JPH01500754A

JPH01500754A - 新規薬剤組成物

Info

Publication number: JPH01500754A
Application number: JP62504730A
Authority: JP
Inventors: ラストルップ・アンデルセン、ニールス・シュミット; ビンデルップ、エルンスト・トーンダール
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-07-03
Publication date: 1989-03-16
Also published as: DK153988D0; DK153988A; EP0276288A1; WO1988000829A1; GB8618259D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規薬剤組成物本発明は、ビスホスホネート含有新規薬剤組成物、およびビスホスホネートで治療すべき疾病にかかっている患者に鼻内投与するための前記薬剤組成物の用途に関する。

ビスホスホネート（またはジホスホネート）は、カルシウム代謝が関与する特定の疾病、例えばバリエツト病、悪性の高カルシウム血症、オステオポローシスおよびリューマチ性関節炎に使用し得る薬物である。

ビスホスホネートは、これまでは患者に経口または静脈内投与されていた。しかし、経口吸収されにくく、しばしば胃腸に副作用を起こす。その上、吸収の程度は、固体差が大きい。従って、ビスホスホネートの急速かつ確実なデリバリ−が必要である場合には、これまでは静脈内投与が行なわれてきた。

すなわち、ビスホスホネートの適当な非経口投与方法がめられており、このことは１０年間以上も問題になっているが、未だ解決法は見出されていない。

驚くべきことに、ビスホスホネートは極性が大きいにもかかわらず経鼻投与することができ、それにより経口投与する場合の副作用が起きないばかりでなく、吸収の程度が経口投与の場合よりも数倍も高くなることがわかった。

更に、鼻内投与用薬剤組成物に浸透エンハンサ−を添加すると、ビスホスホネートのあるものは、吸収が大幅に高まることもわかった。高分子量の化合物、例えばインシュリン、グルカゴンおよびカルシトニンの経鼻吸収を改良するために浸透エンハンサ−を使用し得ることは既知である（欧州特許出願公告第１２８８３１号）が、そのようなエンハンサ−を、ビスホスホネートのような比較的分子量の小さい化合物の吸収を改良するために使用し得ることは意図されていない。

患者の治療に適当ないずれのビスホスホン酸またはその塩も、本発明の薬剤組成物の構成成分であってもよい。そのようなビスホスホン酸の例として、ｌ−ヒドロキシ−アルキリデン−１，１−ビスホスホン酸、例えばｌ−ヒドロキシ−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（エチドロネート）またはｌ−ヒドロキシ−ペンチリデン−１，１−ビスホスホン酸；ジクロロメチレン−ビスホスホン酸（クロドロネート）；ジフルオロメチレン− ビスホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＡＰＤ）；３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸：４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−ブチリデン−１゜ｌ−ビスホスホン酸：５−アミノ−１−ヒドロキシ−ペンチリデン−１，１−ビスホスホン酸：６−アミノー１−ヒドロキシ−へキシリデン−１，１−ビスホスホン酸：２−（２°−ピリジル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸：Ｎ−（３°− メチル−２°−ピリジル）−アミノメチレンビスホスホン酸：（４−クロロフェニルチオメチレン）−ビスホスホン酸（ＳＲ４１３１９）；１９８５年７月２５日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ８５１０００７１（優先擢主張：１９８４年７月３１日出願の英国特許出願第８４１９４８９号）に記載の化合物；並びに１９８６年１２月１０日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ８６１００１３２（優先檻主張：　１９８５年１２月１２日出願の英国特許出願第８５３０６０３号）に記載の化合物を挙げることができる。

ビスホスホン酸は、塩基とのモノ−、ジー、トリーおよびテトラ−塩を形成し得る４塩基性酸である。本発明の組成物において、ビスホスホン酸を、薬学的に許容し得る塩基との中性塩として使用することが好ましい。

ビスホスホネートの経鼻吸収を高めるための適当“なエンハンサ−の例には、式：［式中、Ｘ（α−またはβ−位）は、水素、−０Ｈ１−〇−アルキル、−〇−アシル、−８−アルキル、−５−アシルまたはノーロゲン；Ｙ（α−またはβ−位）は、−０Ｈ１−〇−アルキル、−〇−アシル、ハロゲン、−〇−アルキルスルホニル、または−０−アリールスルホニル：Ｒは、−ＯＨまたは−ＮＨｚを示し、式中の点線は二重結合である可能性を示す。Ｒが−Ｎ　ＨＺである場合、Ｚは、カルボキシル、スルホン酸基、および／または４級アンモニウム基で置換されたアルキルもしくはアリールを示す。］で示される化合物；または式：［式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲＳ（α−またはβ−位）は、同一でまたは異なって、それぞれ水素または−ＯＨを示し、Ｒは前記と同意義であり、Ｒ３、Ｒ２およびＲｓのすべてが同時に水素であることはない。］で示される化合物があるが、これらに限定されない。化合物（１）および（Ｉ［）は、薬学的に許容し得る塩の形態で使用することが好ましい。

本発明の薬剤組成物は、鼻内投与用製剤に調製する。

本発明の鼻内投与用製剤には、薬物として生理学的に活性などスホスホネートが、要すれば吸収エンハンサ−と共に含まれる。

本発明の鼻内投与用製剤は、既知の方法で調製し得る。例えば、少量のｐＨ！１！整剤、保存剤、増粘剤（天然ゴム、セルロース誘導体、アクリル酸ポリマー、ビニルポリマーなど）および／または賦形剤を組み合わせる。

本発明の鼻内投与用製剤は、固体、液体または半液体の形態であってよい。固体形態の場合、前記成分を単に混合するかまたは凍結乾燥して、いずれの場合も粒子サイズが約２０〜２５０μであることが好ましい粉末組成物を製造する。液体製剤の場合は、水溶液、水性懸濁液または油性懸濁液であることが好ましい。半固体製剤は、水性または油性のゲルまたは軟膏であることが好ましい。

鼻内投与用製剤中の各成分の割合に関しては、最終的な製剤中のビスホスホネート含量は、約０．００５〜５０ｖ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜３０ｗ／ｖ％であり、要すれば存在する吸収エンハンサ−の含量は、０〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０〜ｌｖ／ｖ％である。

約０．００１〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５〜４０ｗ／ｖ％であり、要すれば存在する吸収エンハンサ−の含量は、０〜５ｖ／ｖ％、好ましくは０〜１ｗ／ｖ％である。

賦形剤の例には、グルコース、マンニトール、イノシトール、シュクロース、ラクトース、フルクトース、スターチ、コーンスターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどがある。

液体製剤は、既知の方法で調製し得る。例えば、鼻内投与用水性製剤は、活性成分を、水、緩衝溶液または水性媒体に溶解、懸濁または乳化することによって調製し得る。鼻内投与用油性懸濁液は、活性成分を油性基剤に懸濁ま１こは乳化することによって調製し得る。

前記油性基剤の例には、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油、綿実油、ピーナツ油、ラノリン、ワセリン、パオフィン、コバラフィネート、シリコーン油、グリセロール、炭素原子数６〜３０の脂肪酸またはそのグリセロールエステルもしくはそのアルコールエステルのような種々の油および脂肪まｒ二はそれらの混合物がある。

半固体製剤として、水性または油性のゲルまたは軟膏を既知の方法で調製し得る。例えば、そのような鼻内投与用水性ゲルを、次のような方法で調製し得る。まず、活性成分の水溶液または＠濁液を調製し、要すればｐＨ８整剤、保存剤などを添加する。溶液を二分し、一方に水性ゲル基剤を溶解または分散させ、加熱または冷却して安定なゲルを得る。二分したものを合し、均等に混合して、水性ゲル製剤とする。

製剤のｐＨの調整は、製剤の調製中に、酸、塩基、緩衝溶液などを添加することによって行い得る。酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、ホウ酸、リン酸、炭酸など）、アミノ酸および有機酸（例えばモノカルボン酸、オキシカルボン酸、ポリカルボン酸）が挙げられる。塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどがある。

水性ゲル基剤の例には、天然ゴム（例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、インドゴム、アイルランド苔、グアヤクゴム、キサンタンゴム、ハリエンジュ豆ゴムなど）、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、アクリル酸ポリマー（例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸など）、ビニルポリマー（例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシポリメチレンなど）、合成ポリサッカライド（例えばポリシュークロース、ポリグルコース、ポリラクトースなど）、スターチ、デキストリン、ペクチン、アルギン酸ナトリウムなどがある。これらの基剤は、２種またはそれ以上の適当な混合物の形態で使用し得る。

鼻内投与用の油性軟膏は、活性成分を油性基剤のホットメルトに均等に分散させ、それを撹拌下に冷却することによって調製し得る。

油性基剤は、前記基剤の１種であってよい。

鼻内投与用製剤に、保存剤を組み合わせてよい。保存剤の例には、フェノール性化合物、例えばフェノール、クレゾールなど：アルコール、例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール、プロピレングリコールなど：逆性石鹸、例えば塩化ベンズアルコニウム、塩化ペンゼソニウムなど：安息香酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸および亜硫酸並びにそれらの塩；酸およびそれらの塩、例えば亜硫酸水素ナトリウムがある。

本発明の鼻内投与用製剤が固体形態である場合、例えば以下のような方法で投与し得る。粉末製剤を含有するカプセルを、カプセルの上部および下部に穴をあけるための針の付いたイクスクルーシブ儂ダストφアプリケーター（ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ　ｄｕｓｔ　ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）に入れ、粉末状内容物を鼻腔に入れるためにエア・バルーン（ａｉｒ　ｂａｌｌｏｏｎ）を使用する。

液体製剤の場合、製剤を、液剤の鼻内投与のために適した鼻内注水器、アトマイザ−またはスプレー−ミストアプリケーターに入れ、鼻腔内に滴下または噴霧する。

半固体製剤は、例えばチューブに製剤を入れ、チューブの管口に取り付けたアプリケーターを介して製剤を鼻腔に直接送り込むことによって、または鼻内挿入装置によって所定量の製剤を投与することによって投与し得る。

ビスホスホネートの用量は、その種類、治療する疾病および治療する患者に応じて変わるが、通例の１回の投与量は、固体製剤では約５〜１００ｍｇ、液体製剤では約０．０５〜０．５１σ、および半固体製剤では約５０〜５００ｍｇである。鼻内投与用製剤は、１日当たり１回ないし約４回投与し得る。

本発明は、ビスホスホネートで治療すべき疾病、例えばパリエツト病、悪性の高カルシウム血症、オステオポローシスおよびリューマチ性関節炎にかかっている患者を治療する方法であって、治療を要する患者に、本発明の組成物の有効量を投与することから成る方法にも関する。

以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明を制限するものではない。

製剤Ｉ：（フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸二ナトリウム７．５０ｇ水　６０ｘＱエタノール　１Ｏ１２Ｎ−ＮａＯＨｐＨ＝７．６とする最終的な溶液を水で希釈して全ＪｌｌＯＯｄとした。

製剤■：製剤Ｉに、ｌｖ／ｖ％ナトリウムタウロ−２’４．２５−ジヒドロフシデート（化合物（Ｉ））を添加したもの。

実験製剤■を、２匹のイヌの鼻腔内に噴霧した。製剤■を、同じ２匹のイヌに、経口投与、静脈内投与または鼻内投与（スプレーとして）した。これらの４実験すべてにおいて尿（０〜２４時間）を採り、ＥＢ８９９の尿中排せつを測定した。

５２１　鼻内　ＩＩ　１１５．８　５１．３　４４．３５２３　鼻内　Ｉ［１２３Ｊ　３６．２　２９．３５２１　鼻内　１　１２０．１　９．６　８．０５２３　鼻内　Ｉ　１２３．８　１０．２　８．２５２１　静脈内　、１　１２．１　７．８　６４．５５２３　静脈内　１　１１．７　７．１　６０．７３−アミノ−！−ヒドロキシプロピリデンー１．１−ビスホスホン酸（ＡＰＤ）の二ナトリウム塩を鼻内投与するために、以下の製剤を、点鼻剤またはスプレーとして使用し得る：ＡＰＤの二ナトリウム塩　５．０ｇナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデート　０．５ｇ水　全量１００ｘ１２とする実施例３３　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−Ｉ、■−ビスホスホン酸を鼻内投与するために、以下の製剤を使用し得る：３　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸二ナトリウム塩　０．５ｇ水　全量１００１（２とする３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸の経鼻吸収を試験するために、以下の製剤を調製した：製剤Ｉ：３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸−１−１４Ｃ１５０＋ａｇ飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液　溶液を１）Ｈ＝７．５に調整する水　全量３ｘＱとする製剤■：製剤■に、ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデート１５ｍｇ（０，５宥／Ｖ％）を添加したもの。

麻酔したピーグル犬３匹に、製剤■を鼻内投与（点鼻剤として）または静脈内投与した。製剤■は、鼻内投与（点鼻剤として）のみ行った。薬物投与から７．１５．３０．４５および６０分後並びに２．３．４．６および２４時間後に血液試料を採った。血液試料中の放射能を測定することにより、１°Ｃ−ＡＰＤの血中レベル（ｐｇ／　村）を測定した。ＡＵＧ（血中農度曲線下面積）を計算し、鼻内および静脈内投与後のＡＵＧ値を比較することによって経鼻吸収を評価した。

イヌ　投与　製剤　”Ｃ−ＡＰＤ　ＡＵＣ番号　経路　の用１１　（ｈＸｐｇ／ｘｃ）２１９　鼻内　Ｉ　３０ｍｇ　２４８４４１３　鼻内　１　３０ｍｇ　２７２８５１４　鼻内　１　３０ｍｇ　２０４４１０３　鼻内　ＩＩ　３０ｍｇ　２６６０２１３　鼻内　ｆＪ　３０ｍｇ　３７６６２２９　鼻内　ＩＩ　３０ｍｇ　２８８８１０３　静脈内　Ｉ　３０ｍｇ　１６０６８２１３　静脈内　Ｉ　３０ｍｇ　１１９９２２２９　静脈内　１　３０ｍｇ　１５９３０実施例５以下の製剤を調製した：製剤■：（４−チオモルホリニルメチレン）−ビスホスホン酸（ＩＬ″Ｃ−ラベル）ＳＬ２２６１−”ＣＩ　５０ｍｇ飽和Ｎ　ａＨＣＯｓ水溶液　溶液をｐＨ＝７．５に調整する水　全１１ｔ３ｘ（！とする製剤■：製剤■に、ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデート１５ｍｇ（０，５ｗ／ｖ％）を添加したもの。

ピーグル犬３匹を用い、実施例４に記載の方法で吸収試験を行っイヌ　投与　製剤　５Ｌ２２６１−”ＣＡＵＣ番号　経路　の用！　（ｈｘｐｇ／ｚ（２１９鼻内　１　３０ｍｇ　３２８０４１３　鼻内　Ｉ　３０ｍｇ　５３０６５１４　鼻内　Ｉ　３０＋ｎｇ　８３９８２１９　鼻内　Ｉｆ　３０ｍｇ　４６８６４１３　鼻内　Ｉｆ　３０ｍｇ　３０５８５１４　鼻内　ＩＩ　３０ｍｇ　８２８８２１９　静脈内　Ｉ　３０ｍｇ　８７８２４１３　静脈内　１　３０ｍｇ　９３６２５１４　静脈内　Ｉ　３０ｍｇ　１３５１８国際調査報告　ｐ（”Ｆ／ｎＫＡ７／ｎｎｎＱ４ｉｎ＋ｅｕ＋ｓ＋４Ｉ１ｍｌ　１ｌ１６１４９１４１’　ｌｌａ、ＰＣＴ／ＤＫ８７１０００８４″′−・１１６−＾−″””””’　ＰＣＴ／ＤＫ８７１０００１３４

Claims

【特許請求の範囲】

１．活性成分としてのビスホスホネートまたはその塩を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する、治療を必要とする患者にビスホスホネートを投与するための鼻内投与用組成物。
２．ビスホスホネートまたはその塩に加えて、経鼻吸収を高めるためのエンハンサーとして、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘ（α−またはβ−位）は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アシル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アシルまたはハロゲン；Ｙ（α−またはβ−位）は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ− アシル、ハロゲン、−Ｏ−アルキルスルホニル、または−Ｏ−アリールスルホエル；Ｒは、−ＯＨまたは−ＮＨＺを示し、式中の点線は二重結合である可能性を示す。Ｒが−ＮＨＺである場合、Ｚは、カルボキシル、スルホン酸基、および／または４級アンモニウム基で置換されたアルキルもしくはアリールを示す。］で示される化合物；もしくは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（α −またはβ−位）は、同一でまたは異なって、それぞれ水素または−ＯＨを永し、Ｒは前記と同意義であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のすべてが同時に水素であることはない。］で示される化合物、または化合物ＩもしくはＩＩの薬学的に許容し得る塩を含有する第１項記載の組成物。
３．１−ヒドロキシ−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ− ペンチリデン−１，１−ビスホスホン酸；ジクロロメチレン−ビスホスホン酸；ジフルオロメチレン−ビスホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシ−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−ブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；５−アミノ−１−ヒドロキシ−ペンチリデン−１，１−ビスホスホン酸；６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸；２−（２′−ピリジル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−（３′− メチル−２′−ピリジル）−アミノメチレンビスホスホン酸；（４−クロロフェニルチオメチレン）−ビスホスホン酸；（フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸；（４−チオモルホリニルメチレン）−ビスホスホン酸；（＋／−）−（３−イソブチル−４−チオモルホリニルメチレン）−ビスホスホン酸；（＋）−（３−イソブチル−４−チオモルホリニルメチレン）−ビスホスホン酸；（−）−（３−イソブチル−４−チオモルホリニルメチレン）−ビスホスホン酸を含んで成る群からビスホスホネートを選択する第１項または第２項記載の組成物。
４．エンハンサーが、ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデート（ＳＴＤＦ）である第２項記載の組成物。
５．ビスホスホネートが、０．００５〜５０（ｗ／ｖ）％、好ましくは０．０１〜３０（ｗ／ｖ）％量で存在する第１〜４項のいずれかに記載の組成物。
６．カルシウム代謝の関与する疾病、例えぼパジェット病、悪性の高カルシウム血症、オステオポローシスおよびリューマチ性関節炎にかかっている患者を治療する方法であって、第１〜５項のいずれかに記載の組成物の有効量を治療を必要とする患者に投与することから成る方法。