JPH0115492B2

JPH0115492B2 -

Info

Publication number: JPH0115492B2
Application number: JP55049956A
Authority: JP
Inventors: Isuke Imada; Tetsuya Okuya; Masazumi Watanabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-04-15
Filing date: 1980-04-15
Publication date: 1989-03-17
Also published as: US4495104A; JPS56147746A; CA1135713A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬として有用な新規キノン類に関す
る。ユビキノン類は心不全、歯周症、糖尿病、筋ジ
ストロフイー、喘息などに有効であるが、一般に
水溶性が低いため投与法が限定され、薬効発現の
上でも問題がある。本発明者らはキノン誘導体に
ついて種々検討した結果、優れた薬効を奏する新
規キノン類を見いだした。すなわち、本発明は、一般式〔式中、ｎは10〜21の整数、Ｒは水素または低級
アルキル基を示す〕で表わされるキノン類に関す
る。前記一般式（）中Ｒで示される低級アルキル
基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられ
る。本発明の化合物（）は、(1)式で表わされる化合物と一般式 ROCO（CH₂）nCOOH （）〔式中、Ｒおよびｎは前記と同意義〕で表わされ
るカルボン酸もしくはその無水物の過酸化物とを
反応させる〔以下製造方法(1)という〕か、(2)一般
式〔式中、Ｒおよびｎは前記と同意義〕で表わされ
る化合物を酸化する〔以下製造方法(2)という〕
か、または(3)一般式〔式中、ｎは前記と同意義〕で表わされる化合物
を酸化し、所望によりエステル化する〔以下製造
方法(3)という〕ことにより製造することができ
る。上記製造方法(1)は化合物（）と化合物（）
もしくはその無水物の過酸化物〔以下化合物
（′）の過酸化物ということもある〕を反応させ
ることによつて行なわれる。化合物（′）の過
酸化物としては、加熱することによつて炭酸ガス
を発生してアルキルラジカルを生じるようなもの
ならばどのようなものでもよく、たとえばカルボ
ン酸、そのハロゲン化物または酸無水物にたとえ
ば過酸化水素、その金属塩、四酢酸鉛などの過酸
化物を作用させることにより得ることができる。製造方法(1)の反応は適宜の不活性溶媒、たとえ
ばｎ−ヘキサン、リグロイン、トルエン、キシレ
ン、酢酸、プロピオン酸中で行うのが好ましい。
反応温度は約80゜〜100℃が好ましく、反応時間は
約0.5〜３時間が好ましい。本反応は炭酸ガスの
発生とともに、きわめて緩和な条件下に進行し、
副反応が少なく、目的物が好収率で得られ、ま
た、反応後未反応の原料は損失することなく回収
される。また該反応は反応系中に過酸化物が生成するよ
うな条件下で行つてもよく、たとえば、四価鉛化
合物（たとえば四酢酸鉛）などの存在下に化合物
（）と化合物（）もしくはその無水物とを反
応させることによつて行われる。該反応は適宜の
不活性溶媒（たとえばｎ−ヘキサン、リグロイ
ン、トルエン、キシレン、酢酸、プロピオン酸な
ど）中で行うのが好ましく、また反応温度は50゜
〜150℃が好ましい。上記製造方法(2)の反応は化合物（）を酸化す
ることによつて行われる。酸化反応における酸化
手段としては一般にフエノール類をキノン類に導
くことができるものがいずれも便宜に使用でき
る。酸化剤としては具体的には、たとえば塩化第
二鉄、酸化銀、二酸化マンガン、過酸化水素、過
酢酸、過ギ酸、過安息香酸、過マンガン酸カリウ
ム、重クロム酸カリウム、無水クロム酸、ニトロ
ソジスルホン酸カリウム、コバルト錯体／酸素な
どが挙げられる。当該反応は通常適宜の溶媒の存
在下に行なわれる。そのような溶媒としては反応
を妨げないものならどのようなものでもよいが、
具体的にはたとえば水、希酸あるいは希アルカリ
水溶液、アセトン、エタノール、ジオキサン、エ
ーテル、酢酸、ハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホトリア
ミドなどが挙げられる。反応の進行状態は薄層ク
ロマトグラフイーにより、知ることができる。こ
の場合、黄色の呈色像、ロイコメチレンブルー試
薬による呈色反応、あるいは紫外部吸収スペクト
ルが確認手段として採用されうる。反応温度、反
応時間は用いる酸化剤の種類などによつて多少異
なるが、通常反応温度は約０〜50℃が、反応時間
は約0.5時間〜10日間程度が好ましい。また適当
な緩衝液（たとえばリン酸緩衝液など）の存在の
もとに反応を行なうことによつても好結果が得ら
れる。上記製造方法(3)の反応は化合物（）を酸化
し、必要によりこれをエステル化することにより
行われる。酸化は自体公知の手段により行われ、
側鎖の水酸基を酸化してカルボキシル基に変換し
うるものがいずれも採用される。酸化剤として
は、たとえば二酸化マンガン、クロム酸などが好
ましく用いられる。反応は、たとえば硫酸、塩酸
などの鉱酸、たとえばピリジンなどの塩基の存在
下に行つてもよい。この酸化反応により一般式
（）中Ｒが水素である化合物が得られる。した
がつて、一般式（）中Ｒが低級アルキル基であ
る化合物を得たい場合は、酸化反応によつて得ら
れる化合物をエステル化すればよい。かかるエス
テル化反応としてはカルボン酸類またはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体とアルコール
類、フエノール類、ハロゲン化アルキル類、ハロ
ゲン化アラルキル類、ジアルキル硫酸あるいはジ
メゾメタンとを反応させる方法などがあげられ
る。カルボン酸類の反応性誘導体としてはカルボ
ン酸無水物、カルボン酸ハライド、カルボン酸低
級アルコールエステル、カルボン酸のナトリウ
ム、カリウム、銀などの金属塩などがあげられ、
アルコール類としてはたとえば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、イソブタノール、シクロヘキシルメチ
ルカルビノールなど、ハロゲン化アルキルとして
はたとえばヨー化メチル、ヨー化エチルなどがあ
げられる。このように上記製造方法(1)、(2)または(3)によつ
て化合物（）を製造することができる。製造方
法(1)または(2)によつて得た化合物（）のＲが水
素原子である場合は、必要により前記製造方法(2)
のエステル化反応と同様にしてＲが低級アルキル
である化合物（）に変換することができる。ま
たキノン類（）のＲが低級アルキル基である場
合には自体公知の手段により加水分解することに
よつて、Ｒが水素原子であるキノン類（）に導
びくことができる。かかる加水分解反応はたとえ
ば鉱酸（硫酸、塩酸など）、アルカリ性物質（水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムなど）などの存在下で好都合に実施される。
また、適当な抗酸化剤（ピロガロールなど）、還
元剤（ハイドロサルフアイトなど）の存在下に加
水分解を行い生成する一般式〔式中、Ｒおよびｎは前記と同意義〕で表わされ
る化合物をたとえば塩化第二鉄、酸化銀、空気な
どで酸化することによつてもＲが水素原子である
化合物（）を得ることができる。かくして得られたキノン類（）は自体公知の
手段、たとえば、液性変換、転溶、濃縮、減圧蒸
留、クロマトグラフイー、結晶化、再結晶など適
宜の採取手段により、容易に採取しうる。なお、キノン類（）のＲが水素原子である場
合は、キノン類（）は遊離のカルボン酸の形態
で採取されてもよいし、薬理学的に許容される塩
の形態で採取されてもよい。遊離のカルボン酸は
採取後、塩に変換してもよい。そのような塩とし
ては具体的には金属塩、たとえばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、たとえばマグネ
シウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アルミニウム塩、たとえばアンモニウム塩、
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩等のア
ミン塩が挙げられる。製造方法(2)の原料化合物（）はたとえば次式
で示されるように化合物（）と化合物（）と
をフリーデルクラフト反応に付して化合物（）
を得、ついでこれを還元することによつて得るこ
とができる。〔一般式（）、（）中、Ｒおよびｎは前記と同
意義〕化合物（）と化合物（）との反応は適宜の
触媒の存在下に行うのが有利であり、かかる触媒
としてはフリーデルクラフト反応に用いられる触
媒ならどのようなものでもよく、たとえば硫酸、
リン酸、ポリリン酸などの鉱酸、塩化アルミニウ
ム、三フツ化ホウ素などのルイス酸などが好んで
用いられる。反応は溶媒なしでも進行するが、通
常不活性有機溶媒中行なわれ、たとえばニトロベ
ンゼン、二硫化炭素、ジクロルメタン、１，２−
ジクロルエタン、テトラクロルエタンなどが用い
られる。反応温度は約０〜150℃が好ましい。化
合物（）を還元する方法としては化合物（）
中のカルボニル基をメチレン基に導くことができ
るものがいずれも便宜に使用できる。そのうち、
好ましい例として、たとえば亜鉛アマルガムと塩
酸によるクレメンゼン還元、ケトンをヒドラゾン
となし塩基の存在下に分解するウオルフキシユナ
ー還元、ジチオアセタートとなしニツケルで脱硫
的に還元する方法、接触還元あるいは水素化ホウ
素ナトリウムでヒドロキシ基に還元したのち接触
還元に付す方法などをあげることができる。当該
反応は通常適宜の溶媒の存在下に行なうのが有利
である。そのような溶媒は反応に関係しないもの
ならどのようなものでもよいが、具体的にはたと
えばエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、
トリエチレングリコール、酢酸などが挙げられ
る。これらの還元方法は一般常法に従つて容易に
行なわれるが、たとえば還元手段として接触還元
を採用した場合についてさらに詳しく述べると、
触媒としてはパラジウム−炭素、酸化白金、ラネ
ーニツケル、ロジウム−炭素などの接触還元に使
用される触媒が用いられる。反応に用いる溶媒と
しては、たとえば酢酸エチルなどの酢酸エステル
類、メタノールなどのアルコール類あるいはギ
酸、酢酸などの有機酸が好ましい。本還元反応は
たとえば塩酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などの存在下に行うことにより反応を促進する
こともできる。反応温度は0゜〜150℃の範囲が用
いられ、通常は室温で行われる。水素の圧力は１
気圧から150気圧の範囲で、とりわけ１気圧が好
ましい。また化合物（）は下記の方法によつても製造
することができる。（式中、m₂は３〜19の整数を示し、m₁は０〜16
の整数のうちm₁＋m₂が８〜19となる整数を示
す）上記製造方法(3)の原料化合物（）は、たとえ
ば次式で示される方法によつて製造することがで
きる。一般式（）で示される本発明化合物はユビキ
ノン類の生理作用を示し、ユビキノン類の生理作
用の測定法として一般に用いられている方法でミ
トコンドリア電子伝達能を測定した結果、第一表
に示すように顕著な活性が認められた。

【表】一方、本発明化合物について、喘息の主要な原
因の一つにあげられているスロー・リアクテイン
グ・サブスタンス・オブ・アナフイラキシス
〔slow reacting substance of anaphylaxis（以
下SRS−Ａと略す）〕の産生、放出に及ぼす効果
をしらべた。すなわち、オレンジ（Orange）お
よびモーレ（Moore）の方法（J.Immunol.、116
巻、392−397頁、1976年）にならい、抗原として
卵白アルブミンで感作したモルモツトの肺切片に
本発明化合物と同時に抗原を添加しその際産生、
放出されるSRS−Ａ量をブロツクレフルスト
（Brocklehurst）（J.Physiol.、151巻、416頁−
435頁、1960年）の方法で測定した。その結果、
第二表に示すように本件化合物は低濃度において
極めて強いSRS−Ａ産生抑制作用を示した。

【表】

【表】本発明の化合物（）は降圧作用、組織代謝賦
活作用、免疫調整作用、リソゾーム膜安定化作
用、SRS−Ａ産生抑制作用を有し、人間を含む哺
乳動物に対してたとえば不全治療剤、脳循環障害
治療剤、免疫調整剤、抗アレルギー剤（たとえば
喘息、鼻炎の治療剤）などとして用いられる。剤
型としては、たとえばカプセル剤、顆粒剤、散
剤、錠剤、トローチ剤、丸剤、シロツプ剤、注射
剤、坐剤などがあげられるが、抗アレルギー剤と
しては、軟膏剤、エアロゾル剤、吸入剤などとし
て用いることもできる。また医薬として許容され得る製剤組成物に使用
されるものとしては、例えば白糖、乳糖、ブドウ
糖、でん粉、マンニツト、ソルビツト、セルロー
ス、タルク、シクロデキストリン等の賦形剤、セ
ルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリエチレング
リコール、白糖、でん粉等の結合剤、でん粉、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースのカルシウム塩等の崩壊剤、タルク等の
滑沢剤、矯味剤、安息香酸ナトリウム等の保存
剤、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等のけんだく化剤、ポ
リソルベート80、エマルゲン408、エマゾール310
等の分散剤、水等の溶剤、カカオ脂、ポリエチレ
ングリコール、ウエテプソール、白色ワセリン等
の基剤等が挙げられ、これらは製剤の種類に応じ
て適宜選択される。本発明の化合物（）は経口もしくは非経口の
ルートにより、成人１日当り５−500mg（0.1−10
mg／Kg）が好んで用いられる。実施例１２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン1.7ｇを酢酸20mlに溶かし、90℃でか
きまぜながらビス−13−メトキシカルボニルトリ
デカノイルパーオキシド7.6ｇを少量ずつ加える。
22時間加熱し、冷後水で希釈しエーテルで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水、重ソウ水、食塩水で順
次洗い乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残留物を
ヘキサンから再結晶して橙色針状晶の２，３−ジ
メトキシ−６−（12−メトキシカルボニルドデシ
ル）−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（：
ｎ＝12、Ｒ＝CH₃）1.37ｇを得る。融点54℃。元素分析 C₂₃H₃₆O₆として計算値Ｃ、67.62；Ｈ、8.88 実測値Ｃ、67.52；Ｈ、8.59 実施例２２，３−ジメトキシ−６−（12−メトキシカル
ボニルドデシル）−５−メチル−１，４−ベンゾ
キノン（：ｎ＝12、Ｒ＝CH₃）1.5ｇをエーテ
ル200mlに溶かし、20％ハイドロサルフアイトナ
トリウム水溶液75mlと振りまぜる。エーテル層を
分取し、濃縮する。残留物に氷冷下、窒素気流中
30％ハイドロサルフアイトナトリウム水溶液５ml
および30％水酸化カリウム水溶液3.5mlを加える。
反応液を50℃に2.5時間加温する。冷後冷希塩酸
で酸性とし、エーテルで抽出する。エーテルを減
圧下留去し、残留物をメタノール75mlに溶かし、
塩化第二鉄15ｇを水60mlに溶かした溶液を加えて
室温で１時間かきまぜる。反応液を水で希釈し酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶
媒を減圧下留去する。残留物をエーテル−ヘキサ
ンから結晶化して橙色結晶の６−（12−カルボキ
シドデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル
−１，４−ベンゾキノン（：ｎ＝12、Ｒ＝Ｈ）
1.09ｇを得る。融点62℃。元素分析 C₂₂H₃₄O₆として計算値Ｃ、66.98；Ｈ、8.69 実測値Ｃ、67.15；Ｈ、8.77 実施例３ 22−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−
６−メチルフエニル）ドコサン酸（：ｎ＝21、
Ｒ＝Ｈ）300mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
20ml溶液にビス（サリシリデン）エチレンジイミ
ノコバルト（）50mgを加え、酸素気流中室温で
24時間かきまぜる。不溶物をろ去し、ろ液を減圧
下濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水
洗、乾燥後溶媒を減圧下留去する。残留物をクロ
ロホルムに溶かしシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付す。クロロホルムで溶出し、エタノー
ルから再結晶して橙黄色針状の６−（21−カルボ
キシヘンエイコシル）−３，４−ジメトキシ−５
−メチル−１，４−ベンゾキノン（：ｎ＝21、
Ｒ＝Ｈ）を得る。融点86−87℃。元素分析 C₃₁H₅₂O₆として計算値Ｃ、71.50；Ｈ、10.07 実測値Ｃ、71.56；Ｈ、10.06 実施例４６−（18−ヒドロキシオクタデシル）−２，３−
ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（：ｎ＝17）172mgをアセトン10mlに溶かし、無
水クロム酸2.672ｇを濃硫酸2.3mlに溶かし水で希
釈して10mlとして調整した溶液0.5mlを加え氷冷
下10分間かきまぜる。反応液を水で希釈しクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を
減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付す。クロロホルムで溶出し、エ
タノールより再結晶して橙黄色結晶の６−（17−
カルボキシヘプタデシル）−２，３−ジメトキシ
−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（：ｎ＝
17、Ｒ＝Ｈ）65mgを得る。融点77−79℃ 元素分析 C₂₇H₄₄O₆として計算値Ｃ、69.79；Ｈ、9.55 実測値Ｃ、69.86；Ｈ、9.78 実施例５６−（11−ヒドロキシウンデシル）−２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（：ｎ＝10）を実施例４と同様に反応し、生成
物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製して橙
黄色針状晶の６−（10−カルボキシデシル）−２，
３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキ
ノン（：ｎ＝10、Ｒ＝Ｈ）を得る。融点50〜52
℃ 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中のδ
値）：1.32（16H、ｂ、CH₂）、2.03（3H、ｓ、
CH₃）、2.18−2.65（4H、ｍ、CH₂COO、CH₂
on the ring）、4.02（6H、ｓ、OCH₃）、5.35
（1H、ｂ、COOH）。実施例６ 16−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−
６−メチルフエニル）ヘキサデカン酸（：ｎ＝
15、Ｒ＝Ｈ）（844mg）をジメチルホルムアミド
（20ml）に溶解する。ビス（サリシリデン）エチ
レンジイミノコバルト（）163mgを加え酸素気
流下に室温で24時間撹拌する。溶媒を留去、残留
物を酢酸エチル（100ml）に溶かし、不溶物をろ
去する。母液を1N塩酸と水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
少量のクロロホルムに溶かしシリカゲル（20ｇ）
を担体とするクロマトグラフイーに付し、精製す
る。クロロホルムで展開し、目的物を含む分画を
集め溶媒を留去する。エーテル−石油エーテルか
ら再結晶して、６−（15−カルボキシペンタデシ
ル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４
−ベンゾキノン（：ｎ＝15、Ｒ＝Ｈ）514mgを
得る。融点70−71℃。元素分析 C₂₅H₄₀O₆として計算値Ｃ、68.77；Ｈ、9.23 実測値Ｃ、68.89；Ｈ、9.30 参考例１メチル 13−クロロホルミルトリデカノアート
11.7ｇを石油エーテル200mlに溶かし、氷冷下、
かきまぜながら氷水60mlを加えついで過酸化ナト
リウム5.2ｇを少量ずつ加える。１時間かきまぜ
たのちエーテルで抽出する。抽出液を水洗、塩化
カルシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去しビス−13
−メトキシカルボニルトリデカノイルパーオキシ
ドの粗結晶7.6ｇを得る。本品は精製することな
く次の工程に付す。赤外吸収スペクトルν^film _naxcm
^-1：1790、1760

【式】1730 （COOCH₃）。参考例２ 11−アセトキシ−ｎ−ウンデシル酸クロリド
（27.6ｇ）の１，２−ジクロルエタン溶液（150
ml）に塩化アルミニウム（28ｇ）を加え、室温で
２時間かき混ぜる。本反応液を５℃に冷却し、こ
れに３，４，５−トリメトキシトルエン（19.1
ｇ）の１，２−ジクロルエタン溶液（50ml）を加
え、室温で72時間かき混ぜる。ついで反応液を50
−60℃に加熱し、さらに30分間かきまぜる。放冷
後反応液に氷水300mlを加え生成物をジクロルメ
タンで抽出する。ジクロルメタン層は水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると
淡黄色油状物として６−（11−アセトキシ−１−
オキソウンデシル）−２，３−ジメトキシ−５−
メチルフエノール（35ｇ）が得られる。 IRν^Neat _naxcm^-1：1730（OAc）、1680（Co）、1610、
1580（Ar） MS ｍ／ｅ：394（M⁺）、352、334、195 ６−（11−アセトキシ−１−オキソウンデシル）
−２，３−ジメトキシ−５−メチルフエノール
（34ｇ）のメタノール溶液（300ml）に水酸化ナト
リウム（７ｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜ
る。反応液を5N塩酸を加え中和した後、溶媒を
留去すると粗結晶が得られる。本品を水洗し、つ
いでエーテル−ヘキサン（１：１）から再結晶す
ると無色針状晶の６−（11−ヒドロキシ−１−オ
キソウンデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メ
チルフエノール（30ｇ）が得られる。融点81℃ 元素分析 C₂₀H₃₂O₅として計算値Ｃ、68.15；Ｈ、9.15 実測値Ｃ、68.47；Ｈ、9.30 ６−（11−ヒドロキシ−１−オキソウンデシル）
−２，３−ジメトキシ−５−メチルフエノール
（14ｇ）の酢酸溶液（200ml）に５％パラジウムカ
ーボン（50％含水物）（３ｇ）と70％過塩素酸
（0.1ml）を加え、常温、常圧で接触還元する。水
素の吸収が終了したら触媒を別し、液を減圧
下に濃縮する。残留物をジクロルメタンで抽出
し、ジクロルメタン層は５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去すると無色油状物として６−（11
−アセトキシウンデシル）−２，３−ジメトキシ
−５−メチルフエノール（15ｇ）が得られる。 IRν^Neat _naxcm^-1：3450（OH）、1730（OAc）、1610、
1580（Ar） NMRδ^CDCl3 _ppn：1.1−1.9〔18H、ｍ、−（CH₂）₉−〕、
2.02（3H、ｓ、OAc）、2.22（3H、ｓ、C₅−
CH₃）、2.54（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、C₁′−H₂）、
3.79（3H、ｓ、OCH₃）、3.83（3H、ｓ、
OCH₃）、4.01（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、−CH₂
OAc）、5.78（1H、ｓ、C₁−OH）、6.23（1H、
ｓ、C₄−Ｈ） MS ｍ／ｅ：380（M⁺）、338、181 ６−（11−アセトキシウンデシル）−２，３−ジ
メトキシ−５−メチルフエノール（８ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（400ml）にニト
ロソジスルホン酸カリウム（24ｇ）、水（400ml）、
メタノール（30ml）およびリン酸一カリウム
（1.0ｇ）を加え、室温で28日間かき混ぜる。生成
物をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン層
は水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去すると粗結晶が得られる。ヘキサンから
再結晶すると橙黄色針状晶の６−（11−アセトキ
シウンデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ベンゾキノン（6.4ｇ）が得られる。
融点41℃ 元素分析 C₂₂H₃₄O₆として計算値Ｃ、66.98；Ｈ、8.69 実測値Ｃ、66.98；Ｈ、8.86 ６−（11−アセトキシウンデシル）−２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（4.2ｇ）のメタノール溶液（200ml）に濃塩酸
（0.1ml）を加え、室温で12時間放置する。反応液
に炭酸水素ナトリウム（0.2ｇ）を加え、溶媒を
留去する。生成物をジクロルメタンに溶解し、不
溶物を別する。ジクロルメタンを留去すると粗
結晶が得られる。ヘキサン−エーテル（３：１）
から再結晶すると橙黄色針状晶の６−（11−ヒド
ロキシウンデシル）−２，３−ジメトキシ−５−
メチル−１，４−ベンゾキノン（：ｎ＝10）
（3.6ｇ）が得られる。融点57℃。元素分析 C₂₀H₃₂O₅として計算値Ｃ、68.15；Ｈ、9.15 実測値Ｃ、68.22；Ｈ、9.19 参考例３ 18−アセトキシ−ｎ−オクタデカン酸クロリド
（11ｇ）の１，２−ジクロルエタン溶液（50ml）
に塩化アルミニウム（７ｇ）を加え、室温で２時
間かき混ぜる。本反応液を５℃に冷却し、これに
３，４，５−トリメトキシトルエン（6.2ｇ）の
１，２−ジクロルエタン溶液（20ml）を加え、室
温で72時間かき混ぜる。ついで反応液を50゜−60
℃に加温して30分間かき混ぜる。放冷後反応液に
氷水を加え、生成物をジクロルメタンで抽出す
る。ジクロルメタン層は水洗してから溶媒を留去
すると油状物（12.1ｇ）が得られる。本品をメタ
ノール（150ml）に溶解し、これに水酸化ナトリ
ウム（5.2ｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜる。
反応液を5N塩酸で中和し、溶媒を留去すると粗
結晶が析出する。本品を水洗した後、ジクロルメ
タン−エーテル（１：１）から再結晶すると無色
針状晶の６−（18−ヒドロキシ−１−オキソオク
タデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メチルフ
エノール（6.4ｇ）が得られる。融点101℃ 元素分析 C₂₇H₄₆O₅として計算値Ｃ、71.96；Ｈ、10.29 実測値Ｃ、72.08；Ｈ、10.51 ６−（18−ヒドロキシ−１−オキソオクタデシ
ル）−２，３−ジメトキシ−５−メチルフエノー
ル（1.4ｇ）酢酸溶液（30ml）に５％パラジウム
カーボン（50％含水物）（0.5ｇ）と70％過塩素酸
（0.05ml）を加え常温、常圧で接触還元する。水
素の吸収が終了したら、触媒を別し、液を減
圧下に濃縮すると無色油状物が得られる。本品を
エーテルに溶解しエーテル層は５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去すると粗結晶が得られる。ヘキ
サンから再結晶すると無色針状晶の６−（18−ア
セトキシオクタデシル）−２，３−ジメトキシ−
５−メチルフエノール（1.4ｇ）が得られる。融
点53℃ 元素分析 C₂₉H₅₀O₅として計算値Ｃ、72.76；Ｈ、10.53 実測値Ｃ、73.05；Ｈ、10.31 上記18−アセトキシ体から参考例２の該工程に
示した方法で脱アセチル化して得られる６−（18
−ヒドロキシオクタデシル）−２，３−ジメトキ
シ−５−メチルフエノール（0.5ｇ）のジメチル
ホルムアミド溶液（１）に、ニトロソジスルホ
ン酸カリウム（13ｇ）、水700ml、メタノール100
mlおよびリン酸一カリウム（１ｇ）を加え、室温
で45日間かき混ぜる。生成物は常法に従つて抽出
し、エーテル−ヘキサンから再結晶すると黄色針
状晶の６−（18−ヒドロキシオクタデシル）−２，
３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキ
ノン（、ｎ＝17）（0.31ｇ）が得られる。融点
81℃ 元素分析 C₂₇H₄₆O₅として計算値Ｃ、71.96；Ｈ、10.29 実測値Ｃ、72.06；Ｈ、10.27 参考例４１，20−エイコサンジカルボン酸モノメチルエ
ステル１ｇを塩化チオニル５mlに溶かし室温で12
時間かき混ぜたのち減圧下過剰の塩化チオニルを
留去しメチル21−クロロホルミルヘンエイコサノ
アートの粗結晶を得る。本品は精製することなく
次の工程に付す。赤外吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1790（COCl）、1730（COOCH₃）メチル21−クロロホルミルヘンエイコサノアー
ト８ｇを１，２−ジクロロエタン60mlに溶かし、
塩化アルミニウム5.5ｇを加えかきまぜる。氷冷
下かきまぜながら窒素気流中３，４，５−トリメ
トキシトルエン5.67ｇの１，２−ジクロルエタン
（13ml）溶液を滴下し、48時間かきまぜる。つい
で塩化アルミニウム1.3ｇを加え室温で16時間、
さらに35〜38℃で40分間かきまぜる。反応後に氷
水および3N塩酸を加えクロロホルムで抽出する。
抽出後を順次水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で洗い乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフイーに付す。目
的物の画分を集めメタノールから再結晶して無色
針状晶のメチル21−（２−ヒドロキシ−３，４−
ジメトキシ−６−メチルベンゾイル）ヘンエイコ
サノアートを得る。融点73〜74℃。核磁気共鳴ス
ペクトル（重クロロホルム中のδ値）：1.24、
（36H、ｂ、CH₂）、２，27（2H、ｔ、CH₂COO）、
2.42（3H、ｓ、核CH₃）、2.86（2H、ｔ、
COCH₂）、3.64（3H、ｓ、COOCH₃）、3.84（3H、
ｓ、OCH₃）、3.87（3H、ｓ、OCH₃）、6.22（1H、
ｓ、核Ｈ）メチル21−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメト
キシ−６−メチルベンゾイル）ヘンエイコサノア
ートの酢酸溶液に過塩素酸を加え５％パラジウム
−炭素を用い接触還元に付す。参考例２の該工程
と同様に処理して得られる生成物をエタノールか
ら再結晶して無色針状晶のメチル22−（２−ヒド
ロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルフエニ
ル）ドコサノアートを得る。融点71−72.5℃ 元素分析 C₃₂H₅₆O₅として計算値Ｃ、73.80；Ｈ、10.84 実測値Ｃ、74.06；Ｈ、11.06 メチル22−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメト
キシ−６−メチルフエニル）ドコサノアート300
mgをメタノール15mlに溶かし、14％水酸化ナトリ
ム水溶液20mlを加え50〜60℃で1.5時間かきまぜ
る。反応液を3N塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下溶媒を留去
する。残留物をメタノールから再結晶して22−
（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メ
チルフエニル）ドコサン酸（：ｎ＝21）を得
る。融点67−68℃。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中のδ
値）：１，27（38H、ｂ、CH₂）、2.24（3H、ｓ、
核CH₃）、2.28−2.56（4H、ｍ、CH₂COO、核
CH₂）、3.80（3H、ｓ、OCH₃）、3.84（3H、ｓ、
OCH₃）、6.24（1H、ｓ、核Ｈ）参考例５ 10−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−
６−メチルフエニル）デカン酸（33.8ｇ）を無水
酢酸（100ml）に懸濁し、濃硫酸（５ml）を加え
る。室温で1.5時間反応させる。溶媒を留去し、
残留物にジオキサン（250ml）−５％炭酸水素ナト
リウム水溶液（250ml）を加え、室温で24時間撹
拌する。6N塩酸でPH３としここに酢酸エチル
（300ml）と水（500ml）を加えて抽出する。酢酸
エチル層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去して油状の10−（２−アセトキシ−３，
４−ジメトキシ−６−メチルフエニル）デカン酸
36.2ｇを得る。このものを無水ベンゼン（50ml）
に溶かし、氷冷下にオキザリルクロリド（25ml）
を滴下する。滴下後発泡がおさまつた後に、50℃
にて１時間反応させる。溶媒を留去し、トルエン
を加えさらに減圧下溶媒を留去する。水酸化ナト
リウムを入れたデシケーター中で乾燥し、６−
（９−クロロホルミルノニル）−２，３−ジメトキ
シ−５−メチルフエニルアセタート36.9ｇを得
る。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中の
δ値）：1.33（14H、ｂ、CH₂）、2.33、2.37（6H、
ｓ、COCH₃、核CH₃）、2.95（4H、ｔ、CH₂CO、
核CH₂）、3.87、3.90（6H、ｓ、OCH₃）、6.73
（1H、ｓ、核Ｈ）。赤外吸収スペクトルν^film _naxcm
^-1：1800（COCl）、1770（OCOCH₃）。６−（９−クロロホルミルノニル）−２，３−ジ
メトキシ−５−メチルフエニルアセタート（5.0
ｇ）をクロロホルム（４ml）に溶かした溶液を、
氷冷下に１−モルホリノ−１−シクロヘキセン
（2.51ｇ）とトリエチルアミン（1.93ml）の混合
物に滴下する。滴下後、室温で90時間反応させ
る。反応液に6N塩酸（7.5ml）を加え激しく撹拌
しながら５時間加熱還元させる。クロロホルム
（20ml）−水（20ml）を追加し抽出する。水層をさ
らにクロロホルム（20ml）で抽出し、クロロホル
ム層を合わせ、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残留物を再びクロロホルム
に溶かしシリカゲル（60ｇ）を担体とするクロマ
トグラフイーに付す。クロロホルムで展開し、目
的物を含む分画を集め溶媒を留去して油状の２−
｛10−（２−アセトキシ−３，４−ジメトキシ−６
−メチルフエニル）デカノイル｝シクロヘキサノ
ン3.2ｇを得る。このものをエタノール（3.5ml）
に溶かし、熱した6N水酸化ナトリウム水溶液
（3.5ml）に加え、10分間加熱還流させる。室温に
戻したのち、6N塩酸を加えてPH２とし、ここに
酢酸エチル（30ml）と水（30ml）を加えて抽出す
る。水層をさらに酢酸エチル（10ml）で抽出し、
酢酸エチル層を合わせて水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し残留物をエーテル−
石油エーテルから再結晶して７−オキソ−16−
（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メ
チルフエニル）ヘキサデカン酸1.96ｇを得る。融
点55−57℃。元素分析 C₂₅H₄₀O₆として計算値Ｃ、68.77；Ｈ、9.73 実測値Ｃ、68.64；Ｈ、9.40 ｐ−トルエンスルホン酸（100mg）を含むジメ
チルホルムアミド（10ml）−スルホラン（10ml）
の混合溶媒に、７−オキソ−16−（２−ヒドロキ
シ−３，４−ジメトキシ−６−メチルフエニル）
ヘキサデカン酸（1.75ｇ）とｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジド（930mg）を100℃で加える。５分
後にシクロヘキサン（10ml）と水素化シアノホウ
素ナトリウム（1.0ｇ）を加える。100℃で20分間
反応させる。室温にまで戻した後、飽和食塩水
（100ml）を加えエーテル（50ml×２回）で抽出す
る。エーテル層を合わせ、水、1N塩酸、再び水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をクロロホルムに溶かし、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付す。クロロホ
ルムで溶出し、目的物を含む分画を集め溶媒を留
去する。残留物の結晶に石油エーテルを加え、冷
却後にろ取する。16−（２−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシ−６−メチルフエニル）ヘキサデカ
ン酸970mgを得る。融点45−46℃。元素分析 C₂₅H₄₂O₅として計算値Ｃ、71.05；Ｈ、10.02 実測値Ｃ、71.13；Ｈ、10.13 参考例６ (1) ６−（９−クロロホルミルノニル）−２，３−
ジメトキシ−５−メチルフエニルアセタート
（36.9ｇ）と１−モルホリノ−１−シクロドデ
セン（24.3ｇ）をトリエチルアミン（14.3ml）
の存在下に参考例５の該工程と同様に反応させ
る。反応物を6N塩酸（47ml）で処理し、得ら
れた２−｛10−（２−アセトキシ−３，４−ジメ
トキシ−６−メチルフエニル）デカノイル｝シ
クロドデカノン（46.3ｇ）を6N水酸化ナトリ
ウム水溶液で加水分解して13−オキソ−22−
（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−
メチルフエニル）ドコサン酸32.4ｇを得る。融
点63−64℃。元素分析 C₃₁H₅₂O₆として計算値Ｃ、71.50；Ｈ、10.07 実測値Ｃ、71.57；Ｈ、10.17 (2) 13−オキソ−22−（２−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシ−６−メチルフエニル）ドコサン
酸（5.21ｇ）をｐ−トルエンスルホン酸（250
mg）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド
（2.33ｇ）の存在下に、ジメチルホルムアミド
（25ml）−スルホラン（25ml）−シクロヘキサン
（25ml）の混合溶媒中で参考例５の該工程と同
様にして還元して得られる粗製物をメタノール
から再結晶して22−（２−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシ−６−メチルフエニル）ドコサン
酸2.97ｇを得る。融点67−68℃。本品は参考例
４で得た結晶と物理化学定数がすべて一致し
た。元素分析 C₃₁H₅₄O₅として計算値Ｃ、73.47；Ｈ、10.74 実測値Ｃ、73.76；Ｈ、10.08

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、ｎは10〜21の整数、Ｒは水素または低級
アルキル基を示す］で表わされるキノン類。