JPH0124131B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 鎮痛性及び抗炎症性に有効な一単位投与量の
イブプロフエン成分と、イブプロフエンの鎮痛性
及び抗炎症性の開始を早めそして高める量のカフ
エインから成るイブプロフエン用のイブプロフエ
ン相剰化補助剤とから成り、鎮痛性及び抗炎症性
治療を必要とする哺乳類生物において開始が早め
られ及び高められた鎮痛性及び抗炎症性反応を誘
発させるための薬学的組成物。 ２ イブプロフエン50〜600mgを含む、前記請求
の範囲第１項記載の薬学的組成物。 ３ 前記補助剤がカフエイン60〜200mgから成る、
前記請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。 ４ イブプロフエン50〜400mgを含む、前記請求
の範囲第３項記載の薬学的組成物。 ５ イブプロフエン50〜150mgを含み、前記補助
剤がカフエイン65〜150mgから成る、前記請求の
範囲第４項記載の薬学的組成物。 ６ イブプロフエン175〜250mgを含み、前記補助
剤がカフエイン65〜150mgから成る、前記請求の
範囲第４項記載の薬学的組成物。 ７ イブプロフエン300〜400mgを含み、前記補助
剤がカフエイン100〜150mgから成る、前記請求の
範囲第４項記載の薬学的組成物。 ８ 非毒性の薬学的に受け入れることのできる不
活性担体を更に含む、前記請求の範囲第１項記載
の薬学的組成物。 ９ 経口投与用の組成物である、前記請求の範囲
第８項記載の薬学的組成物。 １０ 錠剤又はカプセル用の組成物である、前記
請求の範囲第９項記載の薬学的組成物。 １１ 経直腸投与用の組成物である、前記請求の
範囲第９項記載の薬学的組成物。 １２ 坐薬用の組成物である、前記請求の範囲第
１１項記載の薬学的組成物。 １３ イブプロフエン50〜400mgを含む、前記請
求の範囲第２項記載の薬学的組成物。 １４ 前記補助剤がカフエイン60〜200mgから成
る、前記請求の範囲第１３項記載の薬学的組成
物。 １５ イブプロフエン450〜600mgを含み、前記補
助剤がカフエイン100〜150mgから成る、前記請求
の範囲第１項記載の薬学的組成物。 発明の分野 本発明は、イブプロフエンとカフエインとを含
む物質の新規薬学的組成物に関する。 背景技術 イブプロフエン、すなわち（±）２−（ｐ−イ
ソブチルフエニル）−プロピオン酸は構造式 で表わされる。前記化合物は、鎮痛及び解熱活性
をもつ非ステロイド系抗炎症性医薬品として周知
であり、末梢活性があり、そしてプロスタグラン
ジン合成を示す。イブプロフエンは現在モトリン
（Motrin ）としてアメリカ合衆国において市販
されており、経口投与用の300、400及び600mg錠
剤の形で利用することができる。軽度ないし中程
度の痛みの治療に対しては、４〜６時間毎に400
mgであつて１日の投与量合計が2400mgを越えない
ことが一般に推奨されている。急性の発赤拡張突
起（flare−ups）の治療並びに変形関節炎及び骨
関節炎の長期処置に対しては、１日に３回又は４
回の300mg、400mg又は600mgが推奨される。フイ
ジシヤンズ・デスク・リフアレンス
（Physicians′ Desk Reference）、第35版、1981
年、第1831〜1833頁も参照されたい。 カフエイン、すなわち３，７−ジヒドロ−１，
３，７−トリメチル−1H−プリン−２，６−ジ
オンは構造式 で表わされる。この物質は従来から、頭痛の治療
に静脈内投与で単独に使用し、そして選んだ医薬
品と組合せても使用してきた。鎮痛性アスピリ
ン、アセタミノフエン及びフエナセチンの１種又
はそれ以上を種々の量のカフエインと組合せて含
む組成物は従来から市販されている。これらの組
合せの例としてはエキセドリン（Excedrin ）、
アナシン（Anacin ）及びエイ・ピー・シー
（Ａ・Ｐ・Ｃ）として市販されている公知の製品
がある。これら混合物の非ステロイド系鎮痛性成
分は以下の各構造式で表わされる。 【式】 【式】【式】 多くの当業者は前記のようなカフエイン／鎮痛
剤組合せ製品の薬効を証明しようと努力してき
た。カフエイン及び鎮痛剤に関する文献の広範な
概観が刊行され〔「店頭販売の医薬品：店頭販売
の内部鎮痛性、解熱性及び抗リウマチ性生成物に
ついての論文の確定」、フエデラル・レジスター
（Faderal Register）、1977年、42（131）：35482
〜35485〕、数種の関連する追加の論文が発表され
ている。カフエイン鎮痛剤についての動物研究の
ほとんどはラツトに関して実施されてきた。ウイ
リアムス（Williams）〔トキシコロジイ・アン
ド・アプライド・フアーマコロジイ
（Toxicology and Applied Pharmacology）、
1959年、１：447〜453〕は実験的な痛みを利用し
て、カフエイン単独ラツトに対し鎮痛効果を奏す
ること及びアスピリンと組合せた場合にはその効
果が相加的に現われるが相乗的には現われないこ
とを見い出した。ヴイネガー（Vinegar）等〔プ
ロシーデイングス・オブ・ザ・ソサイエテイ・フ
オー・エクスペリメンタル・バイオロジイー・ア
ンド・メデイシン（Proceedings of the Society
for Experimental Biology and Medicine）、
1976年、151：556〜560〕は10年後に、ラツトに
おいてカフエインがアスピリンの急性抗炎症性及
び鎮痛性活性を相乗的に増やすことを見い出し
た。シーガース（Siegers）〔フアーマコロジイー
（Pharmacology）、1973年、10：19−27〕はアセ
タミノフエンと共にラツトに与えたカフエインの
経口投与量（10、50及び100mg／Kg）の効果につ
いて研究し、カフエインがその吸収を阻害するこ
と及びその血清濃度を低下させることを見い出し
た。彼は、胃平滑筋におけるカフエインの弛緩効
果の結果として遅れて胃が空虚になることが、カ
フエイン存在下での経口投与医薬品の吸収減少の
恐らくは原因であることを示唆した。この発見に
反し、アセタミノフエン痛覚消失はカフエインに
よつて減少しなかつた。ウイリアムス並びにヴイ
ネガー及びその共同研究者と同じく、シーガース
もカフエインそれ自体が鎮痛活性をもつことを見
い出していた。研究したカフエインの最少投与量
すなわち痛覚消失を示さない投与量においての
み、アセタミノフエン誘導痛覚消失の減少があつ
た。より最近の文献においてシーガース等〔アー
チ・インタ・フアーマコダイナ（Arch.Int.
Pharmacodyn．）、1981年、251：237〜254〕はラ
ツトにおけるカフエインの抗炎症性鎮痛活性効果
を示した。更に彼はカフエインとアスピリンとア
セタミノフエンとの組合わせ及びカフエインとア
スピリンとフエナセチンとの組合せが低投与量に
おいて、少なくとも相加作用に基づいて予想され
る程度の抗炎症性鎮痛効果を示し、高投与量にお
いては相乗効果を示唆する結果が得られることを
見い出した。ジールツ（Giertz）及びジユルナ
（Jurna）〔ナトウルヴイツセンシヤフテン
（Naturwissenschaften）、1957年、44：445〕並
びにフクス（Fuchs）及びジールツ〔アルツナイ
ミツテルフオルシユ（Arzneimittelforsch）、
1960年、10：526〜530〕（彼らは炎症を含まない
マウスにおける分析においてカフエインが痛覚消
失を誘導することを観察した）の仕事を引用し
て、シーガースは次のように主張した。「カフエ
インの鎮痛活性は少なくとも２つの成分すなわち
その抗炎症性活性に依存しない成分と依存する成
分とから成ることを保証しても差しつかえないよ
うに思われる。」ワレンスタイン（Wallenstein）
は人間についての最も新しい関連研究を報告した
〔1975年にロンドンのロイヤル・カレツジ・オ
ブ・サージエンズ（Royal College of
Surgeons）で開催されたプロシーデイングス・
オブ・ザ・アスピリン・シンポジウム
（Proceedings of the aspirin symposium）〕。各
錠剤がアスピリン210mgとアセタミノフエン150mg
とカフエイン30mgとを含む組合せの２個の錠剤は
カフエインを含まない組合せよりも優れた痛覚消
失を明療かつ有意に示した。前記組合せの錠剤１
個の投与は各成分単独の場合と比べて平均評点が
高いが、カフエインを含まない組合せよりは劣つ
ていた。ワレンスタインは「投与量は重要な因子
であり、カフエインは投与量60mgをかなり下まわ
ると全く効果がなくなるだろう」と推測した。ブ
ーイ（Booy）〔ネーデルランズ・テイジドシユリ
フト・フール・タンドヒールキンデ
（Nederlands Tijdschrift Voor
Tandheelkinde）、1972年、79：69〜75〕は抜歯
後２日間の各々の日における痛みの軽減について
研究した。第１日目に大きな痛みを訴えた患者
は、アセタミノフエン1000mg単独からよりもアセ
タミノフエン1000mgとカフエイン100mgとから一
層大幅な痛みの軽減を得た。第２日目においては
上記の差異は認められなかつた。もつとも、いず
れの日においても各治療はプラシーボより優れた
ものであつた。リム（Lim）等〔クリン・フアー
マコロ・セラ（Clin.Phamacol.Ther.）、1967年、
８：521〜542〕は実験的痛みをブラジキニンによ
り被検者に誘導した研究について報告し、経口的
に与えたアスピリン520mgとアセタミノフエン260
mgとの組合せがプラシーボと区別できなかつたの
に対し、アスピリン325mgとアセタミノフエン
162.5mgとの量の少ない同じ組合せ及びカフエイ
ン32.5mgが医薬品摂取後15分、60分、75分、105
分及び120分においてプラシーボと有意に異なる
ことを観察した。ウオチキー（Wojcicki）等は
患者216人についての２重盲目交差研究〔アーチ
ヴム・イミユノロジー・エ・セラピー・エクスペ
リメンタリ（Archivum Immunologiae et
Therapeae Experimentalis）、1977年、25(2)：
175〜179〕により、アセタミノフエン1000mgとカ
フエイン100mgとの活性について同量のアセタミ
ノフエン単独との比較を行なつた。被検患者群の
１つは激しくしかも頻繁に起こる特発性頭痛を蒙
り、第２の群は中程度で手術後の形成外科的な痛
みを蒙つた。前記の著者は、結論として、アセタ
ミノフエン単独又はアスピリン単独よりもカフエ
インとの組合せの方が痛みの軽減がはるかに大き
いことを述べている。ジエイン（Jain）等〔クリ
ン・フアーマコロ・セラ、1978年、24：69〜75〕
は、まず第１に子宮けいれん及び（又は）会陰側
切開手術の中程度ないし激しい痛みをもつ分娩後
の患者70人について、次に激しい痛みだけをもつ
患者70人に限定した第２の群について調査した。
アスピリン800mg＋カフエイン64mgとアスピリン
650mg単独とを比較した結論として、前記の著者
は、会陰側切開手術の激しい痛みをもつ患者にお
いて前者の組合せの方がはるかに有効な鎮痛性を
示すと述べている。 頭痛の治療におけるカフエインの使用には長い
歴史がある。FDA諮問団はカフエインの検討
〔フエデラル・レジスター、1977年、42（131）：
35482〜35485〕において、大脳血管に関連した頭
痛の治療におけるカフエインの薬効に関するもつ
ともらしい解釈が、小血管におけるカフエインの
公知の生化学的効果に基づいて与えられている点
について議論した。最近、セツツアー
（Sechzer）〔カレ・セラピイ・リサーチ（Curr.
Therapy Research）、1979年、26(4)〕は、硬膜
穿刺又は脊髄麻酔法に帰因して大部分の患者が体
験する頭痛がカフエイン安息香酸ナトリウムの静
脈内投与によつて急速に軽減することを見い出し
た。前記の著者は、大脳血液流又は大脳血管緊張
に対するカフエインの作用機構に関する文献を参
照しながら、前記諮問団とは反対の見通しに立つ
て、結果として得られる鎮痛性軽減が暗示すると
ころによれば、頭蓋内血管成分が前記頭痛の第１
の因子であると主張している。 カフエイン投与後の快方に向かう気分及び全体
的な感覚の変化は文献に広く報告されてきた。今
世紀前半の初頭にホリングスワーズ
（Hollingsworth）〔アーチ・サイコロ（Arch.
Psychol.）、1912年、22：１〕は、カフエイン65
〜130mgからの有益な運動的及び精神的効果、並
びにカフエイン390mgによる振せん、鈍い運動動
作及び不眠症を報告した。過去70年に亘る多くの
研究は前記の発見を確認してきた。キサンチンに
関する論文〔リツチイー・ジエイ・エム
（Ritchie J.M.）「中枢神経系興奮剤2.キサンチ
ン」グツドマン・エル・エス（Goodman L.S.）
及びギルマン・エイ（Gilman Ａ）編、ザ・フア
ーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピユーテ
イクス（The pharmacological basis of
therapeutics）、第４版、ニユーヨーク、マクミ
ラン社、1970年；ステフエンソン・ピー・イー
（Stephenson P.E.）「人間におけるカフエインの
生理学的及び心理学的効果」ジエイ・アメリ・ダ
イエツト・アソシ（J.Amer.Diet.Assoc.）、1977
年、71(3)：240〜247〕はカフエイン50〜200mgの
投与が敏しよう性を増し、睡気を減らし、そして
疲労感を減少させること報告している。投与量範
囲が200〜500mgになると頭痛、振せん、神経過敏
及び被刺激性を起こすことがある。 FDA諮問団は関連文献（そのうちの最も重要
ないくつかの論文についてはその概要を上記し
た）を広範に再検討した後、1977年に、次のよう
に結論している。すなわち、鎮痛性補助剤（アジ
ユバント）として使用する場合のカフエインは安
全であるが、カフエインが鎮痛剤の作用に何らか
の寄与をしていることを示すデータは不充分であ
る〔フエデラル・レジスター、1977年、42
（131）：35482〜35485〕。前記諮問団は次のように
述べている。 「残念ではあるが、提出された情報及びデータ
は、組合せ中におけるカフエインが鎮痛性、解熱
性及び（又は）抗リウマチ性成分として有効であ
ることを断定的に示しているものではない。本諮
問団は、前記成分が臨床の場で前記の薬理学的効
果に寄与していることさえ、それを示す証拠がほ
とんどないことを見い出している。」この結論は
現在までのところ、この問題についての公式見解
である。従つて、従来入手できた鎮痛剤／カフエ
イン組合せ生成物の多くはもはや市販されていな
いのである。 発明の概要 驚ろくべきことに、本発明者は、アスピリン、
フエナセチン及びアセタミノフエンとは化学構造
が実質的に異なり、しかもそれらとは有意に異な
る生物学的性質をもつイブプロフエンをカフエイ
ンと共に新規な薬学的組成物中に有利に配合する
ことができること、並びに前記イブプロフエンを
哺乳動物特に人間に投与して、イブプロフエンの
単独投与によつて可能となる程度よりも一層有効
な鎮痛性又は抗炎症性反応を誘発するだけでな
く、前記反応を一層早く喚起すことができること
を見い出した。 本発明は鎮痛性又は抗炎症性反応の誘発用物質
の新規薬学的組成物を提供するものであり、前記
組成物は鎮痛性又は抗炎症性に有効な量のイブプ
ロフエンと鎮痛性若しくは抗炎症性反応の開始を
早めるか又は鎮痛性若しくは抗炎症性反応を高め
るのに充分な量のカフエインとから成る。代表的
には、前記各活性成分をそれらの非毒性で薬学的
に受け入れることのできる不活性担体と更に組合
せる。 【図面の簡単な説明】 第１図は、炎症足と非炎症足とを有するラツト
にカフエイン及び／又はイブプロフエンを投与し
た場合の、非炎症足から炎症足を減算した、時間
当りの痛覚しきい値の変化を示すグラフである。 【発明の詳細な説明】 本明細書において「カフエイン」とは、無水粉
末としてのカフエインを意味するだけでなく、非
毒性及び薬学的に受け入れることができ、しかも
イブプロフエンと組合せた場合に鎮痛性又は抗炎
症性反応を早めそして高めることのできる任意の
カフエインの塩若しくは誘導体又はそれらの任意
の配合混合物をも含むものである。例えば、ザ・
メルク・インデツクス（The Merck Index）、
第９版、メルク社、ラーウエイ、ニユージヤージ
イー（1976年）、第207〜208頁のカフエインの塩、
誘導体及び混合物の記載を参照されたい。これら
が本発明の組成物に有用であることがわかるであ
ろう。しかしながら、無水粉末ベースとしてのカ
フエインが現在のところ好ましく、以下の記載に
おいてカフエインの具体的な量を示す場合には、
その量を無水ベースのmg単位で表わす。 本明細書において「イブプロフエン」とは、２
−（ｐ−イソブチルフエニル）−プロピオン酸それ
自体を意味するだけでなく、その任意の薬学的に
受け入れることのできる塩例えばイブプロフエン
アルミニウム〔ケミカル・アブストラクツ
（Chemical Abstracts）記載番号61054−06−６〕
をも含むものである。しかしながら、以下の記載
においてイブプロフエンの具体的な量を示す場合
には、特に断らない限り、その量を前記酸のmg単
位で表わす。 イブプロフエンは、これを本発明に従つてカフ
エインと組合わせた場合に、以下に示すような予
想外の結果をもたらす。 (1) 哺乳動物においてイブプロフエンの鎮痛性又
は抗炎症性効果を一層急速にもたらす。 (2) 同一の鎮痛性及び抗炎症性効果を得るのに必
要なイブプロフエンの量が一層少なくなる。 (3) 全投与量範囲に亘つて、一層大きな鎮痛性又
は抗炎症性反応を達成する。 痛みに苦しんでいる患者にとつて、医薬品投与
から痛みの有効な軽減開始までの時間は、明らか
に最も重要な事項である。従つて、カフエインが
痛覚消失の開始時間を実質的に短縮すると、すな
わち開始を実質的に早めることを本発明者が見い
出したことは非常に意味のあることであり、更に
完全に予想外のことである。同様に、変形関節炎
又は骨関節炎に苦しんでいる患者とつて、本発明
によつてもたらされる開始時間の実質的短縮は極
めて重要である。なぜなら、それが一層早い痛み
の軽減を提供するだけでなく、他の面の炎症性疾
病例えば早朝硬直（morning stiffness）からの
一層早い軽減を提供するからである。 更に、痛覚消失を高める又は抗炎症性反応を高
めるすなわち所定の鎮痛性若しくは抗炎症性反応
を誘発するのに必要なイブプロフエンの量を実質
的に減少するカフエインの能力もまた本発明の予
想外でしかも非常に重要な側面である。この予想
外でしかも重要な発見により、人間について鎮痛
性及び抗炎症性剤として現在提案されている投与
量よりも実質的に少ない量でイブプロフエンを使
うことが可能となる。少ない投与量の使用は結局
望ましくない副作用の頻度及び（又は）激しさを
軽減することになる。更に、所定の投与量水準に
おいて、一層大きな鎮痛性反応を達成することが
できる。 更に具体的に述べると、本発明の組成物を使用
する場合にはイブプロフエンを単独で使用する場
合よりも、痛覚消失又は抗炎症性反応の開始時間
を平均で約1/4ないし約1/3早くすることができる
と思われる。更に約1/5ないし1/3少ないイブプロ
フエンをカフエインとの組合せ中に使用して、イ
ブプロフエン単独で使用することによつて得られ
る鎮痛性又は抗炎症性効果と同一の効果を得るこ
とができる。換言すれば、カフエインを添加する
ことによつて、同一の効果を達成するのに必要な
イブプロフエンの量が通常の量の2/3ないし4/5の
減少するのである。しかしながら、前記の比率
は、患者の個々の反応、活性成分の選択した投与
量水準等に依存して変化する。 本発明の組成物に使用するイブプロフエンの正
確な量は、例えば哺乳動物の大きさ及び種類並び
に医薬品を投与する条件によつて変化する。人間
に使用する場合、一単位投与組成物中の鎮痛性に
有効なイブプロフエンの量は代表的には約50〜
400mgであるが、所望により更に多くの量で使う
ことができる。鎮痛性組成物中のカフエインの量
は前記開始時間を短縮し及び（又は）痛覚消失を
高めるのに充分な量である。人間に対しては、一
単位投与鎮痛性組成物は代表的にはカフエイン約
60〜約200mgを含む。カフエインのこの投与量水
準は前記開始時間を短縮すること及び痛覚消失を
高めることのどちらにとつても一般に充分であ
る。人間における鎮痛性の１日投与量はイブプロ
フエン2400mg及びカフエイン1000mgを越えるもの
ではないが、患者が耐えることができるのであれ
ば、更に多に量で使うこともできる。 軽度ないし中程度の痛みの治療に使用する一単
位投与量組成物は イブプロフエン約50〜150mg＋カフエイン約100
〜150mg、 イブプロフエン約175〜250mg＋カフエイン約
100〜150mg、 及び イブプロフエン約300〜400mg＋カフエイン約
100〜150mg を含むものが好ましい。 人間に使用する場合、一単位投与組成物中のイ
ブプロフエンの抗炎症性有効量は約50〜600mgが
代表的であるが、所望により一層多に量で使用す
ることができる。抗炎症性組成物中のカフエイン
の量は、前記開始時間を短縮し及び（又は）抗炎
症性反応を高めるのに充分な量である。人間に対
しては、一単位投与量の抗炎症性組成物はカフエ
イン約60〜200mgを含むものが代表的なものであ
る。カフエインのこの投与量水準は前記開始時間
を短縮すること及び抗炎症性反応を高めることの
どちらにとつても一般に充分である。人間におけ
る抗炎症性の１日投与量はイブプロフエン3000mg
及びカフエイン1000mgを越えるものではないが、
患者が耐えることができるのであれば、更に多い
量で使うこともできる。炎症の治療に使用する一
単位投与量組成物はイブプロフエン約50〜150mg
＋カフエイン約60〜150mg、イブプロフエン約175
〜250mg＋カフエイン約60〜150mg、イブプロフエ
ン約300〜400mg＋カフエイン約60〜150mg、及び
イブプロフエン約450〜600mg＋カフエイン約60〜
150mgを含むものが好ましい。 本発明の組成物は経口投与で使用するのが好ま
しいが、非麻薬系鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症
性医薬品の投与用に知られている他の方法用に、
例えば坐薬として、調合しそしてその方法によつ
て投与することができる。上記の人間用の好まし
い投与量水準は成人に使用する場合のものであ
る。小児用組成物は比例して少なくした活性成分
を含んでいる。 本発明の組成物は、イブプロフエンそれ自体に
適した投与の任意の経路例えば経口又は経直腸に
より哺乳動物に非常に便利に投与する。イブプロ
フエン／カフエインの組合せは任意の適当な非毒
性で薬学的に受け入れることのできる不活性担体
材料と共に調合することが好ましい。このような
担体材料は薬学的調合物の分野における専門家に
は周知のものである。当業者でない者にとつて
は、「レミングトンズ・フアーマシユーテイカ
ル・サイエンシズ（Remington′s
Pharmaceutical Sciences）」（第14版、1970年）
と題する文献が参考になる。経口投与用の代表的
な調製物例えば錠剤又はカプセル中において、鎮
痛性又は抗炎症性に有効な量のイブプロフエンと
鎮痛性若しくは抗炎症性反応の開始を早めるのに
充分な量のカフエイン又は鎮痛性若しくは抗炎症
性反応を高めるのに充分な量のカフエインとを任
意の薬学的に受け入れることのできる経口用・非
毒性・不活性担体例えばラクトース、デンプン
（製薬用等級）、リン酸２カルシウム、硫酸カルシ
ウム、カオリン、マンニツト及び粉末状の糖と組
合せる。更に、必要な場合には、適当な結合剤、
潤滑剤、崩解剤及び着色剤を含ませることもでき
る。代表的な結合剤はデンプン、ゼラチン、糖例
えばシユクロース、糖蜜及びラクトース、天然及
び合成ゴム例えばアカシア、アルギン酸ナトリウ
ム、アイルランド苔抽出物、カルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロー
ス及びろうである。前記投与形中に使用する代表
的な潤滑剤は、限定するものではないが、ホウ
酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化
ナトリウム、ロイシン及びポリエチレングリコー
ルを含むことができる。適当な崩解剤は、限定す
るものではないが、デンプン、メチルセルロー
ス、寒天、ベントナイト、セルロース、木材生成
物、アルギン酸、グアー・ゴム、シトリスパル
プ、カルボキシメチルセルロース及びラウリル硫
酸ナトリウムを含むとができる。所望により、通
常の薬学的に受け入れることのできる染料例えば
任意の標準FD＆Ｃ染料を投与単位形に配合する
ことができる。特に液体状投与形例えばエリキシ
ル、懸濁液又はシロツプを調合する場合には、甘
味剤、香味剤及び防腐剤を含ませることができ
る。投与形がカプセルである場合には、上記の型
の材料に加えて、液体状担体例えば脂肪油を含ま
せることもできる。種々のその他の材料を被覆と
して又は他の方法で投与単位の物理的形状を変更
するために存在させることができる。例えば、錠
剤、丸剤、又はカプセルをシエラツク、糖又は両
者で被覆することができる。前記組成物は活性成
分少なくとも0.1％を含むことが好ましい。一般
には、活性成分は単位形の重量の約２％〜約60％
である。経口投与用の代表的な単位投与形はイブ
プロフエン50〜600mg及びカフエイン60〜200mg、
好ましくはイブプロフエン50〜400mg及びカフエ
イン60〜150mgを含んでいる。代表的な単位投与
形の例を挙げれば、 イブプロフエン50mg＋カフエイン65mg又はカフ
エイン130mg、 イブプロフエン100mg＋カフエイン65mg又はカ
フエイン130mg、 イブプロフエン200mg＋カフエイン65mg又はカ
フエイン130mg、 イブプロフエン300mg＋カフエイン65mg又はカ
フエイン130mg、 イブプロフエン400mg＋カフエイン65mg又はカ
フエイン130mg、 イブプロフエン500mg＋カフエイン65mg又はカ
フエイン130mg、及び イブプロフエン600mg＋カフエイン65mg又はカ
フエイン130mg を含む錠剤又はカプセルである。 上記の例は、両活性成分を即座に解放するよう
に調合する場合の代表例である。活性成分の一方
又は両方を持続的に解放するように調合する場合
には、勿論、個々の単位内に一層多量に配合する
ことになる。 本発明の組成物の鎮痛性及び抗炎症性効果は以
下に記載の試験において動物につき定量的に評価
することができる。 抗フエニルキノン苦痛（身もだえ）試験： この試験は鎮痛活性を検査しそして比較する標
準的な方法であり、一般に人間の薬効と良く相関
している。 最初に、供試医薬品をマウスに服用させる。使
用する医薬品はカフエインを含む及び含まないイ
ブプロフエンの２種の投与水準である。次に腹腔
内に与えたフエニル−ｐ−ベンゾキノンでマウス
を攻撃し、特徴的な伸張苦痛症候群を観察する。
苦痛の欠如は正の反応を意味する。鎮痛性保護の
程度は、同じ日に行なう対照動物実験と比較する
苦痛の抑圧に基づいて計算することができる。時
間−反応データも得る。本試験はシグムント
（Sigmund）等及びブルムベルグ（Blumberg）
等の方法〔シグムント・イー、カドムス・アール
（Cadmus R.）及びシー・ジー（Lu G.）、プロ
セ・ソサ・エクペ・バイオロ・アンド・メデ
（Proc.Soc.Exp.Biol.and Med.）、95、729〜731、
1957年；ブルムベルグ・エイチ等、プロセ・ソ
サ・エクペ・バイオロ・メデ（Proc.Soc.Exp.
Biol.Med.）、118、763〜766、1965年〕を修正し
たものである。 炎症を起こしたラツトの足試験：一圧力誘導興奮
剤 ウインター（Winter）等により修正したラン
ダル−セリツト（Randall−Selitto）法を使用し
て、酵母で炎症を起こした左後足に、増加する圧
力をかけることにより得られる回避反応限界値を
確かめる。医薬品による治療を行なう。供試医薬
品はカフエインを含む及び含まないイブプロフエ
ンの２種の投与水準である。一定に増加する力を
足に施こし、「跳び上がり反応」を観察し記録す
る〔ランダム・エル・キユー及びセリツト・ジエ
イ・ジエイ：アーチ・インタ・フアーマコダイン
（Arch.Int.Pharmacodyn.）、、409〜419、1957
年；ウインター・シー・エイ及びラース・エフ
（Lars.F.）、ジエイ・フアーマコロ・エクプ・セ
ラプ（J.Pharmacol.Exp.Therap.）、148、373〜
379、1965年〕。 補助剤関節炎試験： ラツトにおける補助剤関節炎は人間の類リウマ
チ関節炎に対して広く使用するモデルである。こ
れは基本的には、注射した細菌性補助剤に対する
細胞の免疫性反応を含む免疫学的反応である。反
応は体系的であるが、多発関節炎として主に肢に
発現する。後足の関節炎の程度を肉眼で又は補助
剤注射後21日目の足の容積を測定することによつ
て評価する。 鉱油0.1ml中に懸濁させたマイコバクテリウ
ム・ブチリクム（Mycobacterium butyricum）
１mgの単一皮下注射をラツトの右後足に行なう。
16日目に測定する注射した後脚部の膨張が第２次
反応を意味する。医薬品の毎日の経口投与は補助
薬の注射の１日前から開始する。使用する医薬品
はカフエインを含む及び含まないイブプロフエン
の２種の投与水準である。結果は対照との抑圧パ
ーセントで表わす〔ワルツ・デイー・テイー
（Walz D.T.）、ジマルチノ・エム・ジエイ（Di
Martino M.J.）及びミシエル・エイ（Misher
A.）：アン・リユウマ・デイス（Ann.Rheum.
Dis.）30、303〜306（1971年）〕。 本発明の組成物の人間における薬効を確かめる
ために、中程度ないし激しい痛みを受け経口鎮痛
剤を必要としている患者又は炎症性若しくは変形
関節疾患例えば類リウマチ関節炎、骨関節炎、痛
風若しくは急性筋骨格疾患を受け経口抗炎症剤を
必要としている患者にカフエインを含む及び含ま
ないイブプロフエンを投与することができる。鎮
痛性薬効を決定するために、看護婦の観察者が患
者に対し定期的に彼らの痛み又は硬直性及び膨張
の水準に関し面接調査する。患者に対しては、医
薬品が痛みの軽減をもたらし始める時間を主観的
に評価することが要求される。適切な統計学的方
法を使用してカフエインを伴う鎮痛又は抗炎症剤
が平均して一層短かい開始時間をもち、しかも一
層薬効が高いことを示すことができる〔ラスカ・
イー（Laska Ｅ）、ゴルメリー・エム（Gormely
M.）、サンシヤイン・エイ（Sunshine A.）、ベレ
ヴイル・ジエイ・ダブリユー（Belleville J.W.）、
カントル・テイー（Kantor T.）、フオレスト・
ダブリユー・エイチ（Forrest W.H.）、シーゲ
ル・シー（Siegel C.）及びマイスナー・エム
（Meisner M.）：「鎮痛剤の臨床試験に関するバ
イオアツセイ・コンピユータ・プログラム」、ク
リニ・フアーマコ・セラ（Clin.Pharmacol・
Ther.）、８：658、1967年；コツクス・デイ・ア
ール（Cox D.R.）「回帰モデル及び生命表」、ジ
ヤーナル・ロイヤル・スタテイステイカル・ソサ
イアテイ（Journal Royal Statistical Society）、
シリーズＢ、第34巻：187〜202、1972年〕。炎症
性及び変形関節疾患おける薬効の評価は、痛みの
激しさ、早期硬直の持続時間、一般的な感覚及び
運動のしやすさについての患者の自己評価によ
り、並びに客観的基準例えば敏感度、膨張度、痛
みのある関節の数についての、更には機能例えば
握力の強さ、歩く速さ、胸部膨張、及び手を床に
つけて調べる身体の柔軟性に関する種々の試験に
ついての医師の評価によつて行なう。 前記の記載から、当業者は本発明の本質的な特
徴を容易に確認することができ、本発明の意図及
び範囲から逸脱することなく、本発明に種々の変
更及び（又は）変法を加えて種々の用途及び条件
に適合させることができる。従つて、前記の変更
及び（又は）変法は以下の請求の範囲の均等な全
範囲内に当然および正当に含まれるものであり、
そして含まれるものであることを意図している。 実施例 イブプロフエイン及びカフエインの鎮痛活性 チヤールス・リバー・ブリーテイング・ラボラ
トリーズ（Charles River Breeding Laborat−
fies）から入手したスプラグ−ダウレイ
（Sprague−Dawley）ラツトに対し、５種類の治
療の鎮痛活性について比較する試験を実施した。
ラツトを18〜20時間絶食させた。体重は115〜140
ｇであつた。比較試験は、(1)イブプロフエン10
mg／Kg、(2)イブプロフエン20mg／Kg、(3)カフエイ
ン10mg／Kg、(4)カフエイン20mg／Kg、及び(5)イブ
プロフエン10mg／Kg＋カフエイン10mg／Kg（本発
明の組成物）の鎮痛活性について実施した。 すべてのラツトに、イブプロフエン及び／又は
カフエインを胃管栄養法（gavage）によつて経
口投与した。各供試材料の剤型は、フイツシヤ
ー・サイエンテイフイツク社（Fisher Scientific
Co.）製の0.25％メチルセルロース中の溶液又は
懸濁液であつた。使用した投与容量は５ml／mgで
あつた。すべての投与をコード化し、観察者には
意味不明のコードの下で実験を実施した。投与量
は、投与に先だつて測定した動物体重に基づいて
決めた。 各医薬又は医薬の組合せの鎮痛活性は、前記の
炎症ラツト足試験によつて測定した。この分析の
目的は、ラツトの痛覚しきい値における、供試化
合物の効果を測定することにある。この試験にお
いて基礎となる知識は、炎症が痛覚に対する感受
性を増加させること、及びこうした増加した感受
性は鎮痛剤の調整の影響を受け易いということで
ある。ここで用いた足の炎症化技法は、ヒトの鎖
痛活性を予想するのに成功している標準的な方法
である〔ロマー（Romer、D.）、「フアーマコロ
ジイカル・エバリユヘーシヨン・オブ・マイル
ド・アナルジエシクス（Pharmacological
Evaluation of Mild Analgesics）」、ブル・ジエ
イークリーノ・フアーマコ（Br.J.Clin.
Pharmac.）、10、2475−2515、1980年〕。 フイツシヤー・サイエンテイフイツク社
（Fisher Scientific Co.）製のブレワーズ
（Brewers）酵母の20％懸濁液の調製は、酵母４
ｇ中に蒸留水を徐々に加えて20mlにすることによ
つて行つた。ラツトの左後足の足底表面に20％酵
母懸濁液0.1mlを注射した。２時間、ウゴ・バシ
ル（Ugo Basile：イタリア国ミラノ）製のアナ
ルジエサイメータ（analgesymeter）を用いてラ
ツトの炎症化足及び非炎症化足の痛覚基準しきい
値を測定した。この装置は、18ｇ／秒の一定速度
で増加する力を与える。この力は、直線目盛に沿
つて移動する指示器によつて測定する。ラツトの
足をテフロンプラツトホーム上に置き、先の鈍い
テフロン円錐体を用いて足底表面に力を加えた。
評価用の痛覚しきい値は、ラツトが逃げる（身も
だえる）応答を示す前に、足に与えることのでき
る力（圧力）で示す。基準値の読み直後に、イブ
プロフエン及びカフエインの各種の投与並びにカ
フエインとイブプロフエンとの組合せの投与を胃
管栄養法によつてラツトに経口投与した。ラツト
の両足の痛覚しきい値の測定は、治療から1/2時
間後、１時間後、２時間後及び３時間後に行つ
た。 ５種の治療群には、各群当りラツト８匹を用い
た。第１群のラツトにはイブプロフエン10mg／Kg
を投与し、第２群にはイブプロフエン20mg／Kg、
第３群にはカフエイン10mg／Kg、第４群にはカフ
エイン20mg／Kg、そして第５群にはイブプロフエ
ン10mg／Kg及びカフエイン10mg／Kgの組合せ（以
下、単に組合せと称することがある）を各々投与
した。 ランドール−セリツト（Randall−Selitto）法
は抗炎症性活性及びアヘン製剤鎮痛剤活性の両方
を検出する。これらの２種類の鎮痛剤は、この試
験において明瞭なプロフイルを有する。アヘン製
剤鎮痛剤はコデインのように中枢に作用して、炎
症足及び非炎症足の両方において痛覚しきい値を
上昇させる。これに対して、イブプロフエン様の
抗炎症剤鎮痛剤は末硝的に及び主に炎症足に作用
する。 イブプロフエン及びカフエインは非炎症足に対
しては鎮痛作用をほとんど又は全く示さないもの
と予想された。すなわち、観察時点における非炎
症足の平均痛覚しきい値は、基準水準における平
均痛覚しきい値よりも高くはないものと予想され
た。非炎症足においては鎮痛活性が存在しないと
する推定を試験するために、有意度0.05〜0.06水
準において１本尾（一方的）スチユーデントＴ−
試験〔one−tailed（one−sided）student's ｔ−
test〕を用いた。実際のところ、予想したとお
り、非炎症足に対しては、いずれの観察時点で
も、カフエイン10mg／Kg、カフエイン20mg／Kg、
イブプロフエン10mg／Kg、及び前記の組合せにお
いて統計学的に有意なしきい値の上昇はなかつ
た。イブプロフエン20mg／Kgにおいても、非炎症
足に対して１時間後の時点以外では統計的に有意
なしきい値の上昇はなかつた。従つて、このデー
タは、イブプロフエンと同様に、カフエイン及び
前記組合せは末梢的に作用することを示してい
る。従つて、実験への耐容性において、動物個体
差によつて起きるのではなく、治療によつて起き
る炎症足における変化は、各個のラツトにおいて
炎症足の痛覚しきい値と非炎症足の痛覚しきい値
とを比較することによつて最も良く分析すること
ができる。 無痛覚の２種の測定及び鎮痛開始（微候）の２
種の測定を実施した。それらの意味は以下のとお
りである。 検出可能な最小の鎮痛活性（MDAA：
mininally detectable analgesic activity）と
は、炎症足と非炎症足とのしきい値の間の差が、
有意度0.05〜0.06水準での１本尾対のステユーデ
ントＴ−試験に基づいて、基準値における差より
も小さくなつた場合をいう。 有効鎮痛活性（EAA：effective analgesic
activity）とは、非炎症足の痛覚しきい値と炎症
足の痛覚しきい値とが、統計学的推定試験に基づ
いて相互に区別することができない（すなわち、
それらの差が零に近い）場合をいう。従つて、一
対のスチユーデントＴ−試験が、有意度0.05〜
0.06水準において両足の痛覚しきい値の同等性の
推定を否定することができない場合にはEEAが
存在する。 EEAが起きる最初の観察時点が、有効無痛覚
の推定開始時点である。あるいは、開始−50％
は、非炎症足と炎症足とのしきい値の差が、基準
値におけるしきい値間の差の50％未満である最先
の観察時点である。 スキヤフ（Scaf A.H.J）の「スタテイステイ
カル・アナリシス・オブ・アイソボールズ
（Statistical Analysis of Isoboles）」、アーク・
イント・フアーマコダイン（Arch.Int.
Pharmacodyn.）、208、138−165、1974及びダー
ビー（Darby S.C.）等の「ア・テスト・フオ
ー・シナージスム・ビトウイーン・トウー・ドラ
ツグズ（Ａ Test for Synergism Between
Two Drugs）」アプル・スタテイスト（Appl.
Statist.）、25(3)、296−299、1976には、成分医薬
の相対的潜在能力に基づく、或る組合せの相剰効
果が規定されている。薬効の相加性の推定の下
で、相対的潜在能力を用いて、或る組合せに対し
て薬効が等しくなる、一方の医薬の投与量を決定
する。その組合せの薬効が、その投与量における
薬効よりも優れている場合には、その組合せには
相剰効果があると言える。この規定に従えば、以
下の条件はイブプロフエン10mg／Kgとカフエイン
10mg／Kgとの組合せの相剰効果を示すのに充分な
ものである。その組合せがイブプロフエン20mg／
Kg又はカフエイン20mg／Kgの両者よりも有効であ
れば、薬効の相加性の推定が否定され、相剰性が
示される。 イブプロフエンとカフエインとを組合せること
による驚ろくべき効果は、表１及び表２並びに第
１図に示した結果から明らかである。表１及び第
１図は、各治療群の各観察時点における、２つの
足のしきい値間の差の平均値を示すものである。
MDAAに相当する統計学的な有意性は表１及び
第１図において星印＊で示し、EAAの発生は丸
付星印○＊で示す。 【表】 ＊
＊ ＊○＊
＊
イブプロフエン 80.6±8.8 38.1±14.0
33.1±9.4 25.0±16.9 38.1±8.9
20mg／Kg
【表】 イブプロフエン10mg／Kgでは1/2時間の観察時
点でのみMDAAを示し、カフエイン10mg／Kgで
は２時間の時点においてのみMDAAを示したの
で、最低の鎮痛作用もほとんどない。カフエイン
20mg／Kgでは１時間及び３時間の時点でのみ
MDAAを示した。試験を行なつた５種の治療の
うち、イブプロフエン20mg／Kg及び本発明の組合
せだけがすべての観察時点で鎮痛作用を示した。 予想外なことに、1/2時間の時点ではイブプロ
フエン10mg／Kgとカフエイン10mg／Kgとの本発明
による組合せだけがEAAを示した。更に、その
本発明の組合せでは、１時間の時点を除いて、す
べての時点でEAAを示した。EAAが認められる
唯一の他の治療はイブプロフエン20mg／Kgであ
り、これは２時間目の時点でのみ起きる。従つ
て、驚ろくべきことに、ほとんどすべての観察時
点においてEAAを示す治療は本発明の組合せだ
けであり、イブプロフエン20mg／KgはEAAをほ
とんど示さない。従つて、各々10mg／Kgでは
EAAを示さない２つの治療を組合せた場合に
EAAを示すようになるという発見は予想外のこ
とである。 薬効の純枠な相加性を想定すれば、イブプロフ
エン10mg／Kgとカフエイン10mg／Kgとの組合せ
が、イブプロフエン20mg／Kg又はカフエイン20
mg／Kgの各処置よりも有効なものであるとの予想
は成立しない。しかしながら、驚くべきことに、
本発明による前記の組合せでは各観察時点で、イ
ブプロフエン20mg／Kg及びカフエイン20mg／Kgよ
りも（更にはその他の治療よりも）有効であり、
従つて予想外の相剰作用が明らかである。 前記の組合せによる処置では1/2時間の時点で
有効無痛覚の開始があるが、イブプロフエン20
mg／Kgの場合には有効無痛覚の開始は２時間の時
点である。カフエイン10mg／Kg及びイブプロフエ
ン10mg／Kgの投与ではいずれも有効無痛覚の開始
は認められない。従つて、前記の組合せが、それ
以外に有効無痛覚の開始を示す唯一の例であるイ
ブプロフエン20mg／Kgの場合よりも90分間も早く
有効無痛覚の開始を示すことは驚くべきことであ
り、しかも予想外のことである。以上のように、
本発明による前記の組合せは、イブプロフエン20
mg／Kg又はカフエイン20mg／Kgの各々の治療より
も短時間で、有効無感覚の開始を示すので、有効
無感覚の開始に関する相剰作用が認められる。 表２は、各治療群において各確察時点で開始−
50％を示すラツト数と、各治療群での平均関始−
50％時間とを示すものである。 【表】 【表】 合は４時間として計算した。
表２から明らかなように、イブプロフエン10
mg／Kgとカフエイン10mg／Kgとの本発明による組
合せのラツトは、他のいずれの治療群のラツトよ
りも実質的に短時間で開始−50％を示した。１時
間の観察時点までに治療群中のすべてのラツトが
前記の開始を示したのは、前記の組合の場合だけ
である。その他の治療群では、少なくとも１匹及
び最大３匹まで（２種のカフエイン投与の場合）
が開始−50％を達成しなかつた。前記の組合せに
おける平均開始−50％は0.6時間である。この算
定結果は、EAA分析において得られた算定結果
（0.5時間）と良好な整合性を示す。前記組合せに
よる治療における平均開始−50％はイブプロフエ
ン20mg／Kgよりも63％速く、その他のすべての治
療群よりも71％速い。カフエイン20mg／Kgの開始
−50％及びイブプロフエン20mg／Kgの開始−50％
と比較して、前記組合せの開始−50％の方が短い
ので、開始−50％における予想外の相剰効果は明
らかである。