JPH01271410A - 生物適合性水和重合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は１９８６年１１月１８日付け、米国特許出願第
９３２，０８０号、［生物適合性ポリウレタン水和重合
体（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌａ　Ｐｏ１ｙｕｒｅｔｈ
ａｎｅＨｙｄｒａｔｅｄ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）Ｊ　　ｒ
Ｊ、Ａ、ブラーツ（Ｂｒａａｔ、ｚ）及びＣ，Ｌ、ケー
ル（Ｋｅｈｒ）］の一部継続である。 本発明は被覆物、含浸体（ｉｍｐｒｅｇｎａｎｔ）及び
ゲルの状態で合成水和重合体に関するものである。更に
詳細には、交叉結合されたポリウレタン重合体の独自の
系を実質的に酸化エチレン単位からなる高分子量のイソ
シアネート末端キャッピングされた（ｅｎｄ　−ｅａｐ
ｐｅｄ）予備重合体から生成させ得る。 これらの親水性の重合体はその生物適合性（ｂｉｏｅ。 ｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）及びこのものが非特異的蛋白
質吸着に抵抗する独特の表面を示すことにより特徴づけ
られる。 多数のポリウレタン重合体が従来知られており、このも
のには発泡及び非発泡物質がある。非発泡物質の中で、
種々の予備重合体から調製された極めて少数のヒドロゲ
ル重合体が製造され、そして広範囲の用途に用いられて
いる。代表的には、ヒドロゲルは予備重合体が交叉結合
し、溶液をゲル化させる三次元高分子網目構造を生成さ
せる条件下で水溶液中にて親水性単量体を重合させるこ
とにより生成される。ポリウレタンヒドロゲルは尿素及
びウレタン結合を生成させるイソシアネート末端キャッ
ピングされた予備重合体の重合により生成される。 従来開示されたポリウレタンヒドロゲルの代表的な例に
は次のものが含まれる：米国特許第４，２４１．５３７
号［ウッド（Ｗｏｏｄ）］は鎖長が延長されたポリオー
ルから製造された親水性ポリウレタンゲル組成物からな
る植物成長媒質を開示し；５０％までの酸化プロピレン
単位を用いるランダム共重合が好ましく、従って予備重
合体は室温で液体である。米国特許第３，９３９，１２
３号［マシューズ（Ｍａｔｔｈｅｖｓ）］に３５％まで
のポリ（プロピレンオキシド）グリコールまたはポリ（
ブチレンオキシ）グリコールを有するポリ（エチレンオ
キシ）グリコールからなるイソシアネートで末端化され
た予備重合体の軽度に交叉結合されたポリウレタン重合
体が開示されている。マシューズの予備重合体を製造す
る際に、ヒドロキシルに対するイソシアナト基の比はヒ
ドロキシル１当量当り約１．２〜１．６当量である。ヒ
ドロゲルを生成させる際に２５〜４０重量％の固体含有
量を用いる。米国特許第４．１１８．３５４号［ハラダ
（Ｈａｒａｄａ）］に少なくとも２個の末端ヒドロキシ
基を有するポリアルコールに任意に加えられた。複数の
アルキレンオキシドからなり、その５０〜９０を量％が
酸化エチレンであるポリイソシアネートとポリエーテル
との反応生成物が開示されｒいる。ハラダは予１重合体
を加熱または溶媒での希釈により液化させることを回避
するために予備重合体が室温で液体またはペースト状で
あることを必要としている。米国特許環４．３８１．３
３２号［クルマー（Ｆｕｌｍａｒ）ら］に脂肪族ポポリ
イソシアネートでキャッピングされたポリエーテルポリ
オールから製造さｔする少なくとも３０００の分子量を
有する予備重合体から調製される、織られていない繊維
布を生成させるためのポリウレタンゲル接着体が開示さ
れ；５０％までが酸化ブチレン及び酸化プロピレンであ
る。米国特許環３．７１９．０５０号［アサオ（Ａ　５
ａｏ）］に末端イソシアネート基を有するポリウレタン
予備重合体を土中に注入する土壌安定化法が示され；そ
の際に予備重合体を水で希釈し得るか、または土壌中に
存在するか、土壌を通って流れる水と反応させ得る。 分子量及び予備重合体組成の多数の組合せが特許出願さ
れたことを知り得る。代表的には、ポリオール及び予備
重合体は組成物を溶融させることを回避するために室温
で液体またはペースト状であるために、従来辷ドロゲル
系が必要とされた。 この必要のためにポリオール及び予備重合体の組成が制
限される。一般に、従来液体ポリオール及び予備重合体
を生成させるに十分な酸化プロピレンまたは酸化ブチレ
ン単位の共重合が示されている。しかしながら、これら
の単量体単位を含めることにより予備重合体の親木性も
減少する。加えで、この目的を達成させるために低分子
量予備重合体を用いている。 加えて、高分子ヒドロゲル及び水和重合体に対する生物
適合性が増々望まれる特性であり、適当な特性が得られ
た場合には健康管理の分野で多くの用途が見い出される
であろう。しかしながら、多くの通常のヒドロゲルの生
物適合性を示さない。 最後に従来のヒドロゲルはのこものが接触する蛋白質を
吸着する傾向がある。このことは蛋白質が偏在する健康
管理用途に高分子ヒドロゲルを用いる際に殊に問題とな
る。その結果として重合体の閉鎖もしくは目詰まり、混
濁、汚染、近接する体組織に対する刺激、或いは不可逆
的吸着もしくは変性による組織または体液蛋白質の損失
が生じ得る。かかるヒドロゲルを血液流と接触させて用
いる場合、血栓形成、補体活性化またはカルシウム沈澱
が生じ得る。 本発明のポリウレタン重合体系は重合体に対する生医学
的用途の成長する分野に用いる際に殊に良好に適合され
た高度に望ましい特性を有する水和重合体を与える。本
発明の重合体は実質的にか、または全体的に酸化エチレ
ン単位からなる高分子量イソシアネートで末端キャッピ
ングされた予備重合体の水溶液から調製される。これら
の水利重合体は水膨潤可能なヒドロゲルの代表的な形態
をとることができるか、または希釈条件下での単分子ま
たは実質的に単分子層を含めて基体上での密もしくは薄
層被覆物または含浸体の形態をとり得る。本発明の被覆
物及び含浸体は考慮されたゲルまたはヒドロゲルであり
、そして特記せぬ限りこれらの用語により含まれる。ゲ
ルまたはヒドロゲルなる用語は非発泡性の構造である重
合体を表わすことを意味する。 製造及び取扱いの容易さを広範囲の最終用途に許容され
る望ましい特性を併せ持つ水和重合体の群を与えること
が本発明の重要な目的の１つである。これに関し、本明
細書に開示される新規な予備重合体は極めて高い比率の
酸化エチレン単位、及びこのものが調製されるポリオー
ルからなるこれらの比較的高分子量の予備重合体が周囲
温度でしばしば固体であっても周囲温度で液状で取扱い
、そして貯蔵できる。このことは水和重合体の生成を重
大に促進し、並びに重合体の均一性を高める。 ポリ尿素−ウレタン予備重合体の群及びそれに関連する
親水性であり、透明であり、そして生物に適合する水和
重合体を与えることが本発明の関連した目的である。 更に親水性であり、且つ蛋白質の非特異的吸着に顕著な
抵抗性を示す高分子表面を与えることが目的である。 生物適合性及び非特異的蛋白質吸着に対する抵抗性に独
特に特徴を持つ新規な親水性ポリウレタン予備重合体の
群及びそれに関連した交叉結合された水和重合体ゲルが
見い出された。水和重合体は高分子単量体単位（予備重
合体単位）から生成され、少なくともその７５％は約７
０００〜約３０゜０００の分子量を有するオキシエチレ
ンベースのジオールまたはポリオールであり、これらの
ジオールまたはポリオールのヒドロキシル基の本質的に
すべてがポリイソシアネートでキャッピングされる。水
または水溶液中の予備重合体（イソシアネートでキャッ
ピングされｊ；ジオールまたはポリオール）の重合は溶
液または組成物の沈着した層をゲル化させるように作用
する。本発明に有用である予備重合体は選ばれたジオー
ルまたはポリオールをポリオールの本質的に全部のヒド
ロキシル基がポリイソシアネートでキャッピングされる
ように約１．８〜約２．２のイソシアネート対ヒドロキ
シル比でポリイソシアネートと反応させることにより調
製する。 本発明に用いられるジオール及びポリオールは主にか、
またはすべて酸化エチレン単量体単位からなるポリオキ
シアルキレンジオールまｔ；はポリオールである。少な
くとも７５％、好ましくは少なくとも９０％、そして更
に好ましくは少なくとも９５％の単位は酸化エチレンで
あるべきである。 最も好ましくは実質的に全部か、または全部の単位が酸
化エチレンであるべきである。通常のウレタン重合体ヒ
ドロゲル系はこれらのものが室温で液体またはペースト
状であることを確認するために代表的にはポリオール及
び誘導体予備重合体中に実質比の酸化プロピレンまたは
酸化ブチレンを含める必要がある。これらの必要性は本
発明により回避される。１００％の酸化エチレンジオー
ルまたはポリオール及び誘導体予備重合体でさえも適応
し得る。事実極めて高い酸化エチレン含有量（即ち、９
０または９５％より大）が好ましくは、１００％Ｍ化エ
チレンベースのジオールまたはポリオール及び誘導体予
備重合体が本発明に最も好ましい。 本発明の予備重合体及び水和重合体を製造するために高
分子量酸化エチレンベースのジオール及びポリオールを
用いる。ポリイソシアネートでキャッピングする前のジ
オールまたはポリオールの分子量は少なくとも約７００
０〜８０００ＭＷ。 好ましくは１０，０００〜約３０．ＯＯＯＭＷでするべ
きである。本発明の予備重合体及び水和重合体に対する
先駆体であるポリオールの調製においてトリヒドロキシ
化合物（トリオール）を用いることが好ましい。例えば
、グリセリンは好適なトリオールである。トリメチロー
ル−プロパン（ＴＭＯＰ）、トリメチロールエタン及び
トリエタノールアミンが他の適当なトリオールである。 加えてテトラオール例えばペンタエリトリトールを本発
明に用いるポリオールを調製するために使用し得る。ト
リオールまたはテトラオールベースのポリオールを下記
の二官能性または多官能性イソシアネート化合物でキャ
ッピングして予備重合体を生成させる。 また本発明の予備重合体に対する先駆体として適当な分
子量のジオールを使用し得る。適当な分子量のジオール
を下記の多官能性イソシアネートでキャッピングして予
備重合体が生成させる。高分子量ポリエチレングリコー
ルが殊に有用である。 この具体例において特に望ましいものは式Ｈ（ＯＣＨ，
ＣＨよ）ｘｏＨのポリエチレングリコールであり、ここ
にＸはグリコールが少なくとも約７０００、好ましくは
約１０，０００〜約３０，０００の平均分子量を有する
ような平均数である。 また、ジオールをジイソシアネートでキャッピングし、
そして交叉結合用化合物と一緒に用いて本明細書に記載
される水和重合体を生成させ得る。 この目的のために有用な交叉結合用化合物には多官能性
アミン及び多官能性イソシアネートが含まれる。他の具
体例において、ジオールをポリオールと混合し、そして
生じた混合物をイソシアネートと反応させて本発明の予
備重合体を生成させ得る。 本発明の予備重合体は上記のジオールまたはポリオール
のヒドロキシル基をポリイソシアネートと反応させるこ
とにより生成される。本明細書に用いる「ポリイソシア
ネート」は二官能性または多官能性イソシアネートの使
用を特記することにより示される以外はジイソシアネー
ト及びポリイソシアネートの両方を適当なものとして表
わす。イソシアネートで末端キャッピングされた（即ち
、イソシアネート末端化された）予備重合体が生成され
る。ポリイソシアネートの選択は予備重合体に対する先
駆体（即ち、ポリオールまたはジオール）の選択、重合
体を製造する際に必要とされる取扱いまたは成形の程度
、及び水利し、交叉結合された高分子構造体の予期され
る最終用途の如き因子に依存する。 予備重合体に対する選ばれた先駆体は予備重合体構造が
水性予備重合体溶液をゲル化させるか、または交叉結合
された高分子被覆物を生成させるに十分な程度にこのも
の自体を交叉結合させなければならないために、ポリイ
ソシアネートの選択に影響を及ぼす。予備重合体に対す
る先駆体がポリオール（即ち、トリオールベースまたは
テトラオールベースの）である具体例において、二官能
性イソシアネートが好ましい。必要に応じて、多官能性
イソシアネート化合物もポリオールと共に使用し得る。 また適当なイソシアネートの混合物も考え得る。 予備重合体に対する先駆体としてジオールを用いる場合
、これらのものを多官能性イソシアネート化合物と反応
させて本発明の予備重合体を生成させ得る。この組合せ
により水和重合体の生成にかける交叉結合に十分な官能
基を有する予備重合体が生じる。予備重合体に対する先
駆体としてジオールを用いる他の具体例において、ジオ
ールを二官能性イソシアネートでキャッピングし得る。 これらの二官能性予備重合体から調製されろ水和重合体
において十分な交叉結合性を達成させるために、交叉結
合化合物と一緒に用いる。好適な交叉結合剤はトリメチ
ロールプロパン（ｒＴＭＯＰＪ）であるが、他のもの例
えばグリセロール、トリメチロールエタン、ペンタエリ
トリトール、トリ・エタノールアミン、多官能性アミン
、多官能性イソシアネートなども使用し得る。 上記のいずれの具体例においても芳香族、脂肪族または
環式脂肪族ポリイソシアネートを使用し得る。脂肪族ポ
リイソシアネートの使用により取扱い及び／または成形
の許容される度合が大きくなり、その理由は脂肪族イソ
シアネートでキャッピングされた予備重合体は代表的に
は水利重合体の状態にゲル化するのに約２０〜９０分間
必要とするからである。これに対し、芳香族ポリイソシ
アネートでキャッピングされた予備重合体は約３０〜６
０秒間でより迅速にゲル化する。加えて、脂肪族ポリイ
ソシアネートは水利重合体を医療用に用いる場合、毒物
学的に考えて減少されているために好適である。しかし
ながらまた、予備重合体中で芳香族ポリイソシアネート
を用いて製造される水和重合体は有用であり、並びに殆
んどの工業的用途に適している。 適当な二及び多官能性イソシアネートの例には次のもの
がある：トルエンー２．４−ジイソシアネート、トルエ
ン−２，６−ジイソシアネート、トルエン−２，４及び
２．６−ジイソシアネートの商業的混合物、イソホロン
ジイソシアネート、エチレンジイソシアネート、エチリ
デンジイソシアネート、プロピレン−１，２−ジイソシ
アネート、シクロヘキシレン−１，２−ジイソシアネー
ト、シクロヘキシレン−１，４−ジイソシアネート、ｍ
−７二二レンジイソシアネート、３．３’−ジフェニル
−４，４’−ジフェニレンジイソシアネート、４．４′
−ジフェニレンメタンジイソシアネート、３．３’−ジ
クロロ−４，４’−ビフェニレンジイソシアネート、１
，６−へキサメチレンジイソシアネート、ｌ、４−へキ
サメチレンジイソシアネート、１．１０−デカメチレン
ジイソシアネート、クメン−２，４−ジイソシアネート
、ｌ、５−ナフタレンジイソシアネート、メチレンジク
ロロへキシルジイソシアネート、ｌ、４−シクロヘキシ
レンジイソシアネート、ｐ−テトラメチルキシリレンジ
イソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、４
−メトキシ−１，３−フェニレンジイソシアネート、４
−クロロ−１，３−フェニレンジイソシアネート、４−
ブロモ−１，３−フェニレンジイソシアネート、４−エ
トキシ−１，３−フェニレンジイソシアネート、２．４
−ジメチル−１゜３−フェニレンジイソシアネート、５
．６−シメチルー１．３−フェニレンジイソシアネート
、２゜４−ジイソシアナトジフェニルエーテル、４．４
’−ジイソシアナトジフェニルエーテル、ベンジジンジ
イソシアネート、４，６−シメチルー１．３−フェニレ
ンジイソシアネート、９．１０−アントラセンジイソシ
アネート、４．４’−ジイソシアナトジベンジル、３．
３’−ジメチル−４，４′−ジイソシアナトジフェニル
メタン、２，６−シメチルー４゜４′−ジイソシアナト
ジフェニル、２，４−ジイソシアナトスチルベン、３．
３’−ジメトキシ−４、４’−ジイソシアナトジフェニ
ル、Ｉ、４−アントラセンジイソシアネート、２，５−
フルオレンジイソシアネート、■、８−ナフタレンジイ
ソシアネート、２．６−ジイソシアナトベンズ７ラン、
２．４゜６−トルニントリイソシアネート、ｐ＋ｐＺ　
ｐ“−トリフェニルメタントリイソシアネート、インホ
ロンジイソシアネートの三官能性三量体（イソシアヌレ
ート）、ヘキサメチレンジイソシアネートの三官能性ビ
ューレット、ヘキサメチレンジイソシアネートの王官能
性玉量体（インシアヌレート）、高分子４．４′−ジフ
ェニルメタンジイソシアネート。 本発明の予備重合体を生成させるためのポリイソシアネ
ートを用いる選択されたジオールまたはポリオールのキ
ャッピングは化学量論量の反応体を用いて行われる。イ
ソシアネート対ヒドロキシル基の比は好ましくは約１．
８乃至約２．２間であるべきである。より高い比率を使
用し得るが、最終生成物中に単量体が過剰に存在する問
題を生じさせ得るために好ましくない。キャッピング反
応はいずれかの通常の方法または工程であり得る。 例えば、反応は約２０〜約１５０℃で、乾燥窒素下にて
、約２時間〜約１４日間、好ましくは触媒を存在させず
に行い得る。好適な温度は約６０〜７０℃である。イソ
シアネート濃度が理論値に達した場合に反応を停止させ
る。期間は用いるポリイソシアネート及び反応を行う温
度の関数である。 脂肪族ポリイソシアネートを用いるより、芳香族ポリイ
ソシアネートを用いる場合に重合は迅速に行われる。同
様に、反応は温度の上昇に伴って迅速になる。 予備重合体を製造する際に過剰のポリイソシアネートを
用いることを避けることが好ましい。好ましくは、ポリ
オールの完全な末端キャッピングを確認するために２：
ｌのイソシアネート対ヒドロキシル基の比（例えばポリ
オールのヒドロキシル基１個当り１個のジイソシアネー
ト分子）を用いる。完全な末端キャッピングは不適当な
鎖長延長を回避することにより予備重合体中での過度に
高い粘度を線表する。しかしながら、少し過剰のイソシ
アネート、即ち約１０％までを使用し得る。 イソシアネート含有量が極めて低いことが本重合体の特
徴である。このことは高分子量のポリオールを用い、そ
して遊離のイソシアネート単量体が存在しないように末
端キャッピング反応においてイソシアネートの過剰量を
避けることにより達成される。予備重合体中のイソシア
ネート濃度は約７．０００〜３０．０００ＭＷのジオー
ルまたはポリオールから生成される予備重合体に対して
１ｇ当り約０．１〜約０．４３ミリ当量であるべきであ
る。 低いイソシアネート含有量に好ましいにもかかわらず、
本明細書に記載される重合体系は通常の系よりも大きい
柔軟性を与える。予備重合体を調製し、そして取扱う際
に有機溶媒を存在させることによりジオールまたはポリ
オールの完全末端キャッピングに対する不十分なイソシ
アネートの量を用いて生じる過剰の粘度に対”して保護
される。 即ち、これにより化学量論量（２：１．）以下のイソシ
アネート単量体を使用し得る。不完全な末端キャッピン
グから生じる鎖長延長により予備重合体の取扱いを困難
にするか、または不可能にし得る粘度の増加が代表的に
は生じる。これに対し、本発明の系は鎖長延長によるか
、または他のいずれかの原因からの増大された粘度によ
り悪影響される傾向がなく、その理由は溶媒が粘度を通
常の予備重合体の取扱いに適する範囲内に保持するから
である。 予備重合体を調製するに用いる有機溶媒は反応体及び水
和重合体に望まれる最終用途に適合しなければならない
。第一に、溶媒はジオールもしくはポリオール及び／ま
たは予備重合体が好ましくは周囲温度で容易に溶解し得
るものでなければならない。予備重合体を製造するに適
する溶媒にはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、アセトン及びメチルエチルケトン
、またはその混合物が含まれる、アセトニトリルが好ま
しい。 有機溶媒を用いる具体例において、ジオールまたはポリ
オールはそれ自体溶媒に溶解し、そして溶液においてポ
リイソシアネートと反応し、イソシアネートで末端キャ
ッピングされた予備重合体を生成させる。この具体例は
ジオールまたはポリオールが周囲温度で固体または結晶
である場合、即ち実質的にか、またはもっばら酸化エチ
レン単位からなるジオールまたはポリオールに対して、
そして高分子量ジオールまたはポリオールに対して殊に
好ましい。このように、結晶性ジオールまたはポリオー
ルでさえもそのそれぞれの融点に加熱せずに容易に取り
扱い得る。予備重合体生成反応を昇温下で行っても、ジ
オールまたはポリオールを液状に保持するために有機溶
媒を用いることにより良好な反応及び重合体生成が確認
される。 有機溶媒を用いる他の具体例において、イソシアネート
で末端キャッピングされた予備重合体を最初に製造し、
次に有機溶媒に溶解させる。この具体例はジオールまた
はポリオールが周囲温度で既に液体またはペースト状で
あり、そして予備重合体を製造するために溶解を必要と
しない場合に有用である。例えば、低分子量のジオール
もしくはポリオールまたはより高い酸化ズロビレンもし
くは酸化ブチレン含有量をこのように処理し得る。 予備重合体段階での溶媒の使用は不完全に末端キャッピ
ングされたジオールまたはポリオールの鎖長延長により
増大された粘度が生じる場合に有利である。 加えて、本発明の水和重合体を製造する際に有機溶媒が
有用である。重合中に、溶媒が存在することにより系が
水和重合体生成を損なわずに過剰のイソシアネート（化
学量論量以上）の高濃度になることが許容される。過剰
のイソシアネート単量体及び水の反応により生成される
二酸化炭素はフオーム生成を生じさせるように捕捉され
るよりはむしろ系の低い粘度のために単に泡立たせる。 また予備重合体を製造する際に用いることが適当である
ものとして上に示される溶媒もここに使用し得る。加え
て、メタノール、エタノール、２−プロパツール及びジ
クロロメタンまたはその混合物も使用し得る。しかしな
がら、メタノールを選ぶ場合、重合を防止するイソシア
ネート基の過剰の末端キャッピングを避けるためにこの
ものを直ちに（既ち、数分間から数時間以内に）除去し
なければならない。 予備重合体または水利重合体の製造に有機溶媒を用いる
場合、重合体の使用前にこのものを除去することが最も
普通である。溶媒は硬化前に予備重合体から除去するか
、または予備重合体を所望の被覆可能な基体上に沈着さ
せるか、もしくは被覆させるか、または所望の形状に予
備重合体を生成させる工程中に蒸発させ得る。また、薄
い高分子被覆物が望ましい場合、予備重合体を溶媒溶液
から基体上に直接吸着させ、その後全体の被覆された基
体を溶媒から除去し得る。溶媒の存在下で硬化を行う殆
んどの場合に、溶媒は硬化後に蒸発または水で洗浄する
かのいずれかにより水和重合体から゛除去する。これら
の場合、水溶性である溶媒を用いることが必要である。 次に有機溶媒−予備重合体溶液は乳化液または分散液で
はない水和重合体が予備重合体水溶液として生じる水溶
液と相溶性である。 重合前の、好ましくは予備重合体の調製前のある時点で
酸化防止剤を加えることが望ましい。本発明の予備重合
体または水利重合体を製造するか、または使用する際に
は酸化防止剤は必要とされない。しかしながら、重合体
またはその先駆体の酸化的分解を防止することによるか
かる添加により貯蔵及び取扱い特性が高められ得る。適
当な酸化防止形には立体障害のあるフェノール性化合物
が含まれる。特殊な例にはＩ　ｒｇａｎｏｘ（商標）［
チバーガイギー社（Ｃｉｂａ　−Ｇ　ｅｉｇｙ　　Ｃｏ
ｒｐ）］及びＳ　ａｎｔｏｎｏｘ（商標）［モンサンド
化学社（Ｍ　ｏｎｓａｎｔｏ　　Ｃｈｅ＋ｍ１ｃａｌｃ
ｏ−）］がある。酸化防止剤はポリオールまたは予備重
合体に対する先駆体に対する先駆体の重量をベースとし
て約０．０１〜約１．０％、好ましくしは約０．０２〜
約０．１％の量で加え得る。 ゲル化または硬化は全イソシアネート基に対して化学量
論的過剰量の水または水溶液の悉加により達成される。 予備重合体水溶液を調製するために好ましくは水のみを
用いるが、必要に応じて溶質または粒子を存在させ得る
。イソシアネート基と反応する溶質はヒドロゲルの重要
な部分となる。 かかる溶質には注意すべきであり、その理由は高すぎる
濃度により重合が妨害される程度までに予備重合体の過
剰の末端キャッピングが生じ得る・からである。予備重
合体−水溶液は重合及び硬化を開始させる有機溶媒を用
いるか、または用いずに調製し得る。また、有機溶媒−
予備重合体溶液を所望の基体上に被覆し、次に水または
水溶液と接触させて重合及び硬化を行い得る。 予備重合体水溶液を製造する具体例に対し、予備重合体
対水の比は約ｌ：５〜約１：２０、好ましくは約ｌ：５
〜約１：１５であるべきである。ゲル化時間は水溶液中
の予備重合体の比が減少するに従って増大する。溶液は
完全に混合されるまで撹拌するか、または混合すべきで
ある。 予備重合体のイソシアネート基を水と接触させる際に重
合により尿素の生成が同時に生じ始める。 触媒または交叉結合剤は必要とされないが、これらは任
意のものであり、そして必要に応じて使用し得る。適当
な触媒には有機スズ塩（例えばジラウリン酸ジブチルス
ズ）及び第三級アミンが含まれる。適当な交叉結合剤に
は第−級及び第二級ポリアミン並びに官能性イソシアネ
ートが含まれる。 重合が始まると、ゲル化が生じる。ゲル化の前に、必要
に応じて予備重合体溶液を成形するか、注入するか、ま
たは処理し得る。高度または精密な成形または処理が必
要とされる場合、予備重合体を製造する際に脂肪族ポリ
イソシアネートを使用すべきである。（この時点での成
形に代って、水和重合体をそれ自身所望の大きさまたは
形状に切断し得る。）ゲル化時点で、水利重合体に最終
の硬化生成物の物理的形状を与え、半固体の弾性マトリ
ックスを生成させるが、未反応のイソシアネート基はま
だ存在する。ゲル化時間は約３０秒間から約１時間の程
度である。ゲル化に際して、混合物はその流動性を失な
い、ゼリー状固体または半固体の塊となる。重合体はす
べての残留イソシアネート基の化学反応が完了するか、
または完了に近づくまで硬化を統ける。完全に反応する
には条件及び用いるポリイソシアネートに依存して数時
間か、数日間か、または数週間を必要とし得る。鎖長を
延長させずに末端キャッピングを生じさせる連鎖停止剤
または失活剤を加えることにより硬化時間を短縮し得る
。最終の重合体生成物はポリ尿素−ポリウレタンである
。 水利重合体の形状を固定する際に、ゲル化のみが必要と
される。しかしながら、完全に非特異的蛋白質結合に抵
抗する水和重合体を生成させるｔ；めに完全か、または
実質的に完全な硬化が必要である。完全なイソシアネー
ト反応は重合体を水中でソーキング（ｓｏａｋｉｎｇ）
　Ｌ／、残留イソシアネート基の存在を減少させるか、
または除去することによるか、または上記のように連鎖
停止剤を配合することにより確認し得る。これにより水
和重合体と接触する蛋白質と結合し得る残留イソシアネ
ートが除去される。 ゲル化及び硬化時間は水和重合体が生成される水溶液中
に存在する予備重合体の濃度に部分的に依存して変わる
。ゲル時間は高い予備重合体濃度に伴って減少する。加
えて、ゲル化時間は予備重合体を調製する際に用いるポ
リイソシアネートのタイプに依存する芳香族ポリイソシ
アネートで末端キャッピングされた予備重合体は通常１
分間よりある程度短時間に反応して直ちにゲル化する・
が、硬化時間は長い。脂肪族ポリイソシアネートでキャ
ッピングされた予備重合体は代表的には２０〜９０分間
の長いゲル化時間を有し、そして完全に硬化するために
は数時間までから数週間をとり得る。必要に応じて、水
和重合体を乾燥工程に付してもよい。 薄いフィルムまたは単分子もしくは実質的に単分子層の
状態の被覆物として本発明の重合体を調製する場合、ゲ
ル化及び硬化の相異は明らかではない。この具体例にお
いて、予備重合体−有機溶媒溶液を基体上に沈着させ、
そして過剰の有機溶媒を除去する。大気水分はゲル被覆
物または層の重合に十分なものであり得る。次に鎖長延
長及び基体表面上の重合体の交叉結合を促進させるため
に水を加える。この交叉結合には被覆物を安定化させる
ことが必要とされ、さもないと例えば高い水流速度また
は高もしくは低ｐＨ値の如きある条件下で被覆物は洗い
流される。イソシアネート基の完全か、または実質的に
完全な反応を確認するために被覆物を約１５分間〜約２
４時間またはそれ以上の期間この水処理に付す。必要に
応じて、残留イソシアネート基の反応を確認するために
被覆物を連鎖停止剤例えばエタノールアミンで処理し得
る。 本明細書に記載される水和重合体の表面特性は独特であ
り、そして通常の重合体系に対して重大な利点を与える
。殊に、本明細書の水利重合体は非特異的蛋白質吸着に
抵抗性がある。この特徴により望ましくない蛋白質吸着
に関する問題点、例えばくもりの生成、吸蔵などが避け
られる。結果として、本発明の水和重合体生成物及び誘
導体は蛋白質と接触し易い用途において長い有用寿命を
有する。更に、本発明の重合体は通常の重合体及びヒド
ロゲルが蛋白質吸着により許容されないか、または望ま
しくない用途に殊に有用である。 本発明の水和重合体の生物適合性は少なくとも部分的に
蛋白質吸着に対する重合体の抵抗能力に関連する。本発
明の有効性をいずれかの特殊な理論に限定するものでは
なく、これらの重合体の独特の性質は予備重合体及び水
和重合体の生成において主に、またはもっばら酸化エチ
レンベースのジオールまたはポリオールの使用に関連す
るものと考えられている。本発明の重合体を水性系と接
触させて用いる場合、重合体の酸化エチレン部分は水分
子を吸引し、そして複合する。従って、生細胞または組
織に与えられる表面は主に水の層である。この水の保護
カーテンにより下層の合成高分子物質は蛋白質と相互作
用をしなくなる。生じるものは生理学的に許容され、そ
して重合体を用いる環境から蛋白質を除去しないか、ま
たは変性させない水和重合体である。 本発明の水和重合体を記載するために本明細書に用いる
生物適合性は蛋白質の吸漕に対する抵抗性及び上記の生
理学的表面との相互作用の損失を表わす。加えて、本発
明の水和重合体は哺乳動物細胞に無毒であることが示さ
れた。予備重合体の調製における脂肪族ポリイソシアネ
ートの使用は脂肪族ポリイソシアネートの潜在的な分解
生成物が芳香族イソシアネートよりかなり発癌性が少な
いことが報告されているため水和重合体生成物の生物適
合性を更に高め得る。しかしながら、芳香族ポリイソシ
アネートを用いる場合、注意深い洗浄またはいずれかの
未反応イソシアネート及び関連するアミン含有副生物を
除去する他の方法は一般に水和重合体を生物適合性にす
るに十分である。 処理された水利重合体は水に膨潤性であり、そして約９
５〜９９％の含水量になり得るまで膨潤し得る。約Ｉ：
５の予備重合体対水比で調製された重合体に対しては体
積膨張は１０倍になり得る。 予備重合体の相対比が低下することにより体積膨張は増
加する。水に対して高濃度の予備重合体を含む溶液から
調製される水和重合体は膨張しにくい固い高分子組成物
を生成させる傾向がある。 本発明の水和重合体は共有結合で延長し、交叉結合し、
従って生物細胞または組織を用いる際に重合体の適合性
が更に増大する生理学的条件下での水系に容易に可溶性
ではないか、または分解されない。水和重合体の物理的
完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）は毒性及び汚染を除去し
た水系で用いる場合に保持される。更に、これらの特性
により重合体の強さまたは完全性の損失を最小にして長
期にわたって水系中で本発明の水利重合体を用いること
が可能になる。 次の実施例は説明のために示すものであり、本ＢＡ細書
に記載する本発明を限定することを意味しない。本発明
の記載を通して次の略語を用いた。 Ａ　　−オングストローム（複数） ℃　　−セラ民度 ｃｍ　　　−センチメートル（複数） ＤＭＥＭ　　−ダルベッコズ・モディファイド・イーグ
ルズＩミデイ７　Ａ　（Ｄ　ｕｌｂｅｃｃｏ’　ｓＭｏ
ｄｉｆｉｅｄ　　Ｅａｇｌｅ’ｓ　　Ｍｅｄｉｕ＋ａ）
ＤＩ　　−説イオン化 Ｆ１２−Ｆ１２細胞培養媒質 ｇ　　　−グラム（複数） Ｈｇ　　−水銀 ＩＤＰＩ　　−イソホロンジイソシアネートＩＵ　　−
国際単位（複数） Ｍ　　−モル濃度 ｍｌ　　　−平方メートル（複数） ｍｅｑ　　−ミリ当量（複数） Ｉｌｌｇ　　　−ミリグラム（複数） ｌＩｌｉｎ　　−分（複数） ＋ｍｌ　　　−ミリリットル（複数） ｍａｎ　　　−ミリメートル（複数） μｍ　−マイクロメートル ＭＷ　　−分子量 ｎｇ　　　−ナノグラム（複数） ＰＢＳ−リン酸塩緩衝液 ％　　−パーセント ＴＭ　　−商標 ＵＶ　　−紫外 Ｖ　　−容量 ｗｔ　　　−重量 実施例１（予備重合体Ａの製造） 本発明の予備重合体を製造するために用いるポリオール
、Ｐ　Ｉｕｒａｃｏｌ　　Ｖ　７　（ＴＭＸＢ　Ａ　Ｓ
　Ｆ　）、エチレンオキシド（７５％）及びプロピレン
オキシド（２５％）の７０００ＭＷトリオール共重合体
を脱イオン化し、そして乾燥した。この脱イオン化工程
に続いて、Ｐｌｕｒａｃｏｌ　　Ｖ７　１６８７−４６
ｇをイソホロンジイソシアネート（ｆ　ＤＰ　Ｉ）１６
５．０ｇ及び５ａｎｔｏｎｏｘ　　Ｒ（ＴＭ）［モンサ
ンド・ケミカル社（Ｍｏｎｓａｎｔｏ　　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　　Ｃｏ、　）１０．９３ｇと混合し、そして乾燥
窒素下にて７０℃で加熱した。ジプチルアミンを加え、
そして標準的な酸で逆滴定することによりイソシアネー
ト濃度を測定した。０．４７ｍｅｑ／ｇ（０，３９ｍｅ
ｑ／ｇ−理論値）に達するイソシアネート濃度に対して
は１４日間を必要とした。予備重合体Ａと称する生じた
予備重合体は室温で液体であった。 実施例２（予備重合体Ｂの製造） 脱イオン化し、そして乾燥したＴＰＥＧ　１００００（
ＴＭ）［ユニオン・カーバイド社（Ｕｎｉｏｎ　　Ｃａ
ｒｂｉｄｅ　　Ｃｏｒｐ、　）］３００−０ｇをＩＰＤ
Ｉ２２．０ｇ及び５ａｎｔｏｎｏｘ　　ＲＯ，１６ｇと
混合することにより予備重合体を生成させた。ＴＰＥＧ
ｌｏｏＯＯは１００％均質重合体性エチレンオキシドか
ら製造されたＩ　Ｏ，０００ＭＷトリオールである。 イソシアネート値が０　、３６　ｍｅｑ／　ｇ（理論値
−〇・。 ２８　ｍｅｑ／　ｇ）に達するまで実施例１のように混
合物を乾燥窒素下にて７０℃で加熱した。予備重合体Ｂ
と称するこの予備重合体は室温に冷却した際に固体を生
成させた。 実施例３（予備重合体Ｃの製造） 脱イオン化し、そして乾燥したＴＰＥＧ２００００（Ｔ
ＭＸユニオン・カーバイド社）４０３．０ｇをＩＰＤ１
１４．７８ｇ及び５ａｎｔｏｎｏｘ　ＲＯ，２１ｇと混
合することにより予備重合体を生成させた。 ＴＰＥＧ２００００は１００％均質高分子性エチレンオ
キシドから調製した２０．０００ＭＷトリオールである
。固化を阻止するためにこの混合物にアセトニトリル５
１５．０ｍｌを加えた。溶媒に対して補正された０　、
１４７ｍｅｑ／ｇ（理論値−〇。 １４５　ｍｅｑ／　ｇ）のイソシアネート含有量が達せ
られるまで生じた混合物を実施例１のように１１日間加
熱した。予備重合体Ｃと称する予備重合体は室温で液体
であった。 実施例４（予備重合体りの製造） ＴＰＥＰＧＩ　００００（ＴＭ）（ユニオン・カーバイ
ド社）２９３．０ｇ、　　Ｉ　ＰＤ　Ｉ　２３．９２ｇ
及び５ａｎｔｏｎｏｘ　　ＲＯ−１６ｇを用いて実施例
１の通りに予備重合体を製造した。ＴＰＥＰＧｌｏｏＯ
Ｏは８８％エチレンオキシド及び１２％プロピレンオキ
シド重合単ｉ体から調製される９０００Ｍ）トリオール
である。反応体をアセトニトリル２９３゜Ｏｗｌに溶解
さセ゛、そして実施例１の通りに合成を行った。１３日
後にイソシアネート含有量は０　、４３　ｍｅｑ／　ｇ
（理論値−０、３１ｍｅｑ／　ｇ）であった。 この予備重合体を予備重合体りと称した。 実施例５（予備重合体トｊの製造） ＢＡＳＦ＃４６８８９（８０％エチレンオキシド及び２
０％プロピレンオキシドからなる７０００ＭＷトリオー
ル）５７２ｇ、　　Ｉ　ＰＤ　Ｉ　５９．０ｇ及び５ａ
ｎｔｏｎｏｘ　　ＲＯ，５４ｇを用いて実施例１の通り
に予備重合体を製造した。反応体をアセトニトリル５７
２．０ｍｌに溶解させ、そして実施例１の通りｉ；：合
成を行った。１４日後にイソシアネート含有量は０　、
４６　ｍｅｑ／　ｇ（理論値−０，３９ｍｅｑ／ｇ）で
あった。この予備重合体を予備重合体Ｅと称した。 実施例６（予備重合体Ｆの製造） Ｐ　１ｕｒａｅｏｌ　　Ｖ　Ｉ　Ｏ（ＴＭＸＢ　Ａ　Ｓ
　Ｆ　０７５％エチレンオキシド及び２５％プロピレン
オキシドからなる２２．ＯＯＯＭＷジオール）７９．０
ｇ、　　トリメチロールプロパン０２４ｇ及びＩＰＤＩ
２．９４ｇを混合することにより予備重合体を製造した
。 酸化防止剤、Ｉ　ｒｇａｎｏｘｌ　０７６　（ＴＭ）［
チバーガイギー社（Ｃｉｂａ　−Ｇ　ｅｉｇｙ　　Ｃｏ
ｒｐ、　）］を反応体の全重量の０．０５％（０，０４
１ｇ）に加え、そして粘度を減少させるためにアセトニ
トリル１５０゜ＯＬｍｌを加えた。実施例１の通りに合
成を行った。 ８日後にイソシアネート濃度は０．１８ｍｅｑ／ｇ（推
定理論値約０　、２４　ｍｅｑ／　ｇ）であった。この
予備重合体を予備重合体Ｆと称した。 実施例７（予備重合体Ｇの製造） 均質重合体ポリエチレングリコール（〜８０００　ＭＷ
）０．０３１モル及びトリメチロールプロパン０．０１
５モルの混合物を６０℃に加熱することによりこの予備
重合体を製造した。予熱した混合物を撹拌しながら約１
時間にわたってトルエンジイソシアネート（８０％トル
エン−２，４−ジイソシアネート／２０％トルエン−２
，６−ジイソシアネート異性体配合物）０．１１モルに
加えた。 更に１時間撹拌後、イソシアネート濃度は０．３９　ｍ
ｅｑ／　ｇ（理論値−０−４０ｍｅｑ／　ｇ）の実質的
に一定値に達した。この予備重合体を予備重合体Ｇと称
し、そして次の理想的な平均組成を有していた０ＣＮ−
Ｔ〜（Ｃ夏（＊ＣＩｂ０）　ｌａ　ｌｃＨ！ｃＨｘ−Ｔ
−ＮＧＯＯＣＮ−Ｔ−（ＣＨｚＣＨ＊０）　ｔ　ｓ　＋
ＣＨｚＣＨｚ−Ｔ−ＮＣＯＣ，Ｈ。 ０ＣＮ−Ｔ−ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ，−Ｔ−ＮＣＯ量 ＣＨ，〜Ｔ−ＮＧＯ ネートウレタン反応部分）妃表わし、そしてＣＨＨ昏 −ＣＨ２−Ｃ−Ｃ１，−はトリメチロールプロパン反応
部分ＣＨ，− を表わす。予備重合体Ｇ混合物の計算された平均組成は
約６５６ＭＷの三官能性の各々のモル数に対して約２モ
ルの約８３５０ＭＷのイソシアネートキャッピングされ
た直鎖重合体からなる。実際に、予備重合体Ｇを水また
は他の水性液と混合し、そして重合する場合、このもの
が約１７．０００の有効分子量、または上図に示される
３種の重量の合計を有するように反応させた。 実施例８（予備重合体Ｈの製造） 均質重合体ポリエチレングリコール（〜８０００　ＭＷ
）０．０４　モル及ヒドリメチロールプロパン０．０２
モルの混合物を６０℃に加熱することによりこの予備重
合体を製造した。予熱した混合物を撹拌しながら約１時
間にわたってトルエンジイソシアネー）（８０％トルエ
ン−２，４−ジイソシアネート／２０％トルエン−２，
６−ジイソシアネート異性体配合物）０．１０モルに加
えた１、１成分の濃度の相異により実施例７で得られた
ものより予備重合体が生じた。更に１時間撹拌後、イソ
・シアネート濃度は実質的に０．２０ミリ当量／ｇ（理
論値−０，１８ミリ当量／ｇ）の一定値に達

【、た。 この予備重合体を予備重合体Ｈと称し、そして次の理想
的な平均構造を有していた： ０ＣＮ−Ｔ−（ＣＨ＊ＣＨｔｏ）　ｒ　＊　ＩＣＨ＊Ｃ
Ｈｚ　−Ｔ−ＮＣＯ−０−ＣＨ＊　−Ｃ−ＣＨｓ　−０
−ＣＨＮ−ＣＨ，−Ｔ−ＮＣＯ Ｔ−（ＣＨｚＣＨｚＯ）　ｒ　ｓ　＋ＣＨｚＣＩｂ−Ｔ
−ＮＣＯネートウレタン反応部分）を表わし、そしてＣ
，Ｈ。 −ＣＨ＊−Ｃ−ＣＨ，−はトリメチロールプロパン反応
部分ＣＨ２− を表わす。予備重合体Ｈに対する計算された平均分子量
は約１７．０００であった。 実施例９（予備重合体Ｊの製造） ＩＰＤＩの代りに等価モル量のトルエンジイソシアネー
ト（８０％トルエン−２，４−ジイソシアネー１−／２
０％トルエン−２，６−ジイソシアネート異性体配合物
）を用いる以外は実施例１の製造方法をくり返して行う
ことにより予備重合体を製造した。約７時間加熱後、イ
ソシアネート値は０．４３ミリ当量／ｇ（理論値−０，
４０ミリ当量／ｇ）に達した。室温で液体であるこの予
備重合体を予備重合体Ｊと称した。 実施例１０（水利重合体Ａの製造） 予備重合体Ａ（実施例１参照）５ｇをすべての予備重合
体Ａが溶液になるまで撹拌棒を用いて約２〜４分間水２
５．０ｇと十分に混合した。溶液を室温で１時間静置し
、その際にゲル化が生じ、次に水の蒸発を防止し、そし
てすべてのイソシアネート末端基が本質的に完全に化学
反応するために室温で一夜閉鎖容器中に保持した。水和
重合体Ａと称する重合体をそのまま除去し、そして室温
で閉鎖容器中に湿潤貯蔵した。 実施例１１（水和重合体Ｊの製造） 重量ベースで１部の予備重合体Ｊを５部の水と混合する
ことにより水和重合体ゲルを製造した。 周囲温度で約４５．０秒以内にゲル化が生じた。 周囲条件下で一夜放置することによりゲルは硬化した。 実施例１２（水和重合体被覆物Ａ−Ｈの製造）上記実施
例の予備重合体Ａ−Ｅを用いて水和重合体被覆物を粒状
シリカ（粒径−１０−Ｏｐ＋ｍ；表面積−２５０ｒｎ”
／　ｇ）上に生成させた。各々の予備重合体に対して次
の方法を用いた。 焼結ガラスフィルター上にシリカ５．０ｇを置き、モし
てアセトニトリル溶液中の５．０％予備重合体５０．０
ｍｌを真空を用いてシリカ床を通して吸引した。溶液を
回収し、そして溶媒が蒸発するまでシリカ床上にくり返
して通した。残留溶媒を周囲温度で１時間真空下で除去
した。被覆された粒子を周囲温度で１７時間水浴中に置
き、交叉結合及び重合を行わせ、次に５０℃で１７時間
真空下で乾燥した。 これらの条件下にて水和した重合体Ａ−Ｈの各々に達成
された被覆の度合は熱分解分析により測定した。各々の
重合体に対し、被覆された粒子１００．０ｍｇを８００
℃で５時間加熱の前及び後に秤量した。第１表は各々の
試料に対する水和重合体被覆物に帰因する重量％を示す
。 表■表 Ａ　　　　　　　Ｉｏ、０ ８　　　　　　１３．７ Ｃ８，５ Ｄ６．５ Ｅ　　　　　　　１２．５ 実施例１３（水和重合体被覆物の安定性）本発明の水和
重合体被覆物の安定性及び耐久性を同様に得られた先駆
体ポリオールの被覆物と比較した。溶媒をシリカ、被覆
物質及び溶媒の懸濁液から蒸発させることにより第■表
に示す被覆物を得た。ここに用いたシリカは５００オン
グストロームの細孔径及び２０〜４５ミクロンの粒径を
有していた。シリカ２．５ｇ及びジクロロメタン中の５
％予備重合体またはポリオール２５ｍ１を混合すること
により懸濁液を生成させた。溶媒を周囲条件下で蒸発さ
せた。本実験の蒸発法を用いることにより、実施例１２
に記載された被覆法に対する約６〜１４％と比較して約
２５〜３０％の被覆重量が得られた。 被覆耐久性は調製に統いての被覆重量とここに記載され
るように洗浄に続いての被覆重量を比較することにより
評価した。すべての被覆重量は実施例１２の熱分析法に
より測定した。被覆した試料は０．０５Ｍリン酸ナトリ
ウム（ｐＨ８，０）２５゜０ｍｌで４回、次にインプロ
パツール／水の６０／４０溶液中の０．１％トリフルオ
ロ酢酸２５．０ｍｌで４回洗浄した。第■表に示される
結果は水の存在下で基体表面上での交叉結合により得ら
れた実質的に改善された被覆安定性を示している。 第■表 被覆安定性 先駆体ポリオール　　　　無　　　２６．４０士１２８
先駆体ポリオール　　　上記　　　２．９７±０．１８
予備重合体Ａ　　　　　　無　　　３０．５３±１．４
２予備重合体Ａ　　　　　上記　　２８．８０±０．４
２実施例１４（ゲル化時間） 種々の比率の水及び予備重合体Ａを混合し、そして混合
物を更に撹拌せずに周囲温度で静置することにより予備
重合体対水比の関数としてのゲル生成の速度を検討した
。第■表は肉眼での試験で測定されたゲル化に要する時
間を示す。 第■表 １：１　　　　　　５０．０　　　　　１９．０１：２
　　　　　　３３．３　　　　　２１．０１：３　　　
　　　２５．０　　　　　２３．０１　：４　　　　　
　２０．０　　　　　２ｔ、０１：５　　　　　　１６
．７　　　　　２８．０１　：６　　　　　　１４．３
　　　　　３２．０１ニア　　　　　　　１２．５　　
　　　３３．０１：８　　　　　　１１．１　　　　　
４１．０１　：９　　　　　　１０．０　　　　　４０
．０１：１０　　　　　　９．１　　　　　３８．０１
：１５　　　　　　６．３　　　　　５７．０１：２０
　　　　　　４．８　　　　　８５．０実施例１５（蛋
白質結合に対する耐性）非特異的な蛋白質の結合または
吸着に抵抗する本発明の水和重合体の能力を示すために
、蛋白質が吸着する表面を予備重合体で被覆し、次にこ
のものを重合した。大量の蛋白質を結合する能力のため
に被覆する表面としてシリカを選んだ。シリカ（粒径−
ＩＱ、ｏμＩ１％表面積−２５０，０ｍ”／ｇ）１ｇを
焼結ガラスフィルターロート中に入れた。 乾燥塩化メチレン中の予備重合体Ａの５．０％溶液５０
＋１をすべての溶媒が蒸発するまで真空下でくり返して
床上に通した。被覆されたシリカを真空下にて２５℃で
１６時間乾燥し、次に水中にて２５℃で一夜放置して重
合させた。 蛋白質の結合の度合を測定するために、未被覆シリカ（
対照）Ｉｇ及び水和重合体で被覆したシリカ１ｇを各々
リン酸塩で緩衝化した食塩水（０，０５Ｍリン酸ナトリ
ウム、ｐＨ７，０，０，３Ｍ塩化ナトリウム）中のｉ、
ｏｍｇ／ｍｌヘモグロビン１０゜□ｍｌと２５℃で１時
間混合した。対照及び被覆したシリカを濾過により捕集
し、そして洗浄緩衝液５０、Ｏｎ＋１を各々のシリカ試
料に対して捕集するまでＰＢＳで洗浄した。蛋白質測定
はＢｉｏＲａｄ染料結合分析法（Ｂ　ｉｏＲａｄ　　Ｌ
　ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて各々の洗浄溶液に
対して行った。未被覆のシリカ対照は加えた蛋白質１０
．０ｍｇを全部結合することが分った。本発明の水和し
ｔｔ、＊体で被覆１、たシリカに結合した蛋白質はこの
分析法の検出限界以下であった。従って通常蛋白質を吸
着する表面を本発明の重合体で被覆するご、とにより蛋
白質の結合は〉９９％減少した。 実施例１６（蛋白質結合に対する耐性）予備重合体Ａ−
Ｅかも製造した水和重合体被覆物を蛋白質結合に対する
耐性に関して試験した。 シリカ（粒径２０〜４５μｍ：細孔径−５０ＯＡ）を各
々の予備重合体で被７し、そして実施例１２に記載の通
りに重合さぜた。被Ｔシｔ−シリカに対する蛋白質結合
をリン酸塩で緩衝化Ｉまた食塩水（０゜０１Ｍリン酸ナ
トリウム、ｐＨ７）１０．０ｍｌ中のヘモグロビン５０
．０町）を用いてシリカ０．２ｇを１時間培養する、−
とにより測定１２、た。次Ｖ−重合体被覆されたシリカ
に結合するヘモグロビンの量を０．０５Ｍホウ酸ナトリ
ウム（ｐＨ７゜０）中の８０％ショ糖の存在下でＢｉｏ
Ｒａｄ染料結合試薬（Ｂｉ。 Ｒａｄ　　Ｌ　ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて測定
した。５分後、５９５ｒｒｍでの吸光度を測定し、そし
て未被覆のシリカ対照と比較した。第■表に示される蛋
白質拒否（ｒＦ３ｊｅｅｔｊｏｎ）は対照の％として表
わした。 第■表 Ａ　　　　　　　　　９６−Ｏ ８９９，９ Ｃ９７，８ Ｄ　　　　　　　　　９２．１ Ｅ　　　　　　　　　９８．７ 実施例１７（水和重合体の生物適合性）Ｄｕｌｂｅｃｅ
ｏ’ｓ　　Ｍｏｄｉｆｉ６ｄ　　Ｅａｇｌｅ’ｓ　　Ｍ
ｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）Ｉ　Ｏ部ＣＶ／　、）を予備宸
台体Ａ（実施例１参照）１部ど混合することにより水和
重合体の試験試料を調製した。完全に混合１．　、ｊ−
、後、数種類の水溶液を１０ｅｎ＋のポリスチレン製ベ
ト９皿に、全表面が被覆されないが、水たまりまたは水
滴が生じるように移した。この皿を周囲温度で３０分間
放置した。重合が完了した後、各々の皿の表面の約２０
％を水和重合体で被覆した。この皿を４８時間ＵＶ照射
を行って殺菌した。 本実施例における生物適合性試験に用いた細胞は単一層
として増殖さぜたＬＣＣ−ＲＫ　１系統［アメリカン・
り仁かカルチャー・コレクション（ＡＩＩｌｅｒｉｃａ
ｎ　　Ｔｙｐｅ　　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　　Ｃｏ１１ａｃｔ
ｉｏｎ）から得られたブタ腎上皮細胞系統】であった。 会合（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）時に、これらの細胞は増
殖を止め、そして分化し始めた。この細胞系統による分
化の品質証明（ｈａ　ｌ　１ｍａｒｋ）は水及びイオン
の菌伝播性の（ｖｅｅｔｏｒｉａｌ）移動の結果として
の細胞下の液体ポケットの堆積により生じる細胞のドー
ム（ｄｏｍｅ）またはもり上った群列（ｇｒｏｕｐｉｎ
ｇ）の生成である。 上記のべ１・り皿に１６０％の牛胎児血清並びにペニシ
リン（ｌ　ＯＯＩ　Ｕ　／＋ｎｌ）、ストレプｌ−マイ
シン（１００μｓ／ｍｌ）及びアンホテリシンＢ（２５
０ｎｇ／ｍｉ）を含む培地（３：ｌのＤＭＥＭ：Ｆ　ｌ
　２細胞培地の溶液）の懸濁液中のコンフルエント（ｃ
ｏｎｆｌｕｅｎｔ、）免疫で接種した。この皿を３７°
Ｃで培養した。 ２４時間後、細胞の単一層がポリスチレン表面上に広が
った。細胞は水和重合体ｌ；”付着しなかつＩ：が、細
胞は重合体に近接したポリスチレン表面上に見られた。 ３７℃で１週間培養後、水利重合体の表面は細胞が付着
しないままであった。ポリスチレン表面上で成長する細
胞は対照細胞（水和重合体なし）におけるものと同様に
見え、そしてドーム生成を示した。従って水利重合体を
含む培養液中には毒性の物質及び／または細胞分化の阻
害剤が存在しないことが結論づ（プられた。 本発明の原理、好適な具体例及び操作の方式を本明細書
に記載した。本明細書で保護する本発明は特定の開示形
態に限定されるものではなく、その理由はこれらのもの
が限定するためではなく、説明のためのものであるから
である。本発明の精神から逸脱せずに本分野に精通せる
者により変更及び変法を行い得る。 本発明の主たる特徴及び態様は以下のどおりである。 １６少なくともその７５％が約７０００〜約３０．００
０の分子量を有するオギシエチレンベ−スのジオールま
Ｉ；はポリオールである予備重合体単位から誘導される
親水性の、生物適合性の水和重合体ゲルであって、該ジ
オールまたはポリオールの実質的にすべてのヒドロキシ
ル基がポリイソシアネートでキャッピングされており、
該水利重合体が透明性及び非特異的な蛋白質の吸着に抵
抗する表面によって特徴づＩｊられる水和重合体。 ２、該予備重合体単位の少なくとも９０％がポリイソシ
アネートでキャッピングされたオキシエチレンベースの
ジオールまたはポリオールである上記ｌに記載の水和重
合体ゲル。 ３、該予備重合体単位の少なくとも９５％がポリイソシ
アネートでキャッピングされたオキシエチレンベースの
ジオールまたはポリオールである上記ｌに記載の水和重
合体ゲル。 ４、該予備重合体単位の実質的に全部がポリイソシアネ
ートでキャッピングされたオキシエチレンベースのジオ
ールまたはポリオールである上記ｌに記載の水和重合体
ゲル。 ５、該予備重合体単位の全部がポリイソシアネートでキ
ャッピングされたオキシエチレンベースのジオールまた
はポリオールである上記１に記載の水和重合体ゲル。 ６、ポリイソシアネートでキャッピングする前の該ジオ
ールまたはポリオールの分子量が少なくともｉｏ、ｏｏ
ｏである上記１に記載の水利重合体ゲル。 ７、ポリイソシアネートでキャッピングする前の該ジオ
ールまたはポリオールの分子量が約１０゜ＯＯＯ〜ＯＯ
Ｏ，０００である上記１に記載の水和重合体ゲル。 ８、該予備重合体の少なくとも９０％がポリイソシアネ
ートでキャッピングする前に少なくともｉｏ、ｏｏｏの
分子量を有するポリイソシアネートでキャッピングされ
たオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールで
ある上記１に記載の水和重合体ゲル。 ９、該予備重合体の少なくとも９５％がポリイソシアネ
ートでキャッピングする前に少なくとも１０．０００の
分子量を有するポリイソシアネートでキャッピングされ
たオキシエチレンベースのジオールまたはポリオールで
ある上記ｌに記載の水和重合体ゲル。 １０、該ジオールまたはポリオールが脂肪族または環式
脂肪族ポリイソシアネートでキャッピングされている上
記９に記載の水和重合体ゲル。 １１、該予備重合体の１００％がポリイソシアネートで
キャッピングする前に少なくとも１０゜ＯＯＯの分子量
を有するポリイソシアネートでキャッピングされたオキ
シエチレンベースのジオールまたはポリオールである上
記ｌに記載の水和重合体ゲル。 １２、該ジオールまたはポリオールが脂肪族または環式
脂肪族ポリイソシアネートでキャッピングされている上
記Ｉに記載の水和重合体ゲル。 １３、該ポリイソシアネートがイソホロンジイソシアネ
ートである上記１２に記載の水和重合体ゲル。 １４、ジオールまたはポリオールがイソシアネート対ヒ
ドロキシル基の比が約１．８乃至約２．２間になるよう
にポリイソシアネートでキャッピングされている上記ｌ
に記載の水和重合体ゲル。 １５、予備重合体単位中のイソシアネート濃度がＩｇ当
り約０．１〜約０．４３ミリ当量である上記ｌに記載の
水利重合体ゲル。 １６、酸化防止剤を含有してなる上記１に記載の水和重
合体ゲル。 １７、水及び予備重合体を約１＝１〜約ｌ：２０の予備
重合体対水の比で一緒に反応させることにより製造され
る交叉結合された、親水性の、生物適合性の、水利重合
体であって、該予備重合体が （、）　　少なくともその７５％が約７０００〜約３０
．０００の分子量を有するオキシエチレンベースのジオ
ールまたはポリオールであるジオールまたはポリオール
から選ばれ、そして ω）該ジオールまたはポリオールを、該ジオールまたは
ポリオールの実質的に全部のヒドロキシル基がポリイソ
シアネートでキャッピングされるように、約１．８〜約
２．２のイソシアネート対ヒドロキシル比でポリイソシ
アネートと反応させることにより製造される、 水和重合体ゲル。 １８、工程（ａ）で選ばれるジオールまたはポリオール
の少なくとも９０％がオキシエチレンベースである上記
１７に記載の水和重合体。 １９、該ジオールまたはポリオールの分子量が少なくと
もｉｏ、ｏｏｏである特許請求の範囲第１７項記載の水
和重合体ゲル。 ２０、工程（ａ）の該ジオールまたはポリオールがアセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、ジクロロメタ
ン、アセトン及びメチルエチルケトンまたはその混合物
から選ばれる有機溶媒に溶解される上記１９に記載の水
利重合体ゲル。 ２１、工程（ａ）で選ばれるジオールまたはポリオール
の少なくとも９５％がオキシエチレンベースである上記
１７に記載の水和重合体ゲル。 ２２、該予備重合体が、水と反応させる前に、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチル
エチルケトン、メタノール、エタノール、２−グロパノ
ール、ジクロロメタン、まｔ；はその混合物から選ばれ
る有機溶媒に溶解される上記２１に記載の水和重合体ゲ
ル。 ２３、被覆物の形態にあり、そして予備重合体−有機溶
媒溶液を被覆可能な基体上に沈着させ、過剰の有機溶媒
を除去し、次に基体表面上での交叉結合を促進するため
に予備重合体を水と反応させることにより製造される上
記２２に記載の水和重合体ゲル。 ２４、酸化防止剤を含有すると記１７に記載の水和重合
体ゲル。 ２５、該比が約ｌ：５〜約ｌ：１５間にある、上記１７
に記載の水和重合体ゲル。 ２６、被覆可能な基体上で被覆物の形態にある上記１７
に記載の水和重合体ゲル。 ２７、水及び該予備重合体を一緒に混合し、生じた溶液
のゲル化前に該溶液を被覆可能な基体上に被覆し、そし
て蒸発により過剰の水を除去することにより生成される
上記２６に記載の水和重合体ゲル。 ２８、被覆可能な基体上の単分子または実質的に単分子
層である上記１７に記載の水和重合体ゲル。 ２９、透明性及び非特異的蛋白質吸着に対する抵抗性に
特徴がある親水性の、生物適合性の重合体を製造するた
めの予備重合体であって、該予備重合体が約７０００〜
約３０，０００の分子量を有するオキシエチレンベース
のジオールまたはポリオールからなり、該ジオールまた
はポリオールの実質的に全部のヒドロキシル基はポリイ
ソシアネートでキャッピングされており、そして該予備
重合体が重合の際に約１＝１〜約１＝２０の予備重合体
対水の比で水をゲル化させる能力を有する予備重合体。 ３０、該ジオールまたはポリオールの分子量がポリイソ
シアネートでキャッピングする前に少なくとも１０．０
００である上記２９に記載の予備重合体。 ３１、該ジオールまたはポリオールがトリヒドロキシ化
合物である上記２９に記載の予備重合体。 ３２、イソシアネート濃度がＩｇ当り約０．１〜約０．
４３ミリ当量である上記２９に記載の予備重合体。 ３３、酸化防止剤を含有する上記２９に記載の予備重合
体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくともその７５％が約７０００〜約３０，００
   ０の分子量を有するオキシエチレンベースのジオールま
   たはポリオールである予備重合体単位から誘導される親
   水性の、生物適合性の水和重合体ゲルであつて、該ジオ
   ールまたはポリオールの実質的にすべてのヒドロキシル
   基がポリイソシアネートでキャッピングされており、該
   水和重合体が透明性によつて及び非特異的な蛋白質の吸
   着に抵抗する表面によつて特徴づけられる水和重合体。 ２、該予備重合体単位の少なくとも９０％がポリイソシ
   アネートでキャッピングされたオキシエチレンベースの
   ジオールまたはポリオールである特許請求の範囲第１項
   記載の水和重合体ゲル。 ３、ポリイソシアネートでキャッピングする前の該ジオ
   ールまたはポリオールの分子量が少なくとも１０，００
   ０である特許請求の範囲第１項記載の水和重合体ゲル。 ４、酸化防止剤を含有してなる特許請求の範囲第１項記
   載の水和重合体ゲル。 ５、水及び予備重合体を約１：１〜約１：２０の予備重
   合体対水の比で一緒に反応させることにより製造される
   交叉結合された、親水性の、生物適合性の、水和重合体
   であつて、該予備重合体が（ａ）少なくともその７５％
   が約７０００〜約３０，０００の分子量を有するオキシ
   エチレンベースのジオールまたはポリオールであるジオ
   ールまたはポリオールから選ばれ、そして （ｂ）該ジオールまたはポリオールを、該ジオールまた
   はポリオールの実質的に全部のヒドロキシル基がポリイ
   ソシアネートでキャッピングされるように、約１．８〜
   約２．２のイソシアネート対ヒドロキシル比でポリイソ
   シアネートと反応させることにより製造される、 水和重合体ゲル。 ６、該予備重合体が、水と反応させる前に、アセトニト
   リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
   テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエ
   チルケトン、メタノール、エタノール、２−プロパノー
   ル、ジクロロメタン、またはその混合物から選ばれる有
   機溶媒に溶解される特許請求の範囲第５項記載の水和重
   合体ゲル。 ７、被覆物の形態にあり、そして予備重合体−有機溶媒
   溶液を被覆可能な基体上に沈着させ、過剰の有機溶媒を
   除去し、次に基体表面上での交叉結合を促進するために
   予備重合体を水と反応させることにより製造される特許
   請求の範囲第６項記載の水和重合体ゲル。 ８、該比が約１：５〜約１：１５の間にある特許請求の
   範囲第５項記載の水和重合体ゲル。 ９、水及び該予備重合体を一緒に混合し、生じた溶液の
   ゲル化前に該溶液を被覆可能な基体上に被覆し、そして
   蒸発により過剰の水を除去することにより生成される特
   許請求の範囲第２７項記載の水和重合体ゲル。 １０、透明性によつて及び非特異的蛋白質吸着に対する
   抵抗性によつて特徴づけられる親水性の、生物適合性の
   重合体を製造するための予備重合体であつて、該予備重
   合体が約７０００〜約３０，０００の分子量を有するオ
   キシエチレンベースのジオールまたはポリオールからな
   り、該ジオールまたはポリオールの実質的に全部のヒド
   ロキシル基はポリイソシアネートでキャッピングされて
   おり、そして該予備重合体が重合の際に約／１：１〜約
   １：２０の予備重合体対水の比で水をゲル化させる能力
   を有する予備重合体。