JPH0138090B2 - - Google Patents
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Description
本発明は制癌剤耐制癌の治療、制癌剤感受性の
上昇および制癌剤の投与量の軽減等の可能な癌治
療剤および制癌剤耐性癌に対する治療剤に関す
る。 近年、癌患者は頓に激増し、癌による死亡率は
脳卒中による死亡率を凌駕して第一位を占めるに
至つている。癌の治療に対する制癌剤の研究は
種々行われてきているが、制癌剤の作用は癌細胞
に限らず、正常細胞にも同様に作用するので、癌
細胞の増殖抑制作用が強ければ、正常細胞にも強
く作用するため何らかの副作用が発現し支障を来
していることは一般に知られているところであ
る。このような結果から、一層強力な作用の制癌
剤を見出し、一層小用量の制癌剤を投与すること
により副作用の発現を防止することが考えられた
が、条件によつては逆に却つてその制癌剤に対し
て耐性の癌細胞が増加し、制癌剤耐性の細胞とな
るため、当初使用したものと同一の制癌剤では作
用効果が有効でなくなり、異種の制癌剤を投与せ
ざるを得なくなるが、耐性細胞によつてはさらに
対抗する耐性作用が強くなるので、耐性癌の治療
を益々困難に陥入らしめている。 このような事情下において、従来の研究として
は、主として制癌剤の癌細胞内への輸送に重点を
置いた研究がなされ、例えば一層強力な作用を示
す制癌剤を開発すること、また制癌剤を癌細胞の
存在する目的の臓器に到達せしめること等の研究
がなされてきた。 また、制癌剤に制癌作用を増強する物質を組合
せて投与することにより、その作用を増強する物
質を検討した報文〔ザ・ジヤーナル・オブ・フア
ルマコロジー・アンド・エツクスペアリメンタ
ル・テラピー Vol.194、No.３ 475〜479（1975）〕
があるが、同報文によれば、この実験は、クロー
ルプロマジン、プロクロールペラジン、トリフル
オペラジンおよびフルフエナジンの如きフエノチ
アジン系向精神薬をカフエインと共に制癌剤たる
１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロ
ソ尿素（BCNU）と併用することにより制癌効
果の増強を検討したが、クロールプロマジンおよ
びプロクロールペラジンはBCNUの制癌効果を
増強したが、同じフエノチアジン系化合物でもト
リフルオペラジンおよびトリフルフエナジンは
BCNUの制癌剤の制癌効果を増強するに至らず
効果を示さなかつたことを示している。また、制
癌効果を増強したクロールプロマジンと化学構造
の類似したイミプラミンやアミトリプチリンで
は、BCNU制癌剤の効果増強は見られなかつた。
さなにまた、ベンヅジアゼピン誘導体であるクロ
ールジアゼポキシドおよびジアゼパムのBCNU
制癌作用増強効果は前者は効果を示したが、後者
は効果の無かつたことを報じ、単に制癌剤の作用
を増強する研究のみに於ても制癌剤とその制癌剤
の制癌作用を増強する物質との関係は特殊な組合
せにおいてのみ活性が見られる場合があるが、そ
の理由は依然として謎に包まれている。 従つて、従来の研究では、たとえある組合せで
増加する作用を観察することができたとしても、
制癌作用を増強する物質の投与量が常用量を超過
したり、あるいは毒性の発現する用量の場合に
は、実際に人間の疾病を治癒しうる純良且つ安全
性のある医薬品となり得ないから、かゝる癌の治
療剤も存在し得ないのが現状である。 本発明者は制癌剤の癌細胞内への輸送に重点を
置いた従来の研究概念とは全く異なり、制癌剤が
癌細胞から流出することは阻止することにより制
癌効果を高める研究を重ねた結果、従来は抗鬱病
剤として使用されている下記一般式： ［式中、 Ｙはエチレン基、ビニレン基を表わし、 Ｚはアルキレン基、カルボニル基を表わし、 R1およびR2は同一又は異なつて水素原子もし
くは低級アルキル基を表わすか、または一緒にな
つてアルキレン基もしくは窒素原子により中断さ
れたアルキレン基を表わして異項環を形成し、そ
の際異項環を形成する窒素原子はさらに置換基を
有していてもよく、 環Ａおよび環Ｂは置換基を有していてもよい。］ で表わされるジベンヅアゼピン化合物をビンクリ
スチン、ビンブラスチンもしくはアドリアマイシ
ンと使用することにより、これら制癌剤耐性癌の
治療、制癌剤感受性の上昇および制癌剤の投与量
の軽減等の目的に使用しうることを見出したもの
であり、この種の制癌剤の細胞外流出阻止に注目
した癌化学療法はこの分野の研究において新しい
試みであり、制癌剤に低感受性の細胞や制癌剤へ
の耐性を獲得した細胞に対して有効であり、特に
前記制癌剤とジベンヅアゼピン化物との配合およ
び配合剤は未だ知られてなく、特に、ジベンヅア
ゼピン化合物が常用量乃至はその毒性の発現しな
い程度の用量で制癌剤への耐性を獲得した細胞に
対してその制癌剤への耐性を克服できるようにな
つたことは制癌剤とジベンヅアゼピン化合物との
選択的配合にあるものと考えられる。 本発明は、下記一般式： ［式中、 Ｙはエチレン基、ビニレン基を表わし、 Ｚはアルキレン基、カルボニル基を表わし、 R1およびR2は同一又は異なつて水素原子もし
くは低級アルキル基を表わすか、または一緒にな
つてアルキレン基もしくは窒素原子により中断さ
れたアルキレン基を表わして異項環を形成し、そ
の際異項環を形成する窒素原子はさらに置換基を
有していてもよく、 環Ａおよび環Ｂは置換基を有していてもよい。］ で表わされるジベンヅアゼピン化合物を含むこと
を特徴とする制癌作用を増強された癌治療剤に関
する。 本発明は癌治療剤は、ビンクリスチン、ビンブ
ラスチンもしくはアドリアマイシンまたはこれら
と交叉耐性を示す抗癌性抗生物質および／または
抗癌性アロカロイド物質との併用（同時投与を含
む。）において、制癌作用の増強を示し、制癌剤
耐性癌の治療、制癌剤感受性の上昇および制癌剤
の投与量の軽減等の効果を奏するものである。 本発明は、また上記ジベンヅアゼピン化合物に
加えて、ビンクリスチン、ビンブラスチンもしく
はアドリアマイシンをさらに含むことを特徴とす
る癌治療剤に関する。 本発明において使用されるジベンヅアゼピン化
合物としては上記一般式において、アルキレン基
とは炭素数６以下のアルキレン基にして、メチレ
ン基、エチレン基、プロピレン基を意味し、
上昇および制癌剤の投与量の軽減等の可能な癌治
療剤および制癌剤耐性癌に対する治療剤に関す
る。 近年、癌患者は頓に激増し、癌による死亡率は
脳卒中による死亡率を凌駕して第一位を占めるに
至つている。癌の治療に対する制癌剤の研究は
種々行われてきているが、制癌剤の作用は癌細胞
に限らず、正常細胞にも同様に作用するので、癌
細胞の増殖抑制作用が強ければ、正常細胞にも強
く作用するため何らかの副作用が発現し支障を来
していることは一般に知られているところであ
る。このような結果から、一層強力な作用の制癌
剤を見出し、一層小用量の制癌剤を投与すること
により副作用の発現を防止することが考えられた
が、条件によつては逆に却つてその制癌剤に対し
て耐性の癌細胞が増加し、制癌剤耐性の細胞とな
るため、当初使用したものと同一の制癌剤では作
用効果が有効でなくなり、異種の制癌剤を投与せ
ざるを得なくなるが、耐性細胞によつてはさらに
対抗する耐性作用が強くなるので、耐性癌の治療
を益々困難に陥入らしめている。 このような事情下において、従来の研究として
は、主として制癌剤の癌細胞内への輸送に重点を
置いた研究がなされ、例えば一層強力な作用を示
す制癌剤を開発すること、また制癌剤を癌細胞の
存在する目的の臓器に到達せしめること等の研究
がなされてきた。 また、制癌剤に制癌作用を増強する物質を組合
せて投与することにより、その作用を増強する物
質を検討した報文〔ザ・ジヤーナル・オブ・フア
ルマコロジー・アンド・エツクスペアリメンタ
ル・テラピー Vol.194、No.３ 475〜479（1975）〕
があるが、同報文によれば、この実験は、クロー
ルプロマジン、プロクロールペラジン、トリフル
オペラジンおよびフルフエナジンの如きフエノチ
アジン系向精神薬をカフエインと共に制癌剤たる
１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロ
ソ尿素（BCNU）と併用することにより制癌効
果の増強を検討したが、クロールプロマジンおよ
びプロクロールペラジンはBCNUの制癌効果を
増強したが、同じフエノチアジン系化合物でもト
リフルオペラジンおよびトリフルフエナジンは
BCNUの制癌剤の制癌効果を増強するに至らず
効果を示さなかつたことを示している。また、制
癌効果を増強したクロールプロマジンと化学構造
の類似したイミプラミンやアミトリプチリンで
は、BCNU制癌剤の効果増強は見られなかつた。
さなにまた、ベンヅジアゼピン誘導体であるクロ
ールジアゼポキシドおよびジアゼパムのBCNU
制癌作用増強効果は前者は効果を示したが、後者
は効果の無かつたことを報じ、単に制癌剤の作用
を増強する研究のみに於ても制癌剤とその制癌剤
の制癌作用を増強する物質との関係は特殊な組合
せにおいてのみ活性が見られる場合があるが、そ
の理由は依然として謎に包まれている。 従つて、従来の研究では、たとえある組合せで
増加する作用を観察することができたとしても、
制癌作用を増強する物質の投与量が常用量を超過
したり、あるいは毒性の発現する用量の場合に
は、実際に人間の疾病を治癒しうる純良且つ安全
性のある医薬品となり得ないから、かゝる癌の治
療剤も存在し得ないのが現状である。 本発明者は制癌剤の癌細胞内への輸送に重点を
置いた従来の研究概念とは全く異なり、制癌剤が
癌細胞から流出することは阻止することにより制
癌効果を高める研究を重ねた結果、従来は抗鬱病
剤として使用されている下記一般式： ［式中、 Ｙはエチレン基、ビニレン基を表わし、 Ｚはアルキレン基、カルボニル基を表わし、 R1およびR2は同一又は異なつて水素原子もし
くは低級アルキル基を表わすか、または一緒にな
つてアルキレン基もしくは窒素原子により中断さ
れたアルキレン基を表わして異項環を形成し、そ
の際異項環を形成する窒素原子はさらに置換基を
有していてもよく、 環Ａおよび環Ｂは置換基を有していてもよい。］ で表わされるジベンヅアゼピン化合物をビンクリ
スチン、ビンブラスチンもしくはアドリアマイシ
ンと使用することにより、これら制癌剤耐性癌の
治療、制癌剤感受性の上昇および制癌剤の投与量
の軽減等の目的に使用しうることを見出したもの
であり、この種の制癌剤の細胞外流出阻止に注目
した癌化学療法はこの分野の研究において新しい
試みであり、制癌剤に低感受性の細胞や制癌剤へ
の耐性を獲得した細胞に対して有効であり、特に
前記制癌剤とジベンヅアゼピン化物との配合およ
び配合剤は未だ知られてなく、特に、ジベンヅア
ゼピン化合物が常用量乃至はその毒性の発現しな
い程度の用量で制癌剤への耐性を獲得した細胞に
対してその制癌剤への耐性を克服できるようにな
つたことは制癌剤とジベンヅアゼピン化合物との
選択的配合にあるものと考えられる。 本発明は、下記一般式： ［式中、 Ｙはエチレン基、ビニレン基を表わし、 Ｚはアルキレン基、カルボニル基を表わし、 R1およびR2は同一又は異なつて水素原子もし
くは低級アルキル基を表わすか、または一緒にな
つてアルキレン基もしくは窒素原子により中断さ
れたアルキレン基を表わして異項環を形成し、そ
の際異項環を形成する窒素原子はさらに置換基を
有していてもよく、 環Ａおよび環Ｂは置換基を有していてもよい。］ で表わされるジベンヅアゼピン化合物を含むこと
を特徴とする制癌作用を増強された癌治療剤に関
する。 本発明は癌治療剤は、ビンクリスチン、ビンブ
ラスチンもしくはアドリアマイシンまたはこれら
と交叉耐性を示す抗癌性抗生物質および／または
抗癌性アロカロイド物質との併用（同時投与を含
む。）において、制癌作用の増強を示し、制癌剤
耐性癌の治療、制癌剤感受性の上昇および制癌剤
の投与量の軽減等の効果を奏するものである。 本発明は、また上記ジベンヅアゼピン化合物に
加えて、ビンクリスチン、ビンブラスチンもしく
はアドリアマイシンをさらに含むことを特徴とす
る癌治療剤に関する。 本発明において使用されるジベンヅアゼピン化
合物としては上記一般式において、アルキレン基
とは炭素数６以下のアルキレン基にして、メチレ
ン基、エチレン基、プロピレン基を意味し、
３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.
f〕アゼピン ハイドロクロライドによるビン
クリスチンの効果増強 ジベンヅアゼピン ビンクリスチンIC50 （ｍｇ／ml） 化合物濃度μM 実験 ０ 22.5 １ 8.5 （26）* ３ 3.9 （5.8） 10 1.25（18.0） ＊ （ ）内の値は各ジベンヅアゼピン濃度で
のIC50値をジベンヅアゼピン濃度ＯのIC50値
で割つた値である。 〔実験結果〕 Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−イミノ
ジベンジル ハイドロクロライドによるビンク
リスチンの効果増強 ジベンヅアゼピン ビンクリスチンIC50 （ｎｇ／ml） 化合物のμM 実験 ０ 22.5 １ 17.5（1.3） 3.3 6.8（3.3） 10 4.0（5.6） 〔実験結果〕 ５−（γ−メチルアミノプルピル）−イミノジベ
ンジル ハイドロクロライドによるビンクリスチ
ンの効果増強 ジベンヅアゼピン ビンクリスチンIC50 （ｎｇ／ml） 化合物のμM 実験 ０ 60 １ 46（1.3） 3.5 30（2.0） 10 14（4.3） 〔実験結果〕 ４−〔３−（イミノスチルベン−Ｎ−イル）プロ
ピル〕−１−ピペラジンエタノール ジハイドロ
クロライドによるビンクリスチンの効果増強 ジベンヅアゼピン ビンクリスチンIC50 （ｎｇ／ml） 化合物のμM 実験 ０ 60 0.35 47 （1.3） １ 36 （1.7） 3.5 16.5（3.6） 動物実験 Ａ 実験動物と腫瘍 実験動物としては、体重20〜23ｇの成熟雌
マウスBALB／Ｃ×DBA／2CrF1（以下
CD2F1と呼ぶ）を実験に使用した。 DBA／2CrマウスでP388白血病とビンク
リスチン耐性亜系を維持した。CD2F1と
DBA／2CrマウスおよびP388白血病細胞は
アメリカ合衆国マリーランド州、ベテスダ国
立公衆衛生院国立癌研究所の斡施によるカリ
フオルニヤ州ギルロイ、サモンセン研究所か
ら供給を受けた。P388／VCRは同じく国立
癌研究所Mammalion Genetics and
Animal Production Sectionから供給を受
けた。 Ｂ 制癌作用の評価 P388或はP388／VCRの細胞106を含有する
稀釈腹水１／100mlをCD2F1に腹腔内に移殖
した。 ジベンヅアゼピンとビンクリスチン、もし
くはアドリアマイシンをよく溶解混和し、そ
の混液を腫瘍接種の日から10日間毎日体重ｇ
当り0.01mlの一定量を腹腔内に投与した。ジ
ベンヅアゼピンの用量は20〜50mg／Kgであ
り、ビンクリスチンの用量は30〜200μｇ／
Kgの範囲であつた。 制癌作用は、次に通り表わされた。 (a)Ｔ／Ｃ（コントロールに対する治療群の
生存日数の比(b)ビンクリスチン（或はビンブ
ラスチン、アドリアマイシン）の各用量でビ
ンクリスチン（或はビンブラスチン、アドリ
アマイシン）だけで処理したマウスの郡の平
均延命日数で割つた処理群の平均延命日数 Ｃ 〔3H〕ビンクリスチンの細胞内への取込
み蓄積 20ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジンエタンスルフオン酸緩衝液と共
に培養液の50mlを含有するフラスコ内に
P388或はP388／VCR細胞（1.5×106）が
〔3H〕VCR（10nM；比活性2.8Ci／mMol）
の存在下に37℃で倍養された。 （これは倍養液3μｇ／mlに相当する6.6μM）
のジベンヅアゼピンの存在或は不存在下に行
う） 種々な時間々隔をおいて培地がよく混合さ
れ、１mlアリコート２回と５mlアリコート２
回が抽出された。 細胞数はその１mlアリコートを用いて数え
られた。 ５mlアリコートは２×106P388細胞を含む
燐酸緩衝液（氷冷した）と混合され、その混
合物は４℃５分間300×Ｇで遠心分離された。
上澄液は傾斜により捨てられ、細胞は10mlの
冷たい燐酸緩衝液で懸濁され５分間500×Ｇ
で遠心分離された。 その細胞はProtosolの１mlで一夜分解さ
れ、Econofluorの10mlを含むシンチレーシ
ヨンバイアルに移され、その放射性が自動冷
却補正の設備したベツクマンLS7500液体シ
ンチレーシヨンシステムで数えられた。計算
効率は54％であつた。 前記の試験方法−Ｃに従い、本発明のジベン
ヅアゼピン化合物のうちの代表的化合物である３
−クロロ−５−13−ジメチルアミノプロピル）−
10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕アゼピ
ン〔Anafranil〕を使用して制癌剤であるビンク
リスチンとアドリアマイシンのP388／VCR細胞
への蓄積状態を試験したところその成績は次のと
おりであつた。
ピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.
f〕アゼピン ハイドロクロライドによるビン
クリスチンの効果増強 ジベンヅアゼピン ビンクリスチンIC50 （ｍｇ／ml） 化合物濃度μM 実験 ０ 22.5 １ 8.5 （26）* ３ 3.9 （5.8） 10 1.25（18.0） ＊ （ ）内の値は各ジベンヅアゼピン濃度で
のIC50値をジベンヅアゼピン濃度ＯのIC50値
で割つた値である。 〔実験結果〕 Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−イミノ
ジベンジル ハイドロクロライドによるビンク
リスチンの効果増強 ジベンヅアゼピン ビンクリスチンIC50 （ｎｇ／ml） 化合物のμM 実験 ０ 22.5 １ 17.5（1.3） 3.3 6.8（3.3） 10 4.0（5.6） 〔実験結果〕 ５−（γ−メチルアミノプルピル）−イミノジベ
ンジル ハイドロクロライドによるビンクリスチ
ンの効果増強 ジベンヅアゼピン ビンクリスチンIC50 （ｎｇ／ml） 化合物のμM 実験 ０ 60 １ 46（1.3） 3.5 30（2.0） 10 14（4.3） 〔実験結果〕 ４−〔３−（イミノスチルベン−Ｎ−イル）プロ
ピル〕−１−ピペラジンエタノール ジハイドロ
クロライドによるビンクリスチンの効果増強 ジベンヅアゼピン ビンクリスチンIC50 （ｎｇ／ml） 化合物のμM 実験 ０ 60 0.35 47 （1.3） １ 36 （1.7） 3.5 16.5（3.6） 動物実験 Ａ 実験動物と腫瘍 実験動物としては、体重20〜23ｇの成熟雌
マウスBALB／Ｃ×DBA／2CrF1（以下
CD2F1と呼ぶ）を実験に使用した。 DBA／2CrマウスでP388白血病とビンク
リスチン耐性亜系を維持した。CD2F1と
DBA／2CrマウスおよびP388白血病細胞は
アメリカ合衆国マリーランド州、ベテスダ国
立公衆衛生院国立癌研究所の斡施によるカリ
フオルニヤ州ギルロイ、サモンセン研究所か
ら供給を受けた。P388／VCRは同じく国立
癌研究所Mammalion Genetics and
Animal Production Sectionから供給を受
けた。 Ｂ 制癌作用の評価 P388或はP388／VCRの細胞106を含有する
稀釈腹水１／100mlをCD2F1に腹腔内に移殖
した。 ジベンヅアゼピンとビンクリスチン、もし
くはアドリアマイシンをよく溶解混和し、そ
の混液を腫瘍接種の日から10日間毎日体重ｇ
当り0.01mlの一定量を腹腔内に投与した。ジ
ベンヅアゼピンの用量は20〜50mg／Kgであ
り、ビンクリスチンの用量は30〜200μｇ／
Kgの範囲であつた。 制癌作用は、次に通り表わされた。 (a)Ｔ／Ｃ（コントロールに対する治療群の
生存日数の比(b)ビンクリスチン（或はビンブ
ラスチン、アドリアマイシン）の各用量でビ
ンクリスチン（或はビンブラスチン、アドリ
アマイシン）だけで処理したマウスの郡の平
均延命日数で割つた処理群の平均延命日数 Ｃ 〔3H〕ビンクリスチンの細胞内への取込
み蓄積 20ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジンエタンスルフオン酸緩衝液と共
に培養液の50mlを含有するフラスコ内に
P388或はP388／VCR細胞（1.5×106）が
〔3H〕VCR（10nM；比活性2.8Ci／mMol）
の存在下に37℃で倍養された。 （これは倍養液3μｇ／mlに相当する6.6μM）
のジベンヅアゼピンの存在或は不存在下に行
う） 種々な時間々隔をおいて培地がよく混合さ
れ、１mlアリコート２回と５mlアリコート２
回が抽出された。 細胞数はその１mlアリコートを用いて数え
られた。 ５mlアリコートは２×106P388細胞を含む
燐酸緩衝液（氷冷した）と混合され、その混
合物は４℃５分間300×Ｇで遠心分離された。
上澄液は傾斜により捨てられ、細胞は10mlの
冷たい燐酸緩衝液で懸濁され５分間500×Ｇ
で遠心分離された。 その細胞はProtosolの１mlで一夜分解さ
れ、Econofluorの10mlを含むシンチレーシ
ヨンバイアルに移され、その放射性が自動冷
却補正の設備したベツクマンLS7500液体シ
ンチレーシヨンシステムで数えられた。計算
効率は54％であつた。 前記の試験方法−Ｃに従い、本発明のジベン
ヅアゼピン化合物のうちの代表的化合物である３
−クロロ−５−13−ジメチルアミノプロピル）−
10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕アゼピ
ン〔Anafranil〕を使用して制癌剤であるビンク
リスチンとアドリアマイシンのP388／VCR細胞
への蓄積状態を試験したところその成績は次のと
おりであつた。
【表】
蓄積量は１時間後の値とし、〓内は対照を
１とした値を示す。
第１図は前述の試験方法（−Ｃ）に準じてジ
ベンヅアゼピン化合物のうち代表的な３−クロロ
−５−（３−ジメチルアミノプルピル）−10，11−
ジヒドロ−5H−ジベンツ〔ｂ・ｆ〕アゼピン
ハイドロクロライド〔アナフラニール〕を使用し
た場合と使用しない場合のビンクリスチンの細胞
外流出の結果を示すものである。第２図は同様の
試験におけるアドリアマイシンの細胞外流出の結
果を示すものである。第１図および第２図におい
て、実線は6.6μMのAnafranil存在下の制癌剤の
細胞外の流出を示し、点線はAnafranilが存在し
ない時の制癌剤の流出を示す。 前述の試験方法に従い種々なカルシウム拮抗
薬、カルモジユリン阻害剤による人骨髄性白血病
K562とVCR（ビンクリスチン）耐性のK562／
VCRに対するビンクリスチンVCRの効果増強を
みると、ヒトのビンクリスチン耐性細胞に対し
Anafranilは最も高い効果増強を示した。
１とした値を示す。
第１図は前述の試験方法（−Ｃ）に準じてジ
ベンヅアゼピン化合物のうち代表的な３−クロロ
−５−（３−ジメチルアミノプルピル）−10，11−
ジヒドロ−5H−ジベンツ〔ｂ・ｆ〕アゼピン
ハイドロクロライド〔アナフラニール〕を使用し
た場合と使用しない場合のビンクリスチンの細胞
外流出の結果を示すものである。第２図は同様の
試験におけるアドリアマイシンの細胞外流出の結
果を示すものである。第１図および第２図におい
て、実線は6.6μMのAnafranil存在下の制癌剤の
細胞外の流出を示し、点線はAnafranilが存在し
ない時の制癌剤の流出を示す。 前述の試験方法に従い種々なカルシウム拮抗
薬、カルモジユリン阻害剤による人骨髄性白血病
K562とVCR（ビンクリスチン）耐性のK562／
VCRに対するビンクリスチンVCRの効果増強を
みると、ヒトのビンクリスチン耐性細胞に対し
Anafranilは最も高い効果増強を示した。
【表】
前述の試験方法−ＡおよびＢに従い本発明の
ジベンヅアゼピン化合物のうちの代表的化合物で
ある３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプル
ピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライド〔Anafranil〕と
制癌剤のビンクリスチンを併用して延命効果を測
定した結果、その成績は次のとおりであり、充分
に効果のあることが証明された。
ジベンヅアゼピン化合物のうちの代表的化合物で
ある３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプル
ピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライド〔Anafranil〕と
制癌剤のビンクリスチンを併用して延命効果を測
定した結果、その成績は次のとおりであり、充分
に効果のあることが証明された。
【表】
【表】
以下に本発明を実施例にて示すが、本発明はこ
れに限定されるものではない。 実施例 １ ビンクリスチン硫酸塩と３−クロロ−５−（３
−ジメチルアミノプロピル）−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンヅ〔ｂ，ｆ〕アゼピン ハイ
ドロクロライドとの配合剤および使用 ビンクリスチン硫酸塩を塩化ナトリウムならび
にベンジルアルコール含有の注射用蒸留水に溶解
し、次いで３−クロロ−５−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ
〔b.f〕アゼピン ハイドロクロライド液をこれに
加えてよく混和し、配合剤を調製した。 上記配合剤はそのまゝ静注投与するか、もしく
は日局生理食塩液に加え点滴静注を行うことがで
きる。 実施例 ２ ビンクリスチン硫酸塩とＮ−（γ−ジメチルア
ミノプロピル）−イミノジベンル ハイドロク
ロライドとの配合剤およびその使用 ビンクリスチン硫酸塩とＮ−（γ−ジメチルア
ミノプロピル）−イミノジベンジル ハイドロク
ロライドを実施例１と同様に操作して調製および
使用した。 実施例 ３ ビンクリスチン硫酸塩と３−クロロ−５−（３
−ジメチルアミノプルピル）−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンヅ〔b.d〕アゼピン ハイドロ
クロライドとの併用投与（その１） ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライド溶液を静注し、次
いでビンクリスチン硫酸塩（塩化ナトリウムなら
びにベンジルアルコール含有の注射用蒸留水に溶
解）の水溶液を静注した。 実施例 ４ ビンクリスチン硫酸塩と３−クロロ−５−（３
−ジメチルアミノプロピル）−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕アゼピン ハイドロ
クロライドとの併用（その２） ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライド溶液を静注し、次
いで点滴静注用輸液にビンクリスチン硫酸塩水溶
液を混和し、点適静注した。 実施例 ５ ビンクリスチン硫酸塩と３−クロロ−５−（３
−ジメチルアミノプロピル）−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕アゼピン ハイドロ
クロライドとの併用（その３） ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライド溶液を静注した
後、点滴静注用ブドウ糖注射液にビンクリスチン
硫酸塩水溶液を混和し、点滴静注した。 実施例 ６ 塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン）と３
−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライドとの配合剤およ
びその使用 塩酸ドキソルビシンの一定量を日局生理食塩液
に溶解し、これに３−クロロ−５−（３−ジメチ
ルアミノプルピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンヅ〔b.f〕アゼピン ハイドロクロライド溶
液をこれに加えてよく混和し配合剤を調精した。 上記配合剤は、そのまゝ静注投与するかもしく
は点滴静注用輸液によく混和した後、点滴静注し
た。 実施例 ７ 塩酸ドキソルビシンと３−クロロ−５−（３−
ジメチルアミノプルピル）−10，11−ジヒドロ
−5H−ジベンヅ〔b.f〕アゼピン ハイドロク
ロライドとの併用 ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f）
アゼピン ハイドロクロライド注射液を静注した
後、塩酸ドキソルビシン注射液を静注した。 実施例 ８ 塩酸ドキソルビシンとＮ−（γ−ジメチルアミ
ノプロピル）−イミノジベンジル ハイドロク
ロライドとの配合剤および実施例１、３、４お
よび５と同様の使用 実施例 ９ ビンクリスチン硫酸塩と５−（γ−メチルアミ
ノプロピル）−イミノジベンジル ハイドロク
ロライドとの配合剤および実施例１，３，４お
よび５と同様の使用 実施例 10 ビンクリスチン硫酸塩と５−（γ−メチルアミ
ノプロピル）−イミノジベンジル ハイドロク
ロライドとの配合剤および実施例３、４および
５と同様の使用
れに限定されるものではない。 実施例 １ ビンクリスチン硫酸塩と３−クロロ−５−（３
−ジメチルアミノプロピル）−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンヅ〔ｂ，ｆ〕アゼピン ハイ
ドロクロライドとの配合剤および使用 ビンクリスチン硫酸塩を塩化ナトリウムならび
にベンジルアルコール含有の注射用蒸留水に溶解
し、次いで３−クロロ−５−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ
〔b.f〕アゼピン ハイドロクロライド液をこれに
加えてよく混和し、配合剤を調製した。 上記配合剤はそのまゝ静注投与するか、もしく
は日局生理食塩液に加え点滴静注を行うことがで
きる。 実施例 ２ ビンクリスチン硫酸塩とＮ−（γ−ジメチルア
ミノプロピル）−イミノジベンル ハイドロク
ロライドとの配合剤およびその使用 ビンクリスチン硫酸塩とＮ−（γ−ジメチルア
ミノプロピル）−イミノジベンジル ハイドロク
ロライドを実施例１と同様に操作して調製および
使用した。 実施例 ３ ビンクリスチン硫酸塩と３−クロロ−５−（３
−ジメチルアミノプルピル）−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンヅ〔b.d〕アゼピン ハイドロ
クロライドとの併用投与（その１） ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライド溶液を静注し、次
いでビンクリスチン硫酸塩（塩化ナトリウムなら
びにベンジルアルコール含有の注射用蒸留水に溶
解）の水溶液を静注した。 実施例 ４ ビンクリスチン硫酸塩と３−クロロ−５−（３
−ジメチルアミノプロピル）−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕アゼピン ハイドロ
クロライドとの併用（その２） ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライド溶液を静注し、次
いで点滴静注用輸液にビンクリスチン硫酸塩水溶
液を混和し、点適静注した。 実施例 ５ ビンクリスチン硫酸塩と３−クロロ−５−（３
−ジメチルアミノプロピル）−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕アゼピン ハイドロ
クロライドとの併用（その３） ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライド溶液を静注した
後、点滴静注用ブドウ糖注射液にビンクリスチン
硫酸塩水溶液を混和し、点滴静注した。 実施例 ６ 塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン）と３
−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f〕
アゼピン ハイドロクロライドとの配合剤およ
びその使用 塩酸ドキソルビシンの一定量を日局生理食塩液
に溶解し、これに３−クロロ−５−（３−ジメチ
ルアミノプルピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンヅ〔b.f〕アゼピン ハイドロクロライド溶
液をこれに加えてよく混和し配合剤を調精した。 上記配合剤は、そのまゝ静注投与するかもしく
は点滴静注用輸液によく混和した後、点滴静注し
た。 実施例 ７ 塩酸ドキソルビシンと３−クロロ−５−（３−
ジメチルアミノプルピル）−10，11−ジヒドロ
−5H−ジベンヅ〔b.f〕アゼピン ハイドロク
ロライドとの併用 ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ〔b.f）
アゼピン ハイドロクロライド注射液を静注した
後、塩酸ドキソルビシン注射液を静注した。 実施例 ８ 塩酸ドキソルビシンとＮ−（γ−ジメチルアミ
ノプロピル）−イミノジベンジル ハイドロク
ロライドとの配合剤および実施例１、３、４お
よび５と同様の使用 実施例 ９ ビンクリスチン硫酸塩と５−（γ−メチルアミ
ノプロピル）−イミノジベンジル ハイドロク
ロライドとの配合剤および実施例１，３，４お
よび５と同様の使用 実施例 10 ビンクリスチン硫酸塩と５−（γ−メチルアミ
ノプロピル）−イミノジベンジル ハイドロク
ロライドとの配合剤および実施例３、４および
５と同様の使用
第１図はアナフラニルを使用した場合と使用し
ない場合のビンクリスチンの細胞外流出の結果を
示すグラフ、第２図はアナフラニルを使用した場
合と使用しない場合のビンクリスチンの細胞外流
出の結果を示すグラフである。
ない場合のビンクリスチンの細胞外流出の結果を
示すグラフ、第２図はアナフラニルを使用した場
合と使用しない場合のビンクリスチンの細胞外流
出の結果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式： ［式中、 Ｙはエチレン基、ビニレン基を表わし、 Ｚはアルキレン基、カルボニル基を表わし、 R1およびR2は同一又は異なつて水素原子もし
くは低級アルキル基を表わすか、または一緒にな
つてアルキレン基もしくは窒素原子により中断さ
れたアルキレン基を表わして異項環を形成し、そ
の際異項環を形成する窒素原子はさらに置換基を
有していてもよく、 環Ａおよび環Ｂは置換基を有していてもよい。］ で表わされるジベンヅアゼピン化合物を含むこと
を特徴とする制癌作用の増強された癌治療剤。 ２ ビンクリスチン、ビンブラスチンもしくはア
ドリアマイシンをさらに含むことを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の癌治療剤。 ３ 上記ジベンヅアゼピン化合物が (a) ３−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンヅ［b.
f］アゼピンまたは薬理学的に許容される酸と
のその酸付加塩 (b) Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−イミノ
ジベンジルまたは薬理学的に許容される酸との
その酸付加塩 (c) ５−（γ−メチルアミノプロピル）−イミノジ
ベンジルまたは薬理学的に許容される酸とのそ
の酸付加塩 (d) ５−カルバモイル−5H−ジベンヅ［b.f］ア
ゼピンまたは薬理学的に許容される酸とのその
酸付加塩 (e) ４−［３−（イミノスチルベン−Ｎ−イル）プ
ロピル］−１−ピペラジンエタノールまたは薬
理学的に許容される酸とのその酸付加塩である
特許請求の範囲第１項記載の癌治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21060081A JPS58113130A (ja) | 1981-12-26 | 1981-12-26 | 癌治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21060081A JPS58113130A (ja) | 1981-12-26 | 1981-12-26 | 癌治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58113130A JPS58113130A (ja) | 1983-07-05 |
| JPH0138090B2 true JPH0138090B2 (ja) | 1989-08-11 |
Family
ID=16592005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21060081A Granted JPS58113130A (ja) | 1981-12-26 | 1981-12-26 | 癌治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58113130A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7133758B1 (ja) * | 2021-04-23 | 2022-09-09 | 株式会社サムス | 表示装置及びその表示装置を使用したピッキングシステム |
-
1981
- 1981-12-26 JP JP21060081A patent/JPS58113130A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7133758B1 (ja) * | 2021-04-23 | 2022-09-09 | 株式会社サムス | 表示装置及びその表示装置を使用したピッキングシステム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58113130A (ja) | 1983-07-05 |
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