” は、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｈｅｍｉｓ江ｌ、８．１４３（１９ ７０）に記載の方法によって形成される。

アメリカ特許第４，２５０．１８９号は、ｐｔ”又はＰｔ′″″の白金配位化合 物を開示する。ｐｔ”化合物は４個のりガントを有し、そ淋らのりガントの２個 は（Ｘ及びＹ）は、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、゛カルボキシレ ート又は置換カルボキシレート並びに水から成る群から選択される。他の２個の りガントは、たとえばアルキレンによって連結されたアミンである。その化合物 は、キャリヤーと共に医薬的に使用される。

アメリカ特許第４．５３３．５０２号は、白金（ＩＩ）化合物及びそれらの調製 方法を開示する。出発化合物は、シス−（ＰｔＬｚ−１２〕〔ここでＬは、窒素 原子を通してｐｔに結合されたアミンであり、そしてＩは沃素である〕で表わさ れる化合物である。

その出発化合物は、上記アメリカ特許第４．２２５，５２９号の化合物に類似す るシス−白金（ＩＩ）化合物又は複合体（ここで２個の白金（ｎ）単位は、テト ラカルボキシレートによって結合され、そしてそれらの白金（ｎ）原子のそれぞ れは、テトラカルボキシレートの２個のカルボキシレート基に結合されている） に転換される。

アメリカ特許第４，５６５，８８４号は、ビス白金複合体を開示する。この複合 体は、カルボキシレート、スルホネート又はホスホネートであり得る２対の酸性 基を存する中心リガンドによって結合される。その酸は、芳香族環系、アルキル 環状系又は適切な脂肪族群であり得る。

アメリカ特許第４，５７１．３３５号は、ヘルペスウィルスを阻害するために有 用であるシス白金（ｎ）化合物（ここでリガンドはアミン、ジカルボン酸及びス ルホネートを含む）を開示する。

上記特許は、抗腫瘍活性又は医薬適用を有することが見出された種々のＰｔ（Ｉ Ｉ）及びＰｔ　（ＩＶ）化合物を論する。これらの化合物の大部分は、それぞれ 、Ｐｔ（ｎ）及びＰｔ　（ＩＶ）形成複合体のために一般式シスー（ＰｔＬＬ　 ’　Ｘ２）又はシス−（ＰｔＬＬ　’（χ２）　（Ｙ２）　）を有する。Ｌは通 常、アミンリガンドを表わし、ここでＸは通常、ハロゲンであり、そしてＹは通 常、ヒドロキシである。上記特許において調製されたビス−白金複合体は、カル ボキシレート橋により結合されている。カルボキシレート結合は、単に一時的な キャリヤービークルとして作用する。医薬的な適用に基ずいて、そのような複合 体は、急速に加水分解し、活性部位に解放される２種のシス−モノ白金成分を生 成する。活性部位に無傷のビス複合体として開放される医薬的に活性な形のビス −白金複合体は当業界において知られていない。

従って、抗腫瘍剤及び医薬用途のための安定したビス−白金複合体（該複合体は 、その医薬的機能に従事する前、化学分解に対して耐性である）を調製すること が、本発明の目的である。

増強された腫瘍阻害を示す、改良された配位白金複合体を調製することが、さら に本発明の目的である。

医薬的機能を有するように配合され得るビス−配位白金複合体を供給することが さらにもう１つの目的である。

発明の要約 本発明は、下記の構造式： 〔式中、Ｘ及びＹは同じか又は異なったりガントであり、そしてハリド、スルフ ェート、ホスフェート１．ニトレート、カルボキシレート、置換カルボキシレー ト又はジカルボキシレートである〕を有するビス−白金複合体である。Ｂ及びＣ は同じか又は異なり、そして第−又は第二アミン、又はピリジン型の窒素である 。Ａはジアミン又はポリアミンであり、ここで第一アミンのＮ原子は、白金がｐ ｔ”として存在するようにｐｔ原子に配位されている。

図面の簡単な説明 第１図は、本発明の複合体による制限酵素ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩの阻害対シ ス白金による前記酵素の阻害を示すグラフである。

発明の詳細な記載 本発明は、新規のビス白金金（■及び■）複合体及びそのような複合体の調製方 法に関する。

本発明の第１観点によれば、下記の一般構造式：〔ここで１．Ｘ及びＹは、−座 配位子であり、又は二座配位子として組合される〕を有するビス白金複合体を得 ることである。Ｂ及びＣは同じか又は異なったアミン、又はピリジン型窒素であ る。架橋リガンドＡはジアミン又はポリアミンである。

Ｘ及びＹは、二座配位子を形成するために組合される場合、所望により置換され 得る、ジカルボキシレートニ座配位子を含んで成る。ジカルボキシレートは、下 記の化学式：％式％（ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同じか又は異なり、そして水素、１〜５個の炭素原子の 直鎖又は枝分れ鎖のアルキキル、又はヒドロキシ置換のアルキルであり、そして Ｋ及びｌは同じか又は異なり、そして０〜４（４も含む）の間の整数である〕に よって例示され得る。融合環類、たとえば１．１−シクロブタンジカルボキシレ ート（ＣＢＤＣＡ　’）　もまた有用である。好ましいジカルボキシレートは、 オキサレート、マロネート又はメチル又はヒドロキシエチルによって置換された マロネートである。

Ｘ及びＹが一座配位子によって表わされる場合、それらは同じか又は異なり、そ してハリド、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、カルボキシレート又は 置換カルボキシレートであり得る。

Ｘ及びＹ５がカルボキシレート又は置換カルボキシレートである場合、それらは 、下記の一般式：％式％） 〔式中、ｍはＯ〜５（５も含む）の整数である〕によって表わされ得る。Ｒ３基 は同じか又は異なり、そして水素置換又は非置換の直鎖又は枝分れ鎖のアルキル 、アリール、アルカリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシク ロアルケニル、ハロゲン、偽ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、ホルミル、ニ トロ、アミド、アミノ、アルコキシ、アリ−ルオキシ及びスルホン酸塩であり得 る。さらに、Ｒ３１は、２個のＲ３基が二重結合の酸素又は硫黄を表わすために 組合され得る。

本明細書における低級アルキル及び低級アルケニルとは、１〜５個の炭素原子を 意味する。シクロアルキルとは、２〜６個の炭素原子の鎖を意味する。本明細書 における置換とは、アリール、２〜６個の炭素原子のシクロアルキル、シクロア ルケニル、アラルキル、ハロゲン、偽ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、非シ クロアミノ、又はカルボン酸塩もしくは１〜５個の炭素原子のエステルから選択 された基Ｃごよる置換を意味する。

本明細書における用語１偽ハロゲン”とは、“ＡｄｖａｎｃｅｄＩｎｏｒｇａｎ ｉｃ　Ｃｈｅｌｌｌｉｓｔｒｙ”、　Ｃｏｔｔｏｎ及びＷｉｌｋｉｎｓｏｎ、　 ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　（ｉ９６６）の５６０ページ に見出される意味を有する。

そのテキストは、遊離状態でハロゲンを表わす２以上の電気陰性原子から成る分 子であるように偽ハロゲンを記載する。

これらの分子の例は、シアニド、シアネ・−ト、チオシアネート及びアジドであ る。

Ｂ及びＣアミンは同じか又は異なり、そしてアンモニア、枝分れ又は直鎖の低級 アルキルアミン、アリールアミン、アラルキルアミン、低級アルケニルアミン、 シクロアルキルアミン、シクロアルキレニルアミン及び多環式炭化水素アミンを 含むことができる。複素環式アミン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ピリジン型 窒素含有性化合物、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボン酸又は酸性エス テル、ニトロ及びハロ置換基を有するアミンが使用され得る。

架橋リガンドＡは、下記の一般式： ％式％ 〔式中、ｎ及びｐは１〜４（１及び４を含む）の整数であり、そしてＯはＯ又は １であり；そしてＲ４及びｅ基は同じか又は異なり、そして水素、低級アルキル 、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ハロゲン、偽ハ ロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボン酸エステル、又は カルボン酸塩である〕を有する。好ましくは、すべてのＲ４及びＲ６基は水素で ある。

Ｒ５基は任意であり、そして使用される場合、アルキル、了り−ル（たとえばフ ェニル）、アミノ、アルキルアミノ、次の一般式：　（ＮＨ（ＣＨ２）ＱｌぐＨ ）−〔式中、ｑは１〜４（１及び４を含む）の整数である〕で表わされるジアミ ノ、ヒドロキシアルキル、゛アルコキシ、硫黄又は酸素から選択される。

Ｄ及びＥ基は同じか又は異なり、そして水素、低級アルキル、アリール、アルカ リール、アラルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲ ン、偽ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホン酸もし くはその塩から選択される。好ましい置換基は水素である。

特に好ましいＡ架橋リガンドは、下記の一般式：ＨＪ　−（ＣＨｚ）　、ＮＨｚ 〔式中、ｒは２〜１２（２及び１２を含む）の整数である〕を有する直鎖のジア ミンを含む。第２の好ましい態様は、直鎖のポリアミン、たとえばスペルミジン 及びスペルミンの使用を含む、これらのポリアミンは天然に存在することができ る。そのような天然に存在するポリアミンは、複合体の共有結合を同時に高めな がら、ビス複合体の溶解性を高めることができる。

本発明の第２の観点においては、次の構造式：〔式中、Ｚ基は同じか又は異なり 、そしてニトレート、ハロゲン、偽ハロゲン又はヒドロキシから選択され、そし てＸ。

Ｙ、Ａ、Ｂ及びＣは上記に定義された通りである〕を有する白金（ｒＶ）ビス複 合体を提供することである。Ｚの好ましいアニオンはヒドロキシ及びクロロであ る。

本発明のビス白金複合体は、医薬用途に向けられる。その複合体は、シス白金と 同じ疾病の処理及びそれと同じ患者の物理療法のために有用である。これは、腫 瘍、放射線感作又は増強作用（Ｄｏｕｐｌｅなど、”Ｃ１５ｐｌａｔｉｎ＋　Ｃ ｕｒｒｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ　ａｎｄＮｅｗ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ、”　 Ｅｄｓ、Ａ、Ｗ、Ｐｒｅｓｔａｙｋｏ、　Ｓ、Ｔ、Ｃｒｏｏｋｅ、及びＳ、に、 Ｃａｒｔｅｒ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＋　１２５　（１９８０）　； 　Ｄｏｕ　ｌｅ、　Ｐ１ａｔｉｎｕ＋ｓＭｅｔａｌｓ　Ｒａｖ、、　２９．１１ ８（１９８５））及び寄生病、たとえば眠り病（Ｆａｒｒｅｌｌなど、Ｂｉｏｃ ｈｅｌＩｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ　、　３３．９６１（１９８０））の処理を 含む０本発明の複合体は、ＬＤ、。値を考慮しながら、シス白金と同じ投与量レ ベルで投与される。その複合体は、通常、適切な医薬的許容されるキャリヤーに 関連する。たとえば、複合体及びキャリヤーは、当業界において良く知られてい る方法によって経口又は非経口投与のために配合され得る。

本発明及びその利点をさらに例示するために、次の特定の例が与えられ、そして これらの例は、例示的であって、本発明の範囲を制限するものではないことが理 解される。

例は、Ｋ　（Ｐｔ、Ｃｌ　３　（Ｎ）＋３）　）と架橋リガンドとの反応による 複合体の調製を記載する。）（（ｐｔｃ　ｉ　ｓ　（ＮＨ３）　）化合物は、Ｔ 、　Ｓ、　Ｅｌ　ｌｅｍａｎなど、Ｊ、ｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　８０．５ ３６　（１９５８）の−船方法によって調製される。ＮＨ，以外のアミン、すな わちＫ　ＣＰｔＣ１３（アミン）〕のためには、Ｐａ５ｉｎｉなど、旦虹り熊Ｉ 。

Ａｅｔａ、　９３．１６７　（１９８４）　（引用によって本明細書に組込む） の−船方法が好ましい。

メタノール溶液５　ｍｌにＫ　（ＰｔＣ＃　＊　（ＮＨ３））　５３６．２ｍｇ 　（１，５ｍモル）を添加し、そのメタノール溶液をスラリせしめた。

Ｋ　［ＰｔＣｌ　ｓ　（ＮＨ３）　）のメタノール′！３．濁液に、適切なジア ミノアルカンのメタノール溶液（３０ｄ中、０．７５ｍモル）を添加する。その 混合物を２４時間、攪拌する。生成物、ビス複合体が不溶性沈殿物を形成する。

次に、その混合物を、中間の多孔度のガラス濾過器を用いて濾過し、クリーム状 固体を得る。沈殿物を本釣５ｍｌにより１度及びメタノール約５艷により２度洗 浄する。次に、その洗浄された生成物を、約５０〜６０℃の温度で約２時間、真 空乾燥せしめる。

一般式（ＨＪ　（ＣＨｚ）ｒＮＨｚ）　Ｃ式中、ｒは３〜１２（３及び１２を含 む）の整数である〕の直鎖のジアミノアルカンのために、上記方法をくり返した 。

形成された複合体は白色〜クリーム色の固定であった。その複合体は水及びアル コール溶媒に控えめに溶解し、そして極性溶媒、たとえばジメチルヌルホキシト （ＤＭＳＯ）　、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルアセトアミド（ ＤＭＡ）中に溶解した。その反応により形成された沈殿複合体を元素分析にゆだ ねた。第１表におけるデータは、（（ＰｔＣＡ！　Ｚ（ＮＨ３））　ｚＨｚＮ　 （ＣＨｚ）、ＮＨｚ　）複合体のための結果を要約する： 第　１　表 ｊ止炎［Ω□ 工μＣ−％Ｈ−％Ｎ　−ｘ夏（− ２４，０４（３，８３）　２．３４　（２，２３）　８．６３　（８，９４）２ ２．１２（２２，６８）３５．６０　（５，６２）　２．４１　（２，５０）　 ８．６８　（８，７５）４７．６５　（７，３３）　２．８４　（２，７５）　 ８．３５　（８，５６）２１．５３（２１，７２）５９１Ｏ７１１（１０，２８ ）　３．１４　（３，４２）　７．８７　（８，００）１９．９９（２０，２８ ）６１０．１５（１０，５５）　２．９３　（３，２２）　６．６８　（８，２ １）７１１．９３（１２，０６）　３．４７　（３，４４）　７．９０　（８， ０４）８１３．３５（１３，５２）　３．７０　（３，６６）　７．６３　（７ ，８８）９１５．５８（１４，９１）　４．０３　（３，８６）　７．３７　（ ７，７３）１０１６．８２（１６，２６）　４．１４　（４，０６）　７．１２ 　（７，５９）１２１９．８６（１８，７９）　４．６０　（４，４３）　７． ０２　（７，３１）本メタノール１モルによる再結晶化により計算された。

さらに、特徴的なデータが赤外スペクトルから得られた。

試験はＫＢｒディスク上で行なわれた。得られたデータは、それぞれの白金原子 上のクロリドのシス配置のデータに相当する。ｐｔ−ｃｚ配位の代表的な波長は 、３２６　、３１８　（Ｓｈ）１弓（ｒ＝４誘導体のためには）、及び３３０　 、３１０　（Ｖ、ｂ、）ｃｍ−’（ｒ＝５誘導体のためには）である。他の誘導 体のための値（ｃｍ−”）は、３２６（ｒ＝６）　、　３２９（ｒ＝７＞　、　 ３２８（ｒ−８）　。

３２８（ｒ　＝　９　）　、　３２８（ｒ　＝１０）及び３２５　（ｒ　＝３． ２＞である。

劃」−Ｌ叉ｕ−Ｌ２− Ｐｔ（ＩＶ）複合体を、Ｌ２０．による酸化により形成し７た。その調製は、Ｋ ｕｒｏｄａなど、帥ｙ１」坤ｒｎ、、　２２．３６２０　（１９８３）　（引用 によって本明細書に組込む）によって記載された標準方法により行なわれた。Ｐ ｔ（ＩＩ）複合体を、この標準方法により酸化し、次の一般式：　（（Ｐｔｆ１ ２Ｃ叶ｚＮＨｓ）　Ｊ２Ｎ（ＣＬ）ｒＮＨｚ）を有するＰｔ　（ＩＶ）複合体を 付与する。この方法は、上記例４及び６のｒ＝５及びｒ＝７複合体に基すいて行 なわれた。

その結果を付与するこれらの２種の複合体の元素分析が第■表に示される。

第　■　表 −１“（Ｍ± 二　％Ｃ％Ｈ％Ｎ ５　８．１５　（８，１７）　３．２５　（３，３９）　７．６０　（６，６２ ）７１０．９９（１１，８７）　３．６６　（３，７６）　７．３２　（６，３ ６）これらの複合体に基づ＜　１．Ｒ，分光写真データは、それらのそれぞれの Ｐｔ（ＩＩ）出発複合体のデータに類イ以した。但し、ｒ−５のためには３３６ ｃｓ−’及びｒ＝７のためには３３１Ｃ１１１−’のわずかに高い値が存在した 。ｔｉｚｏｚから得られたＰｔ　（ｍＶ）複合体はまた、約５４０〜５６０５　 Ｃ１ｍ−’で集中する広いバンドの存在によって特徴づけられる。この追加のバ ンドはν（Ｐｔ−ＯＨ）に起因することができる。

本発明のＰｔ（ＩＩ）及びＰｔ　（ＴＶ）複合体を、Ｌ１２１０ネズミ白血病細 胞に対する細胞毒性活性のために試験した。その試験は、Ｍ、Ｐ、Ｈａｃｋｅｒ など、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４５．４７４８　（１９８５）によ って概略された方法に従って、インビトロで行なわれた。

第■表における結果は、５０％腫瘍阻害を引き起こすのに必要とされる最少の投 与量を表わすＩＤ、。とじて表わされる。

第　■　表 ｒ　ＩＤ５ｏ□） ０．３６　（１０％ＤＭＳＯ） ５　（Ｐｔ　（ＩＶ））　３．２．６．０７２．８ ７　（ｐｔ　（ＩＶ））　３．９ 同じシステムにおいて（但し、シス白金耐性細胞系において）、ｒ＝５誘導体は 、４．３及び９．３ｘｒ／ｒｎｌの値を与え、そして従って、この系に対して活 性であると思われる。比較するために、シス白金は、敏感な系統において０．１ 〜０．２　ｔｒｇＯＩＤｓｏ値及びＬ１２１０／ＤＤＰと呼する耐性の系統にお いて５〜７ｎのＩＤＳ。値を与える。従って、約５０倍耐性のシス白金が、ビス 白金シリーズにおいて２〜３倍に減じられる。Ｐｔ　（ＩＶ）複合体は水中にお いて実験され、Ｐｔ（ＩＩ）複合体は指摘されたＤＭＳＯ又は１．　Ｏ％ＤＭＳ Ｏ中で実験された。

Ｐｔ（ｎ）複合体はまた、ＢＤＦ、マウスにおけるＬ１２１０腫瘍に対して試験 された。これらの試験の結果は、％Ｔ／Ｃで表わされ、そしてこれは、対照のマ ウスにおける腫瘍の重量％に対する処置されたマウスにおける腫瘍の重量％を表 わす。再び、　Ｍ、Ｐ、）ｌａｃｋｅｒなど（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ 、　４５．４７４８　（１９８５）　）によって出版された方法に従って、試験 を行なった。投与は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰ　Ｃ）の懸濁液によ り、腹腔内に投与された。その結果は第■表に示される。

第　■　表 玉　投ｊ１（ｍｇ／征）　久々−影−七ニール−（田−）％Ｔ乙虹４　６．２５ 　１．５，９　１３５ １２．５　１　、５　毒性 ５　２５　１．５　２０６（３０ｄ） ２６０　（６０ｄ） １２．５　１．５　１６３ ＊ｒ＝５誘導体のためには、１／６の生存者がより高い投与量で、３０日及び６ ０日で見出された。

本発明の複合体を試験し、標準のシス白金、シス−（Ｐ　ｔＣｉ！ｚ　（Ｎ）＋ ３）　ｚ〕の結合に対するそれらのＤＮＡ結合を比較した。アッセイは、線状化 されたプラスミドＤ　Ｎ　Ａへの複合体の結合に基づく制限酵素の阻害を用いて 行なわれた。

その方法は、標準の方法に従って行なわれた。ここで定義された部位でのＢａｍ ＨＩ又はＥＣＯＲＩによる切断は、積装された線状プラスミドが使用されるので 、酵素当りたった２個のフラグメントをもたらす。トリスＣ１（１００ｍＭ）− ＥＤＴＡ（１ｍＭ）　（ｐＨ８）中、ＤＮＡ（２０■／、Ｚ）を、３７℃で１時 間、複合体（通常１００＋ｎＭ）に暴露し、その後、非結合薬物を、Ｇ　−５０ Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の回転カラムを用いて除去した。緩衝 液（０，３３Ｍのトリス−アセテート（ｐ）１７．９）　３．５μ！、０．６６ Ｍの酢酸カリウム、０．１０　Ｍの酢酸マグネシウム、０゜００５Ｍのジチオト レイトール、１　ｍｇ　／　ｍｌのウシ血清アルブミン〕及び１０単位の酵素を ？容出されたＤＮＡ（３０μＦ）に添加した。ＥＤＴＡ　（Ｖ　ｌ　。

０．５Ｍ）を用いて、３０分後、３７℃で４素活性を停止し；そしてｌ・ランキ ング染ｉ」（７μｉ　：　０．２５％のブロモフェノールブルー”、０．２５％ のキシレンシアツール、３０％グリセロール水中における）を添加した。得られ た溶液１０μＩを、Ｅ緩衝液（０，４０ＭのＴｒｉｓ、０．００５Ｍの酢酸ナト リウム、０．００１ＨのＥＤＴＡ、氷酢酸によりＰＨ７，８にする）により製造 された１％アガロースゲル上に負荷し、そして２５Ｖで水平電気泳動にかけた。

スラブゲルを、１　：　１００００のユチジウムブロミド水溶液（１ｎｇ／ｍｌ ）により染色し、そしてＭＰ−４ボロライドカメラによりＵＶ光線下で写真を取 った。

制限酵素ＢａｍＨＩ及びＥＣＯＲＩの阻害は、バンドの相対的な割合（切断対非 切断）を質的に示すことによって、又は記録された写真のネガの濃度計（Ｋｉｐ ｐ　＆　Ｚｏｎｅｎ　ＤＤ２）スキャンによって質的に査定された。

その結果は第１表に要約されている。複合体１はトランス−［（ＰｔＣｊ！ｚ（ ＤＭＳＯ）　）　ＪｚＮ（Ｃ１ｌｚ）ＮＨｚ）を表わし、複合体２は標準の対照 のシス白金複合体シス白金であり、そして複合体３及び４は、それぞれ例４　（ ｒ＝５）及び３　Ｄ＝４）のビス−Ｐｔ（ＩＩ）である。複合体１は、複合体４ に類似するト″ランス配置を表わす。

第１図に明確に示された結果は、標準の一白金複合体と比較して、本発明のビス 複合体のエンドヌクレアーゼ活性の増強された阻害性を明確に示す。従って、そ のビス複合体は、ＤＮＡ結合部位で有意に高められた有効性を示す。この試験の 結果は、２種の一白金複合体、たとえばシス白金を阻害の点に運ぶことに単に作 用する、カルボキシレート架橋によって連結されたビス白金複合体に同等に適用 されるであろう。

前述の発明は、明確に理解するために例示的及び倒曲にい（らか詳細に記載され ているけれども、特許請求の範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。

Ｆ／θ、／ 手続補正書（方式） 平成１年２月２Ｉ日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０１７３８ λ　発明の名称 化学療法剤としてのビス白金複合体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、　補正命令の日付 ６、補正の対象 （１）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面の「特許出願人の代表者」 の欄 （２）委任状 （３）明細書及び請求の範囲の翻訳文 （４）法人証明書 ７、補正の内容 （１）（２）（４）　別紙の通り （３）明細書、請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし） ８、添付書類の目録 （１）　訂正した特許法第１８４条の５第１項の規定による書面　１通 （２）委任状及びその翻訳文　各１通 （３）明細書及び請求の範囲の翻訳文　各１通（４）法人証明書及びその翻訳文 　各１通国際調査報告

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ及びＹは同じか又は異なったリガンドであり、そしてハリド、スルフ ェート、ホスフェート、ニトレート、カルボキシレート、置換カルボキシレート 又はジカルボキシレートであり；Ｂ及びＣは第一及び第二アミン及びピリジン型 窒素から選択された、同じ又は異なった基であり；そしてＡはジアミン又はポリ アミンであり、ここで第一アミンのＮ原子が白金がＰｔ２＋として存在するよう にＰｔ原子に統合されている〕を有するビスー白金複合体。
2. ２．前記Ａが下記の一段式： ＮＤＥ−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−（Ｒ５）ｏ（ＸＣ（Ｒ６）２）ｐ−ＮＤＥ〔式中 、ｎ及びｐは１〜４（１及び４を含む）の整数であり、そしてＯは０又は１であ り；Ｒ４及びＲ６は同じか又は異なり、そして水素、低級アルキル、アリール、 シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ハロゲン、偽ハロゲン、ヒド ロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボン酸エステル、又はカルボン酸塩 であり；Ｄ及びＥは同じか又は異なり、そして水素、低級アルキル、アリール、 アルカリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、 ハロゲン、偽ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホン酸 又はスルホン酸塩であり；そしてＲ５はアルキル、アリール、アミノ、アルキル アミノ、下記の式：−（ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ）− （式中、ｑは１〜４（１及び４を含む）の整数である）で表わされるジアミノ、 ヒドロキシアルキル、アルコキシ、硫黄又は酸素である〕を有する請求の範囲第 １項記載の複合体。
3. ３．前記Ｏが０であり、そしてＲ４，Ｒ６，Ｄ及びＥがすべて水素である請求の 範囲第２項記載の複合体。
4. ４．前記Ｘ及びＹがすべて塩素であり、そしてＢ及びＣがアミンである請求の範 囲第１項記載の複合体。
5. ５．前記Ｘ及びＹがすべて塩素であり、そしてＢ及びＣがアミンである請求の範 囲第３項記載の複合体。
6. ６．前記Ａが天然に存在するポリフミンである請求の範囲第１項記載の複合体。
7. ７．前記ポリアミンがスペルミジン又はスペルミンである請求の範囲第６項記載 の複合体。
8. ８．前記ＡがＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２であり、そしてｒが２〜１２（２及 び１２を含む）の整数である請求の範囲第１項記載の複合体。
9. ９．前記Ｘ及びＹが下記の一般式： ＣＲ３３（Ｃ（Ｒ３）２）ｍＣＯ２ 〔式中、ｍは０〜５（０及び５を含む）の整数であり；そしてＲ３基は同じか又 は異なり、そして水素、置換又は非置換の直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、アリー ル、アルカリール、カルボン酸エステル又はカルボン酸塩である〕のカルボキシ レート又は置換カルボキシレートである請求の範囲第１項記載の複合体。
10. １０．前記Ｘ及びＹが組合さり、下記の一般式：（Ｒ１Ｒ２Ｃ）ｋ（ＣＨ２）ｌ （ＣＯＯ）２〔式中、Ｒ１及びＲ２は同じか又は異なり、そして水素の直鎖又は 枝分れ領のアルキル又はヒドロキシ置換の１〜５個の炭素原子のアルキルであり ；そしてｋ及びｌは同じか又は異なり、そしてそれぞれ０〜４（０及び４を含む ）の整数である〕のジカルボキシレートを形成する請求の範囲第１項記載の複合 体。
11. １１．前記ジカルボキシレートがオキサレート、マロネート又はメチル又はヒド ロキシエチルによって置換されたマロネートである請求の範囲第１０項記載の複 合体。
12. １２．下記の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ及びＹは同じか又は異なったリガンドであり、そしてハリド、スルフ ェート、ホスフェート、ニトレート、カルボキシレート、置換カルボキシレート 又はジカルボキシレートであり；Ｂ及びＣは第一及び第二アミン及びピリジン型 窒素から選択された、同じか又は異なった基であり；Ｚ基は同じか又は異なり、 そしてニトレート、ハロゲン、偽ハロゲン又はヒドロキシであり；そしてＡはジ アミン又はポリアミンであり、ここで第一アミンのＮ原子は、白金がＰｔ４＋と して存在するようにＰｔ原子に統合されている〕を有するビスー白金複合体。
13. １３．前記Ｚがヒドロキシ又はクロロである請求の範囲第１２項記載の複合体。
14. １４．前記Ａが、下記の一般式： ＮＤＥ−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ（Ｒ５）ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＮＤＥ〔式中、ｎ 及びｐは１〜４（１及び４を含む）の整数であり、そしてＯは０又は１であり； Ｒ４及びＲ６は同じか又は異なり、そして水素、低級アルキル、アリール、アル カリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ハロゲン、偽ハロ ゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボン酸エステル、又はカ ルボン酸塩であり、そして同じか又は異なり、そして水素、低級アルキル、アリ ール、アルカリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ハロゲン、偽ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スル ホン酸又はスルホン酸塩であり、そしてＲ５はアルキル、アリール、アミノ、ア ルキルアミノ、下記の式： −（ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ）− （式中、ｑは１〜４（１及び４を含む）の整数である）で表わされるジアミノ、 ヒドロキシアルキル、アルコキシ、硫黄又は酸素である〕を有する請求の範囲第 １２項記載の複合体。
15. １５．前記Ｏが０であり、そしてＲ４，Ｒ６，Ｄ及びＥがすべて水素である請求 の範囲第１３項記載の複合体。
16. １６．前記Ｘ及びＹがすべて塩素であり、そしてＢ及びＣがアミンでである請求 の範囲第１２項記載の複合体。
17. １７．前記Ｘ及びＹがすべて塩素であり、そしてＢ及びＣがアミンである請求の 範囲第１４項記載の複合体。
18. １８．前記Ａが天然に存在するポリアミンである請求の範囲第１２項記載の複合 体。
19. １９．前記ポリアミンがスペルミジン又はスペルミンである請求の範囲第１８項 記載の複合体。
20. ２０．前記ＡがＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２であり、そしてｒが２〜１２（２ および１２を含む）の整数である請求の範囲第１２項記載の複合体。
21. ２１．医薬的に許容されるキャリヤー中に請求の範囲第１項記載の複合体の有効 量を含んで成る医薬組成物。
22. ２２．哺乳類における腫瘍増殖を阻害する方法であって、請求の範囲第１項記載 の複合体の腫瘍阻害量を哺乳類に投与することを含んで成る方法。
23. ２３．医薬的に許容されるキャリヤー中に請求の範囲第１２項記載の複合体の有 効量を含んで成る医薬組成物。
24. ２４．哺乳類における腫瘍増殖を阻害する方法であって、請求の範囲第１２項記 載の複合体の腫瘍阻害量を哺乳類に投与することを含んで成る方法。