HU201975B - Process for stereospecific oxoreduction of bicyclooctanedione-carboxylic acid esters with microorganisms - Google Patents
Process for stereospecific oxoreduction of bicyclooctanedione-carboxylic acid esters with microorganisms Download PDFInfo
- Publication number
- HU201975B HU201975B HU875806A HU580687A HU201975B HU 201975 B HU201975 B HU 201975B HU 875806 A HU875806 A HU 875806A HU 580687 A HU580687 A HU 580687A HU 201975 B HU201975 B HU 201975B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- octane
- cis
- formula
- bicyclo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 244000005700 microbiome Species 0.000 title description 8
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 241001030146 Rhodotorula sp. Species 0.000 claims description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 abstract description 7
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical compound C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 ethylenedioxy, 2,2-dimethyltrimethylenedioxy Chemical group 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- PUTZZJOMRXPKCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C)C(=O)OC PUTZZJOMRXPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVTUTAPBXAEHNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)C(O)=O SVTUTAPBXAEHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 4
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- FGRWTNWKYQDCPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-oxooctanoate Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)C(=O)OC FGRWTNWKYQDCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HAFQHNGZPQYKFF-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,6,6a-hexahydropentalene-2,5-dione Chemical class C1C(=O)CC2CC(=O)CC21 HAFQHNGZPQYKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGWPAUAFGPUAFU-ZAKLUEHWSA-N (1r,2r,3ar,6as)-2-hydroxy-5-oxo-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene-1-carboxylic acid Chemical class C1C(=O)C[C@@H]2[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)C[C@@H]21 RGWPAUAFGPUAFU-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- LFVLFBIZLPMDPR-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound N1CCN2CCCC21 LFVLFBIZLPMDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQQQQZHCTVKHK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dioxooctane-1,3,5,7-tetracarboxylic acid Chemical compound CC(C(C(CC(C(CC(=O)O)=O)C(=O)O)C(=O)O)=O)C(=O)O TUQQQQZHCTVKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVCJHZLSWZIWQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxooctanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)CCCCC(C)=O SVCJHZLSWZIWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(O)=O YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297345 Caenorhabditis elegans pgl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UJWYLFNPDSJITH-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-acetyl-2-methyl-3-oxoheptanedioate Chemical compound C(C)OC(=O)C(C)C(CCC(C(C)=O)C(=O)OCC)=O UJWYLFNPDSJITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIYZQQYXRZUIG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-ethyl-6-methylheptanedioate Chemical compound COC(=O)C(C)CCCC(CC)C(=O)OC RNIYZQQYXRZUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQKDKHZVKZZKC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-ethyloctanedioate Chemical compound COC(=O)C(CC)CCCCCC(=O)OC CWQKDKHZVKZZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- CHKVEDLTACTUAS-UHFFFAOYSA-L magnesium;methyl carbonate Chemical compound [Mg+2].COC([O-])=O.COC([O-])=O CHKVEDLTACTUAS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SOYBAJUKVFKNDA-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene-1-carboxylate Chemical compound C1CCC2C(C(=O)OC)CCC21 SOYBAJUKVFKNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGNMHPQKUFMHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3,7-dioxooctanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C(CCCC(C)=O)=O SFGNMHPQKUFMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRECLGBWYDNOLM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-7-oxooctanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CCCCC(C)=O SRECLGBWYDNOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- XSHOQLFLPSMAGQ-UHFFFAOYSA-N octane-2,6-dione Chemical compound CCC(=O)CCCC(C)=O XSHOQLFLPSMAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/002—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by oxidation/reduction reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/921—Candida
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/939—Rhizopus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya mikrobiológiai eljárás racém (±)-H általános képletű biciklusos karbaciklin-intermediereknek a megfelelő optikailag aktív (+)-I általános képletű 3a-hidroxi-vegyületekké való mono-ketoredukciójára.
A fenti képletekben
A jelentése metiléncsoport vagy -CH-COOR általános képletű csoprot;
B jelentése oxigénatom, vagy Ό-Χ-0- általános képletű csoport, amelyben
X egyenes vagy elágazó láncú 1 -7 szénatomos alkiléncsoport, így etiléndioxi-, 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi-csoport, és
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Az eljárást az jellemzi, hogy egy (± )-Π általános képletű ketontamelynek képletében
A, B és R jelentése az előbb megadottakkal azonos - mikroorganizmusokkal kezelünk, és az ekkor keletkező 3a-hidroxi-prosztaciklin-köztiterméket, amely a természetes PGl2-nek megfelelő konfigurációjú, elkülönítjük.
A találmány szerinti sztereospecifikus ketoredukciós eljárás egy másik kiviteli formájában a (± )-Π általános képletű racém szintonnak nem a természetes PGfe-nek megfelelő konfigurációjú enantiomerét redukáljuk a mikroogranizmusokkal, hanem az antipód-f ormát. Ebben az esetben a mikrobiológiai átalakítás során változatlanul maradó (+)-Π általános képeltű természetes konfigurációjú keto-enantiomert használjuk fel a prosztaciklinek szintéziséhez, amennyiben ezt vagy kémiailag (például nátrium-bórhidriddel) (+)-I általános képletű vegyületté redukáljuk. (Lásd (A) reakcióvázlat); és kívánt esetben a 6-alkoxi-karbonil-csoport lehasítása után a 7-helyzetű oxocsopor tót HO-X-OH általános képletű glikolénnel - ahol X jelentése a fenti reagáltatjuk.
A jelen találmány szerinti eljárás különösen alkalmas a ( ± )-3, ( ± )-4, (± )-5, ( ± )-6, ( ± )-7 képletekkel ábrázolt prosztaviklin-intermedierek mikrobiológiai sztereospecifikus redukciójára.
Az optikaüag aktív óa-karba-prosztaciklin és különösen néhány ebből levezethető vegyület, mint a PGI2 természetes prosztaciklin stabü analógjai, gyógyászatilag nagyon hasznosak (R.C. Nickolson, M.H. Town, H. Vorbrüggen: Prostacyclin-Analogs, Medicinái Research Reviews, Vol. 5, NO. 1., 1-53 /1985/). Az ebben az újabb irodalmi áttekintésben felsorolt szintézisek hosszúak, és részben csak racém karbaciklineket eredményeznek. Különösen költségesek azok a szintézisek, amelyek a természetes PGl2-nek megfelelő abszolút konfigurációjú karbaciklineket eredményeznek. Ennek oka az, hogy a jól hozzáférhető, alkalmas kiindulási anyagok akirálisak, és az optikai aktivitást a szintézis folyamán erre alkalmas közbülső lépésben kell bevinni.
Több szintézis már optikailag aktív 7a-hidroxi6fl-(hidroxi-metil) -2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-onszármazékokból indul ki. Ezzel megoldódik ugyan az optikai aktivitás bevitelének problémája, viszont még további többlépéses szintézissorzatokat kell végrehajtani a 2-oxa-funkció metiléncsoporttal való szubsztituálásához, hogy a 3a-hidroxi-2p-(hid2 roxi-metil)-biciklo[3.3.0]oktán-7-on olyan származékaihoz jussunk, amelyek már megfelelnek a karbaciklin-analógokra mindenkor jellemző a- és ωláncok felépítésére.
Egy újabb közlemény cisz-biciklo[3.3.0]oktán3,7-dion-származékok felhasználását írja leoptikaüag aktív karbaciklinek szintézisére. Kojima és munkatársai a Chem. Pharm.Bull. 33,2688 (1985)ben egy olyan eljárást közölnek, amely a racém 7,7etiléndioxi-3a- hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-2karbonsav diasztereomer sóinak elválasztását tartalmazza.
Ez az eljárás is még 7 reakciólépést igényel ahhoz, hogy - 3-oxo-gutársav-észterekből kiindulva karbaciklin-analógok előállításához szükséges kiinduási anyagokhoz jussunk. Ráadásul egy instabil βketosav-köztiterméken át kell haladnunk.
Optikaüag aktív karbaciklin-analógok előállítására, amint fentebb leírták, semmüyen további olyan szintézist nem ismeretes, amely egyszerű előállítást biztosítana.
Felismertük, hogy bizonyos mikroorganizmus törzsek képesek a racém cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3on-2,6-dikarbonsav-diészterek, illetve a 2-monokarbonsav-észterek 7-oxo- vagy 7,7-alküéndioxoszármazékainak 3 -helyzetű oxocsoportját sztereospecifikusan redukálni. Ezáltal egyszerűbben jutunk a Kojima-féle szintézis optikaüag aktív kiindulási anyagaihoz.
A találmány szerinti mikrobiológiai redukciót az előbb felsorolt prosztaciklin-köztitermékeken a következő mikroorganizmus törzsekkel vagy az azokból izolált enzimekkel hajtjuk végre:
Rhizopus oryzae (CBS 32947),
Rhodotorula spec. (ATCC 18101),
A Rhizopus oryzae (CBS 32947) törzset 1986. 11.11 -én letétbe helyeztük a Német Mikroorganizmusgyűjteménynél (Deutsche Sammlunk von Mikroorganismen DSM 3899 számon; a Rhodotorula spec. törzse ATCC 18101 számon hozzáférhető.
A találmány szerinti eljárással előállított optikailag aktív (+)-I általános képletű 3a-hidroxi-vegyületekből farmakológiaüag hatásos prosztaciklinszármazékok állíthatók elő. Például az 5. példa szerinti (+)-I általános képletű vegyületből kiindulva az Iloprost {5-(E)-( 1 S,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6[3.3.0]oktén-3-üidén-pentánsavJ hatóanyaghoz jutunk (leírva a 11591 számú európai szabadalmi leírásban).
A találmány tárgya tehát eljárás (+)-I általános képletű 3a-hidroxi-prosztaciklin-köztitermékek amelyek képletében
A jelentése metüéncsoport vagy -CH-COOR általános képletű csoport;
B jelentése oxigénatom vagy -O-X-O- általános képletű csoport, amelyben X jelentése 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alküéncsoport; és
R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (±)-Π általános képletű racém biciklooktándiont - amelynek képletében A, B és R jelentése az előbb megadottakkal azonos - Rhizopus oryzae vagy Rhodotorula sp. ATCC 18101 törzsek tenyészetével kezelünk, és abban az esetben, ha a felhasznált törzs a
-2HU 201975 Β (± )-Π általános képletű racemátból a (-) formát redukálja, a (+)-Π általános képletű átalakítatlan bicildooktándiont kémiai úton redukáljuk; és kívánt esetben a 6-alkoxi-karbonil-csoport lehasítása után a 7-helyzetű oxocsoportot HO-X-OH általános képletű glikolénnel - ahol X jelentése a fenti - reagáltatjuk
X jelentése a következő lehet:
olyan -(CH2)n- általános képletű csoportok amelyekben η -1 -7 (metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén és heptametilén-csoport), izopropilidén-, etilidén-, 1-metil-etilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, 2-metil-trimetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, propilidén-, pentán-3,3-diil-, 1-etil-etilén-, 1,1-dietil-etilén-, 2-etil-etilén-, 2,2-dietil-etilén-, 2-etil-trimetilén-, 2,2-dietil-trimetilén-csoport stb.
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelentésű R csoporton metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot értünk A védőcsoportok a B csoport legutoljára kívánt jelentésének megfelelően önmagukban ismert módszerekkel hasíthatok le.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy legelőször az említett mokroorganizmusok esetében rendszerint alkalmazott tenyésztési körülmények között valamilyen alkalmas táptalajon és levegőztetés közben merített tenyészeteket növesztünk. Utána hozzáadjuk a tenyészetekhez a szubsztrátot (valamilyen megfelelő oldószerben oldva vagy előnyösen emulgeált formában) és fermentálunk, amíg maximális szubsztrátátalakítást érünk el.
Alkalmas oldószer a szubsztrát részére például metanol, etanol, 2-metoxi-etanol, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A szubsztrát emulgeálása például úgy végezhető, hogy ezt mikronizált formában valamilyen vízzel elegyíthető oldószerben (például metanolban, etanolban, acetonban, 2metoxi-etanolban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban) oldva erős turbulens keverés közben (előnyösen ionmentesített) vízbe fecskendezzük, amely a szokásos emulgeálószereket tartalmazza. Alkalmas emulgeálószerek nemionos emulgeátorok, péládul polietilénglikolok etilén-oxid adduktumai vagy zsírsav-észterei. Alkalmas emulgeátorokként például a kereskedelembenbeszerezhető nedvesítőszerek, így Tegür \ Tagat^ és Span™' említhetők.
A szubsztrát emulgeálása gyakran lehetővé teszi több szubsztrát beadagolását és ezáltal a szubsztrátkoncentráció növelését. Magától értetődően lehetséges azonban az is, hogy a találmány szerinti eljárás esetében a szubsztrát-beadagolás növelésére más módszereket alkalmazunk, amilyen a fermentációs szakemberek által jól ismertek.
Az optimális szubsztrátkoncentráció, szubsztrát-hozzáadási idő és fermentációs időtartam az alkalmazott szubsztrát szerkezetétől és az alkalmazott mikroorganizmus fajtájától függ. Ezeket az értékeket, amint ez mikrobiológiai átalakítások esetében általában szükséges, egyedi esetekben előkísérletekkel kell meghatározni, ahogy ez a szakemberek előtt közismert.
A kiindulási vegyületek előállítása:
cisz-Biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikar bonsav-észterek
A 3 képlettel ábrázolt dimetil-észter az irodalomból ismert (Weiss et.al., J.Org.Chem. 42, 3089 /1977/), és 3-oxo-glutársav-dimetil-észterből ciszbiciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,4,6,8-tetrakarbon sav-tetrametil-észteren át két reakciólépésben jól hozzáférhető.
A 4 képlettel ábrázolt dietil-észter cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,4,6,8-tetrakarbonsav-te traetil-észterből (33863 számú európai szabadalmi leírás) állítható elő.
Nagyobb szénatomszámú észterek ezekhez az eljárásokhoz hasonlóan vagy a dimetil-észter DJFEaber és munkatársai módszere (J.Org.Chem. 50, 3618 /1985/) szerint végzett átészterezésével állíthatókelő.
7.7- Etiléndioxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán~3-o n-2-karbonscN-metil-észter
Az 5 képlettel ábrázolt vegyület előállítását különböző szerzők leírják Lásd a hivatkozásként említett, Nickolson és munkatársai által írt irodalmi áttekintést).
7.7- (2,2-Dimetil-trimetiléndioxi)-cisz-bicikl o[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-metil-észfer
A 6 képlettel ábrázolt vegyület előállítása az előbb említett irodalmi eljárás szerint történik 3,3(2,2-dimetü-trimetiléndioxi)-cisz-biciklo[3.3.0]o ktán-7-onból (E. Carceller et.al., Tetrahedron Letters 25,2019/1984/).
cisz-Biciklo[3.3.0]okián-3,7-dion-2-karbon sav-metil-észter
A 7 képlettel ábrázolt vegyület például az 5, illetve 6 képlettel ábrázolt vegyületek savakkal és vízzel végzett ketálhasításával vagy cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion például magnézium-metil-karbonáttal (a reagens előállítása: M.Stiles, H.L. Finkbeiner, JAm.Chem.Soc. 85,616 /1963/) végzett karboxilezésével és észterezésével is előállítható.
A mikrobiológiai redukcióval kapott (1 S,5S,6R,7R)-7 -hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-o n-2,6-dikarbonsav-diészterek szokásos kémiai eljárásokkal átalakíthatok mono-karbonsavészterekké, például (lS,2R,3R,5R)-3-hidroxi-7,7-etiléndioxibicildo[3.3.0]oktán-2-karbonsav-metil-észterré, amelynek optikailag aktív karbaciklinné való átalakítását közben Kojima és munkatársai leírták. Magától értetődően a találmány szerinti eljárással előállított köztitermékekből is előállítható minden az a- és/vagy ω-lánchan módosított szerkezetű karbacikl in-analóg,
A felesleges 6-karbonsav-észter csoportot βoxo-észterként önmagában ismert eljárással dekarboxilezéssel eltávolítjuk. Erre különösen alkalmasak az l,4-diazabiciklo[3.3.0]oktánnal (például Miles et.al. J.Org.Chem. 39,2647 (1975) szerint) vagy dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban halogénionokkal (Krapcho, Synthesis 1982,805, illetve McMurrphy, Org. Reactions, 24,187 /1967/) végzett reakciók így (lS,2R,3R,5R)-3-hidroxi-bi3
-3HU 201975 Β ciklo[3.3.0]oktán7-on-2-karbonsav-észtereket kapunk.
A kapott (lS,2R,3R,5R)-3-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-7-on-2-karbonsav-észterek szokásos eljárásokkal átalakíthatok a ketálokká, ameny- 5 nyiben ezeket savval vagy savanyú sókkal végzett katalízis és a reakcióban keletkező víz azeotropos desztillációval vagy vizet megkötő szerekkel való eltávolítása közben 1,2-vagy 1,3-diolokkal reagáltatjuk. Etilénglikol alkalmazásakor így a karbaciklin- 10 hez szükséges Kojima által leírt kiindulási anyagot az (lS,2R,3R,5R)-7,7-etiléndioxi-biciklo[3.3.0]oktán-2-karbonsav-metilésztert kapjuk. A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
1. példa ± -cisz-Biciklo[3.3.0] oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsav-dietü-észter (4 képlet) g cisz-bicildo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,4,6-8tetrakarbonsav-tetraetil-észtert adunk 14,1 g nátri- 20 um-hidroxid 68,5 ml etanollal és 175 ml dimetilszulfoxiddal készített, 50 ’C-ra melegített oldatához, és 18 óra hosszat melegítjük nitrogéngáz alatt ugyanezen a hőmérsékleten. Lehűtés után 750 ml jeges vízbe öntjük, majd ecetsavval 5-6 pH-ra sava- 25 nyitjuk, etil-acetáttal extraháljuk, ezt nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 13,37 g 98-100 ’C olvadáspontú terméket ka- 30 púnk,
2. példa (± )-7,7-(2,2-Dimetil-trimetiléndÍoxi) -cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-metil-észter 35 (6 képlet)
616 ml dimetil-szulfoxidban 38,34 g 55-60%-os nátrium-hidridet szuszpendálunk, nitrogéngáz alatt 50 ’C-ra melegítjük, és hozzáadunk egy keveset 49,31 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-cisz- 40 biciklo[3.3.0]oktán-7-on 370 ml dimetil-karbonáttal készített oldatából. A reakciót 2 ml metanol hozzáadásával beindítjuk, majd hozzáadjuk a maradék oldatot, és 50 ’C-on összesen 7,5 óra hosszat keverjük. Utána jeges fürdőben lehűtjük, a feleslegben 45 maradt nátrium-hidridet metanollal elbontjuk, vizet adunk hozzá, és ecetsavval semlegesítjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexánnal megkristályosítjuk. így 53,44 g 72 ’C olvadáspontú terméket ka- 50 púnk.
3. példa (± )-cisz-Biciklo[3.3.0] oktán-3,7-dion-2-karbonsav-metü-észter (7 képlet) 55
a) 15 g 7,7-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-metil-észtert oldunk 350 ml acetonban, hozzáadunk 7,23 g kálium-hidrogén-szulfátot, és 1 óra hosszat 40 °C-on melegítjük. Lehűlés után In kálium-hidroxid oldat- 60 tál semlegesítjük, az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal extraháljuk.
így 10,6 g terméket kapunk, amely diizopropil-éterből átkristályosítható (olvadáspont: 69 ’C).
b) Nitrogéngáz alatt 4 óra hosszat melegítünk 65
26,0 g cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-diont 350 ml
2,15 mólos dimetil-formamidos magnézium-metilkarbonát oldattal, majd lehűtjük, és az elegyet lassan hozzáadjuk 500 ml -65 ’C és -50 ’C közé hűtött
8,8 mólos metanolos sósavoldathoz. Az elegyet hagyjuk éjszakán át 20 ’C-ra felmelegedni, vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáttal végzett szárítás után vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen etil-acetáthnetanol (95:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. ílymódon 21,31 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 67-69 ’C.
A (+)-I általános képletű vegyűleteket az alábbi példák szerint állíthatjuk elő:
4. példa: (+)-cisz-3a-Hidroxi-7-oxo-bicik lo[3.3.0Joktán-2,6-dikarbonsav-dimetil-észter
A Rhizopus oryzae törzs (CBS 32947) egy 4-8 napos ferde agaros tenyészetet 3 ml fiziológiás konyhasóoldattal leöblítjük, és beoltunk vele egy 2 literes Erlenmeyer-lombikot, amely 500 ml következő összetételű sterü tápoldatot tartalmaz:
3,0% glükóz,
1,0% kukoricalekvár,
0,2% nátrium-nitrát,
0,1% kálium-dihidrogén-foszfát,
0,2% dikálium-hidrogén-foszfát,
0,05% magnézium-szulfát-heptahidrát,
0,002% vas(II)-szulfát-heptahidrát,
0,05% kálium-klorid.
A tenyészetet körkörös rázóasztalon 30 ’C-on 56 óra hosszat rázatjuk, mire az legtöbbnyire túl nagy csomókba összeállva növekszik. Jobb átolthatóság céljából a csomókat oltólombikban sterü körülmények között egy Ultra-Turrax T45 keverővei sejtkímélő módon felaprítjuk.
Két oltólombiknyi turraxolt mikroorganizmusszuszpenzióval beoltunk egy 40 literes acélfermentort, amely 28 liter ugyanolyan összetételű sterilizált tápoldattal van töltve, mint amilyen az előtenyészet. Egyidejűleg hozzáadjuk a szubsztrátszuszpenziót (400 mg/liter).
Szubsztrátszuszpenzió: 12 g (± )-cisz-3,7-dioxobiciklo[3.3.0]oktán-2,6-dikarbonsav-dimetil-észt ért (J-Org-Chem. 42, 3089 /1977/) szubsztrátlombikban egy Ultra-Turrax T45 keverővei 1200 ml autoklávozott 2%-os Tween 80 oldattal homogenizálunk.
A beadagolt racém keton körülbelül 50%-a átalakul 52 órás reagáltatási idő után. A tenyészlevet pamutgézen átszűrjük, a szűrletet egyszer a fermentlé térfogata felének és utána kétszer a fermentlé térfogata 1/3-ának megfelelő metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk, mire a fermentáció során keletkezett fumársav (1-1,5 g/liter) kikristályosodik. A fumársav kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot az átalakulatlan keton elválasztása, valamint a 3a-hidroxi-vegyület tisztítása céljából szilikagéllel töltött oszlopon hexán/etil-acetát oldószergradienssel kromatografáljuk. így 4,9 g (+)cisz-3<x-hidroxi-7-oxo-biciklo [3.3.0]oktán-l,6-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, amelynek olva-4HU 201975Β dáspontja 54-56 ’C, fajlagos forgatóképessége:
[a]D - +51’ (c -1; klorof orm), enantiomer-tisztasága pedig 90% feletti.
5. példa: (+)-7,7-(2,2-Dimetil-trimetiléndioxi)-3a.-hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0] oklán-2-karbonsav-metil-észter
ARhodotorulaspec.ATCC 18101 törzs egyferde agaros tenyészetét 3 ml fiziológiás konyhasóoldattal leöblítjük, és beoltunk vele egy 2 literes Erlenmeyer-lombikot, amely 500 ml következő összetételű sterilizált tápoldatot tartalmaz:
5% glükóz-monohidrát,
2% kukoricalekvár, pH 6,5.
Körkörös rázóasztalon 30 ’C-on való 2 napos rázatás után 250 ml ilyen előtenyészettel beoltunk egy 5 literes fermentort, amely 3,5 liter ugyanolyan összetételű sterÚezett tápoldattal van töltve, mint az előtenyészeté. A tenyészetet levegőztetés (3,75 liter/perc) és keverés (220 ford/perc) közben a pH állandóan 6,5 értéken tartása mellett 12 óra hosszat inkubáljuk, majd utána 1,5 g (± )-7,7-(2,2-dimetütrimetüéndioxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-2karbonsav-metil-észter (2. példa) 50 ml etanollal készített oldata formájában adagoljuk be a szubsztrátot. A beadagolt racém keton 50%-a 12 óra reagáltatási idő múlva átalakul. A fermentlevet utána egyszer a tenyészet fele térfogatának megfelelő mennyiségű, majd kétszer a tenyészet térfogata 1/3-ának megfelelő mennyiségű metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott maradékot a redukált (-)-enantiomer elválasztására szilikagéllel töltött oszlopon diklór-metán diklór-metán/8% aceton oldószer-gradienssel kromatografáljuk. Azl frakció tartalmazza a természetes konfigurációjú átalakulatlan (+)-keto-enentiomert. A szárazrapárlás és hexánból történő átkristályosítás után 580 mg (+)-7,7-(2,2-dimetil-trimetüéndioxi)cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 64-65 ’C.
A kémiai redukcióhoz500 mg (+)-7,7-(2,2-dimetü-trimetUéndioxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-2-kar bonsav-metil-észtert 10 ml metanolban oldunk, és 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána lehűtjük -40 ’C-ra, hozzáadunk 200 mg nátriumbórhidridet,és 1 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 2 ml acetont, még 30 percig keverjük, a pH-t híg ecetsavval 7-re állítjuk, vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 100 mg nátriummetanolátot, és 40 ’C-on 4 óra hosszat keverjük. Ezt követően az oldat pH-ját jeges hűtés közben 2n kénsavoldattal 6,5-re állítjuk, a metanolt ledesztüláljuk, a maradékot vízzel oldjuk, és 3-szor extraháljuk diklór-metánnal. Az extraktumot semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Hexánból végzett kristályosítás után
420 mg (+)-7,7-(2,2-dimetil-trimetÍléndioxi)-3ahidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-2-karbonsav-met il-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 59-61 C, és fajlagos forgatóképessége:
[<x]d - +25,1’ (c -1,2; kloroform).
6. példa (lS,2R,3R,5R)-3-Hidroxi-cisz-biciklo[3.3.0]ok tán-7-on-2-karbonsav-metil-észter
3,41 g 4. példában előállított terméket nitrogéngáz alatt 1 óra hosszat melegítünk 0,35 g nátrium-kloriddal és 41,2 ml dimetil-formamiddal, amely 3% vizet tartalmaz. Az elegyet vákuumban alaposan bepároljuk, így 3,32 g nyersterméket kapunk, amelyet felhasználunk a következő reakciólépéshez.
A tisztított tennék olvadáspontja 55 ’C, fajlagos forgatóképessége:
[ű]d - +6,0’ (c -1; kloroform).
7. példa (ÍS,2R,3R,5R)-7,7-Etiléndioxi-3-hidroxi-cisz
-biciklo[3.3.0]oktán-2-karbonsav-metil-észter
A6. példából származó nyersterméket 50 ml benzolban 1,13 g etilénglikollal és 0,35 g 4-toluol-szulfonsawal 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, és közben a keletkező vizet leválasztjuk. Lehűlés után 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az elegyhez, majd vízzel extraháljuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etüacetát elegyekkel kromatografáljuk, így 2,50 g terméket kapunk színtelen olajként.
Fajlagos forgatás:
[ajo - +26,5’ (c-1; kloroform).
Claims (1)
- Eljárás (+)-I általános képletű 3a-hidroxi-prosztaciklin-köztitermékek amelyek képletébenA jelentése metiléncsoport vagy -CH-COOR általános képletű csoport;B jelentése oxigénatom vagy -O-X-O- általános képletű csoport, amelyben X egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos aíkiléncsoport;R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (± )-Π általános képletű racém biciklooktándion-karbonsav-észtert - amely képletbenA, B, és R jelentése az előbb megadottakkal azonos - Rhyzopus oryzae vagy Rhodotorula sp. ATCC 18101 törzsek tenyészetével kezelünk, és olyan esetben, ha az alkalmazott törzs a (± )-H általános képletű racemátból a (-)-formát redukálja, a (+)-Π általános képlet, változatlan biciklooktándion-karbonsav-észtert kémiai úton redukáljuk, és kívánt esetben a 6-alkoxi-karbonil-csoport lehasítása után a 7-helyzetű oxocsoportot HO-X-OH általános képletű glikolénnel - ahol X jelentése a fenti - reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863638759 DE3638759A1 (de) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | Stereospezifische ketoreduktion von bicyclooctandion-carbonsaeureestern durch mikroorganismen |
| PCT/DE1987/000517 WO1988003568A1 (en) | 1986-11-13 | 1987-11-12 | Stereospecific keto-reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47158A HUT47158A (en) | 1989-01-30 |
| HU201975B true HU201975B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=6313859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875806A HU201975B (en) | 1986-11-13 | 1987-11-12 | Process for stereospecific oxoreduction of bicyclooctanedione-carboxylic acid esters with microorganisms |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5102793A (hu) |
| EP (1) | EP0272201B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01501281A (hu) |
| AT (1) | ATE78060T1 (hu) |
| DE (2) | DE3638759A1 (hu) |
| ES (1) | ES2051767T3 (hu) |
| GR (1) | GR3005804T3 (hu) |
| HU (1) | HU201975B (hu) |
| WO (1) | WO1988003568A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559017A (en) * | 1989-08-09 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Microbial reduction of benzazepines and benzothiazepine derivatives |
| JP3279671B2 (ja) * | 1992-09-28 | 2002-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | チエノチオピラン誘導体の製造方法 |
| AR007739A1 (es) * | 1996-07-22 | 1999-11-10 | Merck & Co Inc | Un proceso para la preparacion de n-(r)-(2-hidroxi-2-piridina-3-il-etil) -2-(4-nitro-fenil)-acetamida |
| US5846791A (en) * | 1996-07-22 | 1998-12-08 | Merck & Co., Inc. | N-(R)-(2-hydroxy-2-pyridine-3-yl-ethyl)-2-(4-nitro-phenyl)-acetamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004978A (en) * | 1975-09-19 | 1977-01-25 | Imc Chemical Group, Inc. | Microbiological reduction of zearalenone and related compounds |
| JPS61280294A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-10 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法 |
-
1986
- 1986-11-13 DE DE19863638759 patent/DE3638759A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-12 US US07/237,110 patent/US5102793A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-12 AT AT87730145T patent/ATE78060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 DE DE8787730145T patent/DE3780277D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 WO PCT/DE1987/000517 patent/WO1988003568A1/de unknown
- 1987-11-12 EP EP87730145A patent/EP0272201B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 JP JP62506739A patent/JPH01501281A/ja active Pending
- 1987-11-12 ES ES87730145T patent/ES2051767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 HU HU875806A patent/HU201975B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-24 GR GR920402126T patent/GR3005804T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01501281A (ja) | 1989-05-11 |
| WO1988003568A1 (en) | 1988-05-19 |
| ATE78060T1 (de) | 1992-07-15 |
| DE3780277D1 (de) | 1992-08-13 |
| EP0272201B1 (de) | 1992-07-08 |
| GR3005804T3 (hu) | 1993-06-07 |
| US5102793A (en) | 1992-04-07 |
| HUT47158A (en) | 1989-01-30 |
| DE3638759A1 (de) | 1988-06-09 |
| EP0272201A1 (de) | 1988-06-22 |
| ES2051767T3 (es) | 1994-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4980291A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic α-alkyl-substituted primary alcohols | |
| HU201975B (en) | Process for stereospecific oxoreduction of bicyclooctanedione-carboxylic acid esters with microorganisms | |
| US4885246A (en) | Optically active carbacyclin intermediates and processes for the preparation thereof | |
| US5266710A (en) | (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester | |
| AU670088B2 (en) | Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones | |
| US5247095A (en) | Intermediates for d-biotin synthesis and their production | |
| US4894336A (en) | Racemic dissociation of 3-acyloxy bicyclo(3.3.0)octan-7-one-2-carboxylic acid esters by stereospecific enzymatic or microbiological acylate hydrolysis | |
| US5248609A (en) | Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis | |
| EP1048643B1 (en) | Process for the preparation of chiral epoxides | |
| US4247635A (en) | Microbiological reduction of 15-ketoprostaglandin intermediates | |
| US5084387A (en) | Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol | |
| US5093250A (en) | Process for producing optically active bicyclo[3.3.0]octanedione carboxylic acid esters | |
| HU187336B (en) | New process for producing intermediates of carbacycline | |
| JP4510809B2 (ja) | 光学的に活性なフェニルグリシデートを調製するための、立体選択的な化学酵素的方法 | |
| PT99836A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos intermedios monoacilados utilizados na preparacao de antagonistas dos receptores do tromboxano | |
| US4871869A (en) | Optically active bicyclo[3.3.0]octane and processes for the preparation thereof | |
| HU202533B (en) | Process for producing pyrethrinoid derivatives | |
| JPH0789947B2 (ja) | １５α―ヒドロキシ―プロスタグランジン中間体の製法 | |
| JP2001515357A (ja) | アルデヒド及びケトンを選択的に酵素によりヒドロキシル化する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |