JPH01152367A - 免疫診断装置及び免疫診断法 - Google Patents

免疫診断装置及び免疫診断法

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JPH01152367A
JPH01152367A JP63199743A JP19974388A JPH01152367A JP H01152367 A JPH01152367 A JP H01152367A JP 63199743 A JP63199743 A JP 63199743A JP 19974388 A JP19974388 A JP 19974388A JP H01152367 A JPH01152367 A JP H01152367A
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JP
Japan
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zone
antibody
analyte
antigen
substance
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JP63199743A
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Cesare Rovelli
チェザレ　ロヴェッリ
Domenico Brustolin
ドメニコ　ブルストリン
Paola Piro
パオラ　ピロ
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Boehringer Ingelheim Italia SpA
Original Assignee
Boehringer Biochemia Robin SpA
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Publication date
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    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は免疫診断を行う装置、特に免疫酵素の分析を行
う装置に関する。また、本発明は該装置を使用して、ア
フィニティークロマトグラフィーにより生物験体を分析
し、そして比色定量検出反応が生じる、該装置内の少な
くとも２つのゾーンを比較することによって結果を読み
取る方法にも関する。
［従来例及びその課題］ 本出願人によるＰＣＴ／ＥＰ　８６１０００５には、免
疫酵素診断装置及びアフィニティー及び／又は毛管作用
クロマトグラフィーに基づく方法が開示されている。
この出願明細書によれば、有利には下記の物質を適当な
順序で吸着させたゾーンに分割されている支持体に免疫
診断法によって分析できる物質を含む生物験体を通すこ
とが記載されている。
（ａ）酵素標識化免疫反応性物質、 （ｂ）固定化免疫反応性物質（即ち、物質（λ）及び／
又はアナライトと物質（ａ）の免疫反応生成物を固定化
できる）、そして最後に、 （ｅ）色素源物質。
ここで免疫反応性とは、抗原抗体あるいは抗抗体とアナ
ライトとの反応を引き起こすことができる能力を意味す
る。
またさらに、上記診断装置には、望ましくない干渉を排
除できる物質を含むゾーンがあり、上記明細書はアナラ
イトが抗原かまたは抗体であるかに応じて考えられる各
種の支持体構成を開示している。いずれにしても、従来
方法及び装置によれば、同じ支持体を用いて、既知滴定
量のアナライト・サンプルを使用することにより、予め
作成しておいた検量線から得た、予めプリントしておい
た比色スケールと比較が可能な絶対比色値を領域（ｃ）
で読み取ることによって結果を求めている。
この読み取りシステムの限界は、多くの視覚的評価の場
合、免疫反応に典型的な“バックグランド（ｂａｃｋｇ
ｒｏｕｎｄ）”現象や色変化に対する個々の反応性及び
これを識別できる能力から生じる。特に、この後者の色
変化識別は数多くの要因（気候状態、支持体の老化や不
完全な保存、均一でない接触時間など）の影響を被る場
合がある。従って、明らかなように、この予めプリント
したスケールでも、問題の完全解決には及ばず、またこ
の問題は、色変化が極めて微小なマージナル陽性分析の
場合に非常に重大になる問題である。
［課題を解決する手段及び作用コ 上記課題は、色素源ゾーン（ｃ）で発色する色と、この
色素源ゾーン（ｃ）に関連する基準ゾーンに同時に発色
する色とを比較することによって読み取りを行う装置及
び方法を提供する本発明によって解決できる。
即ち、いずれもが同じ反応条件下同じ験体に同時に生じ
る反応から発色する色の相対評価が確実に信頼性を増し
、またこれにより疑念や不安−特に、これらは個人や家
庭で装置を使用する時に望ましくない−を取り去ること
ができる。
より詳しくいえば、本発明による装置を使用する方法は
、実質的に２つの部分、即ち判定部と基準部とに分割し
、 （ａ）アナライトに対して免疫反応性又は受容性を示す
固定化物質、 （ｂ）物質（ａ）又はアナライトあるいはアナライトと
物質（ａ）との免疫複合体に対して免疫反応性を示す固
定化物質（ｂ）、及び（ｃ）色素源系 を適当な順序で吸着させた幾つかの部分で上記各部を構
成、すると共に、該基準部の少なくとも一つのゾーンを
該判定部のゾーンと相違させ、このゾーンにアナライト
に対して免疫反応性を示す物質を不可逆的に吸着するか
、アナライトに対して免疫反応性を示す標識化物質を可
逆的に吸着して、アナライトの存在下で、該基準部の色
素源ゾーンにおける比色反応の範囲が該判定物の色素源
ゾーンにおける比色反応の範囲とは異なるようにした支
持体に分析する験体を同時に接触させる工程からなる。
読み取り及び比較を有利に行うためには、２つの色素源
ゾーンを隣接する。こうすると、色の相違の評価がより
簡単になる。
酵素標識化免疫反応性物質は、アナライトが抗原の場合
には、酵素標識化抗体であり、また、アナライトが抗体
の場合には、酵素標識化抗体である。一方、アナライト
に対して受容性を示す物質は、既に酵素で標識化した同
じアナライト（抗原又は抗体）によって表される。
ゾーン（ｂ）の固定化免疫反応性物質は、適当な量を装
置の一つのゾーンに固定化した同じアナライト（抗原、
抗体、抗抗体）である。
最後に、色素源系は、酵素と反応した時に比色反応を生
じ、これによりアナライトに対して免疫反応性を示す物
質を標識化できる物質からなる。
これら系は過酸化物、グルコースオキダーゼ、β−ガラ
クトシダーゼやアルカリ性リン酸塩などの標識酵素を基
にし、公知であり、以前から長い間使用されているもの
である。
好ましくは、本発明の装置は、基準部と測定部との両者
において、考えられる望ましくない干渉を排除できる物
質を吸着したゾーンを含む。
本発明による支持体装置の形状はストリップ状、フィル
ム状、チューブ状、標本状、びん状、スワブ状などであ
ればよい。測定部及び基準部は共通の支持体に並置して
もよく、また相互に分離して、別々に使用してもよい。
各成分は、装置物質や装置内部に設けた適当な固体支持
体に柚吸着あるいは直接固定化してもよく、またゲル、
粉末、粒子、微小球体や球体などの形でこれらの表面に
固定してもよい。
各反応性ゾーンにおいて装置物質及び固体支持体は同じ
ものでもよいし、異なるものでよい。適当な物質及び支
持体の代表的な例には、ガラス：シリカ誘導体；紙やセ
ルロース誘導体二金属；ポリ塩化ビニル、ポリスチレン
、ポリブタジェン、ナイロンやポリアクリルアミドメタ
クリレートなどのポリマー；多糖類やポリオール：スタ
ーチ：ヒトや動物の安定化赤血球：及びＢａＳＯ４、Ｔ
　ｒ　Ｏｔｓカカオンやケイソウ土などの無機物質があ
る。
上記物質に抗体又は抗原を固体化する結合は、下記の特
許公報・文献に記載・報告されているような物理的・化
学的方法（エステルやアミド結合などの形成）によって
得ることができる。米国特許第４．００３．９８８号公
報、Ｂ、Ｋ。
Ｖａｎ　Ｗｅｅａ＋ｅｎ及びＡ、Ｈ，＾、５ｃｈｕｕｒ
ｓＳＦｅｂｓ　Ｌｅｔｔｅｒｓ−ｖｏｌ、１５、ｎ、３
−１９７１，６月−第２３２−５頁；Ｐ、Ｌｅｉｎｉ−
ｋｋｉ及び５ｕｖｉ　Ｐａ５ｓｉ１ａｓＪ、Ｃｌ１ｎ、
Ｐａｔｈ、、１９７６．２９−第１．１１６−２０頁；
Ｂ、Ｒ，Ｂｒｏｄｅｕｒ％Ｐ、Ｅ、＾５ｈｔｏｎ及びＢ
、Ｂ、Ｄｉｅｎａ、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　
　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｍｉｃｒｏ−ｂｉｏｌｏｇｙ−ｖ
ｏｌ、１５、Ｎ、ｌ−１９８１−第１−９頁；Ａ、Ｖｏ
ｌｌｅｒｌ；Ｄ、Ｅ、Ｄｉｂｗｅｌｌ　　２、Ａ、Ｂａ
ｒｔｌｅｔｔ　　２、Ｄ、Ｇ、Ｐ１ｅｃｋ３、Ｍ、Ｐｅ
ｒｋｉｎｓ　３及びＢ、０１ａｄｅｈｉｎ３、Ｊ、ＣＩ
　ｉｎ、Ｐａｔｈ。
、１９７６．２９、第１５０−３頁；Ｈｏｗａｒｄ　Ｈ
ｊｅｅｔａｌｌ、１ｍ−ｍｏｂｉｌｉｚｅｄ　Ｅ＋５ｚ
ｙｓ＋ｅｓ、ＡｎｔｉｇｅｎｓｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ
及びＰｅｐｔ　１ｄｅｓ−ｖｏｌ、　ｌ。
一方、固定化されていない成分の吸着結合は、公知方法
、例えばアフィニティークロマトグラフィー分野でよく
知られているように、適当な極性をもつ物質の単なる抑
制によって生じる。
本発明に使用される固定化抗原及び酵素標識化抗体は共
に全体が、あるいは部分がポリ又はモノクロン性、例え
ば場合に応じて混合物の形を取るＦａｂ’及びＦ　（ａ
ｂ’　）ｔであればよく、抗体の一つかそれ以上の活性
位置に対して特異的であればよい。
抗原又は抗体は、”Ｅｎｚｙｍｅ　１ｍｍｕｎｏａｓｓ
ａｙ−１Ｅ、　Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｔ、Ｋａｗａｉ、に
、Ｍｉｙａｉ、医学書院、東京−Ｎ、Ｙ、（１９８１）
などに記載されている公知方法によって、基体に対して
発色反応を呈することができる酵素及び例えば、ペルオ
キシダーゼ、アルカリ性リン酸塩、β−ガラクトシダー
ゼなどを使用すると酵素標識化することができる。例え
ば、これら酵素は°Ｈｎｚ）＋ｓｅ　ｌｌ−ａ＋ｎｏａ
ｓｓａｙ”、第５４〜１１３頁に記載されているような
方法によりグルグルアルデヒド、シマレイミドやそのエ
ステルによって共役化してもよい。
量に制約を受けずに、抗体及び抗原は共に支持体に固定
できる。この量は、いずれにしても、所望形式の分析に
応じて、１−１０　ｍｇの範囲にあればよい。固定化成
分及び酵素標識化成分を適切な量（例えば、少なくとも
化学量論的に等量）で存在させる必要が唯一つの条件で
ある。上述したように、発色強度を任意にあるいは適当
な反射読み取り装置により求めることによって定量評価
は可能である。
最後に、干渉抑制ゾーンを設ける場合には、これはクロ
マトグラフィー支持性をもつ物質によって構成すればよ
い。この物質には、認識反応に干渉する化合物があるな
らば、それを抑制できる物質を予め吸着しておいてもよ
い。このように、重金属を封鎖するためにイオン交換樹
脂を、尿素やその他の代謝物質を減成するために固定化
酵素を、アルブミンを排除するために抗蛋白抗体を、そ
して被測定抗原に似ている分子には特異的な抗体を使用
することができる。
本発明の方法及び装置は、例えば、ｈｃＧ、ＬＨ，ソマ
トトロピンＦＳＨ，ＡＣＴＨ，ＬＰＨ，ＭＳＨ，β−エ
ンドフィン、エンケファリン、プロラクチン、パップレ
シン、オキシトシンなどのペプチド性のホルモンを始め
とする極めて多くの異なる臨床パラメータを迅速かつ正
確に判定する手段を提供するものである。また、さらに
下記のバラメ−タがある。ステロイドホルモン、免疫グ
ロブリン、ペンスージョンーズ蛋白質、ｌ−α−抗キモ
トリブシン、ｌ−α−抗トリプシン、ｌ−α−ミクログ
ロブリン、！−β−ミクログロブリン、ハプトグロブリ
ン、フェリチン、トランスフェリン、抗トロンビンｌｌ
１１　ミオグロビン、ミオシンライト鎖、クリオブリン
、プレアルブミン、カルモトリン、アルブミン、フェブ
ロネクチン、妊婦の特異糖蛋白質（ＳＰ　Ｉ　）　、レ
チノール結合蛋白質（ＲＢＰ）。酵素、例えばＧＯＴ、
ＧＰＴ、ＡＬＰＳＡＣＰ、ＬＤＨ，γ−ＧＴ、クレアチ
ンキナーゼ、ＬＡＰ、アミラーゼ、ＭＡＯ１５°−ヌク
レオチダーゼ、ＯＣＴ、リパーゼ、パンクレオチン、パ
ルミノゲン活性剤、キャターラーゼ、リボ蛋白質リパー
ゼ、ホスホリパーゼ、ＤＮアーゼ、ＲＮアーゼ、トラン
スフェラーゼ、ペプシン、トリブシノゲン、キモトリプ
シン、エンテロキナーゼ、アミノペプチダーゼ、エノラ
ーゼ、チロシンヒドロキダーゼ、ペルオキシダーゼ、ド
パミン、β−ヒドラーゼ、ドーパデカルボキシラーゼ。
炭水化物、例えば酸ムコ多糖類、イヌリン、ガングリオ
シド類、ムコ多糖類。脂質、例えばコ１ノステロール、
リボ蛋白質、トリグリセリド類、アボリ蛋白質、ホスホ
リピド類。ビタミン類、例えばビタミンＡ、Ｄ。
ＥＳＫｌＢ−６、Ｂ−１２、チアミン、ユビキノン、リ
ボフラビン、ニコチン酸、葉酸、アスコルビン酸、イノ
シトール。血餅ファクター、例えばフィブロノゲン、Ｆ
ＤＰ、プラスミノゲン、ファクターＶｌｌｌ、ファクタ
Ｉ　Ｘ　ｓ　７　ｙクターＸＩ、７７クターＸｌ１１フ
アクターＩＩＩ、ファクター■、ファクターＶｌｌ、フ
ァクターｘ１プロトロンビン、β−１・ロンボグロプリ
ン、２−β−マクログロブリン、血小板ファクター４、
血小板膜蛋白質。カテコラミン形ヒモル（ｈ　ｙ　ｍ　
。
ｒ）分泌物、メタンフィリン、ノルメタンフィリン、ホ
モバリン酸、３−４−ジヒドロキシフェニルアラニン、
３−４−ジヒドロキシ酢酸、３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニルエチレングリコール、ドーパミン−β−ヒ
ドロキシラーゼ、アルドステロン、１１−デオキシコル
チコステロン、コルチコステロン、１８−ヒドロキシプ
ロゲステロン、コルチゾル、！ｌ−デオキシコルチゾル
、１１−ヒドロキシコルチコステロイド、アンドロステ
ンジオンテストステロン、５−α−ジヒドロテストステ
ロン、エストロン、エストラジオール、ニステリオール
、エステロール、カテコール、ニステロジエン、プロゲ
ステロン、プレグナンジオール、１７−ヒドロキシプロ
ゲステロン、プレグナントリオール、胎盤プロラクチン
（マンモゲン）。
消化分泌物及びすい臓分泌物、例えばインシュリン、プ
ロインシュリン、Ｃ−ペプチド、すい臓グルカゴン、ガ
ストリン、セクレチン、ＣＣＫ−ＰＺ、モチリン、エン
テログルカゴン、すい臓ペプチド、ソマトスタチン、Ｐ
物質、ノイロテンシンから誘導される物質。梅毒及び病
原性微生物の免疫血清試験に使用される抗原。ウィルス
、例えばアンチマイコプラズマ抗体、リケッチア属ウィ
ルス、アンチストレプトリジン０、アンチストレプトキ
ナーゼ、アンチデオキシリボヌクレアーゼ、＾、ルペス
単体ウィルス、ヘルペス帯状ホウ疹、シトメガロウィル
ス、ＥＢＶ、抗ＥＢＶ抗体、アデノウィルス、インフル
エンザウィルスＡ、Ｂ、Ｃ，パラインフルエンザウィル
ス、ウィルスＲＳ、オタフクカゼウィルス、麻疹ウィル
ス、風疹ウィルス、日本脳炎ウィルス、ポリオウィルス
、肝炎ウィルスＡ、Ｂ、Ｓ％Ｅ、Ｃ，非Ａ１非Ｂ１リノ
ウィルス、コロナウィルス、テビエスウィルス、コック
スサラキー属つィルス、クラミゾイア属ウィルス、ロー
タウィルス。自己抗体、例えば抗核抗体、抗ＤＮＡ抗体
、抗ＥＮＡ抗体、リウマトイドファクター、抗クロプリ
ン、ＬＥ細胞、抗ミトコンドリア、抗平滑筋抗体、抗横
紋筋抗体、抗心筋抗体、抗インシュリン抗体、インシュ
リン抗レセプター抗体、アセチルコリン抗レセプター抗
体。細胞物質、例えばＣＩ　ｇｓ　Ｃｔ　Ｉ　ｒｓ　Ｃ
ｌ　８％　Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８
、Ｃ９補体ファクター：腫ヨウ標識化物、例えばＣＥＡ
、ＡＦＢ、ＢＰＢ、ポリアミン、ＣＲＰ、免疫酢酸蛋白
質、ＰＯＡ、フェノバルビトール形の分子、ピリミドン
、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロン酸、ライ
ドカイン、ジゴキシン、ジギトシン、テオフィリン、デ
イツプルアミド、メキシレチナ、プロプラノールオール
、利尿剤、合成ステロイド、クロランフェニコール、ア
ミノグリコシド、抗結節剤、メソトレキセート、阿片剤
、メタトン、バルビツール、アンフェタミン、コカイン
メタポライド、ペンゾジゼピンメタボライト、プロポキ
シフェン、カンナピノイド。アンチトキソプラズマゴン
ジ（ｇｏｎｄｉ）抗体。さらに、同じ支持体の多数の酵
素標識化抗原及び／又は抗体に対応する抗体及び／又は
抗原を固定できる。こうすると、異なるゾーンに、好ま
しくは異なる酵素標識化複合体と反応することにより異
なる色を発色できる、対応する数の色素源が存在するた
め、数多くの臨床バラメートを同時に判定できる。
以下、例示のみを目的として、本発明装置の幾つかの考
えられる構成を示している添付図面について本発明の実
施態様を説明していく。
まづ第１図について説明すると、Ａは判定部を、モして
Ｂは基準部を示す。これら部分において、ゾーンｌは干
渉を排除する第１ゾーンである。ゾーンｌａは生物学的
流体の流れを通す不活性物質を含む。また、ゾーン２ａ
及び２ｂ（それぞれＡ部及び８部）には酵素共役化抗体
を可逆的に吸着する。同様にして、ゾーン３ａ及び３ｂ
には、被分析アラナイトに対応する適当な量の抗原を不
可逆的に吸着する。ゾーン４ａ及び４ｂは色素源を含む
。
基準部Ｂには、一つかそれ以上のモノクロン性又はポリ
クロン性抗体を可逆的に結合すると共に、アナライトの
方に向けたゾーン５を形成する。このゾーンでは、アナ
ライトを吸収及び／又は完全結合できる物質及びニトロ
セルロース、蛋白質Ａ、イオン交換樹脂、ガラス又はそ
の誘導体、セルロース及びその誘導体を使用することも
可能である。
次に第２ａ〜２ｄ図について説明すると、生物験体に存
在する判定すべき抗原６は判定部において酵素標識化抗
体に、そして基準部において固定化抗体に結合する。毛
管作用、重力、圧力、クロマトグラフィー、吸引や拡散
作用によって流体は装置を貫通して流動するため、部分
Ａにおける酵素標識化抗原抗体複合体は自由に色素源ゾ
ーンまで流動するが、部分Ｂにおける酵素標識化抗体は
ゾーン３ｂに固定化された抗原に捕捉されたままになっ
ている。
このようにして、分析の陽性が一義的に求められる。と
いうのは、ゾーン４ａで発色した色はゾーン４ｂにおけ
るそれよりも強度が高いからである。
あるいは、陰性験体の場合には（第３ａ〜３ｄ図）、酵
素標識化抗体がないため、またあっても無視できる量の
ため、ゾーン２ａ及び２ｂにおける酵素標識化抗体がゾ
ーン４ａ及び４ｂの方向に移行するが、大部分がゾーン
３ａ及び３ｂに固定されたままになっている。従って、
ゾーン４ａ及び４ｂはその元の色を保持するか、同じ色
ではあるが、強度の低い色をわずかに発色する（バック
グランド）。ゾーン２ａ及び２ｂに酵素標識化抗原を、
ゾーン３ａ及び３ｂに固定化抗体を、そしてゾーン５に
固定化抗原を使用すれば、上記装置を使用して、抗体を
容易に判定できる。
あるいは、抗原抗体複合体に特異的な抗抗体をゾーン３
ａ及び３ｂに使用することができる。この場合、ゾーン
２ａ及び２ｂはそれぞれ酵素標識化抗原及び対応する抗
体を含むゾーンに分割すればよい。
第４図は抗原（または抗体、ムタチス・ムタンジスーｍ
ｕｔａｔｉｓ　ｍｕｔａｎｄｉｓも考えられる）を判定
する別な実施態様を示す。第４図において、第１図と同
じ参照数字及び符号は第１図と同じ意味である。
陽性分析の場合（験体に抗原６が存在することを意味す
る）場合、第５１〜５ｄ図に示すように、酵素標識化抗
原（アナライト）−抗体複合体は自由に部分Ａにおける
色素源ゾーンまで流動するが、これは部分Ｂのゾーン５
に強固に捕捉されたままになっている。ゾーン４ａは色
強度がゾーン４ｂよりも高く、このゾーン４ｂは無色か
、バックグラウンドにより僅かに発色するだけである。
陰性分析の場合（第６ａ〜６ｃ図）、部分Ｂにおける酵
素標識化抗体のみが色素源に流動でき、部分Ａの酵素標
識化抗体は３ａにおいて固定化抗原に強く保持された状
態になっている。従って、色強度はゾーン４ａよりも基
準ゾーン３ａの方が高い。
第７図−同様に、同じ参照数字及び符号は前と同じ意味
である一抗体判定用装置に関する。ここでは、酵素共役
化洗抗体をゾーン７に吸着する。図示の実施態様を用い
ると、陽性分析の場合（第８ａ〜８０図）、最初はゾー
ン３ａに固定化抗原によって固定化されている（第８ｂ
図）ゾーン２ａの酵素標識化抗体は験体に存在する抗体
によって自由に受容され、従って色素源シーｌ使方向に
移行する。比較基準部Ｂでは、逆に、非分析抗体と酵素
標識化洗抗体との間においてゾーン７に形成する免疫複
合体が固定化抗原３ｂによって強く保持されたままにな
っているので（第８ｃ図）、検出ゾーン４ｂに達するこ
とはない。陰性分析の場合（第８ｅ〜８ｇ図）、部分Ａ
の酵素標識化抗体はゾーン３ａに移動して、固定化抗原
によってここに強く保持されるため、バックグランドに
より検出ゾーン４ａに弱い発色が生じる。部分Ｂでは、
ゾーン３ｂが酵素標識化洗抗体を強く保持できないため
、この抗抗体が検出ゾーンに移動し、従って、ゾーン４
ａよりも強く発色する。
第９図について説明すると、判定部において、アナライ
トに対応し、酵素と共役化された抗原を可逆的にゾーン
８ａに吸着し、アナライトに特異的な抗体をゾーン１０
ａに不可逆的に吸着する。比較基準部Ｂでは、ゾーン９
に、酵素と兵役化した、アナライトに特異的な抗体を可
逆的に吸着する。ゾーン１０ｂはゾーン１０と同じであ
る。陽性分析の場合（第１０ａ〜１０ｄ図）、アナライ
ト６によって、１０ａの固定化抗体から共役化抗原から
変位されている（第１０ｃ図）。このため、ゾーン４ａ
に著しい発色が生じ、一方ゾーン４ｂではバックグラン
ドによる発色のみが生じる。というのは、兵役化アナラ
イト−抗体免疫複合体がゾーン１０ｂの固定化抗体に固
定化されているからである。
陰性分析の場合（第１１ａ＝１１ｃ図）は、逆である。
ゾーン４ｂはゾーン４ａより強く発色する。共役化抗原
を１０ａから変位できるアナライトがないため、抗原結
合酵素が色素源に達することはない（ただし、最小限の
酵素が達することはある）。逆に、部分Ｂの酵素共役化
抗体は自由に色素源まで流動する。最後に、第１２図の
実施態様は既に第４図に示したそれに対応し、抗原を判
定する実施態様である。従って、被判定抗体に特異的な
、ゾーンｌｌａ及びｌｌｂの酵素共役化抗原は第４図の
ゾーン２ａ及び２ｂの酵素共役化抗体の位置を占めるが
、固定化抗体１２及び固定化洗抗体１３は、それぞれ、
第４図の３ａ及び５の固定化抗原及び固定化抗体の位置
を占める。
このように、第１２図（及び第１３ａ＝１４ｃ図）の装
置を使用すると、あらゆる点で、陽性及び陰性分析は第
５ａ図及び第５ｂ図と比較できるものである。
なお、本発明による装置のすべてにおいて、判定部及び
基準・比較部は任意であり、同じ部分を無関係に基準部
としても使用できるし、判定部としても使用できる。
以下、実施例により本発明を特定的に説明していくが、
本発明は勿論これらに制限されない。
実施例１ （ａ）セルロースに固定化したｈＣＧ−判定部の調製。
ｐＨ７，２，３７℃で１時間、５０Ｕ／ｍｌのｈＣＧの
リン酸緩衝液で１００ｇの繊維セルロースを処理する。
被覆されたセルロースを同じ緩衝液で５回洗浄してから
、３７℃で１０時間乾燥する。
（ｂ）セルロースに固定化した抗−ｈＣＧ−基準部の調
製。
ｐＨ７，２、室温で一夜撹はんしながら兎の精製抗−ｈ
ＣＧのリン酸緩衝液により１００ｇのセルロースを処理
する。同じ緩衝液で精製物を３回洗浄し、多孔質ガラス
膜でろ過してから、３７℃で１０時間乾燥する。
（ｃ）ペルオキシダーゼ標識化抗ｈｃｃ−判定部及び基
準部の調製 １８％無水硫酸ナトリウムで３度兎の抗−ｈＣＧｌｏｍ
（２を析出させ、各析出物を１０ｍ１２の蒸留水から回
収する。次に、−夜、＋４℃でリン酸緩衝液に対してｐ
Ｈ７，２，１０ｍＭで生成物を透析する。
＋４℃で４８時間１００ｍｇのＲＺ３．００ペルオキシ
ダーゼ及び２５ｍｃｆｆの２５％グルタルアルデヒドで
透析溶液を処理する。
溶液を５ｅｐｈａｄｅｘ　　Ｇ−１５０で（塩化ナトリ
ウム５０ｍＭで平衡化）溶離する。
抗ｈＣＧ−ペルオキシダーゼ複合体は一２５℃で保存で
きる。
（ｄ）標識化セルロース吸着抗体−判定部及び基準部の
調製。
１：５００希釈抗−ｈＣＧ−ペルオキシダーゼのリン酸
緩衝液５ｍ１２を用いて、１０ｍＭ、ｐＨ７，２で５０
ｇのセルロースを処理した後、３７℃で一夜乾燥する。
（ｅ）セルロース吸着色素源−判定部及び基準部の調製
。
５ｍ１２のＤＭＳＯ−水に溶解したテトラメチル−ベン
ジジン９０　ｍ　ｇでセルロース５０ｇを処理する。
＜ｒ＞カラムの充填 ２つのガラスカラム（内径３．５ｍｍ５長さ１０ｃｍ）
の下から上に下記の物質を充填する。吸着抗−ｈＣＧ−
ペルオキシダーゼ、固定化ｈＣＧ（判定部）、固定化洗
−ｈｃｃ（基準部）及び吸着色素源。これらいずれも上
記のように調製したものである。各ガラスカラムの両端
をコツトン及び適当な隔膜で密閉する。
（ｇ）分析の実施 上記カラムを被分析床に接触させると、尿が毛管作用に
よりカラム内を上昇する。尿中にｈＣＧが存在すると、
これは、カラムの第ｔｉ分において抗−ｈＣＧ−ペルオ
キシダーゼに結合し、生成した免疫複合体は上昇を続け
、カラムの第２部分の固定ｈＣＧを通り過ぎ、さらに上
昇して、カラムの最終部分の色素源基体に到達する。こ
の基体は酵素と反応することにより、青色を発色する。
基準カラムでは、酵素共役化抗原−抗体複合体が、カラ
ムの第２部分（サントイブチ）の不可逆的に固定した抗
体に結合するので、カラムの最終部分の色素源基体まで
は上昇しない。ただし、その一部は、反応平衡により、
サンドイッチを形成せず、僅かに発色する（バックグラ
ンド）。
逆に、ｈＣＧが尿中に存在しない場合には、判定カラム
において、自由に上昇するカラムの第１部分の抗−ｈＣ
Ｇ−ベルオキダーゼは固定化ｈＣＧを含むゾーンに到達
して、免疫反応によりこれに結合する。なお、反応平衡
により、酵素共役化抗体の一部は抗原に保持されず、従
って色素源基体に到達し、僅かに発色する（バックグラ
ンド）。
基準装置では、酵素共役化抗体は、抗−ｈＣＧ抗体が固
定されているゾーンを通り過ぎて、色素源ゾーンに到達
し、強い発色を呈する。
（ｈ）結果の読み取り ｈＣＧが存在する場合、２つの判定部における色素源含
有ゾーンを比較すると、基準部よりも判定部においては
るかに強い発色が認められる。陰性分析の場合、結果は
逆になる。
（ａ）セルロース固定化ｈＬＨ−判定部及び基準部の調
製。
ｈＬＨの３０Ｕ／ｍ１２リン酸緩衝液、ｐＨ７，２、で
室温で一夜繊維セルロース１００ｇを処理し、被覆セル
ロースを同じ緩衝液で洗浄し、３７℃で１０時間乾燥す
る。
（ｂ）ペルオキシダーゼ標識化ｈＬＨ−判定部及び基準
部の調製。
１８％無水硫酸ナトリウムから３度抗−ｈＬＨ腹水２０
ｍ１２を析出し、各析出後、２０ｍＱの蒸留水に溶解し
、それから＋４℃で一夜、リン酸緩衝液、ｐＨ７，２，
１０ｍＭを用いて透析する。
４℃で４８時間、２００ｍｇのＲＺ３．００ペルオキシ
ダーゼ及び５０モルの２５％グルタルアルデヒドで透析
溶液を処理する。塩化ナトリウム平衡化Ｇ−１５０Ｓｅ
ｐｈａ−ｄｅｘ、５０ｍＭで溶液を溶離する。溶離抗−
ｈＬＨ−ペルオキシダーゼは一２０℃で保存できる。
（ｃ）標識化した、支持体吸着抗体−判定部及び基準部
の調製。
５ｍ１２のｌ：３希釈抗−ｈＬＨ−ペルオキシダーゼの
リン酸緩衝液、５０ｍＭ、ｐ）（７，２で５０ｇのセル
ロースを処理し、３７℃で一夜乾燥する。
（ｄ）不活性層−判定部の調製。
３％の牛アルブミン及び０．５％の牛免疫グロブリンを
含有する＋１２のリン酸溶液、０．１Ｍ％　ｐＨ７，２
を用いて３７℃で一夜５０ｇの繊維セルロースを処理す
る。同じ緩衝液で飽和セルロースを３回洗浄してから、
４０℃で一夜乾燥する。
（ｅ）ポリクロン性の、不可逆セルロース吸着抗−ｈＬ
Ｈ抗体−基準部の調製。
予め精製しておいた１：３００希釈抗−ｈＬ　ｌ−１抗
体を含む、ＩＱのリン酸緩衝液、０゜１Ｍ５ｐＨ７，２
を用いて３７℃で一夜５０ｇの繊維セルロースを処理す
る。リン酸緩衝液０，１Ｍ％ｐＨ７，２でこの被覆セル
ロースを３回洗浄してから、４０℃で一夜乾燥する。
（ｆ）支持体−吸着色素源−判定部及び基準部の調製。
５ｍｆｆＤＭＳＯ−水に溶解した５　０　ｍ　ｇのテト
ラメチル−ベンジジンで５０ｇのセルロースを処理する
。
（ｇ）カラムの充填 ２つのガラスカラム（内径：２ｍｍ、長さ：１５ｃｍ）
の下から上に下記の物質を充填する。判定カラム用不活
性層、基準カラム用固定化ポリクロン性抗−ｈＬＨ抗体
、両カラム用吸着ベルオキシグーゼー抗−ｈＬＨ，両力
ラム用ｈＬＨ及び両力ラム用吸着色素源。
これらはいずれも上記のようにして調製したものである
。ガラスカラムの両端をコツトン及び適当な隔膜で密閉
する。
（ｈ）分析の実施 上記カラムに被分析尿を接触させると、毛管作用により
尿がカラム内を上昇する。ｈＬＨが尿に存在すると、判
定部のｈＬＨが不活性層中を上昇するが、いかなる反応
も起きない。一方、基準部のｈ　Ｌ　Ｈはセルロース−
固定化ポリクロン性抗体により保持される。
判定カラムの第２ゾーンでは、ｈＬＨが抗−ｈＬＨ−ペ
ルオキシダーゼに結合し、上昇するが、固定化ｈ　Ｌ　
Ｈとの免疫反応は起こさない。さらに上昇を続けて、カ
ラムの最終部分の色素源基体に到達し、この基体は、酵
素と反応によって、青色を発色する。基準カラムでは、
ペルオキシダーゼ−共役化流−ｈＬＨが固定化ｈＬＨに
結合するので、色素源層に到達しない。ただし、その一
部は、反応平衡により、保持されず、従って、わずかな
発色（バックグランド）を呈する。
陰性床の場合、判定及び基準カラムのいずれにおいても
、上昇するペルオキシダーゼ−共役化流−ｈＬＨが固定
化ｈＬＨに結合するので、色素源含有層には到達しない
；但し、その一部は、反応平衡のため、固定化ｈＬＨに
よって保持されないため、わずかな発色（バックグラウ
ンド）を呈する。
（ｉ）結果の読み取り ２つの装置に発色した色を比較することによって、ｈＬ
Ｈが存在する場合、判定カラムの色素源含有ゾーンが、
基準カラムのそれよりもはるかに強く発色することが認
められる。ｈＬＨが存在しない場合、結果は逆になる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、抗原判定装置の実施態様を示し、 第２ａ〜２ｄ図は、被分析アナライトの存在下、第１図
装置で実施する異なる工程の分析を概略的に示しく陽性
分析）、 第３ａ〜３〜ｄ図は、被分析アナライトの不在下、第１
図装置で実施する異なる工程の分析を概略的に示しく陰
性分析）、 第４図は、抗原判定装置の第２実施態様を示す図であり
、 第５ａ〜５ｄ図は、被分析アナライトの存在下、第４図
の装置により実施する各工程の分析を示す、 第６ａ〜６０図は、アナライトを存在させない状態で行
う分析（陰性分析）を示す図であり、 第７図は、抗体判定装置の実施態様を示す図であり、 第８ａ〜８ｄ図及び第８ｅ〜８ｇ図は第１ａ〜２ｄ図で
同様な図でかつ陽性分析（第８ａ〜８ｄ図）及び陰性分
析（第８ｅ〜８ｇ図）の各工程を示す図であり、 第９図は、抗原に対して受容性を示す酵素標識化物質を
使用する、抗原判定装置の実施態様を示し、 第１０ａ＝１０ｄ図及び第１１ａ−１１ｅ図は、第９図
装置を使用する、それぞれ陽性分析及び陰性分析を概略
的に示し、 第１２図は、第４図と概念的に同じである抗原判定装置
を示し、 第１３ａ〜１３ｄ図及び第１４ａ〜１４ｃ図は、第１２
図の装置を使用する、それぞれ陽性分析及び陰性分析を
示す。 １、ｌａ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５は
ゾーン、６は判定すべき抗原（アナライト）、１２は固
定化抗体、１３は抗抗体を示す。 代Ｒ人　弁理士　高野武和賀 Ａ　　　　　　　　Ｂ オ　４１￥３ Ａ　　　　　　　Ｂ 第７図 八Ｂ 第　９　図 Ａ　　　　　　　９ Ｆｉｇ、　１２ ８　補正の内宮　　　　ヌ１１紙のとおりｃ内宮に５亜
な１．）手続搾番ｉ正書（方式） ％式％） Ｉ、事件の表示　　　昭和６３年特許願第１９９７４３
号２、発明の名称　　　免疫診断装置及び免疫診断法３
、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所イタリア国ミラノ　ヴイアエッセウグッツォーネ５
名称ベリンガービオケミアロビンエッセピア４、代理人 住所　〒１７０東京都豊島区東池袋１丁目２８番１号グ
ローリア初穂池袋７０８号

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）実質的に２つの部分、即ち判定部と基準部とに分
    割し、（ａ）アナライトに対して免疫反応性又は受容性
    を示す固定化物質、 （ｂ）物質（ａ）又はアナライトあるいはアナライトと
    物質（ａ）との免疫複合体に対して免疫反応性を示す固
    定化物質（ｂ）及び （ｃ）色素源系を適当な順序で吸着させた幾つかの部分
    に上記各部を分割した支持体からなり、該基準部の少な
    くとも一つのゾーンを該判定部のゾーンと相違させ、こ
    のゾーンにアナライトに対して免疫反応性を示す物質を
    不可逆的に吸着するか、アナライトに対して免疫反応性
    を示す標識化物質を可逆的に吸着して、アナライトの存
    在下で、該基準部の色素源ゾーンにおける比色反応の範
    囲が該判定物の色素源ゾーンにおける比色反応の範囲と
    は異なるようにした、免疫診断分析装置。
  2. （２）干渉を排除できる物質を吸着したゾーン、抗原又
    は被検出抗体に得意的な酵素標識化抗体、抗原又抗抗体
    を可逆的に吸着したゾーン、これに隣接し、そして所定
    量のアナライトを不可逆的に吸着したゾーン、及び標識
    化酵素に対する色素源を含有する最終ゾーンを順次設け
    て該判定部を構成し、そして上記と同じ順序で設けた、
    該判定部と同じゾーンに加えて、アナライトに特異的な
    抗体、抗原又は抗抗体を不可逆的に吸着した第１ゾーン
    で該基準部を構成して、抗原又は抗体を判定するように
    した請求項第１項記載の装置。
  3. （３）判定部を請求項第２項のそれと同じにし、そして
    固定化抗原、抗抗体又は抗体を含むゾーンの代わりに、
    アナライトに特異的な固定化抗体又は抗原を含むゾーン
    を使用す る、抗体又は抗原を判定するようにした請求項第１項記
    載の装置。
  4. （４）干渉を排除できる物質を吸着したゾーン、検出す
    べき酵素標識化抗体又は抗原を可逆的に吸着したゾーン
    、アナライトに特異的な固定化抗原、抗抗体又は抗体を
    可逆的に吸着したゾーン、及び色素源系を含むゾーンを
    順次設けて判定部を構成し、基準部におい て、酵素標識化抗体又は抗原を含むゾーンの代わりに、
    アナライトに特異的な酵素標識化抗抗体、抗原又は抗体
    を含むゾーンを使用する、抗体又は抗原を判定するよう
    にした請求項第１項に記載の装置。
  5. （５）干渉を排除できる物質を吸着したゾーン（ａ）、
    検出すべき酵素標識化抗原又は抗体を可逆的に吸着した
    ゾーン（ｂ）、アナライトに特異的な固定化抗体、抗原
    又は抗抗体を不可逆的に吸着したゾーン（ｃ）、及び色
    素源系を含むゾーンを順次設けて判定部を構成し、ゾー
    ン（ｂ）の代わりにアナライトに対して免疫反応性を示
    す酵素標識化抗体又は抗原を可逆的に吸着したゾーンを
    使用する以外は、同じ順序で基準部を構成した、抗原又
    は抗体を判定するようにした請求項第１項記載の装置。
  6. （６）実質的に２つの部分、即ち判定部と基準部とに分
    割し、（ａ）アナライトに対して免疫反応性又は受容性
    を示す固定化物質、 （ｂ）物質（ａ）又はアナライトあるいはアナライトと
    物質（ａ）との免疫複合体に対して免疫反応性を示す固
    定化物質（ｂ）及び （ｃ）色素源系を適当な順序で吸着させた幾つかの部分
    に上記各部を分割して構成すると共に、該基準部の少な
    くとも一つのゾーンを該判定部のゾーンと相違させ、こ
    のゾーンにアナライトに対して免疫反応性を示す物質を
    不可逆的に吸着するか、アナライトに対して免疫反応性
    を示す標識化物質を可逆的に吸着して、アナライトの存
    在下で、該基準部の色素源ゾーンにおける比色反応の範
    囲が該判定物の色素源ゾーンにおける比色反応の範囲と
    は異なるようにした支持体に、被分析生物 験体を接触させることを特徴とする、該験体に存在する
    抗原又は抗体を判定する免疫診断方法。
JP63199743A 1987-08-14 1988-08-10 免疫診断装置及び免疫診断法 Pending JPH01152367A (ja)

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