JPH01301627A - 化学療法的抗腫瘍剤と非ステロイド系抗炎症薬による腹腔内治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍化学療法剤と非ステロイド系抗炎症薬（
”Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ　”）の新規組合わせによる腹腔
内治療に関するものである。

本発明を要約すれば、腹腔内の癌の治療において、化学
療法的抗腫瘍剤の癒着を生じる傾向を低下させるために
、非ステロイド系抗炎症薬を化学療法的抗腫瘍剤と組合
わせて投与する。

発明の背景 腹腔内に生じる卵巣及びその他の種類の癌の腹腔内化学
療法的治療は、研究されつつある実験的処理である。卵
巣癌の治療に対して適用するこの種の処置についての最
近の総説は、マークマン、゛′卵巣癌の治療としての腹
腔内化学療法：何故、如何に及び何時？″、オブステト
リ力ル　アンドギ不コロジカル　サーベイ、第２４巻、
第９号、５３３〜５３８頁（１９８７）中に認められる
。

この処置に関するその他の文献は、マイヤース、″腹腔
内化学療法の臨床的設定と薬理学：概説″セミナーズ　
イン　オンコロジー、第１２巻、第９２、補遺４（９月
）１９８５年１２〜１６頁；スペヤーら、パ腹腔内に投
与した５−フルオロウラシルのフェースエ及び薬理学的
研究″、カンサー　リサーチ４０．５６７＝５７２．１
９８０年３月、及びハウエルら、パ全身的チオ硫酸塩保
護による腹腔内シスプラチン″′、アナールス　オンイ
ンターナル　メデイシン、１９８２．９７゜８４５〜８
５１である。この処置を行なうためには、いくつかの異
なる方式か存在する。その中の一方法においては、抗腫
瘍化学療法剤（”ＣＡＡ″）を含有する大量（約２Ｑに
至るまで）の液体を、カテーテルを通して腹腔内に投与
する。治療の終りに、恐らくは２又は３時間後に、カテ
ーテルを通して液体を抜き取る。別の方法においては、
ＣＡＡを含有する液体を、ある期間（恐らくは２〜４週
間）にわたって、実質的に連続的に腹腔内に投与する。

化学療法的抗腫瘍剤は強力な薬剤である：それらはすべ
て組織の刺激を生じさせる可能性を有している。それら
を上記の手順によって腹腔内に投与するときは、刺激に
応してフィブリン状の癒着か生しるおそれがあり、その
癒着か腹腔中の液体の循環又はカテーテルを通しる液体
の腹腔中への又は液体を抜き取るときの腹腔から体外へ
の、流れを妨害することが認められている。この点に関
しては、ファイフルら、゛腹腔アクセスのための完全に
注入可能な系″ンヤーナル・オン・クリニカル　オンコ
ロジー、第２巻、第１１巻、１２７７〜１２８０頁（１
９８４年１１月）を参照するへきである。癒着の形成は
、薬物の分散の低下をもたらし且つこの方式による連続
した薬物投与を制限するために十分なはと、激しくなる
可能性がある。（腹腔内化学療法治療の間に生じること
が認められている癒着を、先す゛′フィブリン状″とし
て記した。これらのフィブリン状癒着は、フィブリン状
及び、細胞破片、細胞浸出物及びその他の浸出物を包含
する、その他の物質から成っている。） 本発明は、非ステロイド系抗炎症薬物（”Ｎ５ＡＩＤ”
）と抗腫瘍化学療法剤を腹腔に同時に投与するときは、
ＣＡＡの癒着を生じる傾向を低下させるという発見に基
づいている。

発明の簡単な要約 本発明は化学療法的抗腫瘍剤と非ステロイド系抗炎症薬
を腹腔に同時に投与し、該ＮＳＡ　Ｉ　ＤはＣＡＡの癒
着を生じる傾向を低下させるために十分な量で使用する
ことから成る、ヒトを含む、哺乳動物の腹腔中の癌の治
療のための方法に関するものである。

本発明の詳細な説明 本発明は腹腔中への化学療法的抗腫瘍剤の使用によって
生しる副作用の一つを軽減するために使用する。腹腔中
のＣＡＡの使用は公知であるから、個のような治療を遂
行するかしないかを決定する際に考慮すべき要因、すな
わち、個々の場合に使用すべき特定のＣＡＡ、及びその
使用方式（すなわち、投与のルートと方式、服用速度、
全投与量、＝４− 投与時間なと）は既にこの分野では公知であり、本発明
に対してもそのような知識を適用することができる。す
なわち、本発明においては腹腔内抗腫瘍化学療法を行な
う手法を本質的に変化させる必要はない。腹腔内化学療
法を論じている文献は多く存在する。本明細書中の前記
の本発明の背景中で挙げた文献がその例であって、腹腔
中の癌の治療のための腹腔内のＣＡＡの使用の例証的な
議論がそれらの中に記されている。

単独で又は一つ以上の他のこのような薬剤との組合わせ
としてのいずれかで、本発明において使用することかで
きる化学療法的抗腫瘍剤は、たとえば、アドリアマイシ
ン、メトトレキセート、ブレオマイシン、シスプラチン
、シタラビン、ドキンルヒノン、メルファリン、５−フ
ルオロウラシル、カルポプラチン及びミドキサントロン
を包含する。

ＣＡＡは、この分野で公知の原理に従って、ＣＡＡの毒
性を低下させる拮抗剤と組合わせて使用することができ
る。たとえば、白血球減少症を低下させるために腹腔内
メトｌ−レキセード治療の間に（又はその直後に）、ロ
イコポリンカルシウムを投与することかでき、また腎毒
性を低下させるために腹腔内シスプラチン治療の間にチ
オ硫酸塩を投与することができる（たとえば、本明細書
中の発明の背景の項において先ず挙げたハウエルらの文
献参照）。

ＮＡＳＩＤはＣＡＡの癒着を生しる傾向を低下させるた
めに十分な量でＣＡＡと共に使用する。

個々の場合に使用ずへきＮＡＳＩＤの正確な量と投与の
速度は日常的な実験によって決定することができる。後
記の実施例は動物モデル試験において有効であることが
認められたＮＡＳＩＤは（例として！・ルメチンを用い
る）の投与の量と速度を例証している。個々の場合にお
けるＮＡＳＩＤの投与の適当な量と速度を決定するたる
には同様な試験を行なうことができる。このような試験
を行なうことは、この技術分野の熟練の範囲内である。

ＮＡＳＩＤははＣＡＡと同時に投与する。ＣＡＡとＮＡ
ＳＩＤはの投与に関しての、″同時的″＝７− 及び゛′同時に″という表現は、以下の意味を有してい
る ＮＡＳＩＤはＣＡＡをも含有している液状媒体中で投与
することができる。両薬物を別々の貯蔵器からの二つの
異なる組成物として同時に投与することもてきる。ＣＡ
Ａを含有する一方とＮＡＳＩＤを含有する他方との両組
成物を、次いで、二つの別々のカテーテルを通じて腹腔
中に導入してもよいし、あるいは両組成物を混合し、そ
の混合物を一つのカテーテルを通じて腹腔中に導入して
もよい。あるいはまた、両薬物を同−又は異なるカテー
テルを通じて連続的に、先ず一方を次いで他方をという
ように投与することもできる（この順序を連続的に繰り
返してもよい）。ＮＡＳＩＤかＣＡＡと共に腹腔中に存
在している（すなわち、前記のようにパ同時に″投与す
る）＠りでは、投与の特定の方式は重要ではない。

ＮＡＳＩＤは、たとえば塩水又はりん酸塩緩衝塩水（”
ＰＢＳ”）のような等張の水性媒体中で投与することか
でき、また、たとえばトルメチンナトリウムのような、
医薬として許容できるＮＡＳＩＤの水溶性塩又はエステ
ルとして投与することができる。ＮＡＳＩＤの水溶液の
ｗＦ４製は技術的に公知である。たとえば、多くのＮＡ
ＳＩＤが水性の液体中に可溶であって、それらを混合に
よって直接に水性の液体中に溶解させることができる。

ｐＨ７〜８に緩衝した等張の水性液体（ＮＳＡＩＤの投
与に対して好適な媒体）中に可溶なＮ５ＡＩＤの特定的
な例は、トルメチンナトリウム、イブプロフェン、スプ
ロフエン、インドメタシンナトリウム三水和物、スリン
ダック、ナゾロキセンナトリウム及びフェニルブタシン
である。水溶液としてのほか、ＣＡＡ又はＮ５ＡＩＤの
いずれかを、水性の分散物又は懸濁物中で投与すること
ができる。場合によっては、水性の媒体中に、たとえば
ヒアルロン酸又はリポソームのような担体を包含さぜる
ことか望ましいこともある。また場合によっては、いず
れかの薬物を界面活性剤水溶液と組合わセたミセル溶液
又は懸濁物の形態で、使用することもできる。

非ステロイド系抗炎症薬は、公知の部類の薬剤作用組成
物から成る。Ｎ５ＡＩＤの特定的な代表例はイブプロフ
ェン、トルメチン、インドメタシン、スリンダック、ス
プロフエン、フェニルブタシン、及びナプロキセン、並
びに医薬として許容できるそれらの塩及びエステルを含
む。好適なＮ５ＡＩＤはトルメチンであり、それは、た
とえはトルメチンナトリウムのような水溶性塩の形態で
用いることか好ましい。

本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における腹腔中の癌の
治療において使用する。本発明は、化学療法的抗腫瘍剤
の腹腔中への導入によって癌の治療を行なう場合におい
て、あらゆる種類の腹腔中の癌の治療に対して適用する
ことができる。このような癌の代表的な例は次のもので
ある：漿液性胆嚢腺癌 粘液素性胆嚢腺癌 悪性芽腫： 奇形腫。

胃癌。

膵臓癌；及び 結腸癌 ＮＳＡ　Ｔ　Ｄ自体を癌治療剤であるとして主張はしな
い。そうではなくて、Ｎ５ＡＪＤは腹腔におけるＣＡＡ
の使用によって生じる望ましくない副作用の一つ（すな
わち、癒着の生成）を軽減する。

それ故、本発明は腹腔中でＣＡＡを使用することを決定
するときには常に、ＣＡＡによる癌の治療に対する助剤
として使用することができる。

本発明を以下の試験の項において例証する。

最初に、卵巣癌の治療において腹腔内に投与するときに
ヒトの患者に癒着を生じさせることが知られている、抗
腫瘍化学療法剤アドリアマイシン、プレオマイシン、及
びメトホトレキセードを、腹腔内に置いたアルゼット浸
透ポンプ（０，５μｍ２７時間の放出速度をもつ２００
２型）を経てラットに与えた。放出速度はヒトの患者に
投与するときの投与速度とほぼ同一（体重１ｋｇ当りの
薬物のｍｇ数として）であった。この投与方式が癒着の
生成をもたらさなかった場合に、且つかかる薬物治療−
１１＝ を与える患者に投与する場合よりも低いものと高いもの
との両方のいくつかの投与速度を試したのちに、ポンプ
を皮下に位置させて、カテーテルを通して腹膜に薬物を
放出した。抗ｍｓ剤を合作する媒体（りん酸塩緩衝塩水
□”ＰＢＳ”）をカテーテルを通して放出したどきには
、腹膜中のカテーテルをおおうフィブリン状の物質が生
じ、カテーテル上腸及び場合によっては肝臓の間に一貫
して癒着が生じた。このようなフィブリン状の物質と癒
着はＰＢＳ媒体対照のみを用いる場合には生じなかった
。

下表は手術後７日間にわたって薬物放出を続けた場合の
上記のラットモデルにおける化学治療法的抗腫瘍剤を用
いる試験の結果を示す。各試験系列において、ポンプ中
の液体がトルメチンナトリウムをも含有する他のいくつ
かの試験と共に、ＰＢＳ及びＣＡＡのみを含有する対照
試験を用いた。

ラットを術後７日に殺して、癒着を評価した。表中に示
した癒着率は以下の意味を有する：０＋　認めうる癒着
及びカテーテル上の被覆な０．５＋腸とカテーテルの間
の僅かな、きわめて薄い癒着のみ。カテーテルをおおう
フィブリン状の物質はほとんどなし。

１．０＋肝臓の突出部の間に癒着が存在：隅間には癒着
なし。腸とカテーテルの間の癒着はきわめて薄いが０．
５＋におけるよりは広い。

フィブリン状の物質がカテーテルをおおっていることが
認められる。

１．５＋肝臓と腸は２．０＋におけると同様な癒着があ
るが腸とカテーテルの間の癒着は１゜０＋よりも顕著で
ある。

２．０＋肝臓の突出部の間の１．２点の癒着と腸のルー
プ間に数点の付着か存在する。腸とカテーテルの間の癒
着は厚い。

２．５＋肝臓の突出部と腸の間に数点の癒着は３十より
は希薄であるが、腸とカテーテルの間にきわめて厚い癒
着が存在する。カテーテルはフィブリン状の物質で完全
におおわれ３＋　肝臓の突出物は相互に結合する；腸は
それ自体に癒着し且つ部分的に膀胱に癒着する。

４＋　肝臓の突出部は相互に結合する；腸はそれ自体に
対すると共に肝臓にも癒着する。腸はカテーテルに対し
て離すことが難しいように付着する。

実施例１ アドリアマイシンを試験した一連の実験において、ミニ
ポンプ中の液体のアドリアマイシン濃度を２３２μｇ／
ｍＱとした。薬物をラットに対して連続的に７日間投与
したのち、動物を殺して癒着生成の程度を評価した。第
１表は各試験において用いたトルメチンナトリウム（ト
ルメチンナトリウムをアドリアマイシンと共にポンプ中
に含有させた）の濃度と癒着応答評価を示す。

寒土遣 １．５＋、４＋、３＋ ２３ｍｇ／ｍＱ　　　　０．５＋、　　１　＋、　０４
６　ｍｇ／　ｍＱ　　　　０．５＋　、　　１　＋、　
０．５＋実施例２ 次の実験系列ではプレオマイシンを評価した。

ミニポンプ中の液体は、０　、ＯＱ　７７　Ｕ／ｍ１２
又は０．７７Ｕ／ｍＱのプレオマイシンを含有し、且っ
トルメチンナトリウムを含有しないが、又は２３ｍｇ／
ｍｏ、あるいは４６ｍｇ／ｍＱのトルメチンナトリウム
を含有した（プレオマイシンの用量に対しテ用いた”Ｕ
″″の記号は供給者の定義による薬物の゛′単位′″を
表わす。この分野の専門家は、この方式Ｉこおけるプレ
オマイシンの用量に関して習熟しているものと思われる
）。

第２表は、この系列の実験に対するプレオマイシン濃度
、トルメチンナトリウム濃度及び癒着応答を示している
。

第２表 プレオマイシン ０．００７７Ｕ／ｍ（１２３ｍｇ／ｍＱ０．５＋、　ｌ
＋、　　　１．５＋０．７７Ｕ／ｍ０．２３ｍｇ／ｍ（
＋　　　０．　　０．５＋、　Ｑ＋実施例３ この実験においては、メトトレキセートを調べた。ミニ
ポンプ中の液体のメトトレキセート濃度は０．７７μｇ
／ｍ１２であり、トルメチンナトリウム濃度は０．２３
．４６又は９２　ｍｇ／　ｍｕ、であった。

第３表はこの実験におけるトルメチン濃度お癒着を示す
。

第３表 実施例４ この実験の系列においては、ミドキサントロンを調べた
。ミニポンプ中の液体のミドキサンドロンの濃度は１　
、１６　ｍｇ／ｍＱであり、ミニポンプ中の液体の）・
ルメチンナトリウム濃度は０１２３、又は４６　ｍｇ／
　ｍ（ｌであった。第４表は、この系列の実験に対する
トルメチンナトリウムの濃度と癒着応答を示す。

寒工遣 ミドキサントロン トルノチン　　　　　　　　　　癒着評価なし　　　　
　　　　　　　　　３＋、３．５＋２３　ｍｇ／ｍｆｆ
　　　　　　　　　　　］　＋、１＋４６ｍｇ／ｍ（Ｘ
　　　　　　　　　　　Ｏ，ｌ　＋実施例５ 次の系列の実験においては、シスプラチンを調べた。ミ
ニポンプ中の液体のシスプラチンの濃度は３８７μｇ／
ｍＱであり、ミニポンプ中の液体のトルメチンナトリウ
ムの濃度は０．２３、又は４６　ｍｇ／　ｍａであった
。第５表はトルメチンナトリウムの濃度と癒着応答を示
す。

第５表 シスプラチン トルメチン　　　　　　　癒着評価 なし　　　　　　　　２＋、４＋、２５＋２３ｍｇ／ｍ
Ｑ　　　　　　Ｏｌｏ、５＋、■＋４６ｍｇ／ｍＯ，０
，５＋、■＋、１．５＋個々の場合において使用に適す
るＮ５ＡＩＤの量について正確な基準を示すことはでき
ない。Ｎ５ＡＩＤの例としてトルメチンナトリウムを用
いる上記のような実験を、個々の場合における最良の結
果に対して使用ずへきＮＳＡ　Ｉ　Ｄのおおよその有効
用量を決定するために、抗腫瘍化学療法剤とＮ５ＡＩＤ
のそれぞれの組合わせに対して行なわなけれはならない
。適当なＮ５ＡＪＤ投与量を決定するために、このよう
な実験を行なうことは、十分にこの分野における通常の
従事者の習熟の範囲内にある。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

１、腹腔中（ｐｅｒｉＬｉｏｎｅｄｌ　ｃａｖｉｔｙ）
の癌（ｃａｒｃｉｎ。

ｍａ）の治療において腹腔に対して化学療法的抗腫瘍剤
及び非ステロイド系抗炎症薬を同時に投与し、該非ステ
ロイド系抗炎症薬は化学療法的抗腫瘍剤の癒着（ａｄｈ
ｅｓｉｏｎｓ）を生じる傾向を低下させるために十分な
量で使用することを特徴とする方法。

２、非ステロイド系抗炎症薬はＩ・ルメチン（［Ｑｌｍ
ｅＬｉｎ）である、上記１に記載の方法。

３、トルメチンはナトリウム塩の形態にある、上記２に
記載の方法。

４、化学療法的抗腫瘍剤はアドリアマイシン、プレオマ
イシン、ミドキサシトロン、シスプラチン、又はメトト
レキセート（ｍｅＬｈｏｔｒｅｘａｔｅ）である、上記
１に記載の方法。

５、化学療法的抗腫瘍剤はアＦ　ＩＪアマインン、プレ
オマイシン、ミドキサシトロン、シスプラチン、又はメ
トトレキセート の方法。

６　化学療法的抗腫瘍剤はアドリアマイシン、プレオマ
イシン、ミドキサシトロン、シスプラチン又はメ［・ト
レギセートである、上記３に記載の方法。

７、化学療法的抗腫瘍剤及び非ステロイド系抗炎症薬の
組合わせを含有して成る組成物にして、該抗炎症薬は該
組成物を腹腔に対して投与するときに該化学療法的抗腫
瘍剤の癒着を生じる傾向を低下させるために十分な量で
使用することを特徴とする該組成物。

８、非ステロイド系抗腫傷薬はトルメチン又は製薬的に
許容できるその塩又はエステルである上記７に記載の組
成物。

９、化学療法的抗腫瘍剤はアドリアマイシン、プレオマ
イシン、ミドキサシトロン、シスプラチン又はメｌ−　
）レキセードである、上記７に記載の組成物。

１０、化学療法的抗腫瘍剤はアドリアマイシン、プレオ
マイシン、ミドキサントロン、シスプラチン又はメト［
−レキセードである上記８に記載の組成物。

１１　腹腔中への化学療法的抗腫瘍剤の投与から成る癌
（ｃａｒｉｃｉｎｏｍａ）の治療のための方法において
、化学療法的抗腫瘍剤と同時に腹腔中に非ステロイド系
抗炎症薬を投与し、該非ステロイド系抗炎症薬を該化学
療法的抗ＩＩｉｌｉ瘍剤の癒着を生しる傾向を低下させ
るために十分な量で投与することを特徴とする特許

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、腹腔中の癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の治療において
   腹腔に対して化学療法的抗腫瘍剤及び非ステロイド系抗
   炎症薬を同時に投与し、該非ステロイド系抗炎症薬は化
   学療法的抗腫瘍剤の癒着を生じる傾向を低下させるため
   に十分な量で使用することを特徴とする方法。 ２、化学療法的抗腫瘍剤及び非ステロイド系抗炎症薬の
   組合わせを含有して成る組成物にして、該抗炎症薬は該
   組成物を腹腔に対して投与するときに該化学療法的抗腫
   瘍剤の癒着を生じる傾向を低下させるために十分な量で
   使用することを特徴とする該組成物。 ３、腹腔中への化学療法的抗腫瘍剤の投与から成る癌の
   治療のための方法において、化学療法的抗腫瘍剤と同時
   に腹腔中に非ステロイド系抗炎症薬を投与し、該非ステ
   ロイド系抗炎症薬を該化学療法的抗腫瘍剤の癒着を生じ
   る傾向を低下させるために十分な量で投与することを特
   徴とする改良。