JPH01190656A - ロイコトリエンｂ↓３ジメチルアミド - Google Patents

ロイコトリエンｂ↓３ジメチルアミド

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JPH01190656A
JPH01190656A JP63011629A JP1162988A JPH01190656A JP H01190656 A JPH01190656 A JP H01190656A JP 63011629 A JP63011629 A JP 63011629A JP 1162988 A JP1162988 A JP 1162988A JP H01190656 A JPH01190656 A JP H01190656A
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JP
Japan
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formula
compound
leukotriene
compound shown
dimethylamide
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Application number
JP63011629A
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English (en)
Inventor
Toshio Nakamura
敏夫 中村
Hajime Kawakami
肇 川上
Mitsuo Namiki
並木　充夫
Keiichi Ono
圭一 小野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B23—MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B23K—SOLDERING OR UNSOLDERING; WELDING; CLADDING OR PLATING BY SOLDERING OR WELDING; CUTTING BY APPLYING HEAT LOCALLY, e.g. FLAME CUTTING; WORKING BY LASER BEAM
    • B23K33/00—Specially-profiled edge portions of workpieces for making soldering or welding connections; Filling the seams formed thereby
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B23—MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B23K—SOLDERING OR UNSOLDERING; WELDING; CLADDING OR PLATING BY SOLDERING OR WELDING; CUTTING BY APPLYING HEAT LOCALLY, e.g. FLAME CUTTING; WORKING BY LASER BEAM
    • B23K20/00—Non-electric welding by applying impact or other pressure, with or without the application of heat, e.g. cladding or plating
    • B23K20/12—Non-electric welding by applying impact or other pressure, with or without the application of heat, e.g. cladding or plating the heat being generated by friction; Friction welding
    • B23K20/122—Non-electric welding by applying impact or other pressure, with or without the application of heat, e.g. cladding or plating the heat being generated by friction; Friction welding using a non-consumable tool, e.g. friction stir welding
    • B23K2201/06—

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  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮果上ｑ剋里分！ 本発明は新規なロイコトリエンＢ３ジメチルアミドに関
するものである。更に詳しくは、優れたロイコトリエン
Ｂ４拮抗作用あるいは免疫調節作用を有し、抗炎症剤、
抗リウマチ剤などとして極めて有用なロイコトリエンＢ
、ジメチルアミドに関する。
従来の技術 従来から、アレルギーは抗原抗体反応の結果、生体に病
的過程をもたらすものとしてよく知られ、各種のアレル
ギー反応、例えばアナフィラキシ−型、細胞溶解型、ア
ルサス型、遅延型反応などがあり、これによって各種の
症状（アレルギー性鼻炎、リウマチ熱、血清病、膠原病
など）が惹起される。
このアレルギー疾患に対して、従来から各種薬剤が開発
されてきている。この種の治療薬は一方で高い抗炎症作
用を有する必要がある。また、炎症反応にはアラキドン
酸が大きく関与しており、従って抗炎症剤としてはこの
アラキドン酸の生成阻害作用を有するものが有効である
とされている。
この種の薬剤としては、例えばグルココルチコイドなど
が良く知られている。
このような状況の下で１９７９年ビー・サムエルソン（
Ｂ、Ｓａｍｍｕｅｌｓｓｏｎ）らによって、アレルギー
や炎症にかかわる化合物として、アラキドン酸のりボキ
シゲナーゼ産物の中からロイコトリエン類（ＬＴＡオ、
ＬＴＢ＆、ＬＴＣｈ、ＬＴＤ＊等）が発見された。なか
でも、ロイコトリエンＢ４は非常に強力な白血球遊走作
用、血管透過性亢進作用、好中球の活性化作用やその他
免疫担当ｗＩ胞の活性化作用などを持っており、さらに
リウマチ患者や痛風患者の滑液中や、喘息患者の痰中に
存在していることが知られている。これらのことから、
ロイコトリエンＢ＃はアレルギー反応や、炎症反応の一
次化学伝達物質であることが示唆される。これまでにロ
イコトリエンＢ４拮抗作用を有する化合物としては、バ
イオケミカルアンド　バイオフィジカル　リサーチ　コ
ミュニケーション（Ｂ［ＯＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＡＮＤ　
ＢＩＯＰＹＳＩＣＡＬ　ＲＥＳＥＡＲＣＨＣＯＭＭＵＮ
ＩＣＡＴＩＯＮＳ　ｖｏｌ　１０６．　Ｐ７４１−７４
７　（１９８２））にロイコトリエンＢ＃ジメチルアミ
ドが報告されている。
が”°　しようと　る間　占 このロイコトリエンＢ４の作用に拮抗するような化合物
が見い出されれば、今までとはまったく異なり、−次化
学伝達物質の作用をおさえるという方法で炎症を治療す
ることができると考えられる。
本発明の目的は、まさにこの点にあり、即ち抗炎症剤、
痛風治療剤等として有効で、かつ製造が容易な新規化合
物を提供することにある。
。　占を”°　るための 本発明者等は新しい型の抗炎症剤および痛風治療剤を目
的として、種々の不飽和脂肪酸誘導体の研究を行い、優
れたロイコトリエンＢ４拮抗作用（たとえば、白血球遊
走阻害作用など）を有し、抗炎症剤、抗リウマチ剤等と
して極めて有用な本発明の化合物を見い出した。
すなわち、本発明によれば、一般式（１）で表されるロ
イコトリエンＢ、ジメチルアミドが提供される。
本発明の化合物の投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与ま
たは場合により静脈内、皮下、筋肉内等の注射による非
経口投与、あるいはエアゾールによる吸入方法あるいは
経皮投与等があげられる。
また、その使用量は、症状、年齢、体重等により異なる
が、通常、成人に対して経口投与の場合、１日あたり１
ｆｆｉＩｒ〜１０００■の範囲で適宜調節して投与する
ことができる。
本発明による一般式（１）で示されるロイコトリエンＢ
３ジメチルアミドは、一般式（ＩＩ）υ■ の化合物を還元することにより製造することができる。
本反応は、通常の部分還元反応を適用することにより実
施することができる１例えば、アルコール系溶媒（例え
ばエタノール、メタノール等）中で、−２０℃から６０
℃までの範囲の温度下で、金属触媒（例えばＰｄ−Ｂａ
ＣＯ３、Ｐｄ、−ＣａＣＯ２−Ｐｂ０２（またはｐｂ（
ＯＡｃ）　ｅ）　、リンドラ−触媒、Ｎｉ、　Ｔｉ　（
Ｃｏ）　ｚ　（ＣＰ）　ｚなど）存在下、水素添加を行
うことにより部分還元を行い対応するエチレン系化合物
を製造することができる。
本発明において重要な中間体である化合物（Ｉ［）は、
化合物ＣＩＩＩ）より、以下の経路で製造することがで
きる。
化合物〔ｍ〕から（ＩＶ）の反応は、不活性溶媒（例え
ば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン
、れ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド等）中でＮ−ブ
ロモこはく酸イミド共存化、−３０℃から５０℃までの
範囲の温度下にて一般式〔■、〕 で示される化合物とを反応させることにより、−般式（
ＩＶ）を製造することができる。
また、化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）の製造は、アル
コール系溶媒（例えばエタノール、メタノール等）中、
エーテル系溶媒（例えばエーテル、テトラヒドロフラン
等）中あるいは芳香族系溶媒（例えばトルエン等）中で
、−７８℃から室温までの範囲の温度下で、金属水素化
物（例えば水素化硼素ナトリウム、水素化トリメトキシ
硼素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化トリイソブチル硼素リチウム、水素化トリメトキシ
アルミニウムナトリウム、水素化トリ５ｅｃ−ブチル硼
素リチウム等）により還元、つづいて一般式〔■〕 で表されるアミンとを適当な溶媒（例えばＮ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、水等）中で、−２０℃から＋７０℃の範
囲内の温度下で反応させることによりより製造すること
ができる。
次に、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩ）の反応は、不活
性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセ
トン、エタノール、メタノール等）中において塩基（例
えばナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、
ＤＢＮ、ＤＢＵ等）と０℃から用いる溶媒の沸点までの
温度で反応させることによりアセチレン化合物〔■〕と
することができる。
本発明によれば、以下に示す２つの立体異性体（それぞ
れ、そのエナンチオマーを含む）が得られる。
而 一般に、この２つの立体異性体は、混合物として得られ
るが、通常の分離手段（例えば、高速液体クロマトグラ
フィー等）により容易に分離することができる。
参考例１ （６Ｚ、８Ｅ、　ｌ０Ｅ）　−６−ブロモ−５，１２−
ジオキソ−エイコサ−６，８，１０−）ジエン酸メチル
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム４１ｍｇをジメ
トキシエタン１０ｍ１に加え、５−メトキシカルボニル
−２−オキソ−ペンチルホスホン酸ジメチル２４２ｍｇ
を加え、室温で２０分間攪拌したのち、０℃でＮ、Ｂ　
Ｓ　１８３ｍｇを加え、１時間撹拌した。（２ε、４Ｅ
）−６−オキソテトラデカ−２，４−ジエナール２０６
ｍｇのジメトキシエタン溶？ａｏ、５ｍｌを加え、室温
で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、１０−３０％酢酸エチル
／ヘキサンを流出溶媒としてカラムクロマトクラフィー
テ精製すルコとで、（６Ｚ、８Ｅ、　ｌ０Ｅ）　−６−
ブロモ−５，１２−ジオキソ−エイコサ−６、８，１０
−トリエン酸メチルを淡黄色固体として得た。
ｓ、ｐ、６ロ一６７℃（ジクロロメタン−ヘキサンより
）’Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ、９０Ｍ　　ＩＬｚ）　
　　δ　：０．８６（３Ｈ，ｂｒｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。
１．９５（２１（、ｑｕｉ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２．３８
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）、　２．９１（２１１，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、
　３．６８（３１１，ｓ）、　６゜３３（１８，ｄ、Ｊ
−１５Ｈｚ）、６．７−７．４（３Ｈ，ａ＋）、７．６
０（ＩＨ，ｄ。
Ｊ−１０）１ｚ）、ＩＲλ！：：　ｃｍ−’＝１７４０
．１６８０゜参考例２ （６Ｚ、８Ｅ、ｌ０Ｅ）　−６−ブロモー５．１２−ジ
ヒドロキシ−エイコサ−６，８，１０−トリエン酸ジメ
チルアミド 窒素雰囲気下、（６Ｚ、　８Ｅ、　ｌ０Ｅ）　−６−ブ
ロモ−５゜１２−ジオキソ−エイコサ−６，８・、１０
−　）リエン酸メチル８５０ｍｇをメタノール４０ｍ１
に溶かし、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを
加え、室温で１時間攪拌した。さらに、６０％ジメチル
アミン水溶液７ｍｌを加え、２４時間攪拌した。希塩酸
を加え中和後、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、０〜１０％メタノ
ール−酢酸エチルを流出溶媒としてカラムクロマトグラ
フィー精製することで、（６２，８Ｂ、１０１り　−６
−ブロモ−５，１２−ジヒドロキシ−エイコサ−６，８
゜１０−）リエン酸ジメチルアミドを得た。（収率８４
％）　’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ２７０ＭＨｚ）　　δ
：０．８８（３１１，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。
２．３７（２１１，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、　　２．９５（
３＋１．ｓ）、　　３．００（３＋１．ｓ）、４．１８
（２）１．＃）、　　５．８０（ＩＬｄｄ、Ｊ−１５，
７１１ｚ）、　　６．２−６．６（４）１．ｓ）。
実施例１ （８Ｈ，ｌ０Ｅ）　−５，１２−ジヒドロキシ−エイコ
サ−８゜ＩＯ−ジエン−６−イン酸ジメチルアミド窒素
雰囲気下、（６Ｚ、８Ｅ、ｌ０Ｅ）　−６−ブロモ−５
゜１２−ジヒドロキシ−エイコサ−６，８，１０−トリ
エン酸ジメチルアミド５０（ｌａｇおよび口ａｔ１１．
３　ｇをトルエン２０ｍ１に溶かし、１０時間還流した
。水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、０〜ｌＯ％メタノールー
酢酸エチルを流出溶媒としてカラムクロマトグラフィー
で精製することで、（８８，１ＯＥ）　−５，１２−ジ
ヒドロキシ−エイコサ−８，１０−ジエン−６−イン酸
ジメチルアミドを得た。（収率６１％）　’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｈ２７０ＭＩＩｚ）　　δ：０．８Ｂ（３Ｈ，
ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２．４０（２Ｈ，ｓ）、　２．９
６（３Ｌｓ）、　３．０１（３Ｈ，ｓ）、　４．１８（
ＩＨ，−ｓ＋）、　４．５３（ＬＨ，ａ＋）、　５．６
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）、　５．７９（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ−１５，６Ｈｚ）、　６．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
−１５，１１１１ｚ）、　６．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−
１５，１１Ｈｚ）ＩＲλ二ニジｃｓ　−’３４００，２
２２０．１６３０゜実施例２

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式〔 I 〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表されるロイコトリエンＢ＿３ジメチルアミド。
  2. （２）式〔II〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 で表される化合物。
JP63011629A 1988-01-21 1988-01-21 ロイコトリエンｂ↓３ジメチルアミド Pending JPH01190656A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834512A (en) * 1993-05-28 1998-11-10 Suntory Limited Prevention and improvement of allergy caused by leucotriene B 4
CN109387593A (zh) * 2017-08-11 2019-02-26 上海市徐汇区中心医院 急性髓细胞白血病化疗敏感性测评试剂盒及其应用

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