JPH0124768B2 - - Google Patents

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JPH0124768B2
JPH0124768B2 JP52088921A JP8892177A JPH0124768B2 JP H0124768 B2 JPH0124768 B2 JP H0124768B2 JP 52088921 A JP52088921 A JP 52088921A JP 8892177 A JP8892177 A JP 8892177A JP H0124768 B2 JPH0124768 B2 JP H0124768B2
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Description

【発明の詳細な説明】
ある種の金属類は身体の機能を適正とするに不
可欠なものとして知られている。カルシウムはい
かなる他の金属よりも豊富に体内に存在し、主と
して骨および歯の中に見出されるが、また血液を
凝結させるに重要な役割を演ずる。多くの酵素は
マグネシウムを必要とする。マグネシウムの欠乏
は血管の膨張および神経系の過度の興奮をもたら
すものである。マグネシウムは容易には体内に吸
収されず、多くが排泄物中に排泄される。それ故
多くのマグネシウム塩類は緩下剤または下剤であ
る。 鉄は血色素の形成および身体の新陳代謝および
呼吸機能に必須なものである。鉄吸収の欠除は先
づ貧血症を起す。無機の形態では鉄の吸収は極め
て少く、摂取された鉄の大部分は排泄物中に除去
される。 銅は多くの酵素の作用に重要な金属であり、血
色素の形成と酵素の機能に関連がある。無機の銅
はまた腸を経て排泄される。 コバルトはビタミンB12の成分で、ある型の栄
養性貧血症の処置に用いて成功して来た。 他の必須な元素はマンガンである。マンガンの
欠乏は成長および生殖力にとつて不可欠である。
マンガンはまた数種の活性化酵素の中に含まれ
る。マンガンは、また排泄物として多く排泄され
る。 亜鉛は細胞分裂に関する酵素の活性に不可欠な
ることが発見され、そしてインシユリンの成分で
ある。亜鉛の排泄は多く消化管を通じて行われ
る。 モリブデンはある種の酵素に見出される他の元
素である。 他のクロム及びバナジウムのような痕跡金属類
も必須と考えられる。 上記元素はすべて2価形態で存在可能である。
「2価」とはこの金属類が少なくとも+2または
これより高いイオン性または酸化状態をとりうる
ことを意味する。これは銅が第2銅または+2の
状態をとることである。 一般にこれら金属は無機または有機塩類として
吸収されるのが困難であるから、これらの金属が
効果的に身体に同化されうる所の配合を見付ける
ことが望ましいことになる。塩類は胃の胃液内で
イオン化して小腸に入り、そこで多くの吸収が起
る。腸壁は陰イオンを通過さるが陽性金属陽イオ
ンに反撥する強い傾向を持つ電気的荷電が配列さ
れている。必須な金属類はかようにして下痢を起
した後腸を経て排出される。腸壁を通過する陰イ
オンは尿を経て排泄され、利尿剤として作用する
ことが多い。 有機塩類を利用する種々の試みがなされて来た
が成功は限定されている。EDTA(エチレンジア
ミンテトラ酢酸)及び誘導体から形成されたリガ
ンドを利用するキレート(隔離剤)もまた利用さ
れて来た。EDTAから形成されたキレートは通
常金属を非常に強く結合するのでそれは身体には
容易に利用され得ない。 それ故必須2価金属の配合をある形態に調製
し、これによつて金属の腸内配列の電気的荷電の
影響を最小にするのが有利であり、これにより金
属は容易に同化しうる形態で利用することができ
る。 過去において、金属類の生物学的組織への同化
を増すためにキレート化剤またはリガンドとして
ある種のたん白質水解物を利用することが知られ
ていた。しかしながら、ある種のたん白質水解物
はそれらの大きさ及び立体化学に起因してリガン
ドが少いことが判つた。長鎖ポリペプチドはリガ
ンドとして使用した時、アミノ酸、ジペプチド及
びトリペプチドのようにキレート形成において金
属イオンとの強い結合を形成しない。それ故金属
類と長鎖ポリペプチドから形成されたキレートは
胃の酸性胃液中でもつと容易に破壊されることは
自明である。 たん白質水解物は上記の長鎖ポリペプチドから
基礎たん白質形成ブロツク、すなわちアミノ酸類
に至るいかなる形態の加水分解たん白質にでも使
用される用語である。これらの水解物は通常酸性
または塩基性の加水分解または両者の組合せを利
用して形成される。多くの異つたアミノ酸類は生
体にとり必須であるから、いずれの形態の加水分
解の利用に対しても明白な欠点がある。酸性加水
分解はアミノ酸のトリプトフアン、セリン及びス
レオニンを破壊する。反対に塩基性加水分解はア
ミノ酸類をそれらのD、L型にラセミ化し、アル
ギニン、スレオニン、セリン及びシスチンを破壊
する。天然に生ずるアミノ酸はL−系列にのみ属
する。さらに酸性及び塩基性加水分解方法は中和
を必要とし、これは無機塩類を形成し、この塩類
は加水分解生成物とともに残留することが多い。 必須2価金属類と、たん白質水解物から形成さ
れたキレートは金属たん白質錯体又はアミノ酸キ
レートとして引用される。 容易に温血動物の身体に同化される形態の金属
たん白質錯体を提供するのが本発明の目的であ
る。 天然に生ずるアミノ酸、ジペプチドまたはトリ
ペプチドをリガンドとして利用する金属たん白質
錯体を提供するのも本発明の目的である。 本発明の他の目的は金属含有率を生物組織に増
す生成物を提供するに在る。 本発明の追加の目的は生物組織に必須な2価金
属の基準を増す方法を提供するに在る。 本発明のなお別の目的は動物組織における金属
不足を修正する方法を提供するにある。 また本発明の1つの目的は、温血動物の胃をそ
のまま通過して腸壁を通じて身体に同化されるに
十分な安定形態の金属たん白質錯体を提供するに
ある。 これら及びその他の目的は次のように十分に記
載される本発明によつて達成されるであろう。 必須の2価金属類はリガンド対金属モル比が2
と6の間にあるトリペプチド、ジペプチドおよび
天然に生ずるアミノ酸類から形成されたキレート
の形態で動物にさらに有効に投与されることは今
回発見されたものである。リガンド対金属のモル
比は2と8の間にあるのが好ましい。特に好まし
いのは2と4の間の比である。各リガンドは約75
と750の間で変動する分子量を有する。 リガンドは膠原質、魚肉、食肉、単離された大
豆、酵母、カゼイン、アルブミン、ゼラチン及び
類似物のようなたん白質源の酵素加水分解によつ
て有利に形成される。トリプシン、ペプシン及び
他のプロチアーゼの如き酵素を利用する酵素加水
分解はL−アミノ酸類の形成に有害ではない。酵
素加水分解により調製されたリガンドは塩基性ま
たは酸性加水分解が持つ無機塩類を含むことはな
い。しかし酸性および塩基性加水分解から形成さ
れたリガンドの使用は今でも利用されるが、あま
り好しい基礎ではない。天然に生ずるアミノ酸類
の用語は、また天然に生ずるものと同一の立体外
形を有する合成的につくられたアミノ酸類を含
む。たん白質はグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、フエニルアラニン、チロ
シン、トリプトフアン、セリン、スレオニン、ア
スパルチン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、
グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、
シスチン、システイン、メチオニン、プロリン及
びヒドロキシプロリンを含む約20のアミノ酸を生
ずる。ジペプチドはペプチド(−CO−NH−)
結合を持つ2つのアミノ酸の結合であり、トリペ
プチドは2つのペプチド結合を持つ3つのアミノ
酸の組合せである。金属イオンに結合されたリガ
ンドは同一または異なつてもよい。 キレートをつくる時、リガンドの鎖長さは短い
程、キレートの形成は容易であり、キレート結合
はより強くなる。こゝに使用したようにキレート
およびたん白質錯体という語はリガンドを導く非
たん白質に使用しなければどちらを使用してもよ
い。 水解物の大部分がアミノ酸、ジペプチドおよび
トリペプチドであるように先ずたん白質源を十分
に加水分解するのが有利である。このようにして
金属錯体またはキレートの次の形成が身体の組織
(腸壁及び血管)を通じて活発に移送できる生成
物を形成することができる。ゼラチン錯体、カゼ
イン錯体またはアルブミン錯体の金属塩類のよう
な大たん白質の存在は腸壁及び血流を介する移送
以前に破壊し去るかまたは加水分解せねばならな
い。加水分解されていないたん白質塩類は一般に
腸壁から吸収されない。それ故、本発明において
は、たん白質分子はたん白質錯体を形成するため
金属塩と混合する以前にトリペプチド、ジペプチ
ドまたはアミノ酸段階に加水分解される。金属た
ん白質錯体を形成するためには適量の成分を正し
い状態に存在させなければならない。キレート化
さるべき鉱物質は可溶形態でなければならない
し、かつトリペプチド、ジペプチドまたはアミノ
酸はたん白質錯体リガンドと含まれた金属との間
に化学結合が形成されるようにキレーシヨン過程
では妨害するプロトン、すなわち、手つかずでな
いプロトン(電荷を帯びた水素原子)から遊離さ
せねばならない。キレートは定義によれば、複素
環式環が隣接する原子の割当のない電子(非共有
電子対)によつて形成できる分子構造物であるか
ら、たん白質水解物が金属イオンと錯化しうる前
に配位結合を形成すること、キレート化剤中のプ
ロトン、すなわちアミノ酸ジペプチドまたはトリ
ペプチドが除去されることが必要不可欠である。
再び、定義によれば、キレート化剤は原子が溶液
中で金属イオンと1つ以上の配位結合を形成する
寄与電子を含む有機化合物であると考えられる。
このようにしてキレート化工程が溶液中に生ずる
ことは必須である。一旦キレート化鉱物質塩が完
全に溶解されて、アミノ酸またはペプチドが十分
に可溶化されると、リガンドのアミノ基及びカル
ボキシル基の両方から妨害するプロトンを除去す
るに十分な塩基性の点にPHを調整しなければなら
ない。妨害するプロトンを除去するには7.5のPH
で十分であるが、8〜10の範囲のPHが好ましい。
これは複素環式環が金属と、アミン基上に残留さ
れる電子の孤独な対との間に結合を形成するのを
可能とする。このようにして、手つかずのアミノ
酸または手つかずのペプチドの金属塩の存在下で
の水との単なる混合は、カルボキシル及びアミン
基上のプロトンがキレート形成を妨害するためキ
レートまたはたん白質錯化を生じないであろう。 プロトン化されたまたは手つかずのペプチドま
たはアミノ酸が可溶金属塩と結合する時、反応は
生じないか、または塩が金属とペプチドまたはア
ミノ酸とから形成され、該塩は溶解されるか、ま
たは沈殿する。記載の如く形成された金属たん白
質錯体は塩基性溶液中で沈殿し、水溶液中で不溶
性または一部だけ可溶である。さらに金属錯体ま
たはキレートは複素環式錯体で、ペプチドまたは
アミノ酸の金属塩とは大いに異なる。金属たん白
質錯体はより容易に同化されて金属をより容易に
身体の組織に利用され易くする。 一般に金属たん白質錯体の安定性は金属イオン
の酸化状態が増すに従つて増加する。またアミノ
酸基が短い程強いたん白質錯体を生ずる。それ故
アミノ酸はペプチドよりも好ましい。原子価とは
全く異なる配位数は金属が如何に多くの配位共有
結合を持ちうるかを物語つている。一例として鉄
を用いると、その数は2乃至8で変動しうるが他
の価も知られている。第1鉄イオンは4つの水和
水を有する。多くの金属は2乃至8個の配位数を
有するので、それらのイオンは水和水でつくられ
た水和の外殻の内に包まれるようになり、その中
で各電気的に陰性な各水分子の酸素原子は陽性的
に荷電された金属イオンに吸引される。 金属、この場合、鉄と酸素との間のあらゆる結
合は2つの電子から成る。水の分子は各酸素原子
が配位共有結合または単に共有結合を形成する2
つの電子に貢献するため金属に配位されていると
いわれる。 水以外の物質が配位結合または共有結合を形成
する時、錯体が形成される。キレートは錯体であ
りうるが、すべての錯体はキレートでない。酸素
および窒素は電子対を共有結合の形成に役立る電
気陰性元素である。アミノ酸及びペプチドのリガ
ンドはこれら電気陰性元素の二つを含む。リガン
ドはこれら陰性に荷電された元素を含み、錯体形
成を生ずる位置にある分子の部分に関する。「リ
ガンド」なる用語は金属結合分子自身を示すのに
も使用される。以前にも述べたように、キレート
またはたん白質錯体なる用語は少なくとも2つの
リガンドを含む金属に関する。金属たん白質錯体
が2つまたはそれ以上のリガンドを有する時、そ
れは2−、3−、4−、5−または6−たん白質
錯体などとして引用できる。金属たん白質錯体は
2つまたはそれ以上の複素環式環を含む錯体であ
る。「キレーシヨン(Chelation)」なる用語は従
つて分子のアミノ酸機能が2カ所またそれ以上の
位置において金属上に留められ、かくして複素環
式環を生ずる特別な種類の金属結合に係る。明ら
かに金属は手つかずのアミノ酸またはペプチドと
配位錯体を形成することはできない。それ故キレ
ート化が生ずる以前に、妨害プロトンをカルボキ
シル及びアミノ基から除くことが金属キレート形
成にとつて必要である。 金属たん白質錯体を形成するためには、配位さ
れた水分子はリガンドにより置換されるであろろ
う。 キレートは塩類及びその中で金属が堅く支持さ
れる閉環構造に基く他の錯体とは異なる。一般に
5員キレート環が最も安定している。共有結合が
最も安定し、かつ好ましいが、ある種のイオン結
合が各キレートに形成されうることを記憶すべき
である。遷移金属はさらに安定な共有結合を形成
し易いが、一方アルカリ性土類金属はさらにある
種のイオン結合を含むことがありうる。 安定恒数はポーラログラフイーにより決定する
ことができ、該ポーラログラフイーではキレート
が対応する塩または錯体より103乃至1013倍の大
きさのものであるとより安定であることが示され
ている。 金属たん白質錯体を形成する時、溶液のPHはリ
ガンドを添加すると低下する。リガンド上のプロ
トンはそれらが金属イオンと争うことによつてキ
レート形成を妨げないように除去されることが重
要である。 模型としての最も簡単なアミノ酸である、グリ
シンと、4つの水和水を含む金属イオンとしての
鉄を使用すれば、反応は次のようになるであろ
う。 このようにして錯体は形成され、該錯体は水性
反応媒体中に溶解され、または溶解されない。
NaOHのような塩基をより多く添加すると生成
物は次のようになる。 これは真の金属たん白質錯体を表わし、その中
でリガンド上のすべてのプロトンは除去されてお
り、かくして複素環式環が形成される。各環は最
も安定なことが知られている5員を有することに
注意すべきである。上記のことから、リガンドプ
ロトンが除去され、全キレーシヨンが塩基性条件
の下で行われることは避け難い。 金属たん白質錯体は比較的塩基性溶液に不溶で
あるが、濃度によつては金属たん白質錯体は低濃
度で僅かに酸性乃至アルカリ性溶液において可溶
または一部可溶である。 金属たん白質錯体を経口的に温血動物に投与す
る時、生成物の一部は胃の酸性媒体によつて破壊
され、かくして動物に投与された投薬の全利益を
奪うことになる。しかし、金属たん白質錯体の大
多部は吸収のため腸に手つかずに送られることが
示された。 金属たん白質錯体は約7と11の間の一定PHに緩
衝される時安定化され、もつと容易に胃を経て送
ることができる。緩衝系は投与される金属たん白
質錯体により変動し、1つまたはそれ以上の金属
たん白質錯体は1回に投与してもよい。 緩衝系の選択は所望のPHによる。単独のアミノ
酸は水酸化ナトリウムのような塩基と反応して緩
衝系を形成する。代表的な緩衝溶液はリン酸、炭
酸及び重炭酸アニオンまたはその組合せを含む。
アルカリまたはアルカリ土類金属のどちらも緩衝
系では陽性イオンとして用いられる。PH範囲7乃
至11における代表的緩衝系の例は次のようであ
る。 PH 7…1につき9.1g.KH2PO4+19.7g.
Na2HPO4. 7…50mlのM/5KH2PO4+22.4ml.M/5NaOH
を200mlに稀釈する。 8…50ml・M/5KH2PO4+46.1ml.M/5NaOH
を200mlに稀釈する。 10…1につき6.5gNaHCO3+13.2g.Na2CO3 11…1につき11.4gNa2HPO4+19.7g.
Na3PO4 本発明は系を7乃至11のPH範囲に緩衝または保
持する有機または無機の置換基のなんらかの組合
せを包含する。この技術の通常の熟練者にとつて
容易に利用しうる他の緩衝系は無数にあり、これ
らを単に列挙することは冗長である。本発明にと
つて重要なのは唯金属たん白質錯体を安定化する
ばかりでなく、非毒性であり、金属たん白質錯体
の身体への同化を助ける緩衝系が選れることであ
る。 温血動物なる用語は人間を含む動物界のすべて
の種を包含することを意味する。 投与さるべき投薬量は配合形式、動物の種、体
重、年令、性により、金属たん白質錯体または金
属たん白質錯体混合物が投与される。先づ動物か
らの毛髪、つめ、血液、尿または唾液を試験し、
結果を同じ種の普通の健康な動物の標準的表示と
比較することによつて動物中の金属不足を測定す
ることが望ましい。次に修正的配合を調製するこ
とができる。一方1つまたはそれ以上の投与量に
おいて、各金属のRDAを投与することが望まし
い。例えば、平均の大人のRDAは鉄18mg・;亜
鉛15mg・;銅2mg・;マグネシウム400mg・及び
カルシウム1000mgである。身体の適当な機能に必
要不可欠と考えられて来た他の鉱物質に対しては
RDAは定められていない。 金属錯体は生物学的な有効量が投与されるまで
種々な方法で与えることができる。経口的に投与
される時、金属たん白質錯体は適当な担体と混和
し、錠剤、丸薬、カプセル、乳化剤、シロツプま
たは食品と混和して与えることができる。 飼いならされた動物または愛玩動物に与える時
は、金属たん白質錯体は動物の食料にふりかける
か、注ぎ入れて混ぜるのがよい。金属たん白質錯
体組成物は、また胃管または弁によつて与えても
よい。 人間に与える場合、金属たん白質錯体は錠剤、
シロツプ、カプセルまたは同類物として投与して
もよく、あるいはまた食肉、シチユー、パン食
品、キヤンデイー、十分にあげた食品などと混和
するか、それからの表面にのせてもよく、あるい
は調味料または薬味に入れてもよい。 さらに金属たん白質錯体の安定性、生物組織に
おける金属基準を上げるための能力を例示し、
種々の組成物及び投与方法を例証するため次の実
施例を与える。しかしながら、これらの例は自己
限定を意図したものでなく単なる例示のためのも
のである。 実施例 1 カゼイン90.72Kgと、水45.36Kgの混合物を被覆
したタンク内で混合し、撹拌した。水酸化ナトリ
ウム2.72Kgを添加して中和し、カゼインを溶液と
した。パパイン酵素、細菌性プロテアーゼ及び菌
性プロテアーゼの各1.36Kgを安息香酸ナトリウム
のような防腐剤とともに添加した。混合物を遮蔽
し6日の間撹拌し、85%以上のトリペプチド、ジ
ペプチド及びアミノ酸を含む水解物をつくつた。
溶液を約15〜20分煮沸して酵素作用を停止させ、
熱いうちにモスリンを通してろ過した。次にろ過
溶溶液を次の実施例によつて金属たん白質錯体を
調製するのに使用するため用意した。ゼラチン、
膠原質、酵母、魚粉、大豆及び類似物のような他
のたん白質源もカゼインの代りに使用できる。多
くの場合、つくられたたん白質錯体の金属含有量
は約5乃至15重量%の間で変動し、10%が平均で
ある。 実施例 実施例1から得たのと類似なろ液に塩化亜鉛
14.97Kgを添加した。この溶液にPHを約8.5に上げ
るに十分な水酸化ナトリウムを添加したが、これ
は亜鉛たん白質錯体として約14%の亜鉛を含む沈
殿を生じた。リガンド対モルの比は2対1である
ことが判つた。 実施例 第1硫酸鉄(FeSO4・7H2O)34Kgを用いて実
施例を反復した。洗滌し、乾燥した沈殿は9重
量%の鉄を含む鉄たん白質錯体79.38Kgを生じた。 実施例 第2塩化銅(CuCl2・2H2O)18.6Kg+メチルア
ルコール453.6Kgを使用して再び実施例を追試
した。集めた沈殿は11重量%の銅を含む81.65Kg
の銅たん白質錯体を含んでいた。 実施例 塩化マンガン(MnCl2・4H2O)25.4Kgを使用
し、再び実施例の方法を反復した。沈殿したマ
ンガンたん白質錯体は約8%のマンガンを含有
し、約77.11Kgの重量があつた。 実施例 水7.26Kgをを濃塩酸2.59Kgと混合することによ
りトリペプチド、ジペプチド及びアミノ酸段階に
減縮した酸加水分解大豆を調製した。分離した大
豆4.536Kgを混合しながら添加し、混合物を130℃
に4時間加熱したん白質を加水分解した。水解物
を炭酸亜鉛1.81Kgを用いて中和し、水酸化ナトリ
ウムを添加してPH8.5に調製した。沈殿した亜鉛
たん白質錯体を洗滌、乾燥し、約15重量の亜鉛を
含む生成物を得た。 上記各実施例において、リガンド対金属モル比
は少なくとも2対1であつた。 リン酸、硫酸及び水酸化ナトリウムなどの他の
酸及び塩基を加水分解工程に使用できる。 実施例 亜鉛メチオニン錯体により例示される、金属た
ん白質錯体の安定性が次のように例証される。 Zn65Cl2の痕跡を非放射性の塩化亜鉛と混合し、
アミノ酸としてのメチオニンでキレート化した。
構造及び如何にメチオニンが亜鉛に堅く結合され
たかを例証するため、ポーラログラフイー研究を
行つた。ZnCl2溶液100mlにつき亜鉛0.0001モルを
含む溶液を調製した。そして次のようなアミノ酸
対亜鉛のモル比を有する溶液を生ずるに十分な
0.2Mメチオニンをこれに添加した。
【表】
【表】 上記各溶液に電解質として1M硝酸カリ
(KNO3)10mlと、0.1%ゼラチン溶液10mlとを添
加した。各溶液を濃(6規定)水酸化ナトリウム
(NaOH)溶液数滴の添加によりPH7に補正し
た。 銀/塩化銀(Ag/AgCl)引用電極を有するメ
トローム(Metrohm)E261ポーラログラフを用
い、次のE12′sを記録した。 溶液番号 E12 1 −1.008 2 −1.033 3 −1.057 4 −1.079 5 −1.090 6 −1.110 7 −1.129 E12に対するたん白質リガンド濃度の対数プ
ロツトは錯体中のリガンド数を表わす傾斜線を与
える。Zn++は2モルのメチオニンと錯体をつく
ることが判つた。 なんらか特定の理論と結合するつもりはない
が、リガンド濃度が高く、PHが高い(さらに塩基
性に)程、錯体は多分2環式錯体となると信ぜら
れる。 リガンドの数を知ることにより異つた濃度およ
びPHにおける安定化恒数を決定することができ
る。安定化恒数の対数は次のものに等しいことが
発見された。 logK=2/0.059〔E1/2−Plog〔リガンド〕0.059/2〕 こゝにp=リガンドの数で〔リガンド〕はリガ
ンドの濃度に係る。 溶液番号7(亜鉛1モルにつきメチオニン16モ
ル)がPH7における4.94×107に等しい安定化恒
数を有することが判つた。同一溶液をPH9に調整
し、安定化恒数が4.41×1012であることが判つ
た。換言すれば、同一濃度の亜鉛メチオネート溶
液のPHを7から9に変えることにより安定度105
または100000の増加が得られた。同様な結果は
銅、鉄、クロム、カルシウム、マンガン、マグネ
シウム、バナジウムその他の必須金属についても
証明できる。 実施例 この組の実験では、何日目かのひよこを群に分
け、対照及び処理する各群のひよこに同一市販食
糧を与えた。例えば、1つのひよこ用市販食糧は
次の組成を有していた。;大豆食、肉食、粉砕と
うもろこし、粉砕ミロ(とうもろこしの一種)、
塩、脂肪、炭酸ジカルシウム、石灰石及び無機痕
跡の鉱物質混合。このひよこの始めての食糧は22
%のたん白質及び0.453Kgにつき1250カロリーの
新陳代謝しうるカロリー含量を与える脂肪を持つ
ていた。食糧はまた標準の無機鉱物質補助物に加
えてビタミンを含んでいた。「処理する」として
引用した各群のひよこは上記の市販のひよこ用食
糧の外に別の予定量の金属たん白質錯体(次表に
説明するような)を受けていた。対照用のひよこ
には市販のひよこ用食糧に対応量の無機金属を給
餌した。 比較結果は対照ひよこにおける金属濃度と比較
した処理ひよこにおける金属濃度を示すための
T/Cとして報告された。従つて1より大なる
T/Cの比は対照ひよこからの組織の同様な試料
中の金属濃度と比較して、処理されたひよこの組
織中の金属濃度はより大きいことを示す。T/C
比が1より小なることはその逆を示す。 比較の目的は無機金属を与えられたひよこに比
較し金属たん白色錯体を与えられたひよこによる
金属同化の増加を例示することであつた。 表は処理開始後10日間の種々の組織における
処理ひよこと対照ひよこに対するT/Cの比を示
す。
【表】
に上昇した
実施例 七面鳥のひなの食餌に金属たん白質錯体を添加
することによる成長の有利な刺戟も測定された。 七面鳥のひなのめんどり(生後1日)を5群に
分け、各群を市販の給餌開始前の食糧上に置い
た。 第1群を対照用とし、補助金属を与えなかつ
た。残りの4群を次のようにして処理した。 群2;毎日経口で(1X)カプセルを与える(表
参照) 群3;毎日経口で(0.1X)カプセルを与える
(表参照) 群4;毎日経口で(0.01X)カプセルを与える
(表参照) 群5;金属たん白質混合物(1X)10gを開始前
の食糧990gと混合して製造した食糧中に金属
たん白質錯体混合物0.01X基準を与える。 1カプセル当りの金属投与量も表で与える。
出発量(1X)の稀釈は乳糖稀釈剤を用い(0.1X)
及び(0.01X)を10の倍率で行つた。
【表】 次に各群に対する平均の毎日の体重を測定し表
に報告した。
【表】 上で説明した結果中特に興味のあるのは、金属
たん白質錯体が食餌に強制的に添加されるのか、
改善のためであるかを問わず、金属たん白質錯体
の各稀釈に対し対照群以上に処理七面鳥ひなの示
した有意的な体重増加である。 さらに七面鳥のひなを使用する前記の評価にお
ける重要な関心事として鳥の若干の死を経験し
た。パラ結腸によるとして診断された死の損失は
対照群及び金属錯体の低い投与基準(群1、3、
4及び5)に現われた。2群のひよこの優れた状
態はパラ結腸に対する抵抗を増加することで金属
たん白質錯体高基準の有利な結果がありうること
を示唆するものである。 金属欠乏が先ず診断され、次に本発明を通じて
修正された発見から導かるべき追加の利益を次の
実施例で説明する。 実施例 1万羽の卵を産むめん鳥を選び、各5千羽の2
群に分けた。同じ市販の産卵鶏の食糧で両群を飼
つた。両群の代表的試料からの羽毛をめん鶏の金
属翼形を測定するため分析した。このようにして
得た金属翼形を若い健康な卵を産むめん鶏からの
羽毛の分析によりつくり上げられたデータを基と
して得た標準の翼形と比較した。欠乏が認めら
れ、この比較に基いて市販の飼料組成物を表に
よつて配合された金属たん白質錯体を用いて修正
した。対照は対応する量の無機金属で飼育した。 表 金属組成物すなわち飼料配合物 カルシウム 4.5% マグネシウム 4.6% 亜 鉛 0.4% 鉄 0.2% マンガン 0.1% 銅 0.04% コバルト 0.02% 上記の金属飼料配合物を市販の産卵鶏食糧1ト
ン当り0.906Kgを基礎として市販の産卵鶏食糧と
十分に混合した。 群1は各金属たん白質として表の金属を受け
入れた。群2は市販飼料食糧1トン当り群1の飼
料と同量かつ同一比の配合金属を受け入れた。し
かし金属は無機金属の形態であつた。60日の期間
で、上記の配合の金属たん白質錯体で処理された
群1のめん鶏は無機金属で処理されためん鶏より
も18210個多くの卵を産んだ。さら卵の品質に及
ぼした非常に好ましい好果が生じていることが判
つた。群1からの卵は群2からの卵より卵を破壊
するに平均0.77Kg多くの圧力を要した。また群1
の卵の内層はより大きな引張り強さを示した。卵
の黄味の分析は群1により産まれた卵中の11.14
%多い亜鉛と、10.50%多い鉄と、6.0%多い鉄を
測定した。 群1により生産された卵の数の増加は高い出産
率を生じたばかりでなく長期間に亘つて出産する
能力をも増加した。表は群に対する最高出産期
及び最高期6ケ月後における1日当り(出産率)
平均1つの卵を産むめん鶏の%として測定した結
果を示す。両群のめん鶏は生後20週で出産を開始
する。
【表】 めん鶏は60日の期間後羽毛が脱け変つた。羽毛
の脱け変る直前、羽の分析は群1が対照群2より
平均10−17%高い金属基準にあることを示した。 実施例 XI 3ケ月最高出産にあつた2500羽の卵を産むめん
鶏を選び、これらの卵を産むめん鶏により産れた
25羽の任意に選ばれたひよこを対照として選ん
だ。ひよこのgm%における平均の血色素基準は
8.7gm%であつた。次にこのめん鶏に実施例
の金属たん白質錯体配合物を補つた食餌を配置し
た。43日後、処理しためん鶏からの卵を抱かせ、
これらの卵からの任意に選んだ(処理した)25羽
のひよこの血色素を分析した。第2群のひよこの
平均の血色素は対照ひよこ8.7gm%に比較して
9.4gms%であつた。この対照ひよこと処理し
たひよことの間の最初の7日の寿命における死の
損失は2.0%から0.8%に減少した。 従つて、卵を産むめん鶏の食餌に金属たん白質
錯体を補給することは彼等の子孫に改良された血
液素を生じ、ひよこの死の損失を減少した。 実施例 XII 鶏類白血症を有すると診断された25羽の卵を産
むめん鶏に普通の飼料成分とともに金属たん白質
錯体を与えた。金属たん白質錯体の配合はカルシ
ウム、マグネシウム及び亜鉛を主要成分とする表
に説明したものと同一であつた。普通この病気
に伴うとさか及び肉垂の黄色外観は30日以内に消
失し、とさか及び肉垂は普通の赤色に戻つた。鶏
は健康的な外観を呈し、死亡損失は無視しうる程
になつた。卵の生産及び卵の外殻品質は30日以内
に通常範囲に帰り、一方卵の巣における破壊は97
%減少した。 実施例 各類が略5万の魚を有する、5つの類のカツト
スロートトラウト(ますの一種)に1トンにつき
各金属錯体配合(表参照)1.5%を添加した飼
料食糧を与えた。5つの類の魚を金属たん白質錯
体を添加してない同一飼料食糧を与えた対照魚の
類と比較した。各類の魚の試料を略1年間2週間
毎に秤量した。飼料転化率、すなわち肉1ポンド
を生ずるに必要な食物量は金属たん白質錯体を添
加した食糧で養つた魚が遥かに高かつたことが発
見された。処理された魚は増した体重0.453Kgに
つき飼料平均0.543Kgを消費し、一物対照のます
は増した体重0.453Kgにつき平均1.9Kgの飼料を消
費した。 実施例 鉄の欠乏に起因する幼児豚の貧血症は歴史的
に、雌豚とそれらの子孫が土壌または牧場に近付
くことなく、とぢこめられる時においても問題と
なる。幼児豚は特にこの型の貧血症にかかり易
い。その理由は彼等の高い成長率、出生における
鉄の低い体内保留、及び雌豚ミルク内の低い鉄含
有率のためである。幼い豚の普通の成長率は僅か
3週間の終りに出生体重の4〜5倍の体重の増加
を意味する。この大きさへの成長率は1日につき
鉄を約7mg保持することを要する。しかしなが
ら、雌豚のミルクは1日につき約1mgだけ供給
し、幼児豚は最初の3または4週間雌豚のミルク
以外の少い飼料を消費する。従つて、鉄の食餌補
助物の必要が容易に理解されよう。 分べんの前後に雌豚に与えた無機の鉄補助物は
雌豚ミルクの鉄含有率を著るしく上げるか、また
は出生した幼い豚の鉄基準を増加することに無効
なことが判つた。幼い豚を処置することは、(a)出
生の4日以内に錠剤または溶液として無機鉄400
〜500mgの経口投与によるか、または(b)初期成長
期間中に鉄−錯体溶液100〜200mgを少くとも2回
注射することにより慣例的に行われる。前記の処
置は、これらの段階により度々処置しても小豚を
して最高の成長を逐げさせるには不十分なため不
適当なことが判つた。この欠点はこの方法を不可
能ならしめる多数動物の取扱い要求と混同され
た。従つて動物からの組織(たとえば血液)を分
析し、雌豚のミルクを通じて小豚に金属を送るこ
とができるに十分な量の適当な金属を雌豚に与
え、食餌を改良してゆくことが最も望ましい。 適当な分析の後、次の表の配合を雌豚に対す
る食餌補助物として調製した。金属はたん白質錯
体として配合した。 表 豚に対する金属たん白質錯体の分析 金 属 組成物% Mg 6.80% Fe 1.86% Zn 1.26% Cu 0.05% Co 0.0024% 表の前記の配合を1つの雌豚群に飼料1トン
につき2.265Kgの割合で与え、無機金属として同
量の金属を第2の雌豚群に与えた。この雌豚の第
2群は対照の役目を果した。処置したものと対照
食糧の2つの任意試料は14mg・鉄/100グラムの
金属含有量を示した。 血液血色素基準は初期(予期された分ベン前30
日)に測定され、小豚が約60日後に乳離れするま
で継続された。小豚の体重と血液血色素の基準は
出生及び離乳に測定した。血色素測定及び小豚の
体重の結果を下表及びに示す。
【表】 * ある小豚は鉄の注射を必要とした。
【表】 前記の実施例において小豚の損失防止のため対
照小豚のあるものに鉄ー錯体の注射を要したこと
は特に強調さるべきであり、それ故対照小豚の血
色素基準は人工的に高くできる。注射をした対照
小豚よりも、処置した雌豚に受乳された小豚は離
乳により高い血色素基準とより重い体重を持つて
いた。 実施例 同様な食餌歴を持つ58匹の雌豚群を無作意に3
群に分割した。群1の雌豚は普通の懐妊と、授乳
食を受け、それらの子孫にはいかなる形態の鉄補
助物も与えなかつた。群2の雌豚も普通の懐妊
と、授乳食を受けたが、それらの小豚は1と15の
日に筋肉内注射により100mgの鉄合成血液を与え
られた。群の雌豚は普通の懐妊と、授乳食を受
けたが、該授乳食には約10重量%の鉄を含む鉄た
ん白質錯体としての鉄500ppmを添加した。他の
形態の鉄補助物が群の雌豚によつて分べんされ
た小豚に与えらことはない。
【表】 上表は群によつて分べんされた小豚が群及
び群よりも離乳時における血色素(Hb)及び
体重において少なく、死亡率において高いことを
示す。群及びを注意深く観察すると、雌豚に
対する鉄たん白質錯体の感銘的な利益を示してい
る。群及びはともに出生及び離乳時に貧血基
準9.0以上の十分な血色素基準を示す。群の小
豚の平均出生体重は群の小豚より0.77g重かつ
た。反復研究した所、雌豚の食餌に鉄たん白質錯
体を補助した時は一貫して67〜113g重い出生率
の相違を示した。群の小豚は群の小豚より離
乳時体重で平均0.40Kgまたは5.2%重かつた。死
亡率の相違は鉄たん白質錯体投与から導かれた最
も重要な利益であつた。この研究においては、雌
豚の食餌を通じて鉄補助物を受けた群の小豚よ
りも鉄合成血液の注射を受けた群(群)におい
て平均2.8倍多くの豚が死んだのである。表に
示した最終記入は死亡と離乳時体重の影響を組合
せた数字である。この記入は群が群より17%
の改良または分べんされた1匹の小豚につき1.25
Kg大なる離乳体重を有することを示す。 上記のことから、鉄たん白質錯体は注射によつ
て鉄合成血液を受けた小豚より高い出生体重と、
低い死亡率及び高い離乳体重を与えたことは明白
である。 前記のことから、生物学的に許容しうる形態で
驚くべき有利な効果が動物に必須な金属を利用さ
せることから生ずることは明らかである。動物に
容易に利用されこれら必須の金属に関しては、動
物はもはや無機金属からそれ自身のたん白質錯体
を合成する必要はなく、かくして動物の生物学的
能力の個々の相違は金属の不適当な栄養学的基準
に責任をもつ必要はもはやないのである。 さらに選れた動物の金属基準の標準と、その標
準との比較の決定を確立するために、健康な動物
の組織中の金属基準を測定することは人に適当な
正しい食餌補助物を処方させるものである。 実施例 金属たん白質錯体は約7.5以上の、好ましくは
8乃至10のPHの塩基性溶液中で形成されると教え
られて来た。 次の組成物はこれら教示の活性を例証するため
につくられた。 放射性のZn65912マイクロキユリーを含む
ZnCl20.073Mマイクロリツトルを次のように混合
した。 A L−ロイシン0.076M10マイクロリツトルを
亜鉛と約3.5のPHで混合し(アミノ酸と亜鉛の
等モル比)、水酸化ナトリウム20マイクロリツ
トルでPH7に調整した。 B L−ロイシン0.076M20マイクロリツトルを
亜鉛溶液とPH約3で混合した。(アミノ酸対金
属の2:1の比で)水20マイクロリツトルを添
加した。 C L−ロイシン0.076M20マイクロリツトルと、
Na2CO30.13M20マイクロリツトルとを亜鉛溶
液と混合しPH9で金属たん白質錯体を形成し
た。 上記各配合は単位投薬量を表わす。 体重160g±8gの白色雄ねずみ6匹を組み合
せて2匹のねずみの各組等重量となるようにし
た。各配合の3溶液を注意して混合投薬を調製し
た。各ねずみはエーテルを用いて穏かに鎮静させ
エツペンドルフピプツトを使用して経口的に投与
した。各ねずみは一匹が混合物Cをかなりなだめ
すかした後大半を飲んだ以外は容易に混合物を飲
んだ。ねずみは投薬前16時間の間しばられてお
り、投与後直ちに普通の餌と水に戻された。 46時間後、ねずみはぎせいにされ、解剖されて
各動物から血液、肝臓、左腎臓、心臓骨格筋及び
脳を除去した。混合物Bを与えた1つの動物は左
の腎臓が普通の大きさの僅か1/20であつた。Zn65
はこのねずみの筋肉または脳から発見されなかつ
た。それ故このねずみからの結果は利用しなかつ
た。組織の試料を乾燥し、秤量し、それから核シ
カゴモデル8731速度計及び核シカゴモデル8770デ
ジタルスケーラーを使用し計測した。表で与え
られた価は1mgにつき毎分補正された計測数は、
混合物Bを除いた2匹の動物の平均である。
【表】 CをA及びBで割ることによつて、亜鉛たん白
質錯体(C)は混合物Aより1.46倍大きな金属吸収
と、混合物Bより1.20倍大きな吸収を与えたこが
判る。 実施例 実施例の方法を放射性の鉄(Fe59)を使用
して追試した。各単位投与は次のようにした。 A 放射性のFe59マイクロキユーリーを含む
0.050MのFeSO4−7H2O10マイクロリツトル。
0.050ML−グルタミン酸10マイクロリツトル、
溶液をPH6に導くためのNaOH40マイクロリ
ツトル B 放射性のFe5910マイクロリツトルを含む
0.050MのFeSO47H2O10マイクロリツトル。
0.076MのL−ロイシン20マイクロリツトル、
PH3をうるための水40マイクロリツトル。 C 放射性Fe5910マイクロキユーリーを含む
0.050MFeSO4・7H2O10マイクロリツトル。
0.076ML−ロイシン20マイクロリツトル。PH9
において鉄たん白質錯体を形成するための
0.13MNa2CO3の40マイクロリツトル。 体重133g±5gの6匹の雄ねずみの組をつく
り、実施例のように投薬し、組織を除去、乾
燥し、結果を計数し表XIに報告した。
【表】
【表】 再びA及びBによつて割ることにより鉄たん白
質錯体(C)は混合物Aよりも2.60倍多い吸収を与
え、混合物Bよりも2.24倍多い鉄吸収を与えた。 及びの2つの実施例においては、混合
物A及びBは金属たん白質錯体ではなかつたが、
混合物Bでは各場合にアミノ酸対金属の比は少な
くとも2:1であつた。 実施例 次の研究は動物が緩衝された金属たん白質錯体
を吸収する方法を例示するために行われた。白色
の研究室ねずみを実験ねずみとして選び、ピペツ
トを用い直接ねずみの胃に投与することにより等
量の塩化亜鉛を与えた。亜鉛対メチオニンのモル
比はねずみ及びに対し1対2であり、PHは次
表により調整した。
【表】 ロリツトル
ねずみは普通の食餌で新陳代射かごに入れて、
1週間観察し、その間、ふん便を集めた。週末
に、ねずみをぎせいにし、全排出物を対照と比較
して放射性をシンチレーシヨン計数により測定し
た。次の量のZn65が各ねずみから排泄されたこと
が週間に集めた排泄物を測定して判つた。 排泄された全投与% ねずみ 52% ねずみ 12% ねずみ 36% 対照動物においては、Zn65の半分以上が失われ
た。PH10で投与されたねずみにおけるZn65のメ
チオニン錯体の保持はPH7で投与されたねずみ
のZn65メチオニン錯体保持よりも著るしく良好で
あつた。しかし両方ともZn保持においてねずみ
にまさる著るしい改良を示した。 実施例 実施例を対照としてFe59SO4を用い実質上
反復した。溶液をピペツトにより胃中に経口投与
した。各ねずみは溶液20マイクロリツトル中に
Fe5936.7マイクログラムを受けた。ねずみはメ
チオニン溶液を、ねずみはグリシン溶液を投与
され、両方とも金属対アミノ酸、1対2のモル比
でPH10に緩衝された。週末に、ねずみをぎせいに
し、種々の器管部分をシンチレーシヨン計数によ
りFe59の分析をした。 次に結果を得た。 1グラムにつき毎分計数を補正
【表】 上に報告された結果は極めて劇的なものであ
る。緩衝されたFe59たん白質錯体を投与されたね
ずみ及びによつて保持されたFe59の量はふん
便分析によつて示されたようにねずみより著る
しく高かつた。組織中に保持された金属の量は殆
んどあらゆる場合に非常に高かつた。しかしなが
ら、分析のため完全な器管が除去されなかつたた
め、詳細な結果は計算できなわつた。 上例で使用された緩衝系はアミノ酸−NaCH溶
液及びPH約10の緩衝溶液を生ずる溶液1リツトル
につき重炭酸ナトリウム(NaHCO3)6.5グラム
及び炭酸ナトリウム(Na2CO3)13.2グラムの溶
液を含む。 実施例 金属たん白質錯体の緩衝効果をさらに実証する
ため、一夜間拘束しておいたねずみに次の試験を
行つた。各ねずみは次の放射性カルシウムの投与
を十二指腸への注射によつて与えられた。 ねずみ 蒸留水中のCaCl2溶液250マイクロリツトル
(Ca、1mg)Ca56Cl2としての蒸留水40マイクロ
リツトル(40マイクロキユーリーCa45) ねずみ NaOH及びアミノ酸でPH7に緩衝され、アス
パルチン酸カルシウム2モル、グリシン2モル、
及びメチオニン1モルのモル比で含む蒸留水中の
CaCl2溶液(Ca、1mg)250マイクロリツトル Ca45Cl2としての蒸留水(40マイクロキユーリ
ーCa45)40マイクロリツトル ねずみ NaHCO3/Na2CO3を以てPH10に緩衝した外は
ねずみと同一。 ねずみは1週間普通の食餌を与え、ふん便を集
めた。一週間の終りに、ねずみをぎせいにし、全
ふん便と組織部分をシンチレーシヨン計数によつ
て分析した。 得た結果は次のようであつた。
【表】 PH7におけるよりもPH10に緩衝された組織にも
つと多くのカルシウムたん白質錯体が同化される
ことが組織の計数から明白である。しかしなが
ら、カルシウムたん白質錯体は対照カルシウム塩
よりも緩衝されたPH7でより多く吸収されたこと
も明らかである。 ふん便に関する限り、緩衝された(PH10)カル
シウムたん白質錯体におけるよりも単なる対照有
機塩(ねずみ)において約4倍程の多くのカル
シウムが排泄されることが判つた。さらに、PH10
のたん白質錯体はPH7の緩衝錯体よりも約2倍の
カルシウム保持効果があつた。このようにして、
緩衝することは金属たん白質錯体溶液の安定性を
促進し、かつ種々の組織への同化を改良する点で
疑もなく助けになると思われる。 実施例 XI 上例は約PH10の緩衝系が、ある種の金属の生き
ている組織への同化を改良することを示す助とな
つている。しかしながら、このPHはすべての金属
に対し最適ではない。ある金属はさらに低い緩衝
範囲内で実際によりよく吸収されている。目的は
投与さるべき金属に対する最適PH範囲を見出し、
維持することである。これは経験的に各金属たん
白質錯体に対し確立できることである。 例えば、マンガンはより多い塩基性の系に代り
約PH7においてたん白質錯体としてよりよく吸収
され、Mn(OH)2を形成し易い。 マンガンとカルシウムでもまたそれらが不活性
の炭酸塩を形成し易い点で炭酸塩緩衝溶液と同様
には作用しない。 PH7の緩衝されたマンガンたん白質錯体の吸収
能力を下記に示す。Mn54を使用する2つの溶液
は次のようにして調製した。 溶液 MnCl2としてのMn100mgを含む蒸留水250マイ
クロリツトルMn54Cl2としてのMn54溶液マイク
ロリツトル(14.3マイクロキユーリー) 溶液 MnCl2としてのMn100mgを含む蒸留水250マイ
クロリツトル、Mn54Cl2としてのMn54溶液50マ
イクロリツトル(14.3マイクロキユーリー) 全マンガンのモル比に基いて、溶液はマンガン
1モルにつき、アミノ酸−−メチオニン、グリシ
ン、アスパルチン酸及びグルタミン酸各2モルを
含んでいた。この溶液をアミノ酸と互に反応する
NaOHを用いPH7に緩衝した。 調製した溶液を研究所のねずみ(与えた溶液に
よりねずみ及びねずみを札を貼つた)の十二
指腸に注射した。これらのねずみは1週間普通の
食餌を与え、次にぎせいにした。それからマンガ
ンたん白質錯体の吸収を示すものとして組織をシ
ンチレーシヨン計数により測定した。結果は次の
ようであつた。
【表】 上表から注目されるように、殆んど全計数は対
照ねずみにおけるよりもマンガンたん白質錯体
を投与したねずみにおいて高かつた。これら動
物からの尿及びふん便の計数は得られなかつた。 実施例 XII 上の実施例は単離したアミノ酸または酸の限定
された組合せとの緩衝金属キレート錯体の同化を
例示するものである。この例は加水分解したたん
白質(ジ及びトリペプチド)を効果的なものとし
て使用しうることを示す。この例はさらに母から
生れてない胎児へと安定化された金属たん白質錯
体の胎盤移動を例示する。この試験にはミンクが
選ばれ鉄が金属たん白質錯体に選れた。これはミ
ンク生産の多くの権威者がミンクは母体から子へ
の鉄の胎盤移動に困難があると信じていたために
行われた。 2匹の妊娠しているミンクを別々に囲い20〜24
時間つないでおき、次にFe59放射性アイソトープ
5マイクロキユーリーを含む鉄24.17ミリグラム
を与えた。ミンク第1号にはFe59SO4の形態にあ
る鉄を与えたが、この鉄はジ及びトリペプチドの
形の加水分解されたたん白質にキレートされ、
NaHCO3/Na2CO3溶液でPH10に緩衝されたもの
であつた。ミンク第2号にはFe59SO4としての同
量の鉄与えた。各場合にアイソトープは25グラム
の食料と混合され、ミンクの摂取により消費され
た。子を産む前15日各ミンクに鉄を投与した。各
ミンクからのふん便と尿を集めて排泄されたFe
の量を測定した。測定は投薬4日後及びぎせいの
時に記録した。投薬後15日に各ミンクをぎせいに
し種々の生物的組織をシンチレーシヨン計数によ
り放射性鉄で測定した。測定は母と子のヘモグロ
ビン及びヘマトクリツトにより行つた。得た資料
を次の2つの表に示す。
【表】
【表】 上のデータから数種の結論がひき出せる。緩衝
された鉄たん白質錯体を投与されたミンク1号中
に保持されたFeの量はFe2SO4で投与されたミン
ク2号中に保持された量よりも65%大なることは
直ちに明白である。それを他の方法で述べると、
緩衝された鉄錯体中の鉄の約70%は新陳代謝し、
これに反しFe2SO4で処置されたミンク中には僅
か42.7%が保持された。 4日後に排泄された鉄の量を最終分析で比較す
ると、ミンク2号では初め投与した鉄の33.5%が
吸収されたが、新陳代謝はされず、結局は投与後
4日と15日目との間で除去された。ミンク1号で
は吸収された鉄たん白質錯体の約8%だけが後で
除去されるが、新陳代謝はされた。データは鉄た
ん白質錯体としての鉄の測定しうる量が胎盤移動
(42.3c.c./分)にありミンク1号から子に移つた
が、これに反し、ミンク2号からの子における
Fe59は殆んどはつきりしない。(1c.c./分)血色
素とヘマトクリツトの測定は対照よりも鉄たん白
質錯体を投与したミンクに高かつた。鉄たん白質
錯体は組織の計数により示されたようにさらに容
易に血液、皮膚及び器管において利用される。90
%が血液である脾臓は対照Fe2SO4からよりも緩
衝された鉄たん白質錯体から約50%多くの鉄を含
んでいる。これは鉄たん白質錯体が対応する
Fe2SO4よりもヘモグロビンを形成するのによい
ことを証明するので重要である。最終的にトリペ
プチド及びジペプチドの形における加水分解され
たたん白質は個々のアミノ酸のように消化管から
血液流を金属を移送するため金属たん白質錯体を
形成するため緩衝された金属との錯化のためのリ
ガンドとして効果のあることを示す。 次の実施例は食料中にまたは食料上に少なくと
もも2つのトリペプチド、ジペプチドまたはアミ
ノ酸リガンドを含有する金属たん白質錯体の混合
を例示する。金属たん白質錯体は共有の形態で利
用することができる。 小麦粉またはパン製品として使用する時、たん
白質錯体として利用しうる生成物の金属含有率は
約0.00001〜0.001重量%で変動しうる。 実施例 0.453Kgの小麦粉につき鉄たん白質錯体として
の鉄50mgを含む小麦粉をジヤクソンビルフロアー
スタビリテイーキヤビネツト中に入れる。この箱
内の1週間は普通環境条件下の1ケ月に等しい。
18週の終りにさびの斑点は生じなかつたし、金属
たん白質錯体及び小麦粉は完全な安定さを保つ
た。 実施例 トリペプチド、ジペプチド及びアミノ酸に入れ
たキレート化された鉄の生物利用性と安定性は、
工業において標準と考えられる硫酸鉄に対し比較
され、各実験においてもつと容易に利用しうるこ
と、そして硫酸鉄よりもさらに安定なことが判つ
た。 実施例 鉄たん白質錯体の適用性を証明する目的で2つ
のパンの塊をつくり薄く切つた。1つの塊は各薄
片にたん白質錯体として鉄4mgを、他は各薄片に
たん白質錯体として鉄8mgを含んでいた。各塊は
0.679Kgを含むと計算され、1給付につき2片を
表わす24片をつくつた。鉄におけるRDAは毎日
18mgである。 パンは次のようにしてつくられた。 配 合 活性乾燥イースト 1包み 水 1/2カツプ 加熱したミルク 2カツプ 砂糖 食卓さじ2杯 塩 茶さじ2杯 シヨートニング 食卓さじ1杯 篩分した白色小麦粉 6カツプ 混合物を等分に分け、1部に対し鉄たん白質錯
体としての鉄96mgを混合した。他の混合物は鉄た
ん白質錯体として鉄192mgを含んでいた。 処方物を混合し、普通の方法で処理し、膨張さ
せた。生ぱんを204.5℃で35分間焼いた。焼いて
つくり上げた後、さびの斑点を検査した。何も発
見されず、次にこれを貯蔵した。貯蔵後のパンは
鉄を全く含まないパンよりも優れていた。 別の金属キレートはまた鉄の代りにマグネシウ
ム、マンガン、銅、亜鉛、コバルト、カルシウム
またはいずれか他の必須2価金属のようなものを
使用することができる。 この強化はパンのみに適用しない。例えば、金
属キレート化物は濃厚な小麦粉、濃厚な自己膨張
小麦粉、濃厚な臭素化小麦粉、調製され、または
調理されるばかりの朝食の穀物、鶏材料、米、大
豆、穀粉、穀粒、濃厚パン、ロールパン、甘パ
ン、クツキー、ケーキ及びねり粉製パンなどに添
加することができる。 金属たん白質錯体は調理油に混合すること及び
吸収させること、あるいは前記油の中で調理され
た食品中または食品上に調理油から吸収させるこ
ともできる。かような食品の代表的なものはポテ
トチツプ、コーンチツプ、フレンチフライ、ドー
ナツ及び外の十分にあげたねり粉製品及びコーン
ドツク、十分にあげたくるまえび及びひなどりな
どのバターで掩われた肉などである。 金属錯体は一般に調理油3.78につき金属0.2
〜2.0グラムの範囲内の量で使用できる。これら
の濃度では、金属たん白質錯体は調理油中で悪臭
を阻止することが発見された。金属錯体の食品中
または食品上への吸収率は吸収された油中のたん
白質錯体の量に略比例するものと考えられる。た
ん白質錯体は実質上油に不溶であるから、油は絶
えずかき混ぜ、または撹拌を要する。 植物油及び動物油の両方を使用できる。かかる
明の代表はとうもろこし、やし、ココナツ、落化
生及びべに花油で、動物脂肪は水素化及び非水素
化物のいずれでもよい。 次の実施例が例示である。 実施例 190.5℃に保持した水素化したやし及びココや
し油混合物を含む撹拌器付槽内に、油3.78につ
き約1.5gの亜鉛、1.8gの鉄及び0.2gの銅を含む
鉄、亜鉛及び銅のたん白質錯体混合物を添加し
た。市販のポテトチツプ薄切器で薄片にしたポテ
トを高温油中で、ちぢれた淡黄金褐色となるまで
調理し、こゝで調理したポテトチツプを油から移
し、油を除いた。チツプを分析し、ポテトチツプ
56.7gにつきたん白質錯体の形態の亜鉛6.0mg.、
鉄7.2mg及び銅0.8mgが見出された。 実施例 水素添加したとうもろこし油を含む撹拌機付小
容器に、油3.78につき鉄1.5g、マグネシウム
0.5g、及び亜鉛1.2gを与えるに十分な量の鉄マ
グネシウム及び亜鉛たん白質錯体混合物を添加す
る。油を温度約204.5℃に保持し、絶えず撹拌し
た。イーストを除いたドーナツツねり粉を出来上
るまで高温の油中で調理し、ドーナツの油をきつ
た。分析の結果、ドーナツツは113.4gに対し鉄
約9.7mg、マグネシウム3.2mg、及び亜鉛7.8mgを含
んでいた。 実施例 絶えず油を過して再循環する槽に、油とたん
白質錯体の形態で各金属約0.5グラムを与えるに
十分な量の鉄、マンガン、銅及びカルシウムたん
白質錯体の混合物を添加した。油を163〜177℃の
温度に保つた。ひな鳥の脚をこねもの中に漬け、
調理されるまで油中に置き、次に移して油を切つ
た。分析の結果、たん白質錯体は調理油中のたん
白質錯体の濃度に略比例した量でこねものの表面
上に吸収されていることを示した。 金属錯体により強化することのできる肉と肉の
味付製品は名を挙げるに多すぎる。自家製及び野
生の両方について、いかなる型または種類の肉で
もよいようにいかなる製法でも使用できる。かよ
うな製品の代表的なものはスイス風ステーキ、シ
チウ、及びボローニヤ、サラミ及び缶入りまたは
びん入肉のような処理した肉、ステーキ、チヨツ
プ、ロースト、ハムバーガー、合成植物たん白質
及び同種の製品である。かような製品は金属たん
白質として約0.00001〜0.01重量%の金属を含み
うる。 金属たん白質錯体は製品の風味を増強できる
が、調味料、薬味の代用品または他の風味増強材
料としては考えられない。 次の実施例を例示する。 実施例 283.5gのビーフステーキを2g・の塩で味付
けして焼肉用につくり、このステーキに粉にした
金属錯体の混合物を添加したが、この場合、たん
白質錯体内の金属含量は亜鉛7.5mg;鉄9mg及び
銅1mgであつた。ステーキは味付けされ次に出来
上るまであぶられた。ステーキは金属たん白質錯
体として添加された各鉱物RDAの5%を含んで
いた。 実施例 シチユー肉0.906Kgを、水1カツプ;肉のたれ
茶さじ2杯;細断した4つのししとうがらし;厚
く切つた人参6;たちじやこうそう;まんねんろ
う及びめぼうきの混和;カリフラワー1頭;玉ね
ぎ2個、月桂樹の葉2枚;トマトソース1缶;及
び亜鉛、鉄及び銅たん白質錯体(亜鉛54mg、鉄45
mg及び銅6mg)とともに混合してつくつた。この
シチユーを調理ができ上るまで徐々に沸騰させ
る。このシチユーは6人分で、1人分にたん白質
錯体として添加された各金属のRDA5%を含む。 実施例 XI 0.906Kgのしか肉、226gの加工したチーズ、2
つの適宜細断した玉ねぎ、風味用こしよう、1缶
のチリこしよう、0.5缶の濃縮乳、茶さじ1/4のに
んにく粉、茶さじ1/2のセロリー塩及び45mgの鉄
アミノ酸キレートとしての鉄を混合して「チリこ
しようサプライズ」を調製した。混合物を調理
し、6人分に分けた。各々は鉄たん白質錯体とし
ての鉄RDA5%を含んでいた。所望ならば、しか
肉の代りに0.906Kgの肉味付け大豆粉稀釈剤を使
用することもできる。 多数の追加の実施例または処方を加えることも
できるが、上例は本発明のこの部分を適当に記載
するに十分なものと信ずる。しかしながら、多く
のこれ以上の適用例はこの技術の熟練者には明白
と思われる。 食品に必須な2価金属を添加する他の便宜な方
法は金属たん白質錯体を調味料及び薬味と混合す
ることである。殆んどどのような調味料または薬
味でも使用できる。しかし、塩化ナトリウム(製
パン用の塩)、塩化カリ及びグルタミン酸モノナ
トリウムなどのアルカリ金属塩が選れる。製パン
用の塩は玉ねぎ、にんにく及び他の従来の味付け
材料で調理される。金属たん白質錯体の各金属は
味付け材料または薬味の0.001〜0.1重量%の範囲
でたん白質錯体に含まれる。次の実施例から見ら
れるように、トリペプチド、ジペプチド及びアミ
ノ酸とキレートした2価金属は栄養物に関して安
定である。ポテトチツプ、コーンチツプ、ナツ
ツ、スパイス、クツキーまたはケーキ、あるいは
味付材料または薬味が入れられた他の食品も実質
上使用できる。 ある場合には、金属錯体はだめになるのを遅ら
せる。これは金属たん白質錯体を含まない対応製
品より長い寿命を製品に与える。 次の実施例は例示のためのものである。 実施例 XII 馬鈴署を皮むきし所定の大きさに薄切りしてポ
テトチツプをつくる。次にこれを水添したやし油
のような油中で十分にあげる。あげ油から移した
後、栄養価を高めた製パン用の塩で味付けする。
市販の味付け物を利用する市販のポテトチツプ装
置で次の実験を行つた。ポテトチツプの給付は略
2オンス(57グラム)に近いので、それを標準と
して使用した。高温にあげたポテトチツプ各57g
上に7.5mgの亜鉛、9.0mgの鉄及び1.0mgの銅を与え
るに十分なアミノ酸キレートで強化した
Nacl1.14gから成る混合物を添加した。それ故、
各金属は1つの給付につき約5%のRDA(推せん
された毎日の許容量)から成るものであつた。 触知しうること、あるいは味の鑑定研究は試験
を管理する人及びポテトチツプを味付けする人
が、どれが塩で強化したポテトチツプか、どれや
塩化ナトリウムだけを有するものかわからないよ
うに両眼をふさいだことを基とした15人の志願者
により行われた。一連の試験後、97%の試験デー
タは強化したポテトチツプが対照チツプより優れ
た味の品質を持つていたことを示した。僅か3%
の試験が相違を探知されなかつた。 味の卓越性に加えて、対照チツプに比較した処
理チツプの貯蔵及び悪臭の研究は強化したチツプ
または処理したチツプが対照チツプより2週間長
い寿命を有していたことを例証した。 実施例 鉄アミノ酸キレートで強化された製パン用の塩
の12ケ月間の両立性の研究はキレートの酸化も、
還元も示さなかつた。さらにキレートは吸湿性で
も、潮解性でもなかつた。 上記の研究はポテトチツプまたは他の材料に適
用されるベーコン味付け、バーベキユウ味付け及
び玉ねぎ味付け塩のような他の調味材料にも等し
く適用できる。 必須の金属に不足な食品生成物の種類は主に砂
糖から成るものである。次の実施例から判るよう
に、トリペプチド、ジペプチド及びアミノ酸でキ
レートされた2価金属はキヤンデー、ジヤム、ゼ
リー、シロツプ、ママレード、トツピング(食後
の菓子)、または実質的にいかなる別の砂糖製品
にも安定である。 ある場合には、金属錯体は駄目になるのを遅れ
させる。すなわち、金属錯体を含まない対応する
生成物よりも長い寿命を製品に与える。金属たん
白質錯体の形態をなす生成物中の各金属の量は生
成物の約0.001〜1.0重量%の範囲内で変動する。 次の実施例を実証として示す。 実施例 大きななべの側面にバターを塗り、砂糖2カツ
プ及びリーム473mlを混合してキヤラメルキヤン
デーをつくつた。混合物をなべ内で3分間沸騰さ
せた。473ml以上のクリームを、混合物が均一に
なるまで熱い混合物中に徐々に加えた。次に57g
のココナツツバターと、茶さじ1/2の塩を添加し
た。熱したブドウ糖、1 1/3カツプを撹拌しなが
ら添加し、混合物を約250〓(121℃)の温度で調
理した。熱い混合物を移し、少し冷却し、この
時、茶さじ1杯のバニラを、亜鉛10%含む亜鉛た
ん白質錯体9.1gと、鉄12%を含む鉄たん白質錯
体37.1gとともに添加した。バニラ及び金属たん
白質錯体は配合されて均一な混合物を形成する。
このようにして形成したキヤラメルを冷却した油
をひいた大ざらに注ぎ入れ、直径約2.5センチの
ロールに延し、1.25センチの薄片に切つた。 実施例 トツピング(食後の菓子)として使用するため
のキヤラメルシロツプを1.1のかえで糖密を沸
騰させてつくつた。0.473のクリームを絶えず
撹拌しながら熱いシロツプに加えた。次に沸騰す
るブドウ糖1カツプを撹拌しながら加えた。この
シロツプを約93℃まで煮てから一部を放冷し、
こゝでバニラ茶さじ1杯を、銅15%を含む銅たん
白質錯体30.3gとともに添加した。シロツプを容
器に注入し、急冷した。 実施例 手つかずの皮をむいた薄切りりんごを水で掩
い、りんごの薄片を軟かくなるまで煮て、りんご
ジエリーをつくつた。煮たりんご水混合物をゼリ
ー袋を介して押し付け透明なりんごジユースをつ
くつた。ジユース4杯と砂糖3杯とを加熱し、急
速に約104℃で沸糖させ次に火を消した。亜鉛10
%を含む亜鉛たん白質錯体を添加して0.005%の
亜鉛含有率を有するゼリーを製造し、これを清潔
な殺菌した容器に注入し、パラフイン蝋で密封し
た。 実施例 よく熟した桃の薄片を桃が容易にパルプ状に押
しつぶされるまで煮て桃ジヤムをつくつた。桃の
繊維と、砂糖の等容量を混合し低い加熱上で20〜
30分煮て所望の堅さとした。亜鉛とマンガンとの
混合物たん白質錯体を添加して亜鉛含有率0.01%
及びマンガン含有率0.005%を有する桃ジヤムを
得た。熱いジヤムを殺菌したガラスびん中に入れ
パラフイン蝋で密封した。 上記の例は数が多く、種々異なるが、これらは
その種々の態様において、本発明を例示するに必
要なものと考える。すべては安全で効果的な方法
で生理的組織中の必須2価金属の基準を高めるよ
う計画された方法と配合とに指向されている。し
かしながら本発明は実施例に限定されないが、特
許請求の範囲及びこれと同等なものと一致するも
のである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 トリペプチド、ジペプチド及び天然のアミノ
    酸より成る群から選れた少なくとも2つのたん白
    質分解生成物リガンドと温血動物の組織内に必須
    な2価金属とのキレート状の新陳代謝と同化しう
    る金属錯体の有効量を含む担体よりなる温血動物
    組織中の必須2価金属基準を上昇させるための組
    成物。 2 金属錯体における金属がカルシウム、マグネ
    シウム、亜鉛、鉄、マンガン、銅、コバルト、モ
    リブデン、クロム及びバナジウムより成る群から
    選れる特許請求の範囲第1項記載の組成物。 3 組成物が担体と混和され、かつ錠剤、カプセ
    ル、シロツプ、粉末粒またはペレツトの形態に配
    合された特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 4 組成物を比較的一定したPHの溶液中に保持し
    うる緩衝剤を更に含む特許請求の範囲第3項に記
    載の組成物。 5 緩衝剤がリン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、アミ
    ノ酸塩の塩基結合物及びその混合物より成る群か
    ら選れるようにした特許請求の範囲第4項に記載
    の組成物。 6 緩衝剤が金属たん白質錯体を比較的一定な7
    〜11のPHに保持しうる特許請求の範囲第5項に記
    載の組成物。 7 緩衝剤が炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウ
    ムの混合物である特許請求の範囲第6項に記載の
    組成物。 8 緩衝剤が1つまたはそれ以上のアミノ酸と、
    水酸化ナトリウムとの混合物である特許請求の範
    囲第7項に記載の組成物。
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