JPH0141640B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規のグリコシドに関する。更に詳細
には、本発明は新規なアンスラサイクリン(an
―thracycline)グリコシド、その製造方法及び
該グリコシドを含む薬剤調製物に関する。また、
本発明は該グリコシドの用途に関する。
には、本発明は新規なアンスラサイクリン(an
―thracycline)グリコシド、その製造方法及び
該グリコシドを含む薬剤調製物に関する。また、
本発明は該グリコシドの用途に関する。
本発明によつて提供される新規のアンスラサイ
クリングリコシドは一般式 式中、Rは低級アルキル基または式 ―(CH2)o―OY a の基を表わし、ここにnは1または2を表わし、
Yは水素原子を表わし、そしてRy及びRzは各々
水素原子を表わすか、またはRy及びRzの一方は
水素原子を表わし、そして他方はヒドロキシ基を
表わす、 の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩であ
る。
クリングリコシドは一般式 式中、Rは低級アルキル基または式 ―(CH2)o―OY a の基を表わし、ここにnは1または2を表わし、
Yは水素原子を表わし、そしてRy及びRzは各々
水素原子を表わすか、またはRy及びRzの一方は
水素原子を表わし、そして他方はヒドロキシ基を
表わす、 の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩であ
る。
式の化合物の好ましい群は、Ry及びRzの一
方が水素原子を表わし、そして他方がヒドロキシ
基を表わす式の化合物が好ましい。
方が水素原子を表わし、そして他方がヒドロキシ
基を表わす式の化合物が好ましい。
上記式の好ましい化合物の例は次のものであ
る: 1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3.6―ト
リデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノシル)
オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒド
ロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―ヒドロキ
シメチル―6,11―ジオキソナフタセン及び (1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノ
シル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―メ
チル―6,11―ジオキソナフタセン。
る: 1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3.6―ト
リデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノシル)
オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒド
ロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―ヒドロキ
シメチル―6,11―ジオキソナフタセン及び (1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノ
シル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―メ
チル―6,11―ジオキソナフタセン。
(1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソピラ
ノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘ
キサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―
メチル―6,11―ジオキソナフタセン、 (1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソピラ
ノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘ
キサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―
ヒドロキシメチル―6,11―ジオキソナフタセン
及び (1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノ
シル)オキシ〕―3―エチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロ
キシ―6,11―ジオキソナフタセン。
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソピラ
ノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘ
キサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―
メチル―6,11―ジオキソナフタセン、 (1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソピラ
ノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘ
キサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―
ヒドロキシメチル―6,11―ジオキソナフタセン
及び (1S)―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノ
シル)オキシ〕―3―エチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロ
キシ―6,11―ジオキソナフタセン。
本発明によつて提供される方法に従えば、上記
式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩
は一般式 式中、R1は低級アルキル基または式 ―(CH2)o―OY′ a′ の基を表わし、ここにnは上記の意味を有し、そ
してY′はアシル基を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ryi及びRziは各々水素原子を表わすか、
またはRyi及びRziの一方は水素原子を表わし、そ
して他方はp―ニトロベンゾイルオキシ基を表わ
す、 の化合物と反応させ、反応生成物から1つまたは
それ以上の保護基を離脱させ、そして必要に応じ
て、得られる式の化合物を製剤上許容し得る酸
付加塩に転化することによつて製造される。
式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩
は一般式 式中、R1は低級アルキル基または式 ―(CH2)o―OY′ a′ の基を表わし、ここにnは上記の意味を有し、そ
してY′はアシル基を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ryi及びRziは各々水素原子を表わすか、
またはRyi及びRziの一方は水素原子を表わし、そ
して他方はp―ニトロベンゾイルオキシ基を表わ
す、 の化合物と反応させ、反応生成物から1つまたは
それ以上の保護基を離脱させ、そして必要に応じ
て、得られる式の化合物を製剤上許容し得る酸
付加塩に転化することによつて製造される。
本明細書において用いる「低級アルキル」なる
語は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
し、該基は好ましくは炭素原子1〜6個を含むも
のであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル―tert―ブチル、ペンチル、
ヘキシル等である。エステル化されたカルボキシ
基はアルコキシカルボニル(例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル等)、アリールオキ
シカルボニル基(例えばフエノキシカルボニル
等)またはアラルコキシカルボニル基(例えばベ
ンジルオキシカルボニル等)であることができ
る。メトキシカルボニル基が好ましいアルコキシ
カルボニル基である。アシル基またはアシルオキ
シ基のアシル部分はアルカンカルボン酸(例えば
酢酸、プロピオン酸等)、芳香族カルボン酸(例
えば安息香酸等)または芳香脂肪族カルボン酸
(例えばフエニル酢酸等)から誘導され得る。ア
リール基は例えばフエニル、置換されたフエニル
(例えばメトキシフエニル)、ピリジル等であるこ
とができる。
語は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
し、該基は好ましくは炭素原子1〜6個を含むも
のであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル―tert―ブチル、ペンチル、
ヘキシル等である。エステル化されたカルボキシ
基はアルコキシカルボニル(例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル等)、アリールオキ
シカルボニル基(例えばフエノキシカルボニル
等)またはアラルコキシカルボニル基(例えばベ
ンジルオキシカルボニル等)であることができ
る。メトキシカルボニル基が好ましいアルコキシ
カルボニル基である。アシル基またはアシルオキ
シ基のアシル部分はアルカンカルボン酸(例えば
酢酸、プロピオン酸等)、芳香族カルボン酸(例
えば安息香酸等)または芳香脂肪族カルボン酸
(例えばフエニル酢酸等)から誘導され得る。ア
リール基は例えばフエニル、置換されたフエニル
(例えばメトキシフエニル)、ピリジル等であるこ
とができる。
本発明によつて提供される方法による式の化
合物と式の化合物との反応はそれ自体公知の方
法において行うことができる。好ましい具体化例
においては、この反応は不活性有機溶媒中にて且
つ可溶性銀塩の存在下において行われる。使用し
得る不活性有機溶媒の例はジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等であ
り、テトラヒドロフランが好ましい。好ましくは
この反応は低温(例えば約−5℃)で行う。
合物と式の化合物との反応はそれ自体公知の方
法において行うことができる。好ましい具体化例
においては、この反応は不活性有機溶媒中にて且
つ可溶性銀塩の存在下において行われる。使用し
得る不活性有機溶媒の例はジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等であ
り、テトラヒドロフランが好ましい。好ましくは
この反応は低温(例えば約−5℃)で行う。
次に、一般式
式中、R1,Ryi及びRziは上記の意味を有する、
の反応生成物から1つまたはそれ以上の保護基を
離脱させる。
離脱させる。
式の化合物から1つまたはそれ以上の保護基
の離脱はそれ自体公知の方法において、例えば水
性水酸化ナトリウムの如き水性アルカリで処理す
ることによつて行うことができる。式の化合物
に2個の保護基が存在する場合には、かかる基の
離脱は離脱条件を適当に選ぶことによつて1また
は2段階で行い得ることは明らかであろう。かく
して2段階法においては、p―ニトロベンゾイル
保護基をまず離脱させ、次いでトリフルオロアセ
チル保護基を離脱させることができる。
の離脱はそれ自体公知の方法において、例えば水
性水酸化ナトリウムの如き水性アルカリで処理す
ることによつて行うことができる。式の化合物
に2個の保護基が存在する場合には、かかる基の
離脱は離脱条件を適当に選ぶことによつて1また
は2段階で行い得ることは明らかであろう。かく
して2段階法においては、p―ニトロベンゾイル
保護基をまず離脱させ、次いでトリフルオロアセ
チル保護基を離脱させることができる。
式の化合物は製剤上許容し得る無機酸(例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等)及
び製剤上許容し得る有機酸(例えば酢酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、トルエン―4―スルホン
酸等)で処理して製剤上許容し得る酸付加塩に転
化することができる。
ば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等)及
び製剤上許容し得る有機酸(例えば酢酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、トルエン―4―スルホン
酸等)で処理して製剤上許容し得る酸付加塩に転
化することができる。
式の化合物はアグリコン部分に2個の不斉炭
素原子を含み、(1S)―シス化合物及び(1R)―
シス化合物の双方が本発明の範囲内に含まれるこ
とは明らかであろう。
素原子を含み、(1S)―シス化合物及び(1R)―
シス化合物の双方が本発明の範囲内に含まれるこ
とは明らかであろう。
本発明によつて提供される方法において、出発
物質として用いる上記式の化合物は一般式 式中、R1は上記の意味を有し、そしてArはア
リール基を表わす、 の化合物を1,3―ジオールによつてエステル交
換させることによつて製造することができる。
物質として用いる上記式の化合物は一般式 式中、R1は上記の意味を有し、そしてArはア
リール基を表わす、 の化合物を1,3―ジオールによつてエステル交
換させることによつて製造することができる。
上記のエステル交換は式の化合物を酸の存在
下において過剰量の1,3―ジオールと反応させ
ることによつて適当に行うことができる。特に好
ましい1,3―ジオールは2―メチル―2,4―
ペンタンジオールである。使用し得る酸の中で好
ましいものは酢酸等の如き低級アルカンカルボン
酸である。この反応は不活性有機溶媒(例えばジ
クロロメタン等の如きハロゲン化された炭化水
素)の存在下において且つほぼ室温で有利に行わ
れる。
下において過剰量の1,3―ジオールと反応させ
ることによつて適当に行うことができる。特に好
ましい1,3―ジオールは2―メチル―2,4―
ペンタンジオールである。使用し得る酸の中で好
ましいものは酢酸等の如き低級アルカンカルボン
酸である。この反応は不活性有機溶媒(例えばジ
クロロメタン等の如きハロゲン化された炭化水
素)の存在下において且つほぼ室温で有利に行わ
れる。
上記式の化合物は一般式
式中、R1及びArは上記の意味を有し、そして
R4はアシル基を表わす、 の化合物を脱アシル化することによつて製造する
ことができる。
R4はアシル基を表わす、 の化合物を脱アシル化することによつて製造する
ことができる。
式の化合物の脱アシル化は好ましくは不活性
有機溶媒(例えばジクロロメタン等の如きハロゲ
ン化された炭化水素)中にて低温(例えば約−10
℃)で、三フツ化ホウ素を用いて行われる。ま
た、この脱アシル化は普通の条件下で水性酸また
は塩基処理によつて行うことができる。
有機溶媒(例えばジクロロメタン等の如きハロゲ
ン化された炭化水素)中にて低温(例えば約−10
℃)で、三フツ化ホウ素を用いて行われる。ま
た、この脱アシル化は普通の条件下で水性酸また
は塩基処理によつて行うことができる。
上記式の化合物は一般式
式中、R1,R4及びArは上記の意味を有する、
の化合物を無水条件下にてクロム系酸化剤で酸化
して製造することができる。
して製造することができる。
上記の酸化に用いる際に好ましいクロム系酸化
剤は三酸化クロムである。好ましい具体化例にお
いては、この酸化を適当な無水カルボン酸及びこ
れに対応する無水物の混合物(例えば氷酢酸及び
酢酸無水物)の存在下において行う。この酸化は
ほぼ室温乃至約60℃間、好ましくはほぼ室温で行
うことができる。
剤は三酸化クロムである。好ましい具体化例にお
いては、この酸化を適当な無水カルボン酸及びこ
れに対応する無水物の混合物(例えば氷酢酸及び
酢酸無水物)の存在下において行う。この酸化は
ほぼ室温乃至約60℃間、好ましくはほぼ室温で行
うことができる。
上記式の化合物は一般式
式中、R1及びArは上記の意味を有する、
の化合物をアシル化条件下にて接触水素添加する
ことにより製造することができる。
ことにより製造することができる。
式の化合物の接触水素添加に使用し得る適当
な触媒は貴金属触媒例えばパラジウム、ルテニウ
ム、ロジウム等である。この触媒は適当な担体物
質に担持させることができる(例えば炭素に担持
させたパラジウム等)。アシル化条件は適当なア
シル化剤、好ましくは酢酸無水物等の如きカルボ
ン酸無水物の存在下において接触水素添加を行う
ことによつて与えられる。酸結合剤として混合物
中に第三級有機塩基が存在することが有利であ
る。使用し得る第三級有機塩基の中にはトリ(低
級アルキル)アミン例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、コリジン等が含まれる。ピリジンが好ま
しい第三級有機塩基である。接触水素添加は室温
及び大気圧下で有利に行われる。
な触媒は貴金属触媒例えばパラジウム、ルテニウ
ム、ロジウム等である。この触媒は適当な担体物
質に担持させることができる(例えば炭素に担持
させたパラジウム等)。アシル化条件は適当なア
シル化剤、好ましくは酢酸無水物等の如きカルボ
ン酸無水物の存在下において接触水素添加を行う
ことによつて与えられる。酸結合剤として混合物
中に第三級有機塩基が存在することが有利であ
る。使用し得る第三級有機塩基の中にはトリ(低
級アルキル)アミン例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、コリジン等が含まれる。ピリジンが好ま
しい第三級有機塩基である。接触水素添加は室温
及び大気圧下で有利に行われる。
上記式の化合物は一般式
式中、R1は上記の意味を有する、
の化合物を芳香族ボロン酸(boronic acid)と反
応させることにより製造することができる。
応させることにより製造することができる。
式の化合物と芳香族ボロン酸との反応は不活
性有機溶媒中で行うことが好ましい。好ましい溶
媒は芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン及
びキシレンである。この反応に使用し得る芳香族
ボロン酸の中で、ベンゼンボロン酸が好ましい。
しかしながら、他の芳香族ボロン酸例えばトルエ
ンボロン酸、キシレンボロン酸、メトキシベンゼ
ンボロン酸、ピリジンボロン酸等を用いることが
できる。この反応を触媒量のカルボン酸、好まし
くは酢酸、プロピオン酸等の如き低級アルカンカ
ルボン酸の存在下において行うことが有利であ
る。この反応は昇温下で、適当には反応混合物の
還流温度で有利に行われる。
性有機溶媒中で行うことが好ましい。好ましい溶
媒は芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン及
びキシレンである。この反応に使用し得る芳香族
ボロン酸の中で、ベンゼンボロン酸が好ましい。
しかしながら、他の芳香族ボロン酸例えばトルエ
ンボロン酸、キシレンボロン酸、メトキシベンゼ
ンボロン酸、ピリジンボロン酸等を用いることが
できる。この反応を触媒量のカルボン酸、好まし
くは酢酸、プロピオン酸等の如き低級アルカンカ
ルボン酸の存在下において行うことが有利であ
る。この反応は昇温下で、適当には反応混合物の
還流温度で有利に行われる。
式の化合物の製造に対して上に述べた工程を
行う際に用いる条件に依存して、アシルオキシ基
はヒドロキシ基に加水分解され得ることは明らか
であろう。この加水分解を生じる場合、特定の工
程を行つた後または適当な後の段階で、このアシ
ルオキシ基をそれ自体公知の方法に従つて再生さ
せることができる。
行う際に用いる条件に依存して、アシルオキシ基
はヒドロキシ基に加水分解され得ることは明らか
であろう。この加水分解を生じる場合、特定の工
程を行つた後または適当な後の段階で、このアシ
ルオキシ基をそれ自体公知の方法に従つて再生さ
せることができる。
上記式の化合物は例えば次の反応式に示し
た如くして製造することができる;式中、R1は
上記の意味を有し、そしてR5はアシルオキシ基
を表わす。
た如くして製造することができる;式中、R1は
上記の意味を有し、そしてR5はアシルオキシ基
を表わす。
反応式からみて、式の化合物は硝酸第二セ
リウムアンモニウムで処理して式XIの化合物に転
化される。この処理は水及び水混和性有機溶媒
(例えばアセトニトリル等)の混合物中にて有利
に行われる。この処理はほぼ室温で有利に行われ
る。
リウムアンモニウムで処理して式XIの化合物に転
化される。この処理は水及び水混和性有機溶媒
(例えばアセトニトリル等)の混合物中にて有利
に行われる。この処理はほぼ室温で有利に行われ
る。
次に式XIの化合物を一般式
式中、R5は上記の意味を有する、
のトランス化合物との反応によつて式XIIの化合物
に転化する。式XIの化合物と式のトランス化
合物との反応による式XIIの化合物の生成は不活性
有機溶媒、特に芳香族炭化水素例えばベンゼン、
トルエンまたはキシレン中で有利に行われる。こ
の反応を昇温下で、有利には反応混合物の還流温
度で行うことが好ましい。必要に応じてこの反応
を不活性ガス例えば窒素またはアルゴン雰囲気下
で行うこともできる。
に転化する。式XIの化合物と式のトランス化
合物との反応による式XIIの化合物の生成は不活性
有機溶媒、特に芳香族炭化水素例えばベンゼン、
トルエンまたはキシレン中で有利に行われる。こ
の反応を昇温下で、有利には反応混合物の還流温
度で行うことが好ましい。必要に応じてこの反応
を不活性ガス例えば窒素またはアルゴン雰囲気下
で行うこともできる。
次にカルボン酸R5H2モルを、塩素と共に加熱
または処理することにより、式XIIの化合物から除
去し、式の化合物が得られる。式XIIの化合物の
加熱を好ましくは不活性有機溶媒中で行う。この
目的に使用し得る溶媒の中で好ましいものは芳香
族炭化水素例えばベンゼン、トルエン及びキシレ
ンである。この加熱は好ましくは混合物の還流温
度で行われる。必要に応じて加熱を不活性ガス例
えば窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことがで
きる。好ましくは式XIIの化合物をその場で加熱す
る、即ちこのものを製造した媒質から単離せずに
加熱する。式XIIの化合物の塩基による処理は無機
塩基または有機塩基を用いて行うことができる。
この処理は無機塩基、殊にアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを
用いて、低級アルカノール(例えばメタノールま
たはエタノール)中で行うことが好ましい。この
処理は室温で有利に行われる。
または処理することにより、式XIIの化合物から除
去し、式の化合物が得られる。式XIIの化合物の
加熱を好ましくは不活性有機溶媒中で行う。この
目的に使用し得る溶媒の中で好ましいものは芳香
族炭化水素例えばベンゼン、トルエン及びキシレ
ンである。この加熱は好ましくは混合物の還流温
度で行われる。必要に応じて加熱を不活性ガス例
えば窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことがで
きる。好ましくは式XIIの化合物をその場で加熱す
る、即ちこのものを製造した媒質から単離せずに
加熱する。式XIIの化合物の塩基による処理は無機
塩基または有機塩基を用いて行うことができる。
この処理は無機塩基、殊にアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを
用いて、低級アルカノール(例えばメタノールま
たはエタノール)中で行うことが好ましい。この
処理は室温で有利に行われる。
また上記式の化合物は式に対応するシス/
トランス化合物から製造することができる。かく
して、かかるシス/トランス化合物を芳香族ボロ
ン酸で処理してシスボロン酸エステル及び未変化
のトランスジオールの混合物を生成させることが
できる。この混合物を分離することができ、そし
てシスボロン酸エステルをシスジオールに転化す
ることができる。芳香族ボロン酸例えば上記の1
つ、好ましくはベンゼンボロン酸による処理は有
利には不活性有機溶媒例えば酢酸エチル中にて昇
温下で、適当には混合物の還流温度で且つ必要に
応じて不活性ガス例えば窒素またはアルゴン雰囲
気下にて行われる。シスボロン酸エステル及びト
ランスジオールの分離はクロマトグラフイー、適
当にはシリカゲルで行うことができる。シスボロ
ン酸エステルは過剰量の1,3―ジオール例えば
2―メチル―2,4―ペンタンジオールの存在下
において、酸、好ましくは酢酸の如きカルボン酸
で処理してシスジオールに有利に転化される。こ
の処理は有利には不活性有機溶媒、好ましくはジ
クロロメタンの如きハロゲン化された炭化水素中
にて室温で行われる。
トランス化合物から製造することができる。かく
して、かかるシス/トランス化合物を芳香族ボロ
ン酸で処理してシスボロン酸エステル及び未変化
のトランスジオールの混合物を生成させることが
できる。この混合物を分離することができ、そし
てシスボロン酸エステルをシスジオールに転化す
ることができる。芳香族ボロン酸例えば上記の1
つ、好ましくはベンゼンボロン酸による処理は有
利には不活性有機溶媒例えば酢酸エチル中にて昇
温下で、適当には混合物の還流温度で且つ必要に
応じて不活性ガス例えば窒素またはアルゴン雰囲
気下にて行われる。シスボロン酸エステル及びト
ランスジオールの分離はクロマトグラフイー、適
当にはシリカゲルで行うことができる。シスボロ
ン酸エステルは過剰量の1,3―ジオール例えば
2―メチル―2,4―ペンタンジオールの存在下
において、酸、好ましくは酢酸の如きカルボン酸
で処理してシスジオールに有利に転化される。こ
の処理は有利には不活性有機溶媒、好ましくはジ
クロロメタンの如きハロゲン化された炭化水素中
にて室温で行われる。
トランスジオールは対応するシスボロン酸エス
テルに転化することができ、このものをまたシス
ジオールに転化することができる。トランスジオ
ールのシスボロン酸エステルへの転化は有機スル
ホン酸、好ましくは芳香族スルホン酸例えばトル
エン―4―スルホン酸の存在下において、芳香族
ボロン酸、例えば上記のものの1つで処理して行
うことができる。この処理は有利には不活性有機
溶媒、好ましくはベンゼンの如き芳香族炭化水素
中にてほぼ室温で行われる。得られるこのシスボ
ロン酸を前記の方法でシスジオールに転化するこ
とができる。
テルに転化することができ、このものをまたシス
ジオールに転化することができる。トランスジオ
ールのシスボロン酸エステルへの転化は有機スル
ホン酸、好ましくは芳香族スルホン酸例えばトル
エン―4―スルホン酸の存在下において、芳香族
ボロン酸、例えば上記のものの1つで処理して行
うことができる。この処理は有利には不活性有機
溶媒、好ましくはベンゼンの如き芳香族炭化水素
中にてほぼ室温で行われる。得られるこのシスボ
ロン酸を前記の方法でシスジオールに転化するこ
とができる。
また、上記式の化合物は例えば次の反応式
に示した如くして製造することができる;反応式
中、R1及びArは上記の意味を有する。
に示した如くして製造することができる;反応式
中、R1及びArは上記の意味を有する。
反応式からみて、式に対応するシス/トラ
ンス化合物から前記の方法で製造することができ
る式の化合物を硝酸第二セリウムアンモニウ
ムで処理して式の化合物に転化する。この処
理は有利には水及び水混和性の不活性有機溶媒例
えばアセトニトリル等の混合物中で行われる。こ
の処理はほぼ室温で有利に行われる。
ンス化合物から前記の方法で製造することができ
る式の化合物を硝酸第二セリウムアンモニウ
ムで処理して式の化合物に転化する。この処
理は有利には水及び水混和性の不活性有機溶媒例
えばアセトニトリル等の混合物中で行われる。こ
の処理はほぼ室温で有利に行われる。
次に式の化合物を上記式のトランス化
合物との反応によつて式の化合物に転化する。
式の化合物と式のトランス化合物との反
応による式の化合物の生成は不活性有機溶媒、
特に芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエンま
たはキシレン中で適当に行われる。この反応を昇
温下で、有利には反応混合物の還流温度で行うこ
とが好ましい。必要に応じてこの反応を不活性ガ
ス例えば窒素またはアルゴン雰囲気下で行うこと
ができる。
合物との反応によつて式の化合物に転化する。
式の化合物と式のトランス化合物との反
応による式の化合物の生成は不活性有機溶媒、
特に芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエンま
たはキシレン中で適当に行われる。この反応を昇
温下で、有利には反応混合物の還流温度で行うこ
とが好ましい。必要に応じてこの反応を不活性ガ
ス例えば窒素またはアルゴン雰囲気下で行うこと
ができる。
R1が式(a′)の基を表わし、ここにnが1を表
わす上記式Xに対応するシス/トランス化合物は
例えば一般式 式中、R10はエステル化されたカルボキシ基を
表わし、そしてR6及びR7は共にアルキレンジチ
オ基、特にエチレンジチオ基を表わす、 の化合物をそれ自体公知の方法において還元して
一般式 式中、R6及びR7は上記の意味を有する、 の化合物を生成させ、該式の化合物を適当に
エーテル化またはアシル化し、生ずる一般式 式中、R6,R7及びY′は上記の意味を有する、 の化合物を第二水銀塩で処理し、そして生ずる一
般式 式中、Y′は上記の意味を有する、 の化合物を還元することによつて製造することが
できる。
わす上記式Xに対応するシス/トランス化合物は
例えば一般式 式中、R10はエステル化されたカルボキシ基を
表わし、そしてR6及びR7は共にアルキレンジチ
オ基、特にエチレンジチオ基を表わす、 の化合物をそれ自体公知の方法において還元して
一般式 式中、R6及びR7は上記の意味を有する、 の化合物を生成させ、該式の化合物を適当に
エーテル化またはアシル化し、生ずる一般式 式中、R6,R7及びY′は上記の意味を有する、 の化合物を第二水銀塩で処理し、そして生ずる一
般式 式中、Y′は上記の意味を有する、 の化合物を還元することによつて製造することが
できる。
式の化合物の還元はそれ自体公知の方法に
おいて、例えばテトラヒドロフラン等の如き不活
性有機溶媒中でアルカリ金属水素化ホウ素化物例
えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが
できる。
おいて、例えばテトラヒドロフラン等の如き不活
性有機溶媒中でアルカリ金属水素化ホウ素化物例
えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが
できる。
式の化合物のエーテル化はそれ自体公知の
方法において、例えば塩基(化合物水素化ナトリ
ウム)の存在下において且つ不活性有機溶媒、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2―
ジメトキシエタン等中にて、アルキルハライド
(例えばヨウ化メチル)によつて行うことができ
る。また、式の化合物のアシル化はそれ自体
公知の方法において行うことができる。
方法において、例えば塩基(化合物水素化ナトリ
ウム)の存在下において且つ不活性有機溶媒、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2―
ジメトキシエタン等中にて、アルキルハライド
(例えばヨウ化メチル)によつて行うことができ
る。また、式の化合物のアシル化はそれ自体
公知の方法において行うことができる。
式の化合物の第二水銀塩による処理は好ま
しくは塩化第二水銀及び酸化第二水銀の混合物を
用いて行われる。この処理は水混和性不活性有機
溶媒例えばアルカノール(例えばメタノール、エ
タノール等)、テトラヒドロフラン等または水を
含むことができるかかる溶媒の混合物中にて適当
に行われる。この処理は好ましくは室温で行われ
る。
しくは塩化第二水銀及び酸化第二水銀の混合物を
用いて行われる。この処理は水混和性不活性有機
溶媒例えばアルカノール(例えばメタノール、エ
タノール等)、テトラヒドロフラン等または水を
含むことができるかかる溶媒の混合物中にて適当
に行われる。この処理は好ましくは室温で行われ
る。
次いで、式の化合物をそれ自体公知の方法
において還元して、R1が式(a′)基を表わし、こ
こにnが1を表わす所望の式に対応するシス/
トランス化合物を生成させる。この還元は有利に
はテトラヒドロフランの如き普通の不活性有機溶
媒中にて、アルカリ金属水素化ホウ素化物、好ま
しくは水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われ
る。有利にはこの還元は室温で行われる。必要に
応じてこの還元は不活性ガス、例えば窒素または
アルゴン雰囲気下で行うことができる。
において還元して、R1が式(a′)基を表わし、こ
こにnが1を表わす所望の式に対応するシス/
トランス化合物を生成させる。この還元は有利に
はテトラヒドロフランの如き普通の不活性有機溶
媒中にて、アルカリ金属水素化ホウ素化物、好ま
しくは水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われ
る。有利にはこの還元は室温で行われる。必要に
応じてこの還元は不活性ガス、例えば窒素または
アルゴン雰囲気下で行うことができる。
R1が式(a′)の基を表わし、ここにnが2を表
わす式に対応するシス/トランス化合物は例え
ば式の化合物をまず一般式 式中、R6及びR7は上記の意味を有し、そして
Zは低級アルキルスルホニルまたはアリールスル
ホニル基を表わす、 の化合物に転化することによつて製造することが
できる。
わす式に対応するシス/トランス化合物は例え
ば式の化合物をまず一般式 式中、R6及びR7は上記の意味を有し、そして
Zは低級アルキルスルホニルまたはアリールスル
ホニル基を表わす、 の化合物に転化することによつて製造することが
できる。
この転化はそれ自体公知の方法において、例え
ば適当な塩基(例えばピリジン、4―ジメチルア
ミノピリジン等の如き第三級アミン)の存在下に
おいて且つ低温(例えば0〜5℃)で、低級アル
キルスルホニルクロライド(例えばメタンスルホ
ニルクロライド)または好ましくはアリールスル
ホニルクロライド(例えばトルエン―4―スルホ
ニルクロライド)との反応によつて行うことがで
きる。
ば適当な塩基(例えばピリジン、4―ジメチルア
ミノピリジン等の如き第三級アミン)の存在下に
おいて且つ低温(例えば0〜5℃)で、低級アル
キルスルホニルクロライド(例えばメタンスルホ
ニルクロライド)または好ましくはアリールスル
ホニルクロライド(例えばトルエン―4―スルホ
ニルクロライド)との反応によつて行うことがで
きる。
次の段階において、式の化合物をアルカリ
金属シアニドで処理し、一般式 式中、R6及びR7は上記の意味を有する、 の化合物を生成させる。この処理は公知の方法に
おいて、例えば水性ジメチルスルホキシドまたは
ジメチルホルムアミド中のシアン化カリウムを用
いて行われる。
金属シアニドで処理し、一般式 式中、R6及びR7は上記の意味を有する、 の化合物を生成させる。この処理は公知の方法に
おいて、例えば水性ジメチルスルホキシドまたは
ジメチルホルムアミド中のシアン化カリウムを用
いて行われる。
次に式XIの化合物を加水分解して一般式
式中、R6及びR7は上記の意味を有する、
の化合物を生成させる。この加水分解はニトリル
を対応する酸に加水分解する際のそれ自体公知の
方法において、例えば水性エタノールの如き水性
低級アルカノール中のアルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化カリウムを用いて行われる。
を対応する酸に加水分解する際のそれ自体公知の
方法において、例えば水性エタノールの如き水性
低級アルカノール中のアルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化カリウムを用いて行われる。
次に式XIIの化合物を還元して一般式
式中、R6及びR7は上記の意味を有する、
の化合物を生成させる。この還元はカルボン酸を
対応するアルコールに還元する際のそれ自体公知
の方法において行うことができる。かくして例え
ば、この還元は不活性有機溶媒(例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等)中にてアルカリ金属
アルミニウム水素化物(例えば水素化リチウムア
ルミニウム)を用いて行うことができる。また例
えば、この還元はジボランを用いて行うことがで
きる。或る場合には、還元する前に式XIIの化合
物をエステル(例えばメチルエステル)に転化す
ることが有利である。
対応するアルコールに還元する際のそれ自体公知
の方法において行うことができる。かくして例え
ば、この還元は不活性有機溶媒(例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等)中にてアルカリ金属
アルミニウム水素化物(例えば水素化リチウムア
ルミニウム)を用いて行うことができる。また例
えば、この還元はジボランを用いて行うことがで
きる。或る場合には、還元する前に式XIIの化合
物をエステル(例えばメチルエステル)に転化す
ることが有利である。
次いで式の化合物を必要に応じてエーテ
ル化またはアシル化し、第二水銀塩で処理し、上
記同様の方法で還元し、これによつてR1が式
(a′)の基を表わし、ここにnが2を表わす式
に対応する所望のシス/トランス化合物が得られ
る。
ル化またはアシル化し、第二水銀塩で処理し、上
記同様の方法で還元し、これによつてR1が式
(a′)の基を表わし、ここにnが2を表わす式
に対応する所望のシス/トランス化合物が得られ
る。
R1がメチル基を表わす式に対応するシス/
トランス化合物は例えば式の化合物を公知の
方法においてアルカリ金属アルミニウム水素化物
例えば水素化リチウムアルミニウムで還元し、次
いで第二水銀塩で処理しそして上記の如く還元し
て製造することができる。R1が異なる低級アル
キル基を表わす式に対応するシス/トランス化
合物は同様に対応するω―(低級アルキルスルホ
ニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ)―
(低級アルキル)化合物から製造することができ
る。例えば式の化合物から誘導された低級
アルキルスルホネートまたはアリールスルホネー
トから、R1がエチル基を表わす式に対応する
シス/トランス化合物を得ることができる。ま
た、この低級アルキルスルホネートまたはアリー
ルスルホネートは前記の方法に従つて(即ち、ニ
トリル、酸及びアルコールを介して)鎖伸長する
ことができる。勿論、この鎖伸長は必要に応じて
くり返し行うことができる。
トランス化合物は例えば式の化合物を公知の
方法においてアルカリ金属アルミニウム水素化物
例えば水素化リチウムアルミニウムで還元し、次
いで第二水銀塩で処理しそして上記の如く還元し
て製造することができる。R1が異なる低級アル
キル基を表わす式に対応するシス/トランス化
合物は同様に対応するω―(低級アルキルスルホ
ニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ)―
(低級アルキル)化合物から製造することができ
る。例えば式の化合物から誘導された低級
アルキルスルホネートまたはアリールスルホネー
トから、R1がエチル基を表わす式に対応する
シス/トランス化合物を得ることができる。ま
た、この低級アルキルスルホネートまたはアリー
ルスルホネートは前記の方法に従つて(即ち、ニ
トリル、酸及びアルコールを介して)鎖伸長する
ことができる。勿論、この鎖伸長は必要に応じて
くり返し行うことができる。
また、R1がエチル基を表わす式に対応する
シス/トランス化合物は例えば次の反応式に示
した如くして製造することができる;反応式中、
R6,R7,R10、及びZは上記の意味を有する。
シス/トランス化合物は例えば次の反応式に示
した如くして製造することができる;反応式中、
R6,R7,R10、及びZは上記の意味を有する。
反応式からみて、式の化合物はジメチル
スルホキシドのアルカリ金属塩で処理して式
の化合物に転化される。この処理は好ましくは
ジメチルスルホキシドのナトリウム塩を用いて且
つ不活性有機溶媒(例えばテトラヒドロフラン)
中にて約0℃で行われる。
スルホキシドのアルカリ金属塩で処理して式
の化合物に転化される。この処理は好ましくは
ジメチルスルホキシドのナトリウム塩を用いて且
つ不活性有機溶媒(例えばテトラヒドロフラン)
中にて約0℃で行われる。
次に式の化合物をアルミニウムアマルガ
ムで処理して式の化合物に転化する。この
処理は不活性溶媒(例えば水性テトラヒドロフラ
ン)の存在下において約10℃乃至20℃間の温度で
適当に行われる。
ムで処理して式の化合物に転化する。この
処理は不活性溶媒(例えば水性テトラヒドロフラ
ン)の存在下において約10℃乃至20℃間の温度で
適当に行われる。
次いで式の化合物をそれ自体公知の方法
において、例えばテトラヒドロフラン等の如き不
活性有機溶媒中にて、ホウ水素化ナトリウムの如
きアルカリ金属水素化物を用いて還元によつて式
の化合物に転化する。
において、例えばテトラヒドロフラン等の如き不
活性有機溶媒中にて、ホウ水素化ナトリウムの如
きアルカリ金属水素化物を用いて還元によつて式
の化合物に転化する。
次の工程において、式の化合物をそれ自
体公知の方法において、例えば適当な塩基(例え
ばピリジンの如き第三アミン)の存在下において
且つ低温(例えば0゜〜5℃)で低級アルキルスル
ホニルクロライド(例えばメタンスルホニルクロ
ライドとの反応によつて、式の化合物に転
化する。
体公知の方法において、例えば適当な塩基(例え
ばピリジンの如き第三アミン)の存在下において
且つ低温(例えば0゜〜5℃)で低級アルキルスル
ホニルクロライド(例えばメタンスルホニルクロ
ライドとの反応によつて、式の化合物に転
化する。
次に式の化合物を公知の方法において水
素化リチウムアルミニウムの如きアルカリ金属ア
ルミニウム水素化物で還元して式の化合物
に転化する。
素化リチウムアルミニウムの如きアルカリ金属ア
ルミニウム水素化物で還元して式の化合物
に転化する。
次いで式の化合物を、式の化合物を
式の化合物に転化に関してすでに述べた如く
して、第二水銀塩で処理して式の化合物に
転化する。
式の化合物に転化に関してすでに述べた如く
して、第二水銀塩で処理して式の化合物に
転化する。
最後に、式の化合物を、式の化合物
の還元に関してすでに述べた方法と同様にして、
還元によつて式のシス/トランス化合物に
転化する。
の還元に関してすでに述べた方法と同様にして、
還元によつて式のシス/トランス化合物に
転化する。
上記式の化合物は例えば一般式
式中、R10は上記の意味を有する、
の化合物をまず適当にケタール化して一般式
式中、R10は上記の意味を有し、そしてR60及
びR70は共にアルキレンジオキシ基、特にエチレ
ンジオキシ基を表わす、 の化合物を生成させることによつて製造すること
ができる。
びR70は共にアルキレンジオキシ基、特にエチレ
ンジオキシ基を表わす、 の化合物を生成させることによつて製造すること
ができる。
公知の化合物であるかまたは公知の化合物の同
族体である式XIの化合物のケタール化は、オ
キソ基のケタール化に対するそれ自体公知の方法
において行うことができる。例えばこのケタール
化はトルエン―4―スルホン酸の存在下において
且つ適当な不活性有機溶媒例えば芳香族炭化水素
(例えばベンゼン、トルエン等)の存在下におい
て、昇温(例えば反応混合物の還流温度)で、適
当なアルコールを用いて行うことができる。
族体である式XIの化合物のケタール化は、オ
キソ基のケタール化に対するそれ自体公知の方法
において行うことができる。例えばこのケタール
化はトルエン―4―スルホン酸の存在下において
且つ適当な不活性有機溶媒例えば芳香族炭化水素
(例えばベンゼン、トルエン等)の存在下におい
て、昇温(例えば反応混合物の還流温度)で、適
当なアルコールを用いて行うことができる。
次に式XIIの化合物を一般式
式中、R10,R60及びR70は上記の意味を有す
る、 の化合物に転化する。
る、 の化合物に転化する。
式XIIの化合物は、まず式XIIの化合物の
リチウムエノレートを生成させ、次にこのエノレ
ートをジパーオキソ―オキソヘキサメチルホスホ
ルアミドモリブデン()ピリジン(MoO5・
py・HPMT)またはトリアルキルホスフアイト
の存在下において酸素で処理して式の化
合物に転化される。
リチウムエノレートを生成させ、次にこのエノレ
ートをジパーオキソ―オキソヘキサメチルホスホ
ルアミドモリブデン()ピリジン(MoO5・
py・HPMT)またはトリアルキルホスフアイト
の存在下において酸素で処理して式の化
合物に転化される。
式XIIの化合物のリチウムエノレートへの転
化はそれ自体公知の方法において、例えばテトラ
ヒドロフランの如き不活性有機溶媒中のリチウム
ジイソプロピルアミドを用いて低温(例えば―78
℃)で行われる。
化はそれ自体公知の方法において、例えばテトラ
ヒドロフランの如き不活性有機溶媒中のリチウム
ジイソプロピルアミドを用いて低温(例えば―78
℃)で行われる。
次にこのリチウムエノレートを、好ましくはそ
の場で、適当にはほぼ室温乃至−78℃間の温度で
ジパーオキソーオキソヘキサメチルホスホルアミ
ドモリブデン()ピリジンで処理するか、また
はトリアルキルホスフアイト(例えばトリエチル
ホスフアイト)の存在下において酸素で、適当に
はテトラヒドロフランの如き不活性有機溶媒中の
エノレート及びトリアルキルホスフアイトの混合
物中に低温(例えば−78℃)で酸素ガスを通して
処理する。
の場で、適当にはほぼ室温乃至−78℃間の温度で
ジパーオキソーオキソヘキサメチルホスホルアミ
ドモリブデン()ピリジンで処理するか、また
はトリアルキルホスフアイト(例えばトリエチル
ホスフアイト)の存在下において酸素で、適当に
はテトラヒドロフランの如き不活性有機溶媒中の
エノレート及びトリアルキルホスフアイトの混合
物中に低温(例えば−78℃)で酸素ガスを通して
処理する。
次に式の化合物を、式の化合
物において共にR60及びR70によつて表わされた
アルキレンジオキシ基をアルキレンジチオ基、特
にエチレンジチオ基で置換することにより、式
の化合物に転化する。この置換はアルキレンジ
オキシ置換された化合物を三フツ化ホウ素エーテ
ラートの存在下において適当なアルカンジチオー
ル(例えばエタンジチオール)で処理して行うこ
とができる。この処理は不活性有機溶媒例えばハ
ロゲン化された炭化水素(例えばジクロロメタ
ン)中にて約0℃の温度で適当に行われる。
物において共にR60及びR70によつて表わされた
アルキレンジオキシ基をアルキレンジチオ基、特
にエチレンジチオ基で置換することにより、式
の化合物に転化する。この置換はアルキレンジ
オキシ置換された化合物を三フツ化ホウ素エーテ
ラートの存在下において適当なアルカンジチオー
ル(例えばエタンジチオール)で処理して行うこ
とができる。この処理は不活性有機溶媒例えばハ
ロゲン化された炭化水素(例えばジクロロメタ
ン)中にて約0℃の温度で適当に行われる。
上記式の出発物質は公知の化合物であるかま
たは公知の化合物の同族体である。
たは公知の化合物の同族体である。
式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加
塩は抗生物質及び抗腫瘍活性を有する。
塩は抗生物質及び抗腫瘍活性を有する。
式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加
塩の活性は標準の薬理学的試験法を用いて立証す
ることができる。例えば次の試験法を用いて生体
内抗腫瘍活性を立証することができる: この試験は実験用マウスを用いて行つた。試験
物質を水に溶解するか、または不溶性の場合には
プロピレングリコールに懸濁させた。溶液及び懸
濁液を2日間のみ使用し、4℃で暗所に貯蔵し
た。生きたリンパ性白血病腫瘍細胞
(lymphocyte leukemia tumour cell)105個を
マウスに注射し、1週間当り1日5回試験の腹腔
内注射によつて、処置を同日から開始した。未処
置対照動物は9乃至12日間で死亡した。処置の効
力を、処置した動物の平均生存時間を対照動物の
平均生存時間で割つたことを表わす商T/Cとし
て示した。この試験において、(1S)―シス―1
―〔(3―アミノ―2,3,6―トリデオキシ―
α―L―リキソヘキソピラノシル)オキシ〕―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,
5,12―トリヒドロキシ―3―ヒドロキシメチル
―6,11―ジオキソナフタセンは0.1mg/Kg.i.p.
の投薬量で2.31のT/Cを有し、そして(1S)―
シス―1―〔(3―アミノ―2,3,6―トリデ
オキシ―α―L―リキソヘキソピラノシル)オキ
シ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―
3,5,12―トリヒドロキシ―3―メチル―6,
11―ジオキソナフタセンは0.5mg/Kg.i.p.の投薬
量で4.0のT/Cを有していた。
塩の活性は標準の薬理学的試験法を用いて立証す
ることができる。例えば次の試験法を用いて生体
内抗腫瘍活性を立証することができる: この試験は実験用マウスを用いて行つた。試験
物質を水に溶解するか、または不溶性の場合には
プロピレングリコールに懸濁させた。溶液及び懸
濁液を2日間のみ使用し、4℃で暗所に貯蔵し
た。生きたリンパ性白血病腫瘍細胞
(lymphocyte leukemia tumour cell)105個を
マウスに注射し、1週間当り1日5回試験の腹腔
内注射によつて、処置を同日から開始した。未処
置対照動物は9乃至12日間で死亡した。処置の効
力を、処置した動物の平均生存時間を対照動物の
平均生存時間で割つたことを表わす商T/Cとし
て示した。この試験において、(1S)―シス―1
―〔(3―アミノ―2,3,6―トリデオキシ―
α―L―リキソヘキソピラノシル)オキシ〕―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,
5,12―トリヒドロキシ―3―ヒドロキシメチル
―6,11―ジオキソナフタセンは0.1mg/Kg.i.p.
の投薬量で2.31のT/Cを有し、そして(1S)―
シス―1―〔(3―アミノ―2,3,6―トリデ
オキシ―α―L―リキソヘキソピラノシル)オキ
シ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―
3,5,12―トリヒドロキシ―3―メチル―6,
11―ジオキソナフタセンは0.5mg/Kg.i.p.の投薬
量で4.0のT/Cを有していた。
また、式の化合物の毒性データを示せば次の
とおりである。
とおりである。
(供試化合物)
A:(1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピ
ラノシル)オキシ]―1,2,3,4,6,
11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロ
キシ―3―メチル―6,11―ジオキソナフタ
センHCl B:(1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソ
ピラノシル)オキシ]―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒ
ドロキシ―3―メチル―6,11―ジオキソナ
フタセンHCl C:(1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソ
ピラノシル)オキシ]―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒ
ドロキシ―3―ヒドロキシメチル―6,11―
ジオキソナフタセンHCl D:(1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―シキソヘキソピ
ラノシル)オキシ]―3―エチル―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12
―トリヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタ
センHCl (結果) 1ケ月の試験期間中の供試化合物についてのマ
ウスにおける若死、体重ロスまたは白血球減少を
生じない最高投与量を以下に示す。
6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピ
ラノシル)オキシ]―1,2,3,4,6,
11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロ
キシ―3―メチル―6,11―ジオキソナフタ
センHCl B:(1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソ
ピラノシル)オキシ]―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒ
ドロキシ―3―メチル―6,11―ジオキソナ
フタセンHCl C:(1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソ
ピラノシル)オキシ]―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒ
ドロキシ―3―ヒドロキシメチル―6,11―
ジオキソナフタセンHCl D:(1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―シキソヘキソピ
ラノシル)オキシ]―3―エチル―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12
―トリヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタ
センHCl (結果) 1ケ月の試験期間中の供試化合物についてのマ
ウスにおける若死、体重ロスまたは白血球減少を
生じない最高投与量を以下に示す。
化合物 投与量[mg/Kg]i.p
A 0.5
B 2.0
C 0.12
D 0.5
4′―デメトキシダウノマイシン
0.2 各々の場合において、2匹のうち1匹のマウス
が1ケ月の試験期間中にそれぞれ1.0,4.0,0.24,
1.0及び0.4mg/Kgi.pの投与で死亡した。
0.2 各々の場合において、2匹のうち1匹のマウス
が1ケ月の試験期間中にそれぞれ1.0,4.0,0.24,
1.0及び0.4mg/Kgi.pの投与で死亡した。
式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加
塩は、例えば適合し得る製剤用の担体物質との配
合物として該化合物を含む薬剤調製物の形態で薬
剤として用いることができる。この担体物質は経
腸(例えば経口)または非経腸投与に適する不活
性な有機または無機性担体物質であることができ
る。かかる担体物質の例は水、ゼラチン、タル
ク、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色
ワセリン等である。該薬剤調製物は普通の方法で
製造することができ、最終投与形態は固体の投与
形態(例えば錠剤、糖衣丸、坐薬、カプセル剤
等)または液体の投与形態(例えば溶液、懸濁
液、乳液等)であることができる。該薬剤調製物
は普通の薬剤操作例えば無菌化に付すことができ
そして/または普通の補助剤例えば保存剤、安定
剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変えるための塩等
を含ませることができる。また、該調製物には他
の治療上価値ある物質を含ませることができる。
塩は、例えば適合し得る製剤用の担体物質との配
合物として該化合物を含む薬剤調製物の形態で薬
剤として用いることができる。この担体物質は経
腸(例えば経口)または非経腸投与に適する不活
性な有機または無機性担体物質であることができ
る。かかる担体物質の例は水、ゼラチン、タル
ク、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色
ワセリン等である。該薬剤調製物は普通の方法で
製造することができ、最終投与形態は固体の投与
形態(例えば錠剤、糖衣丸、坐薬、カプセル剤
等)または液体の投与形態(例えば溶液、懸濁
液、乳液等)であることができる。該薬剤調製物
は普通の薬剤操作例えば無菌化に付すことができ
そして/または普通の補助剤例えば保存剤、安定
剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変えるための塩等
を含ませることができる。また、該調製物には他
の治療上価値ある物質を含ませることができる。
式の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加
塩は連続療法(例えば毎日投与)または間隔療法
(例えば毎月投与)を用いて人間の悪性腫瘍を処
置する際に成人に投与することができる。一般に
処置当りの総投薬量は約25mg/m2−700mg/m2
(皮ふ面積の平方メートル当りミリグラム)の範
囲内であろう。しかしながら、この投薬量範囲は
単なる例であり、例えば投与する特定の式の化
合物または塩、投与経路、処置する症状の重さ及
び医師によつて決定されるような患者に対する必
要性の如き因子に依存して、上下に変え得ること
は明らかであろう。
塩は連続療法(例えば毎日投与)または間隔療法
(例えば毎月投与)を用いて人間の悪性腫瘍を処
置する際に成人に投与することができる。一般に
処置当りの総投薬量は約25mg/m2−700mg/m2
(皮ふ面積の平方メートル当りミリグラム)の範
囲内であろう。しかしながら、この投薬量範囲は
単なる例であり、例えば投与する特定の式の化
合物または塩、投与経路、処置する症状の重さ及
び医師によつて決定されるような患者に対する必
要性の如き因子に依存して、上下に変え得ること
は明らかであろう。
以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。
をさらに説明するものである。
実施例 1
(A) テトラヒドロフラン100ml中の(1S)―シス
―3―アセトキシメチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―1,3,5,12―テト
ラヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタセン
1.0gの溶液を−5℃に冷却し、2,3,6―ト
リデオキシ―4―O―p―ニトロベンゾイル―
3―トリフルオロアセタミド―α―L―リキソ
ピラノシルクロライド1.0gを加えた。この混合
物を撹拌し、一方乾燥ジエチルエーテル15ml中
の銀トリフルオロメタンメタンスルホネート
0.48gの溶液を20分間にわたつて加えた。添加
終了後、更に上記のクロロシユガー1.0gを加
え、次に更に乾燥ジエチルエーテル15ml中の銀
トリフルオロメタンスルホネート0.48gを20分
間にわたつて加えた。この混合物を−5℃で
0.5時間撹拌し、次に10%炭酸水素ナトリウム
溶液300mlに注ぎ、ジクロロメタン各100mlで4
回抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させて赤色のゴムが得
られ、このものを、溶離するためにヘキサン/
酢酸エチル(1:1,Vol/Vol)を用いて、
シリカゲル上でカラムクロマトグラフによつて
精製した。未反応のジオキソナフタセン出発物
質132mgに加えて、赤色ゴム状で(1S)―シス
―3―アセトキシメチル―1―〔(2,3,6
―トリデオキシ―3―トリフルオロアセタミド
―4―O―p―ニトロベンゾイル―α―L―リ
キソヘキソピラノシル)オキシ〕―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―
トリヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタセン
1.4gが得られ、このものを更に精製せずに用い
た。
―3―アセトキシメチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―1,3,5,12―テト
ラヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタセン
1.0gの溶液を−5℃に冷却し、2,3,6―ト
リデオキシ―4―O―p―ニトロベンゾイル―
3―トリフルオロアセタミド―α―L―リキソ
ピラノシルクロライド1.0gを加えた。この混合
物を撹拌し、一方乾燥ジエチルエーテル15ml中
の銀トリフルオロメタンメタンスルホネート
0.48gの溶液を20分間にわたつて加えた。添加
終了後、更に上記のクロロシユガー1.0gを加
え、次に更に乾燥ジエチルエーテル15ml中の銀
トリフルオロメタンスルホネート0.48gを20分
間にわたつて加えた。この混合物を−5℃で
0.5時間撹拌し、次に10%炭酸水素ナトリウム
溶液300mlに注ぎ、ジクロロメタン各100mlで4
回抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させて赤色のゴムが得
られ、このものを、溶離するためにヘキサン/
酢酸エチル(1:1,Vol/Vol)を用いて、
シリカゲル上でカラムクロマトグラフによつて
精製した。未反応のジオキソナフタセン出発物
質132mgに加えて、赤色ゴム状で(1S)―シス
―3―アセトキシメチル―1―〔(2,3,6
―トリデオキシ―3―トリフルオロアセタミド
―4―O―p―ニトロベンゾイル―α―L―リ
キソヘキソピラノシル)オキシ〕―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―
トリヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタセン
1.4gが得られ、このものを更に精製せずに用い
た。
(B) (1S)―シス―3―アセトキシメチル―1
―〔(2,3,6―トリデオキシ―3―トリフ
ルオロアセタミド―4―p―ニトロベンゾイル
―α―L―リキソヘキソピラノシル)オキシ〕
―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―
3,5,12―トリヒドロキシ―6,11―ジオキ
ソナフタセン1.4gをジクロロメタン40ml及びメ
タノール100mlの混合物に溶解し、得られた溶
液を0℃に冷却した。0.1M水酸化ナトリウム
水溶液を滴下して持続性のある褐―紫色を生じ
させた。10分後、簿層クロマトグラフイーは出
発物質が残つていないことを示した。酢酸の添
加によつて反応を止め、橙―赤色の溶液を生じ
た。この混合物を水250mlで希釈し、ジクロロ
メタン各100mlで4回抽出した。合液したジク
ロロメタン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させて橙色のゴムを生じ、このものを
溶離剤としてアセトン/ジクロロメタン(1:
10vol/vol)を用いてカラムクロマトグラフに
よつて精製した。アセトン/ジエチルエーテル
から結晶させ、融点138゜〜141℃の橙―赤色の
結晶状で、(1S)―シス―3―アセトキシメチ
ル―1―〔(2,3,6―トリデオキシ―3―
トリフルオロアセタミド―α―L―リキソヘキ
ソピラノシル)オキシ〕―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒド
ロキシ―6,11―ジオキソナフタセン0.9gを得
た;〔α〕20 D=+170.3゜(c=0.1%、クロロホル
ム中)。
―〔(2,3,6―トリデオキシ―3―トリフ
ルオロアセタミド―4―p―ニトロベンゾイル
―α―L―リキソヘキソピラノシル)オキシ〕
―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―
3,5,12―トリヒドロキシ―6,11―ジオキ
ソナフタセン1.4gをジクロロメタン40ml及びメ
タノール100mlの混合物に溶解し、得られた溶
液を0℃に冷却した。0.1M水酸化ナトリウム
水溶液を滴下して持続性のある褐―紫色を生じ
させた。10分後、簿層クロマトグラフイーは出
発物質が残つていないことを示した。酢酸の添
加によつて反応を止め、橙―赤色の溶液を生じ
た。この混合物を水250mlで希釈し、ジクロロ
メタン各100mlで4回抽出した。合液したジク
ロロメタン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させて橙色のゴムを生じ、このものを
溶離剤としてアセトン/ジクロロメタン(1:
10vol/vol)を用いてカラムクロマトグラフに
よつて精製した。アセトン/ジエチルエーテル
から結晶させ、融点138゜〜141℃の橙―赤色の
結晶状で、(1S)―シス―3―アセトキシメチ
ル―1―〔(2,3,6―トリデオキシ―3―
トリフルオロアセタミド―α―L―リキソヘキ
ソピラノシル)オキシ〕―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒド
ロキシ―6,11―ジオキソナフタセン0.9gを得
た;〔α〕20 D=+170.3゜(c=0.1%、クロロホル
ム中)。
(C) (1S)―シス―3―アセトキシメチル―1
―〔(2,3,6―トリデオキシ―3―トリフ
ルオロアセタミド―α―L―リキソヘキソピラ
ノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―
6,11―ジオキソナフタセン0.8gをジクロロメ
タン100ml及びメタノール50mlの混合物に溶解
し、この溶液を0℃に冷却した。0.1M水酸化
ナトリウム水溶液を加えて濃い紫色を生じさせ
た。この溶液を室温にもどし、簿層クロマトグ
ラフイーが出発物質の残留を示さなくなるま
で、約2〜2.5時間撹拌した。酢酸の添加によ
つて反応を止め、橙―赤色を回復させ、得られ
た溶液を水250mlで希釈し、ジクロロメタン各
100mlで4回抽出した。合液したジクロロメタ
ン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せて橙色の固体を得た。テトラヒドロフラン/
ジエチルエーテルから結晶化させ、融点239゜〜
240℃の橙―赤色の結晶状で、(1S)―シス―
1―〔(2,3,6―トリデオキシ―3―トリ
フルオロアセタミド―α―L―リキソヘキソピ
ラノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11
―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ
―3―ヒドロキシメチル―6,11―ジオキソナ
フタセン0.65gを得た;〔α〕20=+151.6゜(c=
0.1%、クロロホルム)。
―〔(2,3,6―トリデオキシ―3―トリフ
ルオロアセタミド―α―L―リキソヘキソピラ
ノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―
6,11―ジオキソナフタセン0.8gをジクロロメ
タン100ml及びメタノール50mlの混合物に溶解
し、この溶液を0℃に冷却した。0.1M水酸化
ナトリウム水溶液を加えて濃い紫色を生じさせ
た。この溶液を室温にもどし、簿層クロマトグ
ラフイーが出発物質の残留を示さなくなるま
で、約2〜2.5時間撹拌した。酢酸の添加によ
つて反応を止め、橙―赤色を回復させ、得られ
た溶液を水250mlで希釈し、ジクロロメタン各
100mlで4回抽出した。合液したジクロロメタ
ン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せて橙色の固体を得た。テトラヒドロフラン/
ジエチルエーテルから結晶化させ、融点239゜〜
240℃の橙―赤色の結晶状で、(1S)―シス―
1―〔(2,3,6―トリデオキシ―3―トリ
フルオロアセタミド―α―L―リキソヘキソピ
ラノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11
―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ
―3―ヒドロキシメチル―6,11―ジオキソナ
フタセン0.65gを得た;〔α〕20=+151.6゜(c=
0.1%、クロロホルム)。
(D) (1S)―シス―1―〔(2,3,6―トリデ
オキシ―3―トリフルオロアセタミド―α―L
―リキソヘキソピラノシル)オキシ〕―1,
2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,
12―トリヒドロキシ―3―ヒドロキシメチル―
6,11―ジオキソナフタセン500mgを0.5M水酸
化ナトリウム水溶液50mlに溶解し、この溶液を
室温で45分間撹拌した。この溶液を0.1M塩酸
の添加によつてPH値8〜9に調節し、次にエタ
ノール10%を含むジクロロメタンで、抽出液が
事実上無色になるまで、くり返し抽出した。合
液した抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させて赤色の固体を得た。この
固体を、メタノール2mlを含むジクロロメタン
10mlに溶解し、そして過した。0.25Mメタノ
ール性塩化水素4mlを撹拌しながら加え、この
溶液を約5mlに濃縮した。無水ジエチルエーテ
ル50mlの添加によつて沈殿させ、過し、過
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて
乾燥した後、融点183゜〜186℃(分解)の橙赤
色固体として、(1S)―シス―1―〔(3―ア
ミノ―2,3,6―トリデオキシ―α―L―リ
キソヘキソピラノシル)オキシ〕―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,11―
トリヒドロキシ―3―ヒドロキシメチル―6,
11―ジオキソナフタセン塩酸塩455mgが得られ
た;〔α〕20 D=+153.2゜(c=0.05%、メタノール
中)。
オキシ―3―トリフルオロアセタミド―α―L
―リキソヘキソピラノシル)オキシ〕―1,
2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,
12―トリヒドロキシ―3―ヒドロキシメチル―
6,11―ジオキソナフタセン500mgを0.5M水酸
化ナトリウム水溶液50mlに溶解し、この溶液を
室温で45分間撹拌した。この溶液を0.1M塩酸
の添加によつてPH値8〜9に調節し、次にエタ
ノール10%を含むジクロロメタンで、抽出液が
事実上無色になるまで、くり返し抽出した。合
液した抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させて赤色の固体を得た。この
固体を、メタノール2mlを含むジクロロメタン
10mlに溶解し、そして過した。0.25Mメタノ
ール性塩化水素4mlを撹拌しながら加え、この
溶液を約5mlに濃縮した。無水ジエチルエーテ
ル50mlの添加によつて沈殿させ、過し、過
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて
乾燥した後、融点183゜〜186℃(分解)の橙赤
色固体として、(1S)―シス―1―〔(3―ア
ミノ―2,3,6―トリデオキシ―α―L―リ
キソヘキソピラノシル)オキシ〕―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,11―
トリヒドロキシ―3―ヒドロキシメチル―6,
11―ジオキソナフタセン塩酸塩455mgが得られ
た;〔α〕20 D=+153.2゜(c=0.05%、メタノール
中)。
出発物質として用いた(1S)―シス―3―
アセトキシメチル―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―1,3,5,12―テトラヒドロ
キシ―6,11―ジオキソナフタセンは次の如く
して製造することができた: (a) ベンゼン150ml及び氷酢酸0.5mlの混合物中
の(1S)―シス―3―アセトキシメチル―
1,2,3,4,5,12―ヘキサヒドロ―
5,12―ジオキソナフタセン―1,3―ジオ
ール2ミリモル及びベンゼン安息香酸244mg
(2ミリモル)の溶液を撹拌しそして還流下
で1時間加熱した。この混合物を放冷し、溶
媒を蒸発させ、黄色の残渣を得た。この残渣
をジエチルエーテル、50mlと共に砕解し、
過し、黄色粉末状で(1S)―シス―3―ア
セトキシメチル―1,2,3,4,5,12―
ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソ―1,3―
ナフタセンジイルベンゼンボロネートが得ら
れ、このものを更に精製せずに用いた。
アセトキシメチル―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―1,3,5,12―テトラヒドロ
キシ―6,11―ジオキソナフタセンは次の如く
して製造することができた: (a) ベンゼン150ml及び氷酢酸0.5mlの混合物中
の(1S)―シス―3―アセトキシメチル―
1,2,3,4,5,12―ヘキサヒドロ―
5,12―ジオキソナフタセン―1,3―ジオ
ール2ミリモル及びベンゼン安息香酸244mg
(2ミリモル)の溶液を撹拌しそして還流下
で1時間加熱した。この混合物を放冷し、溶
媒を蒸発させ、黄色の残渣を得た。この残渣
をジエチルエーテル、50mlと共に砕解し、
過し、黄色粉末状で(1S)―シス―3―ア
セトキシメチル―1,2,3,4,5,12―
ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソ―1,3―
ナフタセンジイルベンゼンボロネートが得ら
れ、このものを更に精製せずに用いた。
(b) (1S)―シス―3―アセトキシメチル―
1,2,3,4,5,12―ヘキサヒドロ―
5,12―ジオキソ―1,3―ナフタセンジイ
ルベンゼンボロネート1.78ミリモルを乾燥ピ
リジン40ml及び無水酢酸20mlの混合物に溶解
した。炭素に担持させた10%パラジウムを加
え、この混合物を室温及び大気圧下で0.5時
間水素添加した。触媒を別し、液をジク
ロロメタン160mlで希釈した。得られた溶液
を水各200mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をジエチルエーテルと共に砕解し、
そして過し、融点256゜〜258℃の淡黄色結
晶状で、(1S)―シス―5,12―ジアセトキ
シ―3―アセトキシメチル―1,2,3,4
―テトラヒドロ―1,3―ナフタセンジイル
ベンゼンボロネート99%を得た;〔α〕20 D=+
251.3゜(c=0.1%、ジオキサン中)。
1,2,3,4,5,12―ヘキサヒドロ―
5,12―ジオキソ―1,3―ナフタセンジイ
ルベンゼンボロネート1.78ミリモルを乾燥ピ
リジン40ml及び無水酢酸20mlの混合物に溶解
した。炭素に担持させた10%パラジウムを加
え、この混合物を室温及び大気圧下で0.5時
間水素添加した。触媒を別し、液をジク
ロロメタン160mlで希釈した。得られた溶液
を水各200mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をジエチルエーテルと共に砕解し、
そして過し、融点256゜〜258℃の淡黄色結
晶状で、(1S)―シス―5,12―ジアセトキ
シ―3―アセトキシメチル―1,2,3,4
―テトラヒドロ―1,3―ナフタセンジイル
ベンゼンボロネート99%を得た;〔α〕20 D=+
251.3゜(c=0.1%、ジオキサン中)。
(c) (1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―
3―アセトキシメチル―1,2,3,4―テ
トラヒドロ―1,3―ナフタセンジイルベン
ゼンボロネート0.6ミリモルを氷酢酸18ml及
び無水酢酸6mlの混合物に溶解した。細かく
粉砕した三酸化クロム240mg(2.4ミリモル)
を加え、この混合物を室温で16時間撹拌し
た。次にこの混合物を水250mlに注ぎ、生じ
た懸濁液をジクロロメタン各200mlで2回抽
出した。合液したジクロロメタン抽出液を蒸
発させ、残渣をジエチルエーテルと共に砕解
し、そして過し、融点204゜〜205℃の淡黄
色結晶状で、(1S)―シス―5,12―ジアセ
トキシ―3―アセトキシメチル―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―6,11―ジ
オキソ―1,3―ナフタセンジイルベンゼン
ボロネートが得られた;〔α〕20 D=+180.3゜(c
=0.1%、ジオキサン中)。
3―アセトキシメチル―1,2,3,4―テ
トラヒドロ―1,3―ナフタセンジイルベン
ゼンボロネート0.6ミリモルを氷酢酸18ml及
び無水酢酸6mlの混合物に溶解した。細かく
粉砕した三酸化クロム240mg(2.4ミリモル)
を加え、この混合物を室温で16時間撹拌し
た。次にこの混合物を水250mlに注ぎ、生じ
た懸濁液をジクロロメタン各200mlで2回抽
出した。合液したジクロロメタン抽出液を蒸
発させ、残渣をジエチルエーテルと共に砕解
し、そして過し、融点204゜〜205℃の淡黄
色結晶状で、(1S)―シス―5,12―ジアセ
トキシ―3―アセトキシメチル―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―6,11―ジ
オキソ―1,3―ナフタセンジイルベンゼン
ボロネートが得られた;〔α〕20 D=+180.3゜(c
=0.1%、ジオキサン中)。
(d) ジクロロメタン20ml中の(1S)―シス―
5,12―ジアセトキシ―3―アセトキシメチ
ル―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ
―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジ
イルベンゼンボロネート0.17モルの溶液を撹
拌し、そして―78℃に冷却した。ジクロロメ
タン5ml中の三塩化ホウ素125mgの溶液を加
え、この混合物を撹拌し、1時間にわたり−
10℃に加温した。次に混合物を氷冷した2M
塩酸20mlに注ぎ、各層を分離した。有機層を
水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、、過し、液を蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテル5mlと共に砕解し、そして
過し、赤色の半固体状で、(1S)―シス―
3―アセトキシメチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―5,12―ジヒドロキ
シ―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセン
ジイルベンゼンボロネートが得られ、このも
のを更に精製せずに用いた。
5,12―ジアセトキシ―3―アセトキシメチ
ル―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ
―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジ
イルベンゼンボロネート0.17モルの溶液を撹
拌し、そして―78℃に冷却した。ジクロロメ
タン5ml中の三塩化ホウ素125mgの溶液を加
え、この混合物を撹拌し、1時間にわたり−
10℃に加温した。次に混合物を氷冷した2M
塩酸20mlに注ぎ、各層を分離した。有機層を
水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、、過し、液を蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテル5mlと共に砕解し、そして
過し、赤色の半固体状で、(1S)―シス―
3―アセトキシメチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―5,12―ジヒドロキ
シ―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセン
ジイルベンゼンボロネートが得られ、このも
のを更に精製せずに用いた。
(e) (1S)―シス―3―アセトキシメチル―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―
5,12―ジヒドロキシ―6,11―ジオキソ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネー
ト0.10モルをジクロロメタン6mlに溶解し
た。2―メチル―2,4―ペンタンジオール
1.5ml及び氷酢酸0.25mlを加え、生じた溶液
を室温で40時間撹拌した。この溶液を水各15
mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、溶媒を蒸発によつて除去し
た。油状の結晶性残渣をジエチルエーテルと
共に砕解し、過し、(1S)―シス―3―ア
セトキシメチル―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―1,3,5,12―テトラヒド
ロ―6,11―ジオキソナフタセンが得られ、
トルエン中の5%メタノールを用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーによつて精製し
た後、このものから融点201゜〜203℃の赤色
結晶を生じた;〔α〕20 D=+119.8゜(c=0.1%、
ジオキサン中)。
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―
5,12―ジヒドロキシ―6,11―ジオキソ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネー
ト0.10モルをジクロロメタン6mlに溶解し
た。2―メチル―2,4―ペンタンジオール
1.5ml及び氷酢酸0.25mlを加え、生じた溶液
を室温で40時間撹拌した。この溶液を水各15
mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、過し、溶媒を蒸発によつて除去し
た。油状の結晶性残渣をジエチルエーテルと
共に砕解し、過し、(1S)―シス―3―ア
セトキシメチル―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―1,3,5,12―テトラヒド
ロ―6,11―ジオキソナフタセンが得られ、
トルエン中の5%メタノールを用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーによつて精製し
た後、このものから融点201゜〜203℃の赤色
結晶を生じた;〔α〕20 D=+119.8゜(c=0.1%、
ジオキサン中)。
本実施例の節(a)に用いた(1S)―シス―3―
アセトキシメチル―1,2,3,4,5,12―ヘ
キサヒドロ―5,12―ジオキソナフタセン―1,
3―ジオールは次の如くして製造することができ
た; (i) メチルラセミ―1,2,3,4―テトラヒド
ロ―5,8―ジメトキシ―4―オキソナフタレ
ン―2―カルボキシレート40gを、トルエン
800ml、ヘキサン800ml、エチレングリコール30
ml及びトルエン―4―スルホン酸0.65gの混合
物に加えた。この混合物をデイーン―スターク
(Dean―Stark)トラツプを用いて、24時間還
流下で加熱した。この溶液を氷浴中で冷却し、
10%炭酸水素カリウム水溶液各124mlで3回及
び塩水200mlで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を
蒸発させた。残渣を70℃でメタノール200mlに
採り入れ、鉄油中の水素化ナトリウムの50%分
散体0.5gを加えた。得られた溶液を室温に冷却
し、更に氷浴中で2時間冷却した。結晶性の生
成物を別し、冷メタノールで洗浄し、真空下
で乾燥した。融点133゜〜134℃の無色の結晶状
で、メチルラセミ―4,4―エチレンジオキシ
―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,5―ジ
メトキシナフタレン―2―カルボキシレート
28.5g(61%)が得られた。
アセトキシメチル―1,2,3,4,5,12―ヘ
キサヒドロ―5,12―ジオキソナフタセン―1,
3―ジオールは次の如くして製造することができ
た; (i) メチルラセミ―1,2,3,4―テトラヒド
ロ―5,8―ジメトキシ―4―オキソナフタレ
ン―2―カルボキシレート40gを、トルエン
800ml、ヘキサン800ml、エチレングリコール30
ml及びトルエン―4―スルホン酸0.65gの混合
物に加えた。この混合物をデイーン―スターク
(Dean―Stark)トラツプを用いて、24時間還
流下で加熱した。この溶液を氷浴中で冷却し、
10%炭酸水素カリウム水溶液各124mlで3回及
び塩水200mlで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を
蒸発させた。残渣を70℃でメタノール200mlに
採り入れ、鉄油中の水素化ナトリウムの50%分
散体0.5gを加えた。得られた溶液を室温に冷却
し、更に氷浴中で2時間冷却した。結晶性の生
成物を別し、冷メタノールで洗浄し、真空下
で乾燥した。融点133゜〜134℃の無色の結晶状
で、メチルラセミ―4,4―エチレンジオキシ
―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,5―ジ
メトキシナフタレン―2―カルボキシレート
28.5g(61%)が得られた。
(ii) (a) 乾燥テトラヒドロフラン250ml中のジイ
ソプロピルアミン84mlの溶液に−78℃でアル
ゴン下にて、ヘキサン中のn―ブチルリチウ
ムの1.6M溶液39mlを加えた。この混合物を
10分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン
75ml中のメチル4,4―エチレンジオキシ―
1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8―ジ
メトキシナフタレン―2―カルボキシレート
12.32gの溶液を速かに加えた。この混合物を
撹拌しながら50分間−78℃に保持し、次に細
かく粉砕したジパ―オキソ―オキソヘキサメ
チルホスホルアミドモリブデン()ピリジ
ン27.8gを加えた。更に80分後、この混合物
を0℃に加温し、20分間撹拌し、次に水400
mlを加えた。10分後、ほとんどのテトラヒド
ロフランを真空下で蒸発させ、水性残渣を酢
酸エチル各200mlで5回抽出した。合液した
酢酸エチル抽出液を硫酸エチル抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸
発させて油が得られ、このものを溶離剤とし
て酢酸エチル/ヘキサン(1:1,Vol/
Vol)を用いて、シリカゲル上でクロマトグ
ラフイーによつて精製した。出発物質1.57g
の溶離後、融点74゜〜75℃の無色の結晶状で、
メチルラセミー4,4―エチレンジオキシ―
1,2,3,4―テトラヒドロ―2―ヒドロ
キシ―5,8―ジメトキシナフタレン―2―
カルボキシレート7.51g(58%)が得られた。
ソプロピルアミン84mlの溶液に−78℃でアル
ゴン下にて、ヘキサン中のn―ブチルリチウ
ムの1.6M溶液39mlを加えた。この混合物を
10分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン
75ml中のメチル4,4―エチレンジオキシ―
1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8―ジ
メトキシナフタレン―2―カルボキシレート
12.32gの溶液を速かに加えた。この混合物を
撹拌しながら50分間−78℃に保持し、次に細
かく粉砕したジパ―オキソ―オキソヘキサメ
チルホスホルアミドモリブデン()ピリジ
ン27.8gを加えた。更に80分後、この混合物
を0℃に加温し、20分間撹拌し、次に水400
mlを加えた。10分後、ほとんどのテトラヒド
ロフランを真空下で蒸発させ、水性残渣を酢
酸エチル各200mlで5回抽出した。合液した
酢酸エチル抽出液を硫酸エチル抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸
発させて油が得られ、このものを溶離剤とし
て酢酸エチル/ヘキサン(1:1,Vol/
Vol)を用いて、シリカゲル上でクロマトグ
ラフイーによつて精製した。出発物質1.57g
の溶離後、融点74゜〜75℃の無色の結晶状で、
メチルラセミー4,4―エチレンジオキシ―
1,2,3,4―テトラヒドロ―2―ヒドロ
キシ―5,8―ジメトキシナフタレン―2―
カルボキシレート7.51g(58%)が得られた。
(ii) (b) メチルラセミ―4,4―エチレンジオキ
シ―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8
―ジメトキシ―ナフタレン―2―カルボキシ
レートのリチウムエノレート溶液を上記の(ii)
(a)に述べた如くして、テトラヒドロフラン中
でメチルラセミ―4,4―エチレンジオキシ
―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8―
ジメトキシナフタレン―2―カルボキシレー
トから製造した。このエノレートを−78℃で
5分間にわたり、テトラヒドロフラン60ml中
の乾燥トリエチルホスフアイト11.2mlの撹拌
された溶液に加え、これに酸素の速い気流を
通した。酸素の吹込みを50分間続け、温度を
−78℃に保持した。次に酢酸8.8mlの添加に
よつて反応を止めた。冷却浴を除去し、5分
後に水200mlを加えた。更に20分後、ほとん
どのテトラヒドロフランを蒸発させ、生成物
を酢酸エチル各100mlで4回抽出した。合液
した酢酸エチル抽出液を10%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液200mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、そして蒸発させて黄
色油が得られ、このものをエーテル130mlに
溶解し、放置して結晶化させた。融点74゜〜
75℃の無色の結晶状で、メチルラセミ―4,
4―エチレンジオキシ―1,2,3,4―テ
トラヒドロ―2―ヒドロキシ―5,8―ジメ
トキシナフタレン―2―カルボキシレート
6.86g(66%)が得られた。
シ―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8
―ジメトキシ―ナフタレン―2―カルボキシ
レートのリチウムエノレート溶液を上記の(ii)
(a)に述べた如くして、テトラヒドロフラン中
でメチルラセミ―4,4―エチレンジオキシ
―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8―
ジメトキシナフタレン―2―カルボキシレー
トから製造した。このエノレートを−78℃で
5分間にわたり、テトラヒドロフラン60ml中
の乾燥トリエチルホスフアイト11.2mlの撹拌
された溶液に加え、これに酸素の速い気流を
通した。酸素の吹込みを50分間続け、温度を
−78℃に保持した。次に酢酸8.8mlの添加に
よつて反応を止めた。冷却浴を除去し、5分
後に水200mlを加えた。更に20分後、ほとん
どのテトラヒドロフランを蒸発させ、生成物
を酢酸エチル各100mlで4回抽出した。合液
した酢酸エチル抽出液を10%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液200mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、そして蒸発させて黄
色油が得られ、このものをエーテル130mlに
溶解し、放置して結晶化させた。融点74゜〜
75℃の無色の結晶状で、メチルラセミ―4,
4―エチレンジオキシ―1,2,3,4―テ
トラヒドロ―2―ヒドロキシ―5,8―ジメ
トキシナフタレン―2―カルボキシレート
6.86g(66%)が得られた。
(iii) メチルラセミ―4,4―エチレンジオキシ―
1,2,3,4―テトラヒドロ―2―ヒドロキ
シ―5,8―ジメトキシナフタレン―2―カル
ボキシレート10gをジクロロメタン30mlに溶解
し、この溶液を0℃に冷却した。この溶液にエ
タンジチオール4ml、次いで三フツ化ホウ素エ
ーテラート4mlを加えた。この混合物を0℃で
15分間撹拌し、ジエチルエーテル200mlに注い
だ。有機層を5%水酸化ナトリウム溶液各50ml
で3回洗浄し、蒸発させて黄色油が得られ、こ
のものをメタノール200mlに採り入れた。5%
水酸化ナトリウム溶液100mlを加え、生じた溶
液を室温で1.5時間撹拌した。次にほとんどの
メタノールを蒸発させ、残渣を水250mlで希釈
し、エーテル各100mlで3回洗浄した。水相を
塩酸で酸性にし、沈澱した油を放置して固化さ
せた。生成物を別し、水を用いて洗浄し、そ
して乾燥した。この粗製の酸を、酢酸エチル
150mlに懸濁させ、30分間還流下で加熱して精
製した。この混合物を冷却し、生成物を24時間
後に過によつて捕集した。融点189〜189.5℃
の無色の結晶状で1′,2′,3′,4′―テトラヒド
ロ―2′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピ
ロ〔1,3―ジチオラン―2,4′―ナフタレ
ン〕―2′―カルボン酸7.0g(66.5%)が得られ
た。
1,2,3,4―テトラヒドロ―2―ヒドロキ
シ―5,8―ジメトキシナフタレン―2―カル
ボキシレート10gをジクロロメタン30mlに溶解
し、この溶液を0℃に冷却した。この溶液にエ
タンジチオール4ml、次いで三フツ化ホウ素エ
ーテラート4mlを加えた。この混合物を0℃で
15分間撹拌し、ジエチルエーテル200mlに注い
だ。有機層を5%水酸化ナトリウム溶液各50ml
で3回洗浄し、蒸発させて黄色油が得られ、こ
のものをメタノール200mlに採り入れた。5%
水酸化ナトリウム溶液100mlを加え、生じた溶
液を室温で1.5時間撹拌した。次にほとんどの
メタノールを蒸発させ、残渣を水250mlで希釈
し、エーテル各100mlで3回洗浄した。水相を
塩酸で酸性にし、沈澱した油を放置して固化さ
せた。生成物を別し、水を用いて洗浄し、そ
して乾燥した。この粗製の酸を、酢酸エチル
150mlに懸濁させ、30分間還流下で加熱して精
製した。この混合物を冷却し、生成物を24時間
後に過によつて捕集した。融点189〜189.5℃
の無色の結晶状で1′,2′,3′,4′―テトラヒド
ロ―2′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピ
ロ〔1,3―ジチオラン―2,4′―ナフタレ
ン〕―2′―カルボン酸7.0g(66.5%)が得られ
た。
(iv) 酢酸エチル168ml及びブルシン4.0g中のラセ
ミー1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―2′―ヒドロ
キシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジ
チオラン―2′,4′―ナフタレン〕―2′―カルボ
ン酸3.42gの懸濁液を、透明な溶液が得られる
まで、還流下で加熱した。種結晶を入れた後、
この溶液を放冷して徐々に室温にした。結晶性
沈澱物(3.6g)を2日後に捕集した。沈澱物を
沸騰酢酸エチル1500mlに溶解し、この溶液を
600mlに濃縮し、徐々に放冷した。結晶性の生
成物〔2.7g、〔α〕20 D=−46.6゜、c=0.5%、ジメ
チルホルムアミド中〕を酢酸エチル150mlに懸
濁させ、5M塩酸各10mlと共に3回、そして塩
水各100mlと共に2回振盪した。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて無色の
油が得られ、このものをジエチルエーテルから
結晶化させ、融点147〜149℃の無色の結晶状
で、(R)―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―
2′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ
〔1,3―ジチオラン―2,4′―ナフタレン〕
―2′―カルボン酸1.22gを得た;〔α〕20 D=+13.8゜
(c=0.5%、ジオキサン中)。
ミー1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―2′―ヒドロ
キシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジ
チオラン―2′,4′―ナフタレン〕―2′―カルボ
ン酸3.42gの懸濁液を、透明な溶液が得られる
まで、還流下で加熱した。種結晶を入れた後、
この溶液を放冷して徐々に室温にした。結晶性
沈澱物(3.6g)を2日後に捕集した。沈澱物を
沸騰酢酸エチル1500mlに溶解し、この溶液を
600mlに濃縮し、徐々に放冷した。結晶性の生
成物〔2.7g、〔α〕20 D=−46.6゜、c=0.5%、ジメ
チルホルムアミド中〕を酢酸エチル150mlに懸
濁させ、5M塩酸各10mlと共に3回、そして塩
水各100mlと共に2回振盪した。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて無色の
油が得られ、このものをジエチルエーテルから
結晶化させ、融点147〜149℃の無色の結晶状
で、(R)―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―
2′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ
〔1,3―ジチオラン―2,4′―ナフタレン〕
―2′―カルボン酸1.22gを得た;〔α〕20 D=+13.8゜
(c=0.5%、ジオキサン中)。
(v) 上記節に述べた方法の最初の結晶化による酢
酸エチル母液を5M塩酸各10mlと共に3回、そ
して塩水各100mlと共に2回振盪し、乾燥し、
蒸発させ、固体残渣1.7gを得た。この残渣を酢
酸エチル50mlに懸濁させ、0.5時間還流下に加
熱した。冷却後、融点189゜〜190℃のラセミ―
1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―2′―ヒドロキシ
―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジチオ
ラン―2,4′―ナフタレン〕―2′―カルボン酸
0.6gが得られた。母液を蒸発させ、残渣をジエ
チルエーテルに採り入れ、過し、生成物を結
晶化させ、融点145゜〜148℃の無色の結晶状で、
(S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―2′―ヒ
ドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,4′―ナフタレン〕―2′―カ
ルボン酸1.12gを得た;〔α〕20 D=−13.5゜(c=0.5
%、ジオキサン中)。
酸エチル母液を5M塩酸各10mlと共に3回、そ
して塩水各100mlと共に2回振盪し、乾燥し、
蒸発させ、固体残渣1.7gを得た。この残渣を酢
酸エチル50mlに懸濁させ、0.5時間還流下に加
熱した。冷却後、融点189゜〜190℃のラセミ―
1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―2′―ヒドロキシ
―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジチオ
ラン―2,4′―ナフタレン〕―2′―カルボン酸
0.6gが得られた。母液を蒸発させ、残渣をジエ
チルエーテルに採り入れ、過し、生成物を結
晶化させ、融点145゜〜148℃の無色の結晶状で、
(S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―2′―ヒ
ドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,4′―ナフタレン〕―2′―カ
ルボン酸1.12gを得た;〔α〕20 D=−13.5゜(c=0.5
%、ジオキサン中)。
(vi) (S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―2
′―
ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,
3―ジチオラン―2,4′―ナフタレン〕―2′―
カルボン酸20gをメタノール200mlに懸濁させ、
三フツ化ホウ素/メタノール40mlを加えた。こ
の混合物を室温で3.5時間撹拌し、透明な溶液
を生じた。メタノール約80mlを蒸発除去し、残
つた溶液をジクロロメタン400mlに注いだ。有
機溶液を水500ml、10%炭酸水素カリウム溶液
200ml及び塩水200mlで洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した後、溶媒を除去し、黄色のゴ
ム24gを得た。このゴムをジエチルエーテル/
ヘキサンから結晶化させ、融点115゜〜117℃の
無色の結晶状で、メチル(S)―1′,2′,3′,
4′―テトラヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシス
ピロ〔1,3―ジチオラン―2,4′―ナフタレ
ン〕―2′―カルボキシレート19.5g(95.5%)を
得た;〔α〕20 D=−12.7゜(c=0.5%、クロロホル
ム中)。
′―
ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,
3―ジチオラン―2,4′―ナフタレン〕―2′―
カルボン酸20gをメタノール200mlに懸濁させ、
三フツ化ホウ素/メタノール40mlを加えた。こ
の混合物を室温で3.5時間撹拌し、透明な溶液
を生じた。メタノール約80mlを蒸発除去し、残
つた溶液をジクロロメタン400mlに注いだ。有
機溶液を水500ml、10%炭酸水素カリウム溶液
200ml及び塩水200mlで洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した後、溶媒を除去し、黄色のゴ
ム24gを得た。このゴムをジエチルエーテル/
ヘキサンから結晶化させ、融点115゜〜117℃の
無色の結晶状で、メチル(S)―1′,2′,3′,
4′―テトラヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシス
ピロ〔1,3―ジチオラン―2,4′―ナフタレ
ン〕―2′―カルボキシレート19.5g(95.5%)を
得た;〔α〕20 D=−12.7゜(c=0.5%、クロロホル
ム中)。
(vii) メチル(S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒ
ド
ロ―2′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピ
ロ〔1,3―ジチオラン―2,4′―ナフタレ
ン〕―2′―カルボキシレート2.0gを乾燥テトラ
ヒドロフラン200mlに溶解し、この溶液に水素
化ホウ素ナトリウム2.0gを加えた。得られた混
合物を窒素下にて室温で20時間撹拌した。溶媒
を蒸発除去し、10%塩化アンモニウム溶液100
mlを加えた。この混合物を酢酸エチル各30mlで
3回抽出した。抽出液を乾燥し、そして蒸発さ
せ、無色のゴム状物として、(S)―1′,2′,
3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキシ―3′―
ヒドロキシメチル―5′,8′―ジメトキシスピロ
〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕
が得られ、このものを次の工程に直接用いた。
ド
ロ―2′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピ
ロ〔1,3―ジチオラン―2,4′―ナフタレ
ン〕―2′―カルボキシレート2.0gを乾燥テトラ
ヒドロフラン200mlに溶解し、この溶液に水素
化ホウ素ナトリウム2.0gを加えた。得られた混
合物を窒素下にて室温で20時間撹拌した。溶媒
を蒸発除去し、10%塩化アンモニウム溶液100
mlを加えた。この混合物を酢酸エチル各30mlで
3回抽出した。抽出液を乾燥し、そして蒸発さ
せ、無色のゴム状物として、(S)―1′,2′,
3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキシ―3′―
ヒドロキシメチル―5′,8′―ジメトキシスピロ
〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕
が得られ、このものを次の工程に直接用いた。
(viii) (S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―
3′―
ヒドロキシメチル―5′,8′―ジメトキシスピロ
〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕
1.6gを乾燥ピリジン30mlに溶解し、この溶液に
無水酢酸1.5gを加えた。この混合物を室温で20
時間放置し、次に氷冷した5M硫酸に注いだ。
得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させ、無色の油状物として、
(S)―3′―アセトキシメチル―1′,2′,3′,
4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキシ―5′,8′―
ジメトキシスピロ〔1,3―ジチオラン―2,
1′―ナフタレン〕が得られ、このものを次の工
程に直接用いた。
3′―
ヒドロキシメチル―5′,8′―ジメトキシスピロ
〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕
1.6gを乾燥ピリジン30mlに溶解し、この溶液に
無水酢酸1.5gを加えた。この混合物を室温で20
時間放置し、次に氷冷した5M硫酸に注いだ。
得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させ、無色の油状物として、
(S)―3′―アセトキシメチル―1′,2′,3′,
4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキシ―5′,8′―
ジメトキシスピロ〔1,3―ジチオラン―2,
1′―ナフタレン〕が得られ、このものを次の工
程に直接用いた。
(ix) テトラヒドロフラン40ml中の(S)―3′―ア
セトキシメチル―1′,2′,3′,4′―テトラヒド
ロ―3′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピ
ロ〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフタレ
ン〕1.9gを、水18mlを含むメタノール200ml中
の塩化第二水銀6.4g及び酸化第二水銀6.4gの撹
拌された懸濁液に加えた。室温で1時間放置し
た後、溶媒約150mlを減圧下で蒸発除去し、ジ
クロロメタン200mlを加え、得られた懸濁液を
過して不溶性物質を除去した。液を水各
200mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させて固体の残渣を得た。このもの
をジエチルエーテルと共に砕解し、灰色がかつ
た粉末状で、(S)―3―アセトキシメチル―
1,2,3,4―テトラヒドロ―3―ヒドロキ
シ―5,8―ジメトキ―1―オキソ―ナフタレ
ンを得た。
セトキシメチル―1′,2′,3′,4′―テトラヒド
ロ―3′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピ
ロ〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフタレ
ン〕1.9gを、水18mlを含むメタノール200ml中
の塩化第二水銀6.4g及び酸化第二水銀6.4gの撹
拌された懸濁液に加えた。室温で1時間放置し
た後、溶媒約150mlを減圧下で蒸発除去し、ジ
クロロメタン200mlを加え、得られた懸濁液を
過して不溶性物質を除去した。液を水各
200mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させて固体の残渣を得た。このもの
をジエチルエーテルと共に砕解し、灰色がかつ
た粉末状で、(S)―3―アセトキシメチル―
1,2,3,4―テトラヒドロ―3―ヒドロキ
シ―5,8―ジメトキ―1―オキソ―ナフタレ
ンを得た。
(x) 上記のケトン2.37gをテトラヒドロフラン100
mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム2.0gを加え
た。室温で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去
し、10%塩化アンモニウム100mlを加えた。こ
の混合物を酢酸エチル各100mlで3回抽出し、
抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発させて無色のゴムを得た。このゴムを酢酸
エチル200mlに溶解し、ベンゼンボロン酸2.0g
及び酢酸3滴を加えた。この混合物を還流下で
1時間加熱し、溶媒を蒸発除去し、トルエン
200mlを加えた。トルエン―4―スルホン酸75
mlの添加後、この溶液を室温で4.5時間撹拌し
た。この溶液を10%炭酸水素カリウム溶液50ml
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させ、半固体の残渣として、粗製の(S)―3
―アセトキシメチル―1,2,3,4―テトラ
ヒドロ―5,8―ジメトキシナフタレン―1,
3―ジイルベンゼンボロネートを得た。この残
渣を少量の酢酸を含むジクロロメタンに溶解し
た。2―メチル―2,4―ペンタンジオールを
加え、得られた溶液を室温で24時間放置した。
この混合物5%炭酸水素カリウム溶液に注ぎ、
ジクロロベンゼンで3回抽出した。合液した抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て無色の油が得られこのものをヘキサンに溶解
した。生成物を4℃で一夜放置して結晶化させ
た。過により、融点97゜〜98℃の無色の結晶
として、(S)―シス―3―アセトキシメチル
―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8―ジ
メトキシナフタレン―1,3―ジオールを得
た;〔α〕20 D=−2.6゜(c=0.5%、クロロホル
ム)。
mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム2.0gを加え
た。室温で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去
し、10%塩化アンモニウム100mlを加えた。こ
の混合物を酢酸エチル各100mlで3回抽出し、
抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発させて無色のゴムを得た。このゴムを酢酸
エチル200mlに溶解し、ベンゼンボロン酸2.0g
及び酢酸3滴を加えた。この混合物を還流下で
1時間加熱し、溶媒を蒸発除去し、トルエン
200mlを加えた。トルエン―4―スルホン酸75
mlの添加後、この溶液を室温で4.5時間撹拌し
た。この溶液を10%炭酸水素カリウム溶液50ml
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させ、半固体の残渣として、粗製の(S)―3
―アセトキシメチル―1,2,3,4―テトラ
ヒドロ―5,8―ジメトキシナフタレン―1,
3―ジイルベンゼンボロネートを得た。この残
渣を少量の酢酸を含むジクロロメタンに溶解し
た。2―メチル―2,4―ペンタンジオールを
加え、得られた溶液を室温で24時間放置した。
この混合物5%炭酸水素カリウム溶液に注ぎ、
ジクロロベンゼンで3回抽出した。合液した抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て無色の油が得られこのものをヘキサンに溶解
した。生成物を4℃で一夜放置して結晶化させ
た。過により、融点97゜〜98℃の無色の結晶
として、(S)―シス―3―アセトキシメチル
―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8―ジ
メトキシナフタレン―1,3―ジオールを得
た;〔α〕20 D=−2.6゜(c=0.5%、クロロホル
ム)。
() 水20ml中の硝酸第二セリウムアンモニ
ウム1.1gの溶液を、アセトニトリル20ml中の
(S)―シス―3―アセトキシメチル―1,2,
3,4―テトラヒドロ―5,8―ジメトキシナ
フタレン―1,3―ジオール296mgの撹拌され
た溶液に加えた。室温で5分間撹拌した後、こ
の混合物を水200mlに注ぎ、ジクロロメタン各
50mlで6回抽出した。合液した有機抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、(S)
―シス―3―アセトキシメチル―1,2,3,
4,5,8―ヘキサヒドロ―5,8―ジオキソ
ナフタレン―1,3―ジオールが得られ、この
ものをキシレン20mlに溶解した。
ウム1.1gの溶液を、アセトニトリル20ml中の
(S)―シス―3―アセトキシメチル―1,2,
3,4―テトラヒドロ―5,8―ジメトキシナ
フタレン―1,3―ジオール296mgの撹拌され
た溶液に加えた。室温で5分間撹拌した後、こ
の混合物を水200mlに注ぎ、ジクロロメタン各
50mlで6回抽出した。合液した有機抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、(S)
―シス―3―アセトキシメチル―1,2,3,
4,5,8―ヘキサヒドロ―5,8―ジオキソ
ナフタレン―1,3―ジオールが得られ、この
ものをキシレン20mlに溶解した。
() 上記の節に従つて得られた溶液をトラ
ンス―1,2―ジアセトキシ―1,2―ジヒド
ロベンゾシクロブタン0.3gで処理し、この混合
物を2時間140℃に加熱した。冷却後、この溶
液をシリカゲルを通して過し、溶媒を蒸発除
去し、固体の黄色残渣を得た。このものを酢酸
エチル/ジエチルエーテルと共に砕解し、融点
189゜〜191℃の黄色結晶状で、(1S)―シス―3
―アセトキシメチル―1,2,3,4,5,12
―ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソナフタセン
―1,3―ジオール220mg(60%)を得た;
〔α〕20 D=+40.3゜(c=0.5%、クロロホルム中)。
ンス―1,2―ジアセトキシ―1,2―ジヒド
ロベンゾシクロブタン0.3gで処理し、この混合
物を2時間140℃に加熱した。冷却後、この溶
液をシリカゲルを通して過し、溶媒を蒸発除
去し、固体の黄色残渣を得た。このものを酢酸
エチル/ジエチルエーテルと共に砕解し、融点
189゜〜191℃の黄色結晶状で、(1S)―シス―3
―アセトキシメチル―1,2,3,4,5,12
―ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソナフタセン
―1,3―ジオール220mg(60%)を得た;
〔α〕20 D=+40.3゜(c=0.5%、クロロホルム中)。
実施例 2
(A) 実施例1(A)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―1,3,5,12―テトラヒドロキシ
―3―メチル―6,11―ジオキソナフタセンか
ら、テトラヒドロフラン/ヘキサンより結晶化
後、融点225゜〜226℃の橙―赤色の結晶状で、
(1S)―シス―1―〔(2,3,6―トリデオ
キシ―3―トリフルオロアセタミド―4―O―
p―ニトロベンゾイル―α―L―リキソヘキソ
ピラノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,
11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキ
シ―3―メチル―6,11―ジオキソナフタセン
が得られた;〔α〕20 D=−101.8゜(c=0.1%、ク
ロロホルム中)。
(1S)―シス―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―1,3,5,12―テトラヒドロキシ
―3―メチル―6,11―ジオキソナフタセンか
ら、テトラヒドロフラン/ヘキサンより結晶化
後、融点225゜〜226℃の橙―赤色の結晶状で、
(1S)―シス―1―〔(2,3,6―トリデオ
キシ―3―トリフルオロアセタミド―4―O―
p―ニトロベンゾイル―α―L―リキソヘキソ
ピラノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,
11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキ
シ―3―メチル―6,11―ジオキソナフタセン
が得られた;〔α〕20 D=−101.8゜(c=0.1%、ク
ロロホルム中)。
(B) 上記の節に従つて得られた生成物を実施例1
(B)に述べた方法に従つて処理し、融点253゜〜
254℃の橙―赤色の結晶状で、(1S)―シス―
1―〔(2,3,6,―トリデオキシ―3―ト
リフルオロアセタミド―α―L―リキソヘキソ
ピラノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,
11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキ
シ―3―メチル―6,11―ジオキソナフタセン
を得た;〔α〕20 D=+180.9゜(c=0.1%、クロロ
ホルム中)。
(B)に述べた方法に従つて処理し、融点253゜〜
254℃の橙―赤色の結晶状で、(1S)―シス―
1―〔(2,3,6,―トリデオキシ―3―ト
リフルオロアセタミド―α―L―リキソヘキソ
ピラノシル)オキシ〕―1,2,3,4,6,
11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキ
シ―3―メチル―6,11―ジオキソナフタセン
を得た;〔α〕20 D=+180.9゜(c=0.1%、クロロ
ホルム中)。
(C) 上記の節に従つて得られた生成物を実施例1
(D)に述べた方法に従つて処理し、融点174゜〜
176℃(分解)の橙―赤色の結晶状で、(1S)
―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,6―ト
リデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノシ
ル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―
メチル―6,11―ジオキソナフタセン塩酸塩を
得た;〔α〕20 D=+160.1゜(c=0.05%、メタノー
ル中)。
(D)に述べた方法に従つて処理し、融点174゜〜
176℃(分解)の橙―赤色の結晶状で、(1S)
―シス―1―〔(3―アミノ―2,3,6―ト
リデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノシ
ル)オキシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―
メチル―6,11―ジオキソナフタセン塩酸塩を
得た;〔α〕20 D=+160.1゜(c=0.05%、メタノー
ル中)。
出発物質として用いた(1S)―シス―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―1,3,5,12
―テトラヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジオ
キソナフタセンは次の如くして製造することがで
きた; (a) 実施例1(a)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―1,2,3,4,5,12―ヘキ
サヒドロ―3―メチル―5,11―ジオキソナフ
タセン―1,3,―ジオールから、(1S)―シ
ス―1,2,3,4,5,12―ヘキサヒドロ―
3―メチル―5,12―ジオキソ―1,3―ナフ
タセンジイルベンゼンボロネートが得られ、こ
のものを更に精製せずに次の工程に用いた。
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―1,3,5,12
―テトラヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジオ
キソナフタセンは次の如くして製造することがで
きた; (a) 実施例1(a)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―1,2,3,4,5,12―ヘキ
サヒドロ―3―メチル―5,11―ジオキソナフ
タセン―1,3,―ジオールから、(1S)―シ
ス―1,2,3,4,5,12―ヘキサヒドロ―
3―メチル―5,12―ジオキソ―1,3―ナフ
タセンジイルベンゼンボロネートが得られ、こ
のものを更に精製せずに次の工程に用いた。
(b) 実施例1(b)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―1,2,3,4,5,12―ヘキ
サヒドロ―3―メチル―5,12―ジオキソ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
から、(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―
1,2,3,4―テトラヒドロ―3―メチル―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
が得られ、そのものを更に精製せずに次の工程
に用いた。
(1S)―シス―1,2,3,4,5,12―ヘキ
サヒドロ―3―メチル―5,12―ジオキソ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
から、(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―
1,2,3,4―テトラヒドロ―3―メチル―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
が得られ、そのものを更に精製せずに次の工程
に用いた。
(c) 実施例1(c)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―1,
2,3,4―テトラヒドロ―3―メチル―1,
3―ナフタセンジイルベンゼンボロネートを酸
化し、(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3―
メチル―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセ
ンジイルベンゼンボロネートが得られ、このも
のを更に精製せずに次の工程に用いた。
(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―1,
2,3,4―テトラヒドロ―3―メチル―1,
3―ナフタセンジイルベンゼンボロネートを酸
化し、(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3―
メチル―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセ
ンジイルベンゼンボロネートが得られ、このも
のを更に精製せずに次の工程に用いた。
(d) 実施例1(d)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―1,
2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3―メチ
ル―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジ
イルベンゼンボロネートを三塩化ホウ素で処理
し、(1S)―シス―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―5,12―ジヒドロキシ―3―メ
チル―6,11―ジオキソー1,3―ナフタセン
ジイルベンゼンボロネートが得られ、このもの
を更に精製せずに次の工程に用いた。
(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―1,
2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3―メチ
ル―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジ
イルベンゼンボロネートを三塩化ホウ素で処理
し、(1S)―シス―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―5,12―ジヒドロキシ―3―メ
チル―6,11―ジオキソー1,3―ナフタセン
ジイルベンゼンボロネートが得られ、このもの
を更に精製せずに次の工程に用いた。
(e) 実施例1(e)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―5,11―ジヒドロキシ―3―メチル
―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジイ
ルベンゼンボロネートから、(1S)―シス―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―1,
3,5,12―テトラヒドロキシ―3―メチル―
6,11―ジオキソナフタセンを得た。溶離剤と
してトルエン中の5%メタノールを用いて、シ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフイーによ
つて精製し、融点214゜〜215℃の赤色結晶を得
た;〔α〕20 D=+152.5゜(c=0.1%、ジオキサン
中)。
(1S)―シス―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―5,11―ジヒドロキシ―3―メチル
―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジイ
ルベンゼンボロネートから、(1S)―シス―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―1,
3,5,12―テトラヒドロキシ―3―メチル―
6,11―ジオキソナフタセンを得た。溶離剤と
してトルエン中の5%メタノールを用いて、シ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフイーによ
つて精製し、融点214゜〜215℃の赤色結晶を得
た;〔α〕20 D=+152.5゜(c=0.1%、ジオキサン
中)。
本実施例の節(a)において出発物質として用いた
(1S)―シス―1,2,3,4,5,12―ヘキサ
ヒドロ―3―メチル―5,12―ジオキソナフタセ
ン―1,3―ジオールは次の如くして製造するこ
とができた: (i) 実施例1(vii)に述べた如くして製造した(S)
―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキ
シメチル―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕326mgを
ピリジン10mlに溶解し、この溶液を0℃に冷却
した。トルエン―4―スルホニルクロライド
400mgを加え、この混合物を4℃に20時間保持
した。この溶液を粉砕した氷に注ぎ、5M硫酸
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を水で、次に5%炭酸水素カリウム溶
液で洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発除去し、白
色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル
と共に砕解し、融点115℃(分解)以上の無色
の結晶状で、(S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒ
ドロ―3′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシス
ピロ〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフチ
ル〕―3′―メチルp―トルエンスルホネートを
得た;〔α〕20 D=−37.5゜(c=0.5%、クロロホル
ム中)。
(1S)―シス―1,2,3,4,5,12―ヘキサ
ヒドロ―3―メチル―5,12―ジオキソナフタセ
ン―1,3―ジオールは次の如くして製造するこ
とができた: (i) 実施例1(vii)に述べた如くして製造した(S)
―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキ
シメチル―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕326mgを
ピリジン10mlに溶解し、この溶液を0℃に冷却
した。トルエン―4―スルホニルクロライド
400mgを加え、この混合物を4℃に20時間保持
した。この溶液を粉砕した氷に注ぎ、5M硫酸
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を水で、次に5%炭酸水素カリウム溶
液で洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発除去し、白
色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル
と共に砕解し、融点115℃(分解)以上の無色
の結晶状で、(S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒ
ドロ―3′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシス
ピロ〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフチ
ル〕―3′―メチルp―トルエンスルホネートを
得た;〔α〕20 D=−37.5゜(c=0.5%、クロロホル
ム中)。
(ii) (S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―3
′―
ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,
3―ジチオラン―2,1′―ナフチル〕―3′―メ
チルp―トルエンスルホネート200mgを、水素
化リチウムアルミニウム100mgを含む乾燥テト
ラヒドロフラン20mlに溶解した。この混合物を
窒素雰囲気下で3.5時間還流に加熱した。この
溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液の添
加によつて反応を止めた。溶媒を蒸発除去し、
残渣を希塩酸に採り入れた。この溶液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させ、無色の油が得られ、このもの
をジエチルエーテルから結晶化させた。融点
152゜〜153℃の無色の結晶として、(S)―1′,
2′,3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキシ―
3′―メチル5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕が得られ
た;〔α〕20 D=−48.0゜(c=0.5%、クロロホルム
中)。
′―
ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,
3―ジチオラン―2,1′―ナフチル〕―3′―メ
チルp―トルエンスルホネート200mgを、水素
化リチウムアルミニウム100mgを含む乾燥テト
ラヒドロフラン20mlに溶解した。この混合物を
窒素雰囲気下で3.5時間還流に加熱した。この
溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液の添
加によつて反応を止めた。溶媒を蒸発除去し、
残渣を希塩酸に採り入れた。この溶液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させ、無色の油が得られ、このもの
をジエチルエーテルから結晶化させた。融点
152゜〜153℃の無色の結晶として、(S)―1′,
2′,3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキシ―
3′―メチル5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕が得られ
た;〔α〕20 D=−48.0゜(c=0.5%、クロロホルム
中)。
(iii) 上記の化合物を実施例1(ix)及び(x)に述べた方
法に従つて、得られた生成物を精製せずに、順
次処理し、融点166゜〜167℃の無色の結晶とし
て、(S)―シス―1,2,3,4―テトラヒ
ドロ―3―メチル―5,8―ジメトキシナフタ
レン―1,3―ジオールを得た;〔α〕20 D=−
7.8゜(c=0.5%、クロロホルム中)。
法に従つて、得られた生成物を精製せずに、順
次処理し、融点166゜〜167℃の無色の結晶とし
て、(S)―シス―1,2,3,4―テトラヒ
ドロ―3―メチル―5,8―ジメトキシナフタ
レン―1,3―ジオールを得た;〔α〕20 D=−
7.8゜(c=0.5%、クロロホルム中)。
(iv) 上記のジオールを実施例1()及び1(
)に述べた方法と同様にして処理し、融点
209゜〜211℃の黄色結晶として、(1S)―シス―
1,2,3,4,5,12―ヘキサヒドロ―3―
メチル―5,12―ジオキソナフタセン―1,3
―ジオールを得た;〔α〕20 D=+52.6゜(c=0.5
%、クロロホルム中)。
)に述べた方法と同様にして処理し、融点
209゜〜211℃の黄色結晶として、(1S)―シス―
1,2,3,4,5,12―ヘキサヒドロ―3―
メチル―5,12―ジオキソナフタセン―1,3
―ジオールを得た;〔α〕20 D=+52.6゜(c=0.5
%、クロロホルム中)。
実施例 3
(A) 実施例2(e)に述べた如くして製造した(1S)
―シス―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒド
ロ―1,3,5,12―テトラヒドロキシ―3―
メチル―6,11―ジオキソナフタセン1.0gをテ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、この溶液を
−5℃に冷却した。ジクロロメタン30ml中の
2,3,6―トリデオキシ―4―O―p―ニト
ロベンゾイル―3―トリフルオロアセタミド―
α―L―アラビノヘキソピラノルクロライド
1.0gの溶液を加えた。この混合物を撹拌し、一
方、乾燥ジエチルエーテル15ml中の銀トリフル
オロメタンスルホネート0.48gの溶液を20分間
にわたつて加えた。添加終了後、更に上記のク
ロロシユガー0.5gを加え、次いで更に乾燥ジエ
チルエーテル7.5ml中の銀トリフルオロメタン
スルホネート0.24gを加えた。この混合物を−
5℃で0.5時間撹拌し、次に10%炭酸水素カリ
ウム溶液300mlに注ぎ、ジクロロメタン各100ml
で4回抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて赤色のゴム
が得られ、このものを溶離剤としてヘキサン/
酢酸エチル(1:1、vol/vol)を用いて、シ
リカゲル上でカラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。未反応のジオキソナフタセン出発
物質120mgに加えて、生成物に富んだフラクシ
ヨンをアセトン/ジエチルエーテルから結晶化
させた後、融点244゜〜247℃の橙―赤色の結晶
として、(1S)―シス―1―〔(2,3,6―
トリデオキシ―3―トリフルオロアセタミド―
4―O―p―ニトロベンゾイル―α―L―アラ
ビノヘキソピラノシル)オキシ〕―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―
トリヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジオキ
ソナフタセン1.05gが得られた;〔α〕20 D=+
273.8゜(c=0.1%、クロロホルム中)。
―シス―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒド
ロ―1,3,5,12―テトラヒドロキシ―3―
メチル―6,11―ジオキソナフタセン1.0gをテ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、この溶液を
−5℃に冷却した。ジクロロメタン30ml中の
2,3,6―トリデオキシ―4―O―p―ニト
ロベンゾイル―3―トリフルオロアセタミド―
α―L―アラビノヘキソピラノルクロライド
1.0gの溶液を加えた。この混合物を撹拌し、一
方、乾燥ジエチルエーテル15ml中の銀トリフル
オロメタンスルホネート0.48gの溶液を20分間
にわたつて加えた。添加終了後、更に上記のク
ロロシユガー0.5gを加え、次いで更に乾燥ジエ
チルエーテル7.5ml中の銀トリフルオロメタン
スルホネート0.24gを加えた。この混合物を−
5℃で0.5時間撹拌し、次に10%炭酸水素カリ
ウム溶液300mlに注ぎ、ジクロロメタン各100ml
で4回抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて赤色のゴム
が得られ、このものを溶離剤としてヘキサン/
酢酸エチル(1:1、vol/vol)を用いて、シ
リカゲル上でカラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。未反応のジオキソナフタセン出発
物質120mgに加えて、生成物に富んだフラクシ
ヨンをアセトン/ジエチルエーテルから結晶化
させた後、融点244゜〜247℃の橙―赤色の結晶
として、(1S)―シス―1―〔(2,3,6―
トリデオキシ―3―トリフルオロアセタミド―
4―O―p―ニトロベンゾイル―α―L―アラ
ビノヘキソピラノシル)オキシ〕―1,2,
3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―
トリヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジオキ
ソナフタセン1.05gが得られた;〔α〕20 D=+
273.8゜(c=0.1%、クロロホルム中)。
(B) (1S)―シス―1―〔(2,3,6―トリデ
オキシ―3―トリフルオロアセタミド―4―O
―p―ニトロベンゾイル―α―L―アラビノヘ
キソピラノシル)―オキシ〕―1,2,3,
4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリ
ヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジオキソナ
フタセン0.85gをジクロロメタン50ml及びメタ
ノール100mlの混合物に溶解し、この溶液を0
℃に冷却した。0.1M水酸化ナトリウム水溶液
を滴下して褐―紫色を生じさせた。30分後、簿
層クロマトグラフは出発物質が存在しないこと
を示した。酢酸の添加によつて反応を止め、橙
色を持続した。この混合物を水250mlで希釈し、
ジクロロメタン各100mlで抽出した。合液した
ジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させて橙色のゴムを得た。このゴム
をアセトン/ジエチルエーテルから結晶化し、
融点268゜〜269℃の橙―赤色の結晶として、
(1S)―シス―1―〔(2,3,6―トリデオ
キシ―3―トリフルオロアセタミド―α―L―
アラビノヘキソピラノシル)オキシ〕―1,
2,3,4,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―
トリヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジオキ
ソナフタセンを得た;〔α〕20 D=+197.5゜(c=
0.05%、クロロホルム中)。
オキシ―3―トリフルオロアセタミド―4―O
―p―ニトロベンゾイル―α―L―アラビノヘ
キソピラノシル)―オキシ〕―1,2,3,
4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリ
ヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジオキソナ
フタセン0.85gをジクロロメタン50ml及びメタ
ノール100mlの混合物に溶解し、この溶液を0
℃に冷却した。0.1M水酸化ナトリウム水溶液
を滴下して褐―紫色を生じさせた。30分後、簿
層クロマトグラフは出発物質が存在しないこと
を示した。酢酸の添加によつて反応を止め、橙
色を持続した。この混合物を水250mlで希釈し、
ジクロロメタン各100mlで抽出した。合液した
ジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させて橙色のゴムを得た。このゴム
をアセトン/ジエチルエーテルから結晶化し、
融点268゜〜269℃の橙―赤色の結晶として、
(1S)―シス―1―〔(2,3,6―トリデオ
キシ―3―トリフルオロアセタミド―α―L―
アラビノヘキソピラノシル)オキシ〕―1,
2,3,4,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―
トリヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジオキ
ソナフタセンを得た;〔α〕20 D=+197.5゜(c=
0.05%、クロロホルム中)。
(C) (1S)―シス―1―〔(2,3,6―トリデ
オキシ―3―トリフルオロアセタミド―α―L
―アラビノヘキソピラノシル)オキシ〕―1,
2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,
12―トリヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジ
オキソナフタセン565mgをアセトン50mlに溶解
し、この溶液を0.1M水酸化ナトリウム水溶液
60mlに加えた。室温で45分間撹拌した後、溶液
のPH値を0.1M塩酸の添加によつて約8.5に調節
した。この溶液を、エタノール10%を含むジク
ロロメタンで、抽出液が実際に無色になるま
で、くり返し抽出した。合液した抽出液を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
て赤色の油を得た。この油をジクロロメタン12
ml及びメタノール3mlに溶解し、そして過し
た。0.25Mメタノール性塩化水素4mlを撹拌し
ながら加え、この溶液を8mlに濃縮した。乾燥
ジエチルエーテル75mlで沈殿させ、過し、
過残渣を乾燥ジエチルエーテルで洗浄しそして
真空下で乾燥した後、融点181゜〜183℃(分解)
の橙―赤色粉末状で、(1S)―シス―1―
〔(3―アミノ―2,3,6―トリデオキシ―α
―L―アラビノヘキソピラノシル)オキシ〕―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,
5,12―トリヒドロキシ―3―メチル―6,11
―ジオキソナフタセン塩酸塩453mgが得られ
た;〔α〕20 D=+242.6゜(c=0.5%、メタノール
中)。
オキシ―3―トリフルオロアセタミド―α―L
―アラビノヘキソピラノシル)オキシ〕―1,
2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,5,
12―トリヒドロキシ―3―メチル―6,11―ジ
オキソナフタセン565mgをアセトン50mlに溶解
し、この溶液を0.1M水酸化ナトリウム水溶液
60mlに加えた。室温で45分間撹拌した後、溶液
のPH値を0.1M塩酸の添加によつて約8.5に調節
した。この溶液を、エタノール10%を含むジク
ロロメタンで、抽出液が実際に無色になるま
で、くり返し抽出した。合液した抽出液を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
て赤色の油を得た。この油をジクロロメタン12
ml及びメタノール3mlに溶解し、そして過し
た。0.25Mメタノール性塩化水素4mlを撹拌し
ながら加え、この溶液を8mlに濃縮した。乾燥
ジエチルエーテル75mlで沈殿させ、過し、
過残渣を乾燥ジエチルエーテルで洗浄しそして
真空下で乾燥した後、融点181゜〜183℃(分解)
の橙―赤色粉末状で、(1S)―シス―1―
〔(3―アミノ―2,3,6―トリデオキシ―α
―L―アラビノヘキソピラノシル)オキシ〕―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,
5,12―トリヒドロキシ―3―メチル―6,11
―ジオキソナフタセン塩酸塩453mgが得られ
た;〔α〕20 D=+242.6゜(c=0.5%、メタノール
中)。
実施例 4
(A) 実施例3(A)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―3―アセトキシメチル―1,
2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―1,3,
5,12―テトラヒドロキシ―6,11―ジオキソ
ナフタセンから、アセトン/ジエチルエーテル
から結晶化した後、融点262゜〜263℃の橙―赤
色の結晶として、(1S)―シス―3―アセトキ
シメチル―1―〔(2,3―6―トリデオキシ
―3―トリフルオロアセタミド―4―O―p―
ニトロベンゾイル―α―L―アラビノヘキソピ
ラノシル)オキシ〕―1,2,3,6,11―ヘ
キサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―
6,11―ジオキソナフタセンが得られた;〔α〕
20 D=+266.9゜(c=0.1%、クロロホルム中)。
(1S)―シス―3―アセトキシメチル―1,
2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―1,3,
5,12―テトラヒドロキシ―6,11―ジオキソ
ナフタセンから、アセトン/ジエチルエーテル
から結晶化した後、融点262゜〜263℃の橙―赤
色の結晶として、(1S)―シス―3―アセトキ
シメチル―1―〔(2,3―6―トリデオキシ
―3―トリフルオロアセタミド―4―O―p―
ニトロベンゾイル―α―L―アラビノヘキソピ
ラノシル)オキシ〕―1,2,3,6,11―ヘ
キサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―
6,11―ジオキソナフタセンが得られた;〔α〕
20 D=+266.9゜(c=0.1%、クロロホルム中)。
(B) 上記節に従つて得られた生成物を実施例3(B)
に述べた方法に従つて処理するが、但し異なる
点は精製を溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
(1:1vol/vol)を用いて、シリカゲル上での
カラムクロマトグラフイーによつて行つた。生
成物に富んだフラクシヨンをアセトン/ジエチ
ルエーテルから結晶化させた後、融点242゜〜
243℃の橙―赤色の結晶として、(1S)―シス
―3―アセトキシメチル―1―〔(2,3,6
―トリデオキシ―3―トリフルオロアセタミド
―α―L―アラビノヘキソピラノシル)オキ
シ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ
―3,5,12―トリヒドロキシ―6,11―ジオ
キソナフタセンが得られた;〔α〕20 D=+193.7
(c=0.1%、クロロホルム中)。
に述べた方法に従つて処理するが、但し異なる
点は精製を溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
(1:1vol/vol)を用いて、シリカゲル上での
カラムクロマトグラフイーによつて行つた。生
成物に富んだフラクシヨンをアセトン/ジエチ
ルエーテルから結晶化させた後、融点242゜〜
243℃の橙―赤色の結晶として、(1S)―シス
―3―アセトキシメチル―1―〔(2,3,6
―トリデオキシ―3―トリフルオロアセタミド
―α―L―アラビノヘキソピラノシル)オキ
シ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ
―3,5,12―トリヒドロキシ―6,11―ジオ
キソナフタセンが得られた;〔α〕20 D=+193.7
(c=0.1%、クロロホルム中)。
(C) 上記節に従つて得られた生成物0.8gをジクロ
ロメタン100ml及びメタノール100mlの混合物に
溶解した。0.1M水酸化ナトリウム水溶液を加
えて濃い紫色を生じさせた。この溶液を室温で
5.5時間撹拌し、次に酢酸の添加によつて反応
を止め、橙―赤色を持続した。得られた溶液を
水250mlで希釈し、ジクロロメタン各100mlで4
回抽出した。合液した抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させて橙色の固体を得た。こ
の固体をアセトン/ジエチルエーテルから結晶
化させ、融点237゜〜239℃の橙―赤色の結晶と
して、(1S)―シス―1―〔(2,3,6―ト
リデオキシ―3―トリフルオロアセタミド―α
―L―アラビノヘキソピラノシル)オキシ〕―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,
5,12―トリヒドロキシ―3―ヒドロキシメチ
ル―6,11―ジオキソナフタセン0.63gを得
た;〔α〕20 D=+236.9゜(c=0.1%、アセトン
中)。
ロメタン100ml及びメタノール100mlの混合物に
溶解した。0.1M水酸化ナトリウム水溶液を加
えて濃い紫色を生じさせた。この溶液を室温で
5.5時間撹拌し、次に酢酸の添加によつて反応
を止め、橙―赤色を持続した。得られた溶液を
水250mlで希釈し、ジクロロメタン各100mlで4
回抽出した。合液した抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させて橙色の固体を得た。こ
の固体をアセトン/ジエチルエーテルから結晶
化させ、融点237゜〜239℃の橙―赤色の結晶と
して、(1S)―シス―1―〔(2,3,6―ト
リデオキシ―3―トリフルオロアセタミド―α
―L―アラビノヘキソピラノシル)オキシ〕―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,
5,12―トリヒドロキシ―3―ヒドロキシメチ
ル―6,11―ジオキソナフタセン0.63gを得
た;〔α〕20 D=+236.9゜(c=0.1%、アセトン
中)。
(D) 上記節に従つて得られた生成物を実施例3(C)
に述べた方法と同様にして処理し、融点189゜〜
193℃(分解)の橙色粉末状で、(1S)―シス
―1―〔(3―アミノ―2,3,6―トリデオ
キシ―α―L―アラビノヘキソピラノシル)オ
キシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒド
ロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―ヒドロ
キシメチル―6,11―ジオキソナフタセン塩酸
塩を得た;〔α〕20 D=+215.8゜(c=0.05%、メタ
ノール中)。
に述べた方法と同様にして処理し、融点189゜〜
193℃(分解)の橙色粉末状で、(1S)―シス
―1―〔(3―アミノ―2,3,6―トリデオ
キシ―α―L―アラビノヘキソピラノシル)オ
キシ〕―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒド
ロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―ヒドロ
キシメチル―6,11―ジオキソナフタセン塩酸
塩を得た;〔α〕20 D=+215.8゜(c=0.05%、メタ
ノール中)。
実施例 5
(A) 実施例1(A)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―1,3,5,12―テト
ラヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタセンか
ら、酢酸エチル/石油エーテル(60〜80℃)か
ら結晶化後、融点181.5゜〜182.5℃の赤色結晶と
して、(1S)―シス―1―〔(2,3,6―ト
リデオキシ―3―トリフルオロアセタミド―4
―O―p―ニトロベンゾイル―α―L―リキソ
ヘキソピラノシル)オキシ〕―3―エチル―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,
5,12―トリヒドロキシ―6,11―ジオキソナ
フタセンが得られた;〔α〕20 D=−98.4゜(c=0.1
%、ジオキサン中)。
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―1,3,5,12―テト
ラヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタセンか
ら、酢酸エチル/石油エーテル(60〜80℃)か
ら結晶化後、融点181.5゜〜182.5℃の赤色結晶と
して、(1S)―シス―1―〔(2,3,6―ト
リデオキシ―3―トリフルオロアセタミド―4
―O―p―ニトロベンゾイル―α―L―リキソ
ヘキソピラノシル)オキシ〕―3―エチル―
1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―3,
5,12―トリヒドロキシ―6,11―ジオキソナ
フタセンが得られた;〔α〕20 D=−98.4゜(c=0.1
%、ジオキサン中)。
(B) 上記節に従つて得られた生成物を実施例1(B)
に述べた方法に従つて処理し、融点241゜〜243
℃の橙色結晶状で、(1S)―シス―1―〔(2,
3,6―トリデオキシ―3―トリフルオロアセ
タミド―α―L―リキソヘキソピラノシル)オ
キシ〕―3―エチル―1,2,3,4,6,11
―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ
―6,11―ジオキソナフタセンを得た;〔α〕20 D
=+188.6゜(c=0.1%、ジオキサン中)。
に述べた方法に従つて処理し、融点241゜〜243
℃の橙色結晶状で、(1S)―シス―1―〔(2,
3,6―トリデオキシ―3―トリフルオロアセ
タミド―α―L―リキソヘキソピラノシル)オ
キシ〕―3―エチル―1,2,3,4,6,11
―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ
―6,11―ジオキソナフタセンを得た;〔α〕20 D
=+188.6゜(c=0.1%、ジオキサン中)。
(C) 上記節に従つて得られた生成物を実施例1(D)
に述べた方法に従つて処理し、融点174゜〜176
℃の橙―赤色の結晶として、(1S)―シス―1
―〔(3―アミノ―2,3,6―トリデオキシ
―α―L―リキソヘキソピラノシル)オキシ〕
―3―エチル―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―6,
11―ジオキソナフタセン塩酸塩を得た;〔α〕20 D
=+175.8゜(c=0.1%、メタノール中)。
に述べた方法に従つて処理し、融点174゜〜176
℃の橙―赤色の結晶として、(1S)―シス―1
―〔(3―アミノ―2,3,6―トリデオキシ
―α―L―リキソヘキソピラノシル)オキシ〕
―3―エチル―1,2,3,4,6,11―ヘキ
サヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―6,
11―ジオキソナフタセン塩酸塩を得た;〔α〕20 D
=+175.8゜(c=0.1%、メタノール中)。
出発物質として用いた(1S)―シス―3―エ
チル―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―
1,3,5,12―テトラヒドロキシ―6,11―ジ
オキソナフタセンは次の如くして製造することが
できた: (a) 実施例1(b)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
5,12―ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
から、(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―
3―エチル―1,2,3,4―テトラヒドロ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
が得られ、このものを精製せずに次の工程に用
いた。
チル―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ―
1,3,5,12―テトラヒドロキシ―6,11―ジ
オキソナフタセンは次の如くして製造することが
できた: (a) 実施例1(b)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
5,12―ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
から、(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―
3―エチル―1,2,3,4―テトラヒドロ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
が得られ、このものを精製せずに次の工程に用
いた。
(b) 実施例1(c)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―3―エ
チル―1,2,3,4―テトラヒドロ―1,3
―ナフタセンジイルベンゼンボロネートを酸化
し、(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―3
―エチル―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒ
ドロ―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセン
ジイルベンゼンボロネートが得られ、このもの
を精製せずに次の工程に用いた。
(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―3―エ
チル―1,2,3,4―テトラヒドロ―1,3
―ナフタセンジイルベンゼンボロネートを酸化
し、(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―3
―エチル―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒ
ドロ―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセン
ジイルベンゼンボロネートが得られ、このもの
を精製せずに次の工程に用いた。
(c) 実施例1(d)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―3―エ
チル―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ
―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジイ
ルベンゼンボロネートを三塩化ホウ素で処理
し、(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,
4,6,11―ヘキサヒドロ―5,12―ジヒドロ
キシ―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセン
ジイルベンゼンボロネートが得られ、このもの
を精製せずに次の工程に用いた。
(1S)―シス―5,12―ジアセトキシ―3―エ
チル―1,2,3,4,6,11―ヘキサヒドロ
―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジイ
ルベンゼンボロネートを三塩化ホウ素で処理
し、(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,
4,6,11―ヘキサヒドロ―5,12―ジヒドロ
キシ―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセン
ジイルベンゼンボロネートが得られ、このもの
を精製せずに次の工程に用いた。
(d) 実施例1(e)に述べた方法と同様にして、
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―5,12―ジヒドロキシ
―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジイ
ルベンゼンボロネートから、融点179゜〜183℃
の(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,
4,6,11―ヘキサヒドロ―1,3,5,12―
テトラヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタセ
ンを得た;〔α〕20 D=+136.2゜(c=0.1%、ジオ
キサン中)。
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―5,12―ジヒドロキシ
―6,11―ジオキソ―1,3―ナフタセンジイ
ルベンゼンボロネートから、融点179゜〜183℃
の(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,
4,6,11―ヘキサヒドロ―1,3,5,12―
テトラヒドロキシ―6,11―ジオキソナフタセ
ンを得た;〔α〕20 D=+136.2゜(c=0.1%、ジオ
キサン中)。
本実施例の節(a)において出発物質として用いた
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
5,12―ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソ―1,
3―ナフタセンジイルベンゼンボロネートは次の
如くして製造することができた: (i) 鉱油中の水素化ナトリウムの50%分散体
12.95gを窒素下にて撹拌された乾燥ジメチルス
ルホキシド152mlに加えた。この混合物を70℃
で、水素の発生が終るまで撹拌した。0℃に冷
却後、乾燥テトラヒドロフラン152mlを加えた。
乾燥テトラヒドロフラン152ml中の実施例1(vi)
に述べた如くして製造したメチル(S)―1′,
2′,3′,4′―テトラヒドロ―2′―ヒドロキシ―
5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジチオラ
ン―2,4′―ナフタレン〕―2′―カルボキシレ
ート20.30gを10分間にわたつて滴下した。0℃
で15分間撹拌した後、混合物を水1000mlに注
ぎ、塩酸によつてPH値3の酸性にした。この液
をジクロロメタン各400mlで4回抽出した。合
液したジクロロメタン抽出液を水650mlで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、
橙色油状物として粗製のβ―ケトスルホキシド
が得られ、このものを更に精製せずに用いた。
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
5,12―ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソ―1,
3―ナフタセンジイルベンゼンボロネートは次の
如くして製造することができた: (i) 鉱油中の水素化ナトリウムの50%分散体
12.95gを窒素下にて撹拌された乾燥ジメチルス
ルホキシド152mlに加えた。この混合物を70℃
で、水素の発生が終るまで撹拌した。0℃に冷
却後、乾燥テトラヒドロフラン152mlを加えた。
乾燥テトラヒドロフラン152ml中の実施例1(vi)
に述べた如くして製造したメチル(S)―1′,
2′,3′,4′―テトラヒドロ―2′―ヒドロキシ―
5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジチオラ
ン―2,4′―ナフタレン〕―2′―カルボキシレ
ート20.30gを10分間にわたつて滴下した。0℃
で15分間撹拌した後、混合物を水1000mlに注
ぎ、塩酸によつてPH値3の酸性にした。この液
をジクロロメタン各400mlで4回抽出した。合
液したジクロロメタン抽出液を水650mlで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、
橙色油状物として粗製のβ―ケトスルホキシド
が得られ、このものを更に精製せずに用いた。
上記節に述べた如くして得られた粗製のβ―
ケトスルホキシドをテトラヒドロフラン985ml
及び水98.5mlの混合物に溶解した。この溶液を
窒素下にて撹拌し、12℃に冷却した。アルミニ
ウムアマルガム(アルミニウム箔15.2gから製
造したもの)を加え、混合物を2時間、12゜〜
15℃の温度保持しながら撹拌した。次に混合物
を過し、テトラヒドロフランを蒸発によつて
除去した。残渣をジクロロメタン530mlに溶解
し、この溶液を水各1000mlで2回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、クリーム
色の固体を得た。ジクロロメタン/ジエチルエ
ーテルから再結晶し、融点175゜〜178℃の無色
の結晶として、(S)―3′―アセチル―1′,2′,
3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキシ―5′,
8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジチオラン―
2,1′―ナフタレン〕11.55g(60%)を得た;
〔α〕20 D=−25.3゜(c=0.5%、クロロホルム中)。
ケトスルホキシドをテトラヒドロフラン985ml
及び水98.5mlの混合物に溶解した。この溶液を
窒素下にて撹拌し、12℃に冷却した。アルミニ
ウムアマルガム(アルミニウム箔15.2gから製
造したもの)を加え、混合物を2時間、12゜〜
15℃の温度保持しながら撹拌した。次に混合物
を過し、テトラヒドロフランを蒸発によつて
除去した。残渣をジクロロメタン530mlに溶解
し、この溶液を水各1000mlで2回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、クリーム
色の固体を得た。ジクロロメタン/ジエチルエ
ーテルから再結晶し、融点175゜〜178℃の無色
の結晶として、(S)―3′―アセチル―1′,2′,
3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒドロキシ―5′,
8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジチオラン―
2,1′―ナフタレン〕11.55g(60%)を得た;
〔α〕20 D=−25.3゜(c=0.5%、クロロホルム中)。
(ii) (S)―3′―アセチル―1′,2′,3′,4′―
テト
ラヒドロ―3′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキ
シスピロ〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフ
タレン〕16.48gを乾燥テトラヒドロフラン1450
mlに懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム3.5gをこ
の混合物に加えた。次に混合物を窒素下にて室
温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発によつて除去
し、白色の残渣を0℃に冷却した。5%塩化ア
ンモニウム溶液1500mlを加え、この混合物を室
温で、ガスの発生が終るまで撹拌した。溶液を
酢酸エチル各500mlで3回抽出し、合液した酢
酸エチル抽出液を水1000mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させ、無色のゴム状
物として、(2′S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒ
ドロ―3′―ヒドロキシ―3′―(1―ヒドロキシ
エチル)―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕17.65gが
得られ、このものを更に精製せずに用いた。
テト
ラヒドロ―3′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキ
シスピロ〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフ
タレン〕16.48gを乾燥テトラヒドロフラン1450
mlに懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム3.5gをこ
の混合物に加えた。次に混合物を窒素下にて室
温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発によつて除去
し、白色の残渣を0℃に冷却した。5%塩化ア
ンモニウム溶液1500mlを加え、この混合物を室
温で、ガスの発生が終るまで撹拌した。溶液を
酢酸エチル各500mlで3回抽出し、合液した酢
酸エチル抽出液を水1000mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させ、無色のゴム状
物として、(2′S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒ
ドロ―3′―ヒドロキシ―3′―(1―ヒドロキシ
エチル)―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕17.65gが
得られ、このものを更に精製せずに用いた。
(iii) (3′S)―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ
―
3′―ヒドロキシ―3′―(1―ヒドロキシエチ
ル)―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジ
チオラン―2,1′―ナフタレン〕17.65gを乾燥
ピリジン380mlに溶解し、この溶液を窒素下に
て撹拌し、0℃に冷却した。これに乾燥ピリジ
ン50ml中のメタンスルホニルクロライド5.55g
の溶液を加え、混合物を4℃で18.5時間放置し
た。ピリジンを蒸発除去し、残渣に水500ml及
び酢酸エチル250mlを加え、この混合物を10分
間撹拌した。各層を分離し、水層を更に酢酸エ
チル各250mlで3回抽出した。合液した酢酸エ
チル抽出液を水各500mlで2回、2M塩酸各500
mlで2回及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液500
mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させ無色のゴム状物として、3′,4′―ジヒド
ロ―3―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシ―α
―メチルスピロ〔1,3―ジチオラン―2,
1′(2′H)―ナフタレン〕―3′―イルメチルメタ
ンスルホネート20.74gが得られ、このものを更
に精製せずに用いた。
―
3′―ヒドロキシ―3′―(1―ヒドロキシエチ
ル)―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3―ジ
チオラン―2,1′―ナフタレン〕17.65gを乾燥
ピリジン380mlに溶解し、この溶液を窒素下に
て撹拌し、0℃に冷却した。これに乾燥ピリジ
ン50ml中のメタンスルホニルクロライド5.55g
の溶液を加え、混合物を4℃で18.5時間放置し
た。ピリジンを蒸発除去し、残渣に水500ml及
び酢酸エチル250mlを加え、この混合物を10分
間撹拌した。各層を分離し、水層を更に酢酸エ
チル各250mlで3回抽出した。合液した酢酸エ
チル抽出液を水各500mlで2回、2M塩酸各500
mlで2回及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液500
mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させ無色のゴム状物として、3′,4′―ジヒド
ロ―3―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシ―α
―メチルスピロ〔1,3―ジチオラン―2,
1′(2′H)―ナフタレン〕―3′―イルメチルメタ
ンスルホネート20.74gが得られ、このものを更
に精製せずに用いた。
(iv) 水素化リチウムアルミニウム3.68g及び乾燥
テトラヒドロフラン200mlの混合物を窒素下で
撹拌した。これに乾燥テトラヒドロフラン300
ml中の3′,4′―ジヒドロ―3′―ヒドロキシ―5′,
8′―ジメトキシ―α―メチルスピロ〔1,3―
ジチオラン―2,1′(2′H)―ナフタレン〕―
3′―イルメチルメタンスルホネート20.74gの溶
液を加えた。この混合物を撹拌し、還流下で50
分間加熱し、次に0℃に冷却した。10%塩化ア
ンモニウム溶液110mlを加え、この混合物を蒸
発させてテトラヒドロフランを除去した。残渣
に2M塩酸1000mlを加え、この混合物を酢酸エ
チル各500mlで3回抽出した。合液した酢酸エ
チル抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液500
mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させ、無色のゴム状物として、(s)―3′―
エチル―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒ
ドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,1′―ナフタレン15.31gが得
られ、このものを更に精製せずに用いた。
テトラヒドロフラン200mlの混合物を窒素下で
撹拌した。これに乾燥テトラヒドロフラン300
ml中の3′,4′―ジヒドロ―3′―ヒドロキシ―5′,
8′―ジメトキシ―α―メチルスピロ〔1,3―
ジチオラン―2,1′(2′H)―ナフタレン〕―
3′―イルメチルメタンスルホネート20.74gの溶
液を加えた。この混合物を撹拌し、還流下で50
分間加熱し、次に0℃に冷却した。10%塩化ア
ンモニウム溶液110mlを加え、この混合物を蒸
発させてテトラヒドロフランを除去した。残渣
に2M塩酸1000mlを加え、この混合物を酢酸エ
チル各500mlで3回抽出した。合液した酢酸エ
チル抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液500
mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させ、無色のゴム状物として、(s)―3′―
エチル―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―3′―ヒ
ドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ〔1,3
―ジチオラン―2,1′―ナフタレン15.31gが得
られ、このものを更に精製せずに用いた。
(v) 実施例1(ix)に述べた方法と同様にして、(s)
―3′―エチル―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―
3′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ
〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕
15.31gから、融点132゜〜134℃の白色粉末状で、
(s)―3―エチル―1,2,3,4―テトラ
ヒドロ―3―ヒドロキシ―5,8―ジメトキシ
―1―オキソ―ナフタレン7.38g(63%)が得ら
れた。
―3′―エチル―1′,2′,3′,4′―テトラヒドロ―
3′―ヒドロキシ―5′,8′―ジメトキシスピロ
〔1,3―ジチオラン―2,1′―ナフタレン〕
15.31gから、融点132゜〜134℃の白色粉末状で、
(s)―3―エチル―1,2,3,4―テトラ
ヒドロ―3―ヒドロキシ―5,8―ジメトキシ
―1―オキソ―ナフタレン7.38g(63%)が得ら
れた。
(vi) 乾燥テトラヒドロフラン490ml中の(s)―
3―エチル―1,2,3,4―テトラヒドロ―
3―ヒドロキシ―5,7―ジメトキシ―1―オ
キソ―ナフタレン7.38gの溶液を撹拌し、水素
化ホウ素リチウム1.73gを加えた。この混合物
を室温で70分間撹拌し、次に蒸発させてテトラ
ヒドロフランを除去した。この残渣に10%塩化
アンモニウム溶液250mlを加え、この混合物を
酢酸エチル各250mlで3回抽出した。合液した
酢酸エチル抽出液を水を250mlで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。過後、液をベ
ンゼンボロン酸3.86g及び酢酸0.6mlで処理し
た。この溶液を撹拌し、還流下で45分間加熱
し、次に溶媒を蒸発によつて除去した。残渣を
トルエン650mlに溶解し、この溶液をベンゼン
ボロン酸1.93g及びp―トルエンスルホン酸
0.197gで処理した。この混合物を室温で16.5時
間撹拌した。溶液を10%炭酸水素カリウム溶液
各250mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させ、融点132゜〜133℃の白色結
晶として、(1S)―シス―3―エチル―1,
2,3,4―テトラヒドロ―5,8―ジメトキ
シ―1,3―ナフタレンジイルベンゼンボロネ
ート9.18g(92%)を得た;〔α〕20 D=+56.0°(c
=0.5%、クロロホルム中)。
3―エチル―1,2,3,4―テトラヒドロ―
3―ヒドロキシ―5,7―ジメトキシ―1―オ
キソ―ナフタレン7.38gの溶液を撹拌し、水素
化ホウ素リチウム1.73gを加えた。この混合物
を室温で70分間撹拌し、次に蒸発させてテトラ
ヒドロフランを除去した。この残渣に10%塩化
アンモニウム溶液250mlを加え、この混合物を
酢酸エチル各250mlで3回抽出した。合液した
酢酸エチル抽出液を水を250mlで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。過後、液をベ
ンゼンボロン酸3.86g及び酢酸0.6mlで処理し
た。この溶液を撹拌し、還流下で45分間加熱
し、次に溶媒を蒸発によつて除去した。残渣を
トルエン650mlに溶解し、この溶液をベンゼン
ボロン酸1.93g及びp―トルエンスルホン酸
0.197gで処理した。この混合物を室温で16.5時
間撹拌した。溶液を10%炭酸水素カリウム溶液
各250mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させ、融点132゜〜133℃の白色結
晶として、(1S)―シス―3―エチル―1,
2,3,4―テトラヒドロ―5,8―ジメトキ
シ―1,3―ナフタレンジイルベンゼンボロネ
ート9.18g(92%)を得た;〔α〕20 D=+56.0°(c
=0.5%、クロロホルム中)。
(vii) アセトニトリル400ml中の(1S)―シス―3
―エチル―1,2,3,4―テトラヒドロ―
5,8―ジメトキシ―1,3―ナフタレンジイ
ルベンゼンボロネート9.15gの溶液を撹拌し、
水400ml中の硝酸第二セリウムアンモニウム
29.83gの溶液を5分間にわたつて加えた。この
混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水2200ml
に注いだ。生じた混合物をジクロロメタン各
270mlで5回抽出し、合液したジクロロメタン
抽出液を水550mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させ、(1S)―シス―3―エ
チル―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8
―ジオキソ―ナフタレンジイルベンゼンボロネ
ート8.23gが黄色ゴム状で得られ、このものを
更に精製せずに用いた。
―エチル―1,2,3,4―テトラヒドロ―
5,8―ジメトキシ―1,3―ナフタレンジイ
ルベンゼンボロネート9.15gの溶液を撹拌し、
水400ml中の硝酸第二セリウムアンモニウム
29.83gの溶液を5分間にわたつて加えた。この
混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水2200ml
に注いだ。生じた混合物をジクロロメタン各
270mlで5回抽出し、合液したジクロロメタン
抽出液を水550mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させ、(1S)―シス―3―エ
チル―1,2,3,4―テトラヒドロ―5,8
―ジオキソ―ナフタレンジイルベンゼンボロネ
ート8.23gが黄色ゴム状で得られ、このものを
更に精製せずに用いた。
(viii) (1S)―シス―3―エチル―1,2,3,
4―テトラヒドロ―5,8―ジオキシ―ナフタ
レンジイルベンゼンボロネート8.23g及びトラ
ンス―1,2―ジアセトキシ―1,2―ジヒド
ロベンゾシクロブタン7.48gをキシレン500mlに
溶解し、この混合物を140℃で195分間撹拌し
た。キシレンを蒸発によつて除去し、残渣をエ
ーテル200mlと共に撹拌し、次いで過し、融
点225゜〜226℃の光沢のある黄色固体として、
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
5,12―ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
7.96g(72%)を得た;〔α〕20 D=+143.3゜(c=0.1
%、クロロホルム中)。
4―テトラヒドロ―5,8―ジオキシ―ナフタ
レンジイルベンゼンボロネート8.23g及びトラ
ンス―1,2―ジアセトキシ―1,2―ジヒド
ロベンゾシクロブタン7.48gをキシレン500mlに
溶解し、この混合物を140℃で195分間撹拌し
た。キシレンを蒸発によつて除去し、残渣をエ
ーテル200mlと共に撹拌し、次いで過し、融
点225゜〜226℃の光沢のある黄色固体として、
(1S)―シス―3―エチル―1,2,3,4,
5,12―ヘキサヒドロ―5,12―ジオキソ―
1,3―ナフタセンジイルベンゼンボロネート
7.96g(72%)を得た;〔α〕20 D=+143.3゜(c=0.1
%、クロロホルム中)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 式中、Rは低級アルキル基または式 ―(CH2)n―OH a の基を表わし、ここにnは1または2を表わし、
そしてRy及びRzは各々水素原子を表わすか、ま
たはRy及びRzの一方は水素原子を表わし、そし
て他方はヒドロキシ基を表わす、 の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩。 2 Ry及びRzの一方が水素原子を表わし、そし
て他方がヒドロキシ基を表わす特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 3 (1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,
3,6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピ
ラノシル)オキシ]―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3
―ヒドロキシメチル―6,11―ジオキソナフタセ
ンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 (1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,
3,6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピ
ラノシル)オキシ]―1,2,3,4,6,11―
ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3
―メチル―6,11―ジオキソナフタセンである特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 (1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,
3,6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソ
ピラノシル)オキシ]―1,2,3,4,6,11
―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―
3―メチル―6,11―ジオキソナフタセン、 (1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―アラビノヘキソピラ
ノシル)オキシ]―1,2,3,4,6,11―ヘ
キサヒドロ―3,5,12―トリヒドロキシ―3―
ヒドロキシメチル―6,11―ジオキソナフタセン
及び (1S)―シス―1―[(3―アミノ―2,3,
6―トリデオキシ―α―L―リキソヘキソピラノ
シル)オキシ]―3―エチル―1,2,3,4,
6,11―ヘキサヒドロ―3,5,12―トリヒドロ
キシ―6,11―ジオキソナフタセン から選ばれる化合物である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 6 一般式 式中、Rは低級アルキル基または式 ―(CH2)n―OH a の基を表わし、ここにnは1または2を表わし、
そしてRy及びRzは各々水素原子を表わすか、ま
たはRy及びRzの一方は水素原子を表わし、そし
て他方はヒドロキシ基を表わす、 の化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩を
有効成分として含有することを特徴とする悪性腫
瘍の処置剤。 7 一般式 式中、Rは低級アルキル基または式 ―(CH2)n―OY′ a′ の基を表わし、ここにnは1または2を表わし、
そしてY′はアシル基を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ryi及びRziは各々水素原子を表わすか、
またはRyi及びRziの一方は水素原子を表わし、そ
して他方はp―ニトロベンゾイルオキシ基を表わ
す、 の化合物と反対させ、反応生成物から1つもしく
はそれ以上の保護基を離脱させ、そして必要に応
じて、得られる化合物を製剤上許容し得る酸付加
塩に転化することを特徴とする一般式 式中、Rは低級アルキル基または式 ―(CH2)n―OH a の基を表わし、ここにnは上記の意味を有し、そ
してRy及びRzは各々水素原子を表わすか、また
はRy及びRzの一方は水素原子を表わし、そして
他方はヒドロキシ基を表わす、 の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩の製
造方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8023498 | 1980-07-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5753497A JPS5753497A (en) | 1982-03-30 |
JPH0141640B2 true JPH0141640B2 (ja) | 1989-09-06 |
Family
ID=10514856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11094081A Granted JPS5753497A (en) | 1980-07-18 | 1981-07-17 | Novel anthracycline glycoside |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5753497A (ja) |
ZA (1) | ZA814722B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0372492A (ja) * | 1990-08-04 | 1991-03-27 | Mercian Corp | アントラサイクリン誘導体及びその製造方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS518260A (ja) * | 1974-06-12 | 1976-01-23 | Farmaceutici Italia | |
JPS5242869A (en) * | 1975-09-26 | 1977-04-04 | Farmaceutici Italia | Glycoside compound and preparation thereof |
JPS54115363A (en) * | 1978-02-09 | 1979-09-07 | Erba Carlo Spa | Novel anthracycline glycoside derivative*its microbiologic manufacture and medical composition having antibacterial characteristics and containing said derivative |
-
1981
- 1981-07-10 ZA ZA814722A patent/ZA814722B/xx unknown
- 1981-07-17 JP JP11094081A patent/JPS5753497A/ja active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS518260A (ja) * | 1974-06-12 | 1976-01-23 | Farmaceutici Italia | |
JPS5242869A (en) * | 1975-09-26 | 1977-04-04 | Farmaceutici Italia | Glycoside compound and preparation thereof |
JPS54115363A (en) * | 1978-02-09 | 1979-09-07 | Erba Carlo Spa | Novel anthracycline glycoside derivative*its microbiologic manufacture and medical composition having antibacterial characteristics and containing said derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA814722B (en) | 1982-07-28 |
JPS5753497A (en) | 1982-03-30 |
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