KR102317644B1 - 글리메피리드를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료 민감제 조성물 - Google Patents

글리메피리드를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료 민감제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방사선 치료 민감제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 글리메피리드(glimepiride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 방사선 치료에 의해 발생하는 방사선 저항성을 낮추고, 방사선 치료에 의해 유도된 줄기세포능을 억제함으로써 암에 대한 방사선 치료 민감성을 증진시킬 수 있으며, 기존의 병용 항암제에 비해 부작용이 적어 방사선 치료와 병용 시 안전하고 효과적으로 암을 치료할 수 있다.

Description

글리메피리드를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료 민감제 조성물{RADIATION SENSITIZER COMPOSITION COMPRIZING GLIMEPIRIDE}
본 발명은 글리메피리드를 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 민감제 조성물에 관한 것이다.
뇌종양 4기에 해당하는 교모세포종(glioblastoma)은 5년 생존율이 8%에 불과한 악성 종양으로, 외과적 수술의 한계로 인해 대부분 약물 치료와 방사선 치료에 의존하고 있다. 방사선을 이용한 종양 치료 방법은 해를 거듭할수록 발전하여 정상 세포의 피해를 최소화하면서 종양만 특이적으로 사멸시키는 방사선 치료 기술이 등장하고 있다.
그러나 암세포의 방사선 내성 획득으로 인한 방사선 저항성은 방사선 치료의 효율을 저하시키는 문제점으로 지적되고 있어, 방사선 치료 효율 증진을 위한 방사선 치료 민감제에 대한 연구가 필요한 실정이다.
현재 교모세포종 치료에 쓰이는 약물은 일반적으로 항암제인 테모졸로마이드(temozolomide)가 유일하며 치료 시 방사선과 병용 처리되지만, 그 자체로 높은 세포 독성을 가진 항암제로 작용할 뿐 방사선 치료 민감제의 역할은 보이지 않는다.
글리메피리드(glimepiride)는 인슐린 비의존성 당뇨병을 가진 환자들에게 가장 널리 사용되는 약물로써, 췌장에서의 인슐린 분비를 증가시켜 혈당을 감소시키는 역할을 하고 있다. 아마릴(AMARYL)이라는 상품명으로 시판되고 있는 글리메피리드는 췌장의 베타세포(β-cell)에서 인슐린의 분비를 자극하고, 간세포에서 당 신생을 저해하며, 췌장 이외의 장기에 작용하여 말초 장기에서의 인슐린에 대한 감수성을 증가시키는 제2형 당뇨병 치료제이다. 하지만, 이의 방사선 치료 민감제로의 역할에 대해서는 아직 알려진 바 없다.
대한민국 공개특허 제10-2016-0140215호 (2016.12.07. 공개)
본 발명의 목적은 우수한 효과를 가진 방사선 치료 민감제용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 방사선 치료 보조용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 글리메피리드(glimepiride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 글리메피리드(glimepiride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 보조용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 글리메피리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 또는 방사선 치료 보조용 약학 조성물은 방사선 치료에 의해 발생하는 방사선 저항성을 낮추고, 방사선 치료에 의해 유도된 줄기세포능을 억제함으로써 암에 대한 방사선 치료 민감성을 증진시킬 수 있다.
또한, 상기 조성물은 기존의 병용 항암제에 비해 부작용이 적어 방사선 치료와 병용 시 안전하고 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에 따른 CLIP3의 mRNA 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실험예 2에 따른 방사선 유도 줄기세포능의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실험예 3에 따른 해당과정의 활성화 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실험예 3에 따른 해당작용 스트레스 테스트(glycolysis stress test) 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실험예 4에 따른 방사선 치료와 글리메피리드의 병용에 의한 세포 사멸 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실험예 5에 따른 교모세포종 마우스 모델의 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실험예 6에 따른 글리메피리드의 부작용을 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명의 실험예 7에 따른 교모세포종 마우스 모델 뇌 조직의 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin, H&E) 염색 이미지이다.
도 9는 본 발명의 실험예 8에 따른 교모세포종 마우스 모델 뇌 조직의 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC) 염색 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자는 기존에 제2형 당뇨병 치료제로 활용되던 글리메피리드의 뇌종양 내에서의 분자적 기전을 밝혀 교모세포종의 방사선 치료 민감제로서의 효능을 검증하였다. 글리메피리드는 이미 FDA 승인이 완료된 약물로, 처리에 따른 부작용이 기존의 병용처리 약물에 비해 현저히 낮다고 할 수 있다.
상세하게는, 본 발명자는 글리메피리드가 방사선 처리 이후 발현이 감소하여 방사선 저항성을 유도하는 CLIP3(CAP-Gly Domain Containing Linker Protein 3) 단백질의 발현을 다시 회복시키는 것을 확인하였고, CLIP3 단백질의 발현 회복을 통해 방사선-유도 대사교란, 줄기세포능 및 방사선 치료 이후 발생하는 획득성 방사선 저항성을 효과적으로 저해하는 것을 확인하였으며, 방사선과 글리메피리드의 병용처리를 통해 세포사멸 효과가 증대되는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 글리메피리드(glimepiride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물을 제공한다.
상기 글리메피리드는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로, 상술한 바와 같이, 설포닐우레아(sulfonylurea, SU) 계열의 제2형 당뇨병 치료제이다.
<화학식 1>
Figure 112020038096664-pat00001
상기 글리메피리드는 당업계에서 잘 알려진 방법으로 화학적 합성법에 의해 제조될 수 있으며, 시판중인 것을 선택하여 사용할 수 있으나, 그 방법 또는 물질은 특별히 한정되지 않는다.
상기 글리메피리드는는 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없어, 인간에게 투여하기에 적합한 안전성 및 효능 프로파일을 갖는 염을 의미한다.
상기 염은 약학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함될 수 있다.
또한, 상기 글리메피리드는 상기의 염 뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물, 유도체 등을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹여 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 글리메피리드 또는 이의 염은 방사선 치료에 의해 발현이 감소된 CLIP3(CAP-Gly Domain Containing Linker Protein 3)의 발현을 증가시킬 수 있다.
본 명세서에서, "방사선 치료"란, 방사선을 조사하여 악성 세포의 DNA를 손상시키는 국소 치료 방법 등으로, 통상적으로 의미하는 방사선을 이용한 치료 방법을 모두 포함할 수 있다.
상기 CLIP3가 방사선 치료에 의해 발현이 감소되면 방사선 저항성을 유도하는 바, 본 발명의 일 실험예에 따르면, 글리메피리드를 처리한 경우 CLIP3의 발현을 다시 회복시켜 방사선 저항성을 억제하는 것으로 나타났다.
본 명세서에서, "방사선 저항성"이란, 방사선을 이용한 암 치료에 있어서, 방사선 조사에도 불구하고 암 세포를 사멸시키지 못하거나, 혹은 사멸시키는 정도가 미비한 것을 의미한다. 또는, 방사선 치료 시, 치료 초기부터 치료 효과가 없거나 초기에는 암 치료 효과가 있으나 계속적인 치료 과정에서 치료 효과가 상실되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 글리메피리드 또는 이의 염은 방사선 치료에 의해 유도된 줄기세포능을 억제할 수 있고, 암 줄기세포의 큰 특징 중 하나인 암 줄기세포의 해당과정의 활성화를 억제할 수 있다.
본 명세서에서, "줄기세포능(stemness)"이란, 줄기세포의 자가 재생 및 분화 능력으로, 암 줄기세포는 정상 줄기세포에 비해 강한 줄기세포능을 가지며, 암 줄기세포능은 암세포 형성, 전이, 재발, 항암제 내성 등에 관여한다.
본 명세서에서, "암 줄기세포(cancer stem cell)"란, 종양 등에서 발견되는 암 세포로, 종양을 생성할 수 있는 능력을 가진 세포를 의미한다. 암 줄기세포는 정상적인 줄기세포와 같은 특징을 가지며, 종양을 형성하지 않은 암세포와 다르게 종양형성(tumorigenic)을 한다. 암 줄기세포는 다양한 세포형에서 줄기세포의 특성인 자가 재생과 분화 능력을 통해 종양을 발생시킨다. 또한 종양에서 다른 집단과 구별되어 새로운 종양을 발생시킴으로써 재발과 전이의 원인이 된다.
상기와 같은 작용을 하는 글리메피리드 또는 이의 염을 포함하는 조성물은 암 치료시 방사선 치료와 병용하여 투여될 수 있고, 이 때, 방사선 치료 민감성을 증진시켜 보다 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
본 명세서에서, "방사선 민감성 증진"은 방사선 용량에 기초한 생존하는 세포수의 감소, 치사량에 필요한 방사선 용량의 감소, 또는 이들의 조합을 의미하나, 다른 통상적으로 의미하는 증진도 포함할 수 있다.
상기 방사선 치료는 암에 대한 방사선 치료일 수 있고, 상기 암은 방사선 저항성을 가진 암일 수 있으며, 바람직하게는 교모세포종일 수 있다.
또한, 본 발명은 글리메피리드(glimepiride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 보조용 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 암 치료시 방사선 치료와 병용하여 투여됨으로써, 암 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 글리메피리드(glimepiride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 암이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예 1> CLIP3(CAP-Gly Domain Containing Linker Protein 3) 발현 회복 효과 확인
교모세포종의 세포 모델은 사람의 교모세포종 세포주인 U87MG(한국세포주은행)와 T98G(한국세포주은행)를 사용하였다.
U87MG, T98G 세포주에 6Gy의 방사선 또는 1μM의 글리메피리드를 처리하고 24시간 후에 CLIP3의 mRNA 발현 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 1과 같이, 방사선 처리 시 감소한 CLIP3의 발현이 글리메피리드 단독처리 및 방사선과 글리메피리드의 병용처리 시에 기존 수준 혹은 그 이상으로 증가하는 것을 확인하였다(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001).
<실험예 2> 글리메피리드 처리에 따른 방사선 유도 줄기세포능 저해 효과 확인
방사선-유도 줄기세포능의 획득이 글리메피리드와의 병용처리를 통해 저해되는지 확인하기 위해 U87MG, T98G 세포주에 6Gy의 방사선 단독처리 또는 1μM의 글리메피리드를 방사선과 병용처리하고 24시간 후에 암 줄기세포의 마커 단백질인 NANOG와 OCT4의 mRNA 발현 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 2와 같이, 방사선 처리 시 증가한 NANOG 및 OCT4의 발현이 방사선과 글리메피리드의 병용처리 시에 기존 수준 혹은 그 이하로 감소하는 것을 확인하였다(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001).
<실험예 3> 글리메피리드 처리에 따른 암 줄기세포의 해당과정 활성화 억제 효과 확인
1. 글루코오스 흡수(glucose uptake)와 락테이트 생성(lactate production) 분석
암 줄기세포의 가장 큰 특징 중 하나인 해당과정의 활성화가 방사선과 글리메피리드를 병용 처리해주었을 때 억제될 수 있는지 확인하기 위해 U87MG와 T98G 세포주에서 방사선 6Gy 및 글리메피리드 1μM 처리 48시간 후에 글루코오스 흡수(glucose uptake)와 락테이트 생성(lactate production)을 측정하였다.
그 결과, 도 3과 같이, 방사선 처리 시 증가한 glucose uptake 및 lactate production이 방사선과 글리메피리드의 병용처리 시에 감소하는 것을 확인하였다.
이에 따라 방사선 치료에 따른 부작용으로 지목되는 해당과정의 활성화가 글리메피리드에 의해 완화되는 것을 검증하였다(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001) (*은 대조군(control)과의 비교, #은 IR 단독처리 군과의 비교).
2. 해당작용 스트레스 테스트(Glycolysis Stress Test)
암 줄기세포의 가장 큰 특징 중 하나인 해당과정의 활성화가 방사선과 글리메피리드를 병용 처리해주었을 때 억제될 수 있는지 확인하기 위해 U87MG와 T98G 세포주에서 방사선(6Gy) 및 글리메피리드(1μM) 처리 24시간 후에 Seahorse analysis를 통해 해당작용 스트레스 테스트(Glycolysis Stress Test)를 진행하였다.
그 결과, 도 4와 같이, 방사선 처리 시 증가한 ECAR이 방사선과 글리메피리드의 병용처리 시에 감소하는 것을 확인하였다. 이에 따라 방사선 치료에 따른 부작용으로 지목되는 해당과정의 활성화가 글리메피리드에 의해 완화되는 것을 검증하였다.
<실험예 4> 방사선과 글리메피리드의 병용처리에 따른 세포사멸 증대 효과 확인
방사선과 글리메피리드의 병용처리가 기존의 방사선 단독처리에 비해 세포사멸 효과가 증대되는지 확인하기 위해 U87MG, T98G 세포주에 6Gy의 방사선과 함께 0.1μM 또는 1μM의 글리메피리드를 병용처리하고 10일 후에 콜로니 형성 분석(Colony formation assay)을 진행하였다.
그 결과, 도 5와 같이, 방사선과 글리메피리드를 병용 처리해줬을 때 U87MG, T98G 모두에서 방사선 치료 효율이 증대되는 것을 확인하였다.
<실험예 5> 교모세포종 마우스 모델에서 글리메피리드의 효과 확인
글리메피리드의 효율을 생체 내에서 확인하기 위해 U87MG 세포주를 마우스 전두엽에 이식한 교모세포종 마우스 모델을 구축하여 방사선(2Gy×5회) 및 글리메피리드(5mg/kg×15회)를 처리한 후 생존율을 측정하였다 (n=8).
그 결과, 도 6과 같이, 생존 중간값이 대조군에서 48.5일, 방사선 군에서 53.5일, 방사선과 글리메피리드 병용처리 군에서 68일로 측정되어 방사선과 글리메피리드의 병용처리가 마우스 모델의 생존율을 유의하게 증가시킴이 확인되었다.
<실험예 6> 교모세포종 마우스 모델에서 글리메피리드에 의한 부작용 확인
글리메피리드의 본 효능이 당뇨 치료제임을 감안하여 글리메피리드 처리 후 저혈당 쇼크로 인한 부작용이 생기는지 확인하기 위해 마우스의 무게를 측정하였다.
그 결과, 도 7과 같이, 방사선 치료에 비해 방사선과 글리메피리드를 병용처리 해주었을 때 유의한 무게감소가 일어나지 않은 것으로 보아 ‘5mg/kg×15회’ 처리로는 저혈당으로 인한 심각한 부작용은 발생하지 않음이 확인되었다.
<실험예 7> 교모세포종 마우스 모델에서 종양 크기 변화 확인
U87MG 세포주를 마우스 전두엽에 이식한 교모세포종 마우스 모델을 일괄 해부하여 각 군의 뇌 조직을 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin, H&E) 염색을 통해 뇌 발생 양상을 확인하였다.
그 결과, 도 8과 같이, 방사선 군에서는 대조군에 비해 암의 크기는 줄었지만, 좌반구로의 전이가 확인되었고, 방사선에 글리메피리드를 병용 처리하였을 경우 암의 크기가 유의하게 감소됨이 확인되었다.
<실험예 8> 교모세포종 마우스 모델의 뇌 조직에서 CLIP3의 발현 변화 확인
U87MG 세포주를 마우스 전두엽에 이식한 교모세포종 마우스 모델을 일괄 해부하여 각 군의 뇌 조직을 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC) 염색을 통해 CLIP3의 발현 양상을 확인하였다.
그 결과, 도 9와 같이, 방사선 처리 시 감소한 CLIP3의 발현이 방사선과 글리메피리드의 병용처리 시에 기존 수준 이상으로 증가하는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (8)

  1. 글리메피리드(glimepiride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 글리메피리드 또는 이의 염은,
    방사선 치료에 의해 발현이 감소된 CLIP3(CAP-Gly Domain Containing Linker Protein 3)의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 글리메피리드 또는 이의 염은,
    방사선 치료에 의해 유도된 줄기세포능을 억제하는 것을 특징으로 하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 글리메피리드 또는 이의 염은,
    암 줄기세포의 해당과정의 활성화를 억제하는 것을 특징으로 하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 암은,
    교모세포종인 것을 특징으로 하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    암 치료시 방사선 치료와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 암에 대한 방사선 치료 민감제용 약학 조성물.
  7. 글리메피리드(glimepiride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암에 대한 방사선 치료 보조용 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    암 치료시 방사선 치료와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 암에 대한 방사선 치료 보조용 약학 조성물.
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