JPH01501281A - 微生物によるビシクロオクタジオンカルボン酸エステルの立体特異ケト還元 - Google Patents
微生物によるビシクロオクタジオンカルボン酸エステルの立体特異ケト還元Info
- Publication number
- JPH01501281A JPH01501281A JP62506739A JP50673987A JPH01501281A JP H01501281 A JPH01501281 A JP H01501281A JP 62506739 A JP62506739 A JP 62506739A JP 50673987 A JP50673987 A JP 50673987A JP H01501281 A JPH01501281 A JP H01501281A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- culture medium
- microorganisms
- carboxylic acid
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 244000005700 microbiome Species 0.000 title description 8
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title description 5
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 title description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 2
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical compound C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- FGRWTNWKYQDCPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-oxooctanoate Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)C(=O)OC FGRWTNWKYQDCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTUTAPBXAEHNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)C(O)=O SVTUTAPBXAEHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVCJHZLSWZIWQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCC(C)=O SVCJHZLSWZIWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000010138 Diastema Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000006364 Torula Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004718 beta keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000475 diastema Anatomy 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTZZJOMRXPKCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C)C(=O)OC PUTZZJOMRXPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000020083 shōchū Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WEQHQGJDZLDFID-UHFFFAOYSA-J thorium(iv) chloride Chemical compound Cl[Th](Cl)(Cl)Cl WEQHQGJDZLDFID-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/002—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by oxidation/reduction reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/921—Candida
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/939—Rhizopus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
微生物によるビシクロオクタジオンカルざン酸エステルの立体特異ケト還元
本発明は、式(±)−厘のラセミ体の二環式カルバサイクリン中間体を立体特異
モノ−ケト還元して相応する光学活性の式(+)−1の3α−ヒドロキシ化合物
にする方法に関する:
前記式中の基A、B及びRF’S 、以下のものを表す:A : CB、又はC
H−COOR。
B:酸素原子、
又はその他のケタール基、及び
R:C1%C,−アルキル基を表す。
該方法は、一般式:(±)−!(式中、A、B及びRは前記のものを表す)で示
さ几るケトンを微生物で処理しかつその際生成する3α−ヒドロキシーゾロスタ
サイクリン中間生成物(こ1はその配置において、天然のPGI2に相当する)
を単離することを特徴とする。
本発明による立体特異ケト還元法の第2実施形にかいては、天然のPG42に相
当して配置されたラセミ体のシンソンのエナンチオマー(±)−1it微生物に
よって還元するのではなく、アンチボーデン形を還元する。
この場合には、化学的(例えば硼水素化す) IJウムを用いて)又は微生物学
的に(±)−1に還元することにより、微生物学的形質転換において変化せずに
維持された、天然に配置されたケト−エナンチオマーC±)−lをプロスタサイ
クリンの合成のために採用する。
(±) −1(+) −II (−) −1本発明は、特に以下に記載するプロ
スタサイクリン中間体3〜7の立体特異還元のために適当である二光学活性6a
−カルバープロスタサイクリン及び特にそれから誘導された若干の化合物は、天
然のプロスタサイクリン(PGI2)の安定な同族体として重要な治療学同用途
を有する( R,C,N1ckolson、 M、L Town。
H,Vorbriiggqn著: Prostacyclin−Analog、
MedicinalRqserch R@view、 Vol、 5+ A6
1 * 8−1〜s 3 (1985))。
この最近の概要に記載された合成法は時間がかかりかつ一部分ラセミ体のカルバ
サイクリンも九らすにすぎない。特に、天然のPGI2に相応する絶対的配置の
カルバサイクリンを生成する合FXは特に費用がかかる。
この原因は、入手しやす^適当な出発物質が非掌性でちりかつ光学活性はまず合
成過程においてこのために適当な中間段階に導入危ければならないからである。
若干の合成は、既に光学活性の7α−ヒドロキシ−6β−ヒドロキシメチル−2
−オキサ−ビシクロ〔3゜3.01−3−オン誘導体から出発する。それにより
確かに光学活性を導入する問題点は鳩決される。しかしながら、カルバサイクリ
ン同族体にとってその都度典型的なα−及びω−鎖の構成のために初めて適当で
ある、3α−ヒドロキシ−2β−ヒドロキシメチル−ビシクロ(3,5,01オ
クタン−7−オンの誘導体を達成する定めには、2−オキサ官能基をメチレン基
で置換するために同側の他段階式の合成シーケンスを実施しなければならない。
最近の刊行物には、光学活性カルバサイクリンの合成のためにシス−ビシクロ(
: 3.3.0 )オクタン−3゜7−シオン誘導体を使用することが記載され
た。コジマ他は、Chem、 PhPLrm、 Bull、 !+ 3 、26
88 (’19B5)に、ラセミ体の7,7−ジエチレンジオオキシ−3α−ヒ
ドロキシ−シス−ビシクロC3,3,0)オクタン−2−カルボン酸のジアステ
レオマーの壇を分離することを包含する方法を記載した。
この方法も、3−オキソグルタルエステルかう出発して、カルバサイクリン同★
体の出発物質に達するためには、fi!1ff7つの反応工程を必要とする。更
に、不安定なβ−ケト酸中間段階を介する。
更に、既に記載したように、光学活性カルバサイクリン同族体を製造するために
は、簡単な勾造が行われる合成工種は公知ではない。
前記のプロスタサイクリン中間生成物での本発明による還元は、以下の微生物菌
株又はそれから単離された酵素で実施する:
リゾプス・オリデx (Rh1zopus oryzaq (CBS′579d
7))リゾプス・アルリッス(Rh1zopus arrhizus (ATC
Cす、/lプスー7/l/リッス[Rh1zopus arrhizius (
ATCCロドトルラ橿(Rhodtorula 5pec、(ATCC1810
1))ロドトルラ・ムキラギノサ(Rhodotorul、a mucila−
ginosa(NCYC63) )
ロドトルラ・グルチニx (Rhodotorula glutinig(AT
CC2527) )
カンシトソラニ[Candida 5olani (IF○9681))リゾシ
ス−ストミニフェル[Rh1zopu8st、olonifer(ATCC62
27b) 〕
微生物の前記綱の撞々の種類のうちでも、勿論本発明のケト還元において作用効
果の差異が生じる。
前記菌株リゾシス・オリヂエ(DSM 3899 )及びリゾプス−7、I+/
リッス(DSM 3898 )は、1986年11月11日に、西ドイツ国微生
物寄託所に寄託された。
本発明方法に基づき製造されたー毅式(+)−1の光学活性の6α−ヒドロキシ
化合物からは、薬理学的に符効なプロスタサイクリンを製造することができる。
例えば(+)−1から出発して有効物質のイロプロスト(l1oprost:
:l−oツバ特許第11591号明細書に記載されている)t−得ることができ
る。
従って、本発明は、式: (+) −I(+) −1
〔式中、
Aは基−CH2−又は) CH−COORを表し、Bは酸素原子又H2価の基−
o−x−o−(xは1〜7個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル
基を表す)を表し、
Rは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基又はベンジル
基を表す〕で示される6α−ヒドロキシ−プロスタサイクリン中間体を製造する
方法に関し、該方法は、式: (+) −It :〔式中、A、B及びCは前記
のものを表す〕で示されるラセミ体のビシクロオクタジエンをリゾプス−、ロド
トルラ−又はカンクダ菌株で処理しかつ、使用菌株がラセミ体の(±)−1から
成る(−)−形を還元する場合には、式(+) −[の変化しなかったビシクロ
オクタンエンの化学的又は微生物学的還元を引き続き行うことt−特徴とする。
Xが1〜7伽の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基を表す場合に
は、以下のもの意図している: −CH2)n−(n −1〜7)(メチレン、
エチレン、トリー、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−及びヘグタメチレン)、−C
(CH3)2−1−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−−C(CF
(3)2−CH2−−−CH2−CF!(CH3)−、CF!2−C(CF!3
)2−。
−CH2−CH(CH5)−CJ−、−CH2−C(CH3)2−CH2−、−
CH(02H5)−。
−C(02H3)z−* −CH(02H,5)−CF(2−−−C(C2H5
)2−CH2−*−CH2−CH(C2H5)−s−CH2−C((’2Hs)
2−9−cH2−cH(c、H,)−aq2−。
−cH2−c(c2Hs)a−等。
11ZC1〜C6−アルキル基を表す場合には、メチル、エチル、n−プロピル
、イングロビル、n−エチル、インエチル、S−エチル、t−エチル、n−ペン
チル、インペンチル、6−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシ
ル等が理解されるべきである。Bが表す最終的に所望されるものに基づき、保護
基は自体公知方法で分離することができる。
まず、前記の微生物のために一般に使用される培養条件下で適当な培養基内でか
つ換気しながら深部培養体を培養する。次いで、該培養体に培養基(適当な溶剤
中に導かすか又に有利には乳化した形で)加えかつ、最大の培養基変換が達成さ
れるまで、発醪させる。
適洛な培養基溶剤は、例えばメタノール、エタ/ −ル、ゲルコールモノエーテ
ル、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。培養基の乳化は、
例えば該培養基を微細分した形で又は水と混和可能な浴剤(例えばメタノール、
エタノール、アセトン、グリコールモノメチルエーテル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド)中に容かして激しい乱流下に、常用の乳化助剤を含有
する(有利には石灰を除いt)水中にC1ILINする。適当な乳化助剤は、非
イオン性乳化助剤、例えばエチレンオキシ「アダクト又i11ゲルコールの脂肪
酸エステルである。適当な乳化剤とじてに、市鈑の湿潤剤例えばTqgin ’
回、Tagat(8)及び5pan(PJが挙げられる。
しばしば、培養基の乳化は培養基流量を高めることができ、ひいては培養基濃度
を上昇させる。しかしまた、本発明方法においては、発酵業者にとっては間知で
あるような、培養基の流量を上昇させる別の方法を適用することも可能である。
最適な培養基濃度、培養基供給時間及び発酵時間は、使用される培養基の構造及
び使用される微生物の種類に左右される。これらのgMに微生物学的変換におい
て一般に必要であるように、個々のケースにおいて当業者にとって慣用であるよ
うな前実験によって確かめることができる。
出発化合物の製造
ジエチルエステル(3)は文献から公矧であり(Weissかつ3−オキソグル
タルMRジメチルエステルから出発してシス−ビシクロ(3,3,0)オクタン
−6,7−−ジオン−2,4,6,8−テトラカルボン酸−テトラメチルエステ
ルを介して2反石工穆で良好に入手される。
ジエチルエステル(4)はシス−ビシクロ[3,5,0)オクタン−3,7−ジ
オン−2,4,6,8−テトラカルざン酸−テトラエチルエステル(ヨーロッパ
特許第33863号)から製造することができる。
高級エステルは前記方法に類似して又はり、F、 Faberet al、著(
J、 Org、 chem、 50* 3618 (1985))の方法に基づ
きツメチルエステルを反応させることにより製造することができる。
7.7−ニチリンシオキシーシスービシクロC3,3゜この製法に、種々の著者
によって記載されている( N1ckolson et al著の前記文献参照
)にの製造は、前記文献記載の方法に基づき3,3−(2,2−ジメチルトリメ
チレンジオキシ)−シス−ビシクロ(5,3,0)オクタン−7−オンから行う
(L Carc@1lar at al、 Tqtrahqdron Lett
qrs ’l 5 。
2019(1984))。
この化合物は、例えば前記(5)もしくは(6)を酸及び水でケタール分離する
か又はシス−ビシクロ〔3゜3、01オクタン−3,7−ジオンをカルボキシル
化しかつ例えばメチル炭酸マグネシウムでエステル化スることにより製造するこ
とができる〔試薬製造:M。
5til*s、 I(、L Finkbqinqr著” J、 Amer、 C
hew、 Soc、”85.616(1965))。
微生物的還元によって得られた( I S 、 5 S 、 6 R。
7R)−7−ヒドクキシービシクロ(3,3,0)オクタン−6−オン−2,6
−ジカルボン酸ジエステルは、従来の化学的方法に基づきカルバサイクリン、例
えば(18,2R,3R,5R)−3−ヒドロキシ−7゜7−ニチリンゾオキシ
ービシクロ(3,3,0)−オクタン−2−カルざン酸メチルエステルに転化す
ることができ、この化合物の光学活性カルバサイクリンへの転化は最近コゾマ他
によって記載された。もちろん本発明による方法に基づき製造された中間物質か
らα−及び/又はω−ケトにおいて変質構造を有する全てのカルバサイクリン同
族体を製造することもできる。
過剰のカーボンエステル基は、β−ケトエステルとして自体公矧方法に基づき脱
カルボキシル化する。このために特に適当であるのは、1.4−シアヂビシクt
−C2,2,2)オクタン〔例えばMiles at al著、。
J、 Org、 Chem、 ” 39 、2647 (1974)に基づく〕
又はジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中のハロゲン化物イオン[
Krapcho、 5ynthesisて、(I S 、2R,3R,5R)−
3−ヒドロキシ−ビシクロ(5,3,、0)オクタン−7−オン−2−カルざン
酸エステルが得られる。
得られた(IS、2R,3R,5R)−り一ヒドロキシーぎシクロ(5,!1.
O”lオクタン−7−オン−2−カルボン酸エステルは、常法で1,2−又は
1,3−ジオールと酸又は酸性塩と接触させかつ共沸蒸留又は水を吸収する物質
により反応水を除去することによシ反応させることができる。エチレングリコー
ルを使用すると、それによりコンマによって記載されたカルバサイクリンのため
の出発物質が得られる。
実施例1
シス−ビシクロ(3,3,0)オクタン−6,7−ソシスービシクロC3,3,
0)オクタン−3,7−シオンー2.4.6.B−テトラカルぜン酸−テトラエ
チルエステル25.9をエタノール68.5−及びジメチルスルホキシド175
紅中の水酸化ナトリウム14.1gの50℃に加熱した容液に加えかつこの温度
で窒素雰囲気下で18時間攪拌する。冷却後に、氷水750d上に注ぎ、酢酸で
−5〜6に散性化し、酢酸エチルで抽出し、該抽出物を炭散水素ナトリウム及び
塩化すトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させかつ真空中で濃縮する
。エタノールから再結晶後に、融点98〜100℃の生成物13.37 g力;
得られる。
実施例2
55〜60%の水素化ナトリウム3 B−34,9をカルざン酸ジメチル616
ゴ中に懸濁させ、望素雰囲下で50℃に加熱しかつ少量を炭酸ジメチル37od
中の5.5−C2,2−ソメチルトリメチリンゾオキシ)−シスービシクロ(3
,3,0)オクタン−7−オン49.319の溶液に加える。メタノール2酎を
加えることにより、反応を開始させ、残りの前記溶液を加えかつ50℃で計7.
5時間攪拌する。水浴中で冷却し、過剰の水素化ナトリウムをメタノールで分解
し、水を加えかつ酢酸で中和させる。生成物をジクロルメタンで抽出し、真空中
で濃縮しかつ生成物をヘキサンで結晶させる。融点72℃の生成物53.44
gが得ら几る。
実施例3
a)7.7−(2,2−シメチルトリメチリンゾオキシ)−シス−ビシクロC3
,3,03オクタン−3−オン−2−カルボン散メチルエステル15.S’t−
アセトン35Qml中に弓かし、硫酸水素カリウム7.231を加えかつ40℃
に1時間加熱する。冷#J牙に、1Nの水酸化カリウム溶液で中和させ、真空中
でアセトンを留去しかっジクロルメタンで抽出する。生成物10.6gが得られ
、これはジイソプロピルエーテルから再結晶させることができる(融点69°C
)。
b)窒素雰囲気下でシス−ビシクロ(3,3,0〕オオクタン−3、7−’)オ
ン26.0,5It2.15%ルのメチルカルボン酸マグネシウム容液350&
1j、!ニー緒にジメチルホルムアミド中で4時間加熱し、冷却しかつ該混合物
を−65〜−50℃に冷却した8、8モルのメタノール性塩酸5QOILt中に
徐々に加える。1晩に亘って20℃に加熱し、真空中で濃縮し、水を加えかつジ
エチルエーテルで抽出する。i酸ナトリウムで乾燥した後に、真空中で濃縮しか
つ得られた残留分を酢酸エチル/メタノール(95:5)でシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理する。生成物(融点67〜69°G)21.31gが得られる
。
実施例4
リゾシス・オリヂエ菌株(CBS 32947 )の発生4〜8日後の傾斜寒天
培養基を生理食塩水31tで懸濁させかつそf′Lt−以下の組成の滅菌培養基
500dを含有fる2tのエーリンマイヤーフラスコに接種する。
グルコース 6.0チ
コーンステイーゾ液 1.0チ
NaNO30−2%
KF!2F0. 0.1 チ
に2HPO,O−2憾
MgSO4・7H20o、o 5 憾
FQSσ4−7H200,002%
xcz O,05憾
前記培養基を60℃で回転振盪器で56時間振盪し、その際こnらは大抵大きな
塊に成長する。接種性を改良するために、該塊を接種フラスコ内で4@菌条件下
でウルトラ−ターラックス(Ult、ra−Turrax ) T 45で細胞
にとって温和に粉砕する。
2つの接種フラスコのターラックス処理した真菌類懸濁液を、前培養基と同じ組
成の滅菌した培養溶液28tを充填した40tのスチール製発酵器に接種する。
同時に、培養基懸濁液をTxJえる(d00η/l)。
培養基懸濁液=(±)−シス−6,7−ジオキソ−ビシクロ(3,3,0)オク
タン−2,6−ジカルボン酸−ゾメチルエステル12gを培養基フラスコ中のオ
ートクレープ処理し友2壬のツイーン80容液(vg水)120011j中でウ
ルトラ−ターラックスT45で均質52時間の接触時間後に、使用したラセミ体
ケトンの約50チが転化された。久いで、培養スラリーをセルロースが−ゼを介
して吸引濾過し、濾液をMiBK tl−用いて培養容量の14で1回及び引続
き夫々14で尚2回抽出する。該抽出物を合しかつ真空中で蒸発させる、その際
発酵中に形成されたフマル酸(1〜1.511//、)が晶出する。フマル酸を
濾別した後に、濾液を蒸発乾固しかつその残留分を未反応ケトンの分離及び3α
−OH化合物の精製のためにシリカゾルカラム上で容剤勾配のヘキサン/酢酸エ
ステルでクロマトグラフィー処理する。旋光度〔α]”+51°(c−1、クロ
ロホルム)(こnは904 ee以上のエナンチオマ一単位に相当する)を有す
る融点54〜56℃の(+)−シス−3α−ヒドロキシ−7−オキシービシク0
(3゜3、0 )オクタン−2,6−ジカルボン酸−ジメチルエステル4.9
1が得られる。
実施例5
菌株ロドトルラ橿ATCC18101の傾斜寒天培養体を生理食塩水3dで懸濁
させかつそれを以下の組成:デキストロース−水利物 5チ
コーンテイーダ液 2優
pH6,5
の滅菌培養溶液500dを入れた2tのエーリンマイヤーフラスコに接種する。
30℃で回転振盪器で2回間振盪した後、この前培養体250dを、前培養体と
同じ組成の滅菌した培養溶液6.56を充填した5tの発酵器に接種する。該培
養体を換気(3,7511分)及び攪拌(220rpm )下にpHを6.5に
一定に保った状態で培養しかつ久込で培養基をエタノール50m中の(±)−7
,7−(2゜2−ジメチルトリメチレンジオキシ)−シス−ビシクロ(3,3,
0)オクタン−3−オン−2−カルボン酸メチルエステル1.5yの滅菌濾過し
た容量の形で加える。12時間の接触時間後に、使用したラセミ体のケトンの5
0俤が転化された。次いで、培養スラリーを培養容量の半分で1回かつ各々1/
sでfi!i12回メチルイツメチルイソブチルケトン。残留分を還元しfc(
−)−エナンチオマーの分離のためにシリカゾルカラム上でクロマトグラフィー
処理する(弓剤勾配ゾクロルメタン/ジクロルメタン/Elアセトン)。フラク
ション1は天然の配位された未反応(+)−ケトエナンチオマーを含有する。蒸
発乾固しかつヘキサンから結晶させた後に、融点64−65℃の(+) −7、
7−(2、2−ジメチルトリメチレンジオキシ)−シス−ビシクロ(3,3,0
)オクタン−3−オン−2−カルボン酸メチルエステル580ダが得られる。
化学的還元のために、(+) −7、7−(2、2−ジメチルトリメチレンジオ
キシ)−シス−ビシクロ〔3゜3、 O)オクタン−3−オン−2−カルボン酸
メチルエステル500叩をメタノール10ゴ中に溶カ)しカiつ1時間還流煮辞
する。引続き、−40℃に冷却し、NaBH4200ダを添加しかつこの製置で
1時間攪拌する。仄いで、アセトン2dt−加え、同30分間攪拌踵希酢酸でP
)(7に調整し、水で希釈しかつジクロルメタンで抽出する。該抽出物を蒸発乾
固し、その残留分をメタノール10d中に溶かし、ナトリウムメチラート100
■を加えかつ40℃で4時間撹拌する。次いで、該溶液を2NのH2SO4で氷
冷下に−6,5にし、メタノールを留去し、その残留分を留去し、残留分を水中
に回収しかつジクロルメタンで6回抽出する。該抽出物を中性に洗浄し、Na2
SO4上で乾燥しかつ蒸発乾固する。ヘキサンカラ結晶vkiC(+)−7,7
−(2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ)−3α−ヒドロキシ−シス−ビシ
クロ[3,3,0)オクタン−2−カルざン酸メチルエステル〔融点59〜61
°C及び旋光度〔αゾ+25.1°(C−1,2、りoaホルム))420ダが
得らする。
実施例6
実施例4で得られた生成物3.11 gを窒素雰囲気下に塩化ナトリウム0.5
5g、及び水3壬を含有するジチルホルムアミド41.214と一緒に加熱する
。真空中で十分に留去しかつ粗製生成物5.32 #を得られ、該生成物を後続
工程で使用する。
精製した生成物は融点55℃及び比旋光度(C−1、クロロホルム中)〔α)’
+ 6.0°を示す。
実施例7
(1s、2R,3R,5R)−7,7−ニチリンシオキシー3−ヒドロキシーシ
スーピシクC’ (3,3,01オクタン−2−カルボン酸メチルエステル実施
例6からの粗製生成物をベンゼン5Q+j中でエチレングリコ−Jl、131!
及び4−)ルエンスルホン酸、0.35 gと一緒に3時間還流加熱しかつ虫取
する水を分離する。冷却後に、炭酸水素ナトリウム0.59を加え、水で抽出し
かつ真空中で濃縮する。シリカゾルでヘキサン/酢酸エチル混合物でクロマトグ
ラフィー処理しかつ無色の油状物として生成物2.509が得らする。比旋光度
(C−1、クロロホルム中)〔α〕0+ 26.5゜
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式:(+)−I: ▲数式、化学式、表等があります▼(+)−I〔式中、 Aは基−CH2−又は>CH−COORを表し、Bは酸素原子又に2価の基−X −O−(Xに1〜7個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基を表 す)を表し、かつ Rは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分れ鎖状アルキル基又はペンジル 基を表す〕で示される3α−ヒドロキシ−プロスタサイクリン中間生成物を製造 する方法において、式(±)−II:▲数式、化学式、表等があります▼(±) −II〔式中、A,B及びRは前記のものを表す〕で示されるラセミ体のビシク ロオクタンジオンをリゾプス(Rhizopus)−、ロドトルラ(Rhodo trola)−又はカyジダ(Candida)菌株で処理し、かつ使用菌株が ラセミ体の(±)−IIから成る(−)−形を還元する場合には、式(+)−I Iの変化しをかつたビシクロオクタニジオンの化学的又は微生物学的還元を引続 き実施することを特徴とする、3α−ヒドロキシ−プロスタサイクリン中間生成 物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863638759 DE3638759A1 (de) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | Stereospezifische ketoreduktion von bicyclooctandion-carbonsaeureestern durch mikroorganismen |
DE3638759.2 | 1986-11-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01501281A true JPH01501281A (ja) | 1989-05-11 |
Family
ID=6313859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62506739A Pending JPH01501281A (ja) | 1986-11-13 | 1987-11-12 | 微生物によるビシクロオクタジオンカルボン酸エステルの立体特異ケト還元 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5102793A (ja) |
EP (1) | EP0272201B1 (ja) |
JP (1) | JPH01501281A (ja) |
AT (1) | ATE78060T1 (ja) |
DE (2) | DE3638759A1 (ja) |
ES (1) | ES2051767T3 (ja) |
GR (1) | GR3005804T3 (ja) |
HU (1) | HU201975B (ja) |
WO (1) | WO1988003568A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5559017A (en) * | 1989-08-09 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Microbial reduction of benzazepines and benzothiazepine derivatives |
JP3279671B2 (ja) * | 1992-09-28 | 2002-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | チエノチオピラン誘導体の製造方法 |
AR007739A1 (es) * | 1996-07-22 | 1999-11-10 | Merck & Co Inc | Un proceso para la preparacion de n-(r)-(2-hidroxi-2-piridina-3-il-etil) -2-(4-nitro-fenil)-acetamida |
US5846791A (en) * | 1996-07-22 | 1998-12-08 | Merck & Co., Inc. | N-(R)-(2-hydroxy-2-pyridine-3-yl-ethyl)-2-(4-nitro-phenyl)-acetamide |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4004978A (en) * | 1975-09-19 | 1977-01-25 | Imc Chemical Group, Inc. | Microbiological reduction of zearalenone and related compounds |
JPS61280294A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-10 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法 |
-
1986
- 1986-11-13 DE DE19863638759 patent/DE3638759A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-12 WO PCT/DE1987/000517 patent/WO1988003568A1/de unknown
- 1987-11-12 AT AT87730145T patent/ATE78060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 HU HU875806A patent/HU201975B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 DE DE8787730145T patent/DE3780277D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 US US07/237,110 patent/US5102793A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-12 ES ES87730145T patent/ES2051767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 EP EP87730145A patent/EP0272201B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 JP JP62506739A patent/JPH01501281A/ja active Pending
-
1992
- 1992-09-24 GR GR920402126T patent/GR3005804T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3638759A1 (de) | 1988-06-09 |
EP0272201B1 (de) | 1992-07-08 |
HUT47158A (en) | 1989-01-30 |
ES2051767T3 (es) | 1994-07-01 |
ATE78060T1 (de) | 1992-07-15 |
HU201975B (en) | 1991-01-28 |
DE3780277D1 (de) | 1992-08-13 |
US5102793A (en) | 1992-04-07 |
EP0272201A1 (de) | 1988-06-22 |
GR3005804T3 (ja) | 1993-06-07 |
WO1988003568A1 (en) | 1988-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4585789A (en) | New furanone derivatives, process for preparation thereof and use thereof | |
JPH069633A (ja) | (ω−1)−ヒドロキシアルキルキサンチンのエナンチオ選択的調製方法 | |
WO1990003973A1 (en) | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2869650B2 (ja) | 光学活性化合物およびその製造方法 | |
JPH01501281A (ja) | 微生物によるビシクロオクタジオンカルボン酸エステルの立体特異ケト還元 | |
US4885246A (en) | Optically active carbacyclin intermediates and processes for the preparation thereof | |
EP0529085B1 (en) | Process for producing optically active 3-chloro-1-phenyl-1-propanol and derivative thereof | |
EP1811037B1 (en) | Optically active cyclopentenones for use in the peparation of prostaglandins | |
US6262288B1 (en) | Process for the preparation of chiral epoxides | |
FI92499B (fi) | 3-asyylioksibisyklo/3.3.0/oktan-7-oni-2-karboksyylihappoesterirasemaattien hajotus stereospesifisellä, entsymaattisella tai mikrobiologisella asylaatin hydrolyysillä | |
US5248830A (en) | Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-ones | |
US5093250A (en) | Process for producing optically active bicyclo[3.3.0]octanedione carboxylic acid esters | |
JPS6147517B2 (ja) | ||
US4871869A (en) | Optically active bicyclo[3.3.0]octane and processes for the preparation thereof | |
JP3024298B2 (ja) | シクロペンテンエステル類及びその利用 | |
EP1080220A1 (en) | New biotechnological process for preparing hydroxylated ml-236b derivatives, known as m-4 and m-4', and analogues thereof | |
WO1992014692A1 (en) | Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones | |
JP2838527B2 (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
JPH0789947B2 (ja) | 15α―ヒドロキシ―プロスタグランジン中間体の製法 | |
JPH0614876B2 (ja) | 光学活性α−ヒドロキシケトンおよびそのカルボン酸エステルの製造法 | |
JPH06125789A (ja) | 加水分解による光学活性1−アリール−1,3−プロパンジオールの製造方法 | |
HU212108B (en) | Process for producing 2-tetrahydrofurane derivatives | |
CS258141B2 (en) | Method of 15 alpha-hydroxyprostacycline intermediate products' microbiological production |