JPH01199933A - 極めて純粋なｄ（−）−３−ヒドロキシブタン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はバイオマスから抽出されたポリ−β−ヒドロキ
シブチレートから得られた水解物の薄膜蒸発の技術によ
る蒸留操作を伴う極めて純粋なり（−）−３−ヒドロキ
シブタン酸の製造方法に関する。

〔従来の技術及び発明が解決すべき課題〕Ｄ　（−）−
３−ヒドロキシブタン酸は特に簡単な化合物からの合成
の純粋な化学的方法及び生物細胞を伴う方法を含む幾つ
かの型の方法に従って得ることができる。後者の方法の
中で、一つの特別な型はポリ−β−ヒドロキシブチレー
トの如きポリマーを合成する微生物を用いることからな
る。

この場合、ポリ−β−ヒドロキシブチレートは、ツルベ
イ・アンド・シイ　（ＳＯＬＶＡＹ　＆　Ｃ１ｅ）の名
義の欧州特許第０．０１４．４９０号に記載されたよう
なバイオマスからポリ−β−ヒドロキシブチレートの任
意の抽出の後に、特にツルベイ・アンド・シイの名義の
欧州特許第０．０４３，６２０号に記載された方法の如
き加水分解法により分解し得る。

選ばれる加水分解の特別な条件に応じて、得られた水解
物は多量もしくは少量の濃度のＤ　Ｃ−）−３−ヒドロ
キシブタン酸を含み、これは加水分解の条件がモノマー
形態のこの酸の製造を最適にするように調節される時に
合計水解物５００ｇ／ｋｇに達し、またその値を越える
ことがある。

この水解物から、Ｄ　（−）　−３−ヒドロキシブタン
酸は、特に上記の欧州特許第０．０４３，６２０号に記
載されたような技術に従って理論的に単離、精製し得る
。それにもかかわらず、ポリ−β−ヒドロキシブチレー
トの水解物から極めて純粋なり（−）−３−ヒドロキシ
ブタン酸を工業的に許容し得る収率で得ることが所望さ
れる場合には実用上の問題がある。

事実、既知の工業的な物理的な分離方法のいずれもが許
容し得る結果を従来与えなかった。更に詳細には、従来
行なわれた蒸留操作はＤ　（−）　−３−ヒドロキシブ
タン酸のオリゴマー化及び／またはその酸のクロトン酸
への分解へと導く。

これらの欠点を解消することができ、しかもＤ（−）−
３−ヒドロキシブタン酸を高純度で得ることを可能にす
る物理的な型の分離方法が令兄い出された。

〔課題を解決するための手段〕

この目的のため、本発明は少くとも５００　ｇ／ｋｇの
Ｄ　（−）　−３−ヒドロキシブタン酸モノマーを含有
するポリ−β−ヒドロキシブチレートの水解物を７０〜
１４０℃の蒸発器温度で０．２〜１５ミリバールの絶体
圧力で薄膜蒸発の技術による蒸留操作にかけることを特
徴とする、バイオマスに由来すにポリ−β−ヒドロキシ
ブチレートの水解物から極めて純粋なり　（−）　−３
−ヒドロキシブタン酸を製造する方法に関する。

この薄膜蒸発の技術は、最少の可能な熱不均質性を生じ
迅速な伝熱を得るとともに加熱期間を最短に減少するこ
とに関する技術を意味するものと理解される。この薄膜
蒸発の技術は分子蒸留の技術を含む。

蒸発装置中の生成物の滞留時間は、装置の供給速度対装
置の最高加熱表面（蒸発表面）の面積の比に直接依存す
る。一般に、この比は７，０００　ｇ／ｄ１時間未満で
ある。その比は通常は２００〜５、０００好ましくは２
５０〜４，０００、特に好ましくは３００〜３．５００
　ｇｌｒｄ、時間である。

本発明の方法に使用される水解物は、７００〜９００ｇ
／ｋｇのＤ　（−）　−３−ヒドロキシブタン酸を含有
することが好ましい。薄膜蒸発はこの種の操作を行なう
ことを可能にする如何なる装置で行なわれてもよい。通
常は薄膜蒸発の技術の適用分野に使用される薄膜蒸発中
、あるいは分子蒸留の分野に使用される装置中で実施さ
れる。蒸留操作は、蒸発器及び冷却器を備えた遠心分離
機により作動する装置を含み、流下液膜式装置または固
定羽根装置、回転羽根装置及び可動ワイパー装置の如き
攪拌式膜装置を用いて行なわれることが好ましい。実施
例に於いて良好な結果で使用されたスクレーピングロー
ラー（ｓｃｒａｐｊｎｇ　ｒｏｌｌｅｒ）を用いる撹拌
式脱藩発器の図が第１図に示され、この図に於いて構成
部品は下記の固定番号が符されている。

１．水解物供給弁 ２、軽質留分出口 ３、重質留分出口 ４、蒸気出口 ５、外部加熱（最高加熱表面または蒸発表面）ｅ、内部
加熱（冷却器） ７、　マノメーター ８、減圧制御弁 ９、冷却トラップ（−８０℃） １０６　減圧ポンプ １１、　　ローラーを駆動するためのモーター１２、　
　スクレーピンクローラー（蒸発器）蒸留が行なわれる
蒸発器温度は８５〜１２５℃である。冷却器温度は通常
３０〜６０℃である。

蒸留は好ましくは０．４〜５ミリバールの圧力で行なわ
れる。

蒸留装置の供給速度は使用される装置の型及び寸法に応
じて変化してもよい。実施例に使用され図示された装置
に関しては、２００〜８００ｇ／時間の供給速度が良好
な結果を与えた。

使用される水解物は、Ｄ　（−）　−３−ヒドロキシブ
タン酸の他に、特にＤ　（−）　−３−ヒドロキシブタ
ン酸のオリゴマー、水及び痕跡量のクロトン酸を含んで
もよい。一般に、オリゴマーは上記の単量体の酸の三量
体、三量体、四量体及び三量体である。

本発明の方法に従って使用された時に良好な結果を与え
た水解物は、Ｄ　（−）　−３−ヒドロキシブタン酸の
他に、１００〜２００ｇ／ｋｇの三量体、１０〜５０ｇ
／ｋｇの三量体、及び痕跡量の四量体及びクロトン酸、
並びにＯ〜５０ｇ／ｋｇの水を含む。

本発明の方法に使用されるポリ−β−ヒドロキシブチレ
ートの水解物は上記のポリマーを生成するバイオマスに
由来してもよく、ポリマーの抽出及び／または可溶化は
特にこの目的に知られている有機もしくは無機の溶媒を
用いる手段または次亜塩素酸ナトリウムを用いる手段の
如き手段により行なわれてもよい。欧州特許第０．０４
３，６２０号の主題を形成する方法に従って得られた水
解物を用いて良好な結果が得られた。

本発明の方法に用いられたポリ−β−ヒドロキシブチレ
ートの水解物は、通常水溶性である。

極めて純粋なり　（−）　−３−ヒドロキシブタン酸は
２重量％未満の不純物を含むＤ　（−）　−３−ヒドロ
キシブタン酸単量体を意味するものと理解される。この
種のＤ　（−）　−３−ヒドロキシブタン酸はその他に
３　ｇ　／　ｋｇ未満のクロトン酸を含むことが好まし
い。最後に特に好ましいものとして、本発明の方法の目
的は合計で重量％未満の不純物及び特に２．５ｇ／ｋｇ
未満のクロトン酸を含有するＤ　（−）　−３−ヒドロ
キシブタン酸を得ることである。

本発明の方法に従って得られた極めて高純度のＤ　（−
）　−３−ヒドロキシブタン酸は、極めて純粋な製品を
必要とする化学用途及び／または製薬用途及び特にツル
ベイ・アンド・シイの名義の欧州特許第０．０８７，１
９２号に記載されているように、患者への静脈内投与に
意図される上記の酸の塩の製造に使用し得る。

以下の実施例により本発明を説明する。

実施例１ 第１図に示されるようにテフロンローラーを備え、約０
．１６　ｍ’の加熱表面を有し、約０．０７　ｍ’の同
心内部冷却器表面を有するスクレーパー付き膜蒸発器（
ｓｃｒａｐｅｄ−ｆｉｌｍ　ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）中
で蒸留を行なう。蒸発器と冷却器との間の距離は２．５
〜３．０Ｃ１ｎである。蒸発器温度を１０７℃に調節し
、冷却器温度を５０℃に調節する。絶対圧力は３．３　
ミリバールである。

供給速度は合計で５３０　ｇ／時間である。

従って、供給速度対最高加熱表面の面精の比は３３１３
ｇ／ゴ時間である。

使用されたポリ−β−ヒドロキシブチレートの水解物は
アルカリ土類金属ユートロブス（Ａｌｃａｌｉ−ｇｅｎ
ｅｓ　ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ）から誘導されたバイオマス
の抽出に由来する。

使用された水解物及び蒸留後に得られた生成物の組成を
表１に示す。

“重質分”の流量は合計で２７８　ｇ／待時間あり、“
重質分”の流量は合計で２２６　ｇ／待時間ある。

去１％　９１影 実施例１に記載した蒸発器中で蒸留を行なう。

蒸発器温度を９７℃に調節し、冷却器温度を５０℃に調
命する。絶対圧力は２．５ミリバールである。

供給速度は合計で２８０　ｇ／待時間ある。

従って供給速度対最高加熱表面の面積の比は１７５０ｇ
／ｒｒｆ、時間である。

使用された水解物及び蒸留後に得られた生成物の組成を
表２に示す。

“重質分”の流量は合計で１５７　ｇ／待時間あり、“
重質分”の流量は合計で１２０ｇ／時間である。

太溝ｌ引影 実施例１に記載ささた蒸発器中で蒸留を行なう。

蒸発器温度を１０７℃に調節し、冷却器温度を５０℃に
調節する。絶対圧力は５．１ミリバールである。

供給速度は合計で２７４ｇ／時間である１゜従って供給
速度対最高加熱表面の面積の比は１７１３ｇ／ｎ？、時
間である。

使用された水解物及び蒸留後に得られた生成物の組成を
表３に示す。

“重質分”の流量は合計で１３７　ｇ／待時間あり、“
重質分”の流量は合計で１１４ｇ／時間である。

此ＭＡ津Ｌ Ｄ　（−）　−３−ヒドロキシブタン酸８８３　ｇ／ｋ
ｇ、この酸の二量体１４８ｇ／ｋ［及びクロトン酸１．
９ｇ／ｋｇを含有するポリ−β−ヒドロキシブチレート
の水解物２５８ｇをバッチ式蒸留にかける。

即ち、水解物を沸騰容器に添加せずに、水解物全部を実
際に操作の開始時に沸騰容器に導入する。

実施条件及び結果を表４に示す。

従って、使用された量に対して得られた量は、Ｄ　（−
）　−３−ヒドロキシブタン酸について６６％であり、
この酸の二量体について１４７％であリクロトン酸につ
いて７９５％である。

かなりのオリゴマー化及びクロトン酸への分解が観察さ
れる。

几較闇１ この比較例は水蒸気蒸留装置中で行なわれる。

その装置を第２図に示す。第２図に於いて、構成部品は
、下記の同定番号が符されている。

１３：加熱マントル（電気加熱）を備えた２−ｌの水蒸
気源丸底フラスコ １４：安全ブリード １５：制御ブリード １６：水蒸気制御弁 １７：磁気攪拌機を備えた２５０　ｍｌの沸騰容器 １８：温度計 １９：冷却器 ２０：留出物受器 ２１：マノメーター ９：冷却トラップ（−８０℃） ２２：制御弁（空気と通じている） １０：減圧ポンプ ■、７１の水をフラスコ１３中に導入し、フラスコを加
熱し沸騰させる。

その間に、ポリ−β−ヒドロキシブチレートの水解物（
その組成は表５に示される）１２４．４ｇを沸騰容器１
７中に導入する。

冷却器１９の温度を５０℃に調節する。

水がフラスコ１３中で沸騰している時に、沸騰容器１７
の温度を１２０℃に上げ、減圧ポンプ１０を始動させる
。

絶対圧力１０ミリバールが得られる。

蒸留を行ない、沸点容器１７の温度を１２０〜１３５℃
に調節し、絶対圧力を１０ミリバールに保ち、冷却器１
９の温度を５０℃に保つ。

結果は表５に示す。

クロトン酸への分解並びに留出物中の高濃度の二量体が
観察される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例に使用した攪拌式膜蒸発器を示す図で
ある。 第２図は、比較例に使用した水蒸気蒸留装置を示す図で
ある。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）少くとも５００ｇ／ｋｇのＤ（−）−３−ヒドロ
   キシブタン酸モノマーを含有するポリ−β−ヒドロキシ
   ブチレートの水解物を７０〜１４０℃の温度で０．２〜
   １５ミリバールの絶体圧力で薄膜蒸発の技術による蒸留
   操作にかけることを特徴とする、ポリ−β−ヒドロキシ
   ブチレートの水解物から極めて純粋なＤ（−）−３−ヒ
   ドロキシブタン酸を製造する方法。
2. （２）供給速度対蒸留装置の最高加熱表面の面積の比が
   ７０００ｇ／ｍ＾２時間未満であることを特徴とする請
   求項（１）記載の方法。
3. （３）水解物が７００〜９００ｇ／ｋｇのＤ（−）−３
   −ヒドロキシブタン酸を含有し、蒸留が８５〜１２５℃
   の温度で０．４〜５ミリバールの絶対圧力で行なわれる
   ことを特徴とする請求項（１）または（２）記載の方法
   。
4. （４）水解物がＤ（−）−３−ヒドロキシブタン酸の他
   に１００〜２００ｇ／ｋｇの該酸の二量体及び１０〜５
   ０ｇ／ｋｇの該酸の三量体を含有することを特徴とする
   、請求項（３）記載の方法。
5. （５）水解物が水溶性であることを特徴とする請求項（
   １）〜（４）のいずれか一項記載の方法。