JPH01146924A - ポリマーラクチド、その製造方法及びそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリマーラクチド（ｐｏｌｙｍｅｒ　！ａｃｔ
ｉｄｅ）、ポリマーラクチドの製造方法及びこの種のポ
リマーラクチドを含有する組成物に関する。

ポリマーラクチドは一般に知られており、そして例えば
骨板（ｂｏｎｅ　ｐｌａｔｅｓ）、鉗子（ｃｌａＩＩｐ
ｓ）、縫合糸及び生物学的に活性な化合物の制御された
放出のために、外科学及び薬学の分野で使用される。

ポリラクチド類及び／又はそのコポリマーの使用の大き
い利点は、生物分解性、生物適合性、無毒性、変位誘発
性のないこと（ｎｏｎ−ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ）で
ある。

この種の方法は米国特許第２．７０３．３１６号から知
られており、この特許においては、１２０℃より高い融
点を持ったラクチドを、６０℃乃至１２０℃の粘着点（
ｔａｃｋ　ｐｏｉｎｔ）を持ったポリマーが形成される
まで、多値金属酸化物の存在下にその融点より高いが２
００℃より低い温度に加熱することによるポリラクチド
類の自己支持性の薄いフィルムの製造が記載されている
。これらのポリマーもしばしばポリラクチドと呼ばれる
。その理由はこれらの化合物の実験式がラクチドの実験
式と実質的に同じであるからである。これらのポリラク
チド類は少なくとも０．４５のインヘレント粘度を持っ
ている。

この製造は、２０乃至５０％水を含有する商業的に入手
可能な乳酸を、１２０℃乃至１３０℃で大気圧での蒸留
により濃縮して、実質的にすべての水を除去することに
より行なわれる。濃縮した酸を減圧（例えば１７−３５
ｍｍ水銀柱圧力）下に蒸留してエステル化の水を除去し
、かくして低分子量のシロップ状ポリ乳酸が得られる。

蒸留システムの圧力を更に８−１０ｍｍ水銀柱圧力に減
少させそして温度を２００−２５０℃に増加させると、
ポリ乳酸からの環状二量体ラクチドが形成される。この
二量体は１０　１３ｍｍ水銀柱圧力下に１３０−１４０
℃で蒸留される。得られる生成物は酢酸エチルからの繰
り返し結晶化により精製することができる０次いでこれ
から多価金属塩の作用下での重合によりポリマーラクチ
ドを製造することができる。

Ｌ（−）ラクチドとグリコライドのコポリマーは、米国
特許第３，８３９，２９７号から知れられる。これらは
前記モノマーの混合物をオクタン酸第−錫触媒の存在下
に２００℃に加熱することにより製造される。このよう
にして得られたコポリマーは、押出加工して吸収可能な
縫合糸として適当なフィラメントとすることができる。

メソ−３，６−ジメチル−１．４−ジオキサン−２，５
−ジオン又はメンジラクチド及び所望により他のモノマ
ーから製造されるポリマーラクチドが今回見出だされた
。このポリマーラクチドはポリーＤＬ−ラクチド又はポ
リマーラクチド又はポリ−し一ラクチドより相当短い劣
化時間を有する。

外科学又は薬剤学の分野で使用するために、このポリマ
ーは好ましくは少なくと６０，５のインヘレント粘度を
有する。

メンジラクチドと共に多数の他のモノマーを重合するこ
とができる。他のモノマーは多くても９９重置火、好ま
しくは多くても３０重量％の量て′使用することができ
る。好適な他のモノマーの例はＤ（＋〉−ラクチド、Ｄ
Ｌ−ラクチド、Ｌ（−）−ラクチド、グリコライド、β
−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−プチロ
ラークトン、２−ケト−１，４−ジオキサン、γ−バレ
ロラクトン、ε−カプロラクトン、ビバロラクトン、α
。

α−ジエチルプロピオラクトン、２，５−ジケトモルホ
リン、エチレンカーボネート、エチレンオキサレート及
びα−ヒドロキシ醋酸、α−ヒドロキシ吉草酸、α−ヒ
ドロキシイソ吉草酸、ヒドロキシカプロン酸及び２−ヒ
ドロキシイソカプロン酸の分子間環状ジエステルである
。

粗製ＤＬ−ラクチドの精製においては、トルエン、ベン
ゼン及びジエチルエーテルのような常用の安価な溶媒が
使用される。例えばトルエン中で結晶化させたＤＬ−ラ
クチドは主としてメソラクチド及びトルエンから成る母
液から簡単に分離することができる。この母液を蒸発さ
せた後、メンラクチド、遊離酸及び副生物から成る液体
が残る。

良好な冷却により、メソラクチドはこの母液から結晶化
及び結晶を分離することにより除去することができる。

この最初の“１１１Ｗメソラクチド”は２又はそれより
多くの結晶化工程で更に精製することができる。１ミリ
当量／ｋｇより小さい遊離酸含有率及び４３−４４℃の
融点により特徴付けられる粉末の結晶性メンラクチドが
最終的に得られる。低遊離酸含有率は高分子壁のメンラ
クチドの製造に重要である。１ミリ当ｊｔ／ｋｇより大
きい遊離酸含有率を持ったメソラクチドを使用する場合
には、これは高分子量をもたらさないことが見出だされ
る。

メンラクチドの再結晶は、エタノール、シクロヘキサン
、トルエン／シクロヘキサン（１：１）、トルエン／エ
タノール（１：　１）及びメチルエチルケトンのような
種々の溶媒で行うことができる。

しかしながら、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）が好
ましい、再結晶を急速に進行させることも重要である。

これはメソラクチドの加水分解／分解と関連している。

結晶化工程が余りにも長く続くと、最終メンラクチドの
遊ｌ１１酸含有率はあまりにも高くなり、収率はあまり
にも低くなる。

有利な結晶化は下記の如くして行うことができる。

３０−１４０重呈火のメソラクチドを好ましくは３０−
４０℃の温度でイソプロパツールに溶解する。固体を溶
解すると、溶液を急速に０−１０℃に冷却する。母液と
メソラクチドをろ紙又は遠心分離により分離する。全体
の処置は好ましくは乾燥Ｎ２（ガスの形態の）又はアル
ゴン（ガスの形態の）の不活性雰囲気下に行なわれる。

これは１回又は数回繰り返ずことかでき、０．１ミリ当
量／ｋｇより小さい遊離酸含有率及び４３℃の融点（厳
しい減圧下での結晶の乾燥の後）を持ったメンラクチド
が得られる。

異性体ラクチドの慣用の再結晶方法はメソラクチドの場
合には好適ではないことが見出だされた。

ラクチドの精製のための慣用の溶媒はトルエン−ベンゼ
ン（芳香族）及びジエチルエーテルである。

しかしながら、これらはこの場合に満足な精製を与えな
い。

メソラクチドは長期間保存又は貯蔵されなければならな
い場合には、これは好ましくはより低い温度で且つ不活
性ガス雰囲気で行なわれるべきである。

メソラクチドのバルク単独重合のために、ラクチド重合
に慣用の触媒及び反応榮件を使用することができる（米
国特許第３，８３９，２９７号参照）。

実施例の比較を容易にするために、トルエンに溶解した
オクタン酸錫（２−メチルヘキサン酸第−錫）のみをこ
こでは使用した。しかしながら、他の触媒を使用するこ
ともできる。中でもＳｎＯ及びＺｎＯをこの情況におい
て挙げることができる。

重合温度は６０−１８０℃で変えることができるが、重
合は好ましくは８０−１２０℃で行なわれる。

重合は不活性ガス（乾燥Ｎ　２　）雰囲気下に又は強度
の減圧（Ｐｏｉｏ−”　　ミリバール、Ｐ＞１０−７ミ
リバール）下に行なわれるのが好ましい。

反応時間は好ましくは３−２４時間である。

本発明に従うポリメソラクチドは、成る程度は予想され
るべきことであったが、ポリーＤＬ−ラクチド、ポリメ
ソラクチド又はポリメソラクチドの典型的な特徴を持っ
ていない・これら′）３つのｉ後に述べたポリマーは３
７℃での生理的食塩水中での実験における非常に長い劣
化時間（２００日より長い）により特徴付けられる。ポ
リーＤＬ−ラクチドと同様に、ポリメソラクチドは無定
形ポリマーである。ポリーＤＬ−ラクチドとの大きい差
はポリメソラクチドの明らかにより速い劣化時間である
。実施例で挙げた劣化時間は長期にわたり（最大１６０
日）３７℃でリン酸ｖＬ衝液、塩及び水（生理的食塩水
）の媒体中で試験管内で決定された。

メンラクチドはバルクで重合することができるのみなら
ず溶液からのような他の反応条件下でも重合することが
できる。実施例６においては、高められた温度での窒素
の層（ガスの形態で）下にトルエン中での重合が記載さ
れている。　実施例７乃至９は、メソラクチドがモノマ
ーの１つであるポリマーの製造のいくつかの可能性を与
える。

しかしながら、既に述べたような他のコモノマーも使用
することができる。

真の“化学的”コポリマーの他に、ポリメソラクチドは
物理的混合物として加工することもできる。これらの物
理的混合物はポリマーの劣化が進行するにつれて放出さ
れる生物学的に活性な物質を含有することができる。し
かしながら、これらの物理的混合物は他のポリマーとの
物理的混合物から成ることもできる。それから製造され
た基質の加速した劣化は他のポリマーが９９重量％以下
の量で得られる。好ましくは、５０重量％以下の他のポ
リマーをこの型の混合物に使用する。

他のポリラクチドＤ、ＤＬ及びＬへのメソポリラクチド
の添加は、ホモポリマーとの比較において劣化時間に関
して得られた物理的混合物の試験管内挙動に対する大き
い影響を有することが実施例７乃至１４から分かった。

試験管内及びシミュレーション試験を行うことによりポ
リマーの生物適合性の良好な指示を得ることが可能であ
る。これらの試験ために細胞培養物が使用される。実施
例１４及び１５においては、試験管内及びシミュレーシ
ョン試験におけるこれらは４つのメソポリマーで行なわ
れる。これら。

実施例からメンポリラクチドはバイオ材料としての要求
をよく満足させることができることが分かっな。

最も急速に劣化する本発明に従う材料の場合には細胞増
殖の減少が起こることも見出だされる。

これは劣化中に起こる酸性化に帰される０強い酸性化は
細胞増殖を抑制する。

故に使用すべき材料を選ぶとき、目標は起こる細胞増殖
と材料の劣化との良好なバランスが得られるようでなけ
ればならない。これは生物学的に劣化させることができ
そして新しい骨組織により置換することができる問題の
材料の大きい利点の最適利用を達成するのに必要である
。

行なわれた試験は問題のポリマーの良好な生物分解性を
確証する。形態学的観点からは幾分奇妙なずれがあるこ
とは事実である。非常に多数の小さな穴を含むか又は引
き裂けている細胞がしばしば見られるが、これは重要で
はない、その原因は多分、様々な材料について異なるこ
とができる下層における細胞の吸収である。結果として
、乾燥中収縮が起こる。

実施例１ バルク単独重合 ０．１ミリ当量／ｋｇより少ない遊離酸含有率を持った
メンラクチド３０ｇを乾燥Ｎｚ’ｖに小さな漏斗により
５０ｍｆの容量を持ったガラスアンプルに導入する。ト
ルエン中のオクタン酸・錫の２５．２重に％溶液０．２
３ｍ１を同様に乾燥Ｎ２下に加える。充填したアンプル
を次いで強い減圧下に（Ｐ＜０．１ミリバール）丁に至
らしめそして乾燥した酸素不含有Ｎ２で３回洗浄する。

この洗浄サイクルの後、アンプルを１時間１５分強い減
圧（＜０．０１ミリバール）下に至らしめる。

アンプルをこの圧力下にプロパン−酸素バーナによりン
容融させる。

重かは１２３℃で２時間行う０反応が完了すると、２．
５８の固有粘度と２７°Ｃのガラス転移温度（Ｔｇ）を
持ったガラスのように透明なポリマーが得られる。

この時点の後、ポリマー中のモノマー濃度は２重量％よ
り少なく、これは９８％より多くの転化率に相当する。

ポリマー全体を蒸留したクロロホルムに溶解し次いで沈
澱剤（ヘキサン）に注ぐことにより精製する。エタノー
ル又はヘキサンとエタノールの混き物も好適である。こ
の繊維状物質を強い減圧下に冷却乾燥した後、良好な自
由流動性粉末が得られる。

実施例２ バルク単独重合 ０．１ミリ当量／ｋｇより小さい遊離酸含有率を持った
メソラクチド２６ｇを、オクタン酸錫の２５．２重量％
溶液０．０６５ｍ１を加えそして１８．２５時間の反応
時間を使用することを除いては、実施例１に記載の如く
して処理する。得られるポリマーは３．６２の固有粘度
を有する。

実施例３ バルク単独重合 ０．１ミリ当ｊｔ　／　ｋ　ｇより小さい遊離酸含有率
を持ったメソラクチド２７ｇを、オクタン１ｍｆｌの５
重量％溶液０．３１ｍｆを使用する（Ｍ／１５０００　
）ことを除いては、実施例１に記載の如くして使用する
。１１２時間の反応時間を使用する。

得られるポリマーは３．８２の固有粘度を有する。

比較実施例１ バルク単独重合（１ミリ当ｊｔ／ｋｇより大きい遊離酸
含有率を持った） 実施例１に記載の手順に従いそして１．２ミリ当ｉ／ｋ
ｇの遊離酸含有率を持ったメンラクチド２３．３ｇを使
用する。製法に下記の変更をした。

２５．２％オクタン酸ｎｏ、１８ｍｆ（Ｍ／Ｔ　１　。

５００）。１２０℃の反応温度及び３時間５分の反応時
間。

０．２９４の固有粘度を持ったポリマーがこのようにし
て得られる。

１ミリ当［ｉｔ／ｋｇより大きい遊離酸含有率を使用す
る場合には、あまり良好でないポリマーが得られること
が明らかに分かる。

実施例４ バルク坩独重合 実施例１に記載の手順に従いそしテｏ、ｌミＩＪ当量／
ｋｇより小さい遊離酸含有率を持ったメンラクチド２７
ｇを使用する。

実施例１に記載の製法に下記の変更をした１反応時間１
０分く１２３℃の反応温度で）、５重量％オクタン酸第
−Ｍｏ、３０ｍｊ！を加える。得られるポリマーは０．
４０の固有粘度を持っている。

転化率は９５％より大きい。

実施例５ 溶液重合 窒素入り口、撹拌器、加熱ジャケット及びコンデンサー
を備えた丸底フラスコ中のトルエン３００ｍ１に、０．
１ミリ当量／ｋｇより小さい遊離酸含有率を持ったメン
ラクチド１００ｇを加える。

窒素を溶液に２時間通し、この期間溶液の温度は徐々に
８０　’Ｃに上がる。オクタン酸錫及びトルエンの５重
量％溶液１ｍｌを次いで加える。７時間の反応の後、反
応を停止させる。溶解してポリメソラクチドをヘキサン
の中に注ぎ、分離しそして乾燥した後、粘度を測定する
。０．５８の固有粘度を持ったポリメソラクチドが得ら
れる。

実施例６ バルク重合：コポリマー 実施例１に記載の手順に従いそして両者共０゜１ミリ当
量／ｋｇより小さいａ離散含有率を持ったメソラクチド
７．７４ｇ及びＬ−ラクチド２８゜６５ｇを使用する。

Ｍ／Ｉ＝１５００（モル基準でのモノマー：開始剤）を
使用して１２０℃の温度で５０分の反応時間の後、得ら
れるポリマーは処理の後、４．２２の固有粘度を有する
。収率は９９％である。

実施例７ バルク重合：コポリマー 実施例６に記載の手順に従いそして両者共０゜１ミリ当
量／ｋｇより小さい遊離酸含有率を持ったメソラクチド
１１．２１ｇ及びＬ−ラクチド２５．０４ｇを使用する
。Ｍ／Ｉ＝２３００を使用して１２０°Ｃで３．０５時
間の反応時間の後、得られるポリマーは３．７の固有粘
度を有する。

実施例８ バルク重き：コポリマー 実施例６に記載の手順に従いそして両者共０゜１ミリ当
−ｔ　／　ｋ　ｇより小さい遊離酸含有率を持ったメソ
ラクチド１５．３１ｇ及びグリコライド１５．１２ｇを
使用する。Ｍ／Ｉ＝１５００を使用して１２０℃で１７
時間の反応時間の後、ヘキサフルオロイソプロパツール
中で測定して１．１６の固有粘度を有するポリマーが得
られる。

実施例９ ポリメソラクチドホモポリマーに対する劣化試験 クロロホルム中のポリメソラクチドの２５重量％溶液か
らフィルムをキャストしそして乾燥する。

このフィルムをｌ　５Ｘ６ｃｍのピースに切断するにの
ピースを７．４のｐＨを持つ水性の生理学的食塩水（リ
ン酸塩１１１剤の入った）中３７℃で長期間保つ。フィ
ルムの厚さは２５μｍである。−定の時間にフィルムの
一部を浴から取り出し、注意深く洗浄しそして乾燥する
。固有粘度、日数、モル質、ｔ（ｍｏｌａｒ　　ｍａｓ
ｓ）（ポリーＤＬ−ラクチドについてのマーク・ホーウ
インク（Ｍａｒｋｌｌｏｗｉｎｋ）定数を使用して計算
した）、平均粘度分子量及びフィルムの最初の質量の百
分率は表Ａに示されている。

表Ａ 日　　固有粘度Ｍｖ（Ｄ、Ｉｌ、）％質量０　　　０．
７９　　４１．１００　　　　１００１５　　０．４２
　　１８．１００　　　　１００．２４９　　０．１８
　　　６，０００　　　　８１．７８４　　０．０４　
　　　８００　　　　１８．１１１６　　０．００　　
　　　０　　　　　０．５１６９　　０．００　　　　
　０　　　　　０．４実施例１０ ポリメンラクチドホモポリマーに対する劣化試験 実施例９に記載の手順に従い、しかしクロロホルム中の
５重量％溶液を使用しそして２０μｍの厚さを持ったフ
ィルムを生成する。表Ｂに示された測定値が得られる。

表Ｂ 日　　固有粘度Ｍｖ（Ｄ、Ｌ、）　　％質量０　　１．
０７　　６３，０００　　　１００２８　　０．７３　
　３７，８００　　　１００．４４２　　０．５９　　
２８，０００　　　　９８．６８４　　０．４６　　２
０，０００　　　　９８．８１０２　０．２８　　１０
，７００　　　　９９．５１５５　０．１　　　２，８
００　　　　２９．９実施例１１ ポリーＬ−ラクチド／ポリメソラクチドの１勿理的混合
物の劣化挙動 クロロホルム中のポリーＬ−ラクチド／ポリメソラクチ
ドの５重量％溶液から実施例９に記載の如くしてフィル
ムをキャストする０表Ｃに示されたポリ−し一ラクチド
／ポリメソ比を使用する６劣化試験を実施例９に記載の
如くして行う。

物理的混合物中のメンラクチドの質量百分率、固有粘度
及び％での質量損失を表Ｃに示す。

実施例１２ ポリーＤＬ−ラクチド／ポリメソラクチドの１物理的混
合物の劣化挙動 実施例１１に記載の手順に従う、しかしながら、物理的
混合物中の第２の成分としてポリーＤＬ−ラクチドを使
用する。結果を表りに示す。

ベ　　◇　　−工　　ｇ　　＝ 実施例１３ ポリーＤ−ラクチド／ポリメソラクチドの１勿理的混合
物の劣化挙動 実施例１１に記載の手順に従う、しかしながら、物理的
混合物中の第２成分としてポリーＤ−ラクチドを使用す
る。結果を表Ｅに示す。

訳　。　吏　Ｘ　に　工 実施例１４：試験管内試験 メンラクチドホモポリマーη１ｎｔｒ＝　３　、６　＞
、Ｌ−ラクチド／メソラクチドコポリマー（５０１５０
、η１ｎｔｒ、メン＝１．０ｉｎｔｒ、Ｌ＝７．８）及
びメソラクチド／グリフライドコポリマー（９０／１０
、η１ｎｔｒ＝　２　、６　＞からフィルムをキャスト
しそして乾燥する。乾燥の後、フィルムを水道水（ｔａ
ｐ　　ｗａｔｅｒ）で１２時間洗浄して残留溶媒（クロ
ロホルム）を除去する６次いでフィルムを乾燥しそして
パンチで打ち抜いて直径３ｃｍの円を得る。ＴＣＰＳ（
組織培養ポリスチレン）培養皿の基部をこれらのフィル
ムで覆い、その後逐次培養したラット中耳上皮の細胞培
養（ｓｅｒｉａｌｌｙ　　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　　ｒａｔ
ｍｉｄｄｌｅ　　ｅａｒ　　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ＞を
これらの上で３７℃にて行う。培養の増殖曲線を１．３
，６．１０及び１４日にトリプシン処理（ｔｒｙｐｓｉ
ｎａｔｉｏｎ）の後、ｍｉ数を決定することによって決
定した。ＴＣＰＳは対照として実験に含めた。

第１図は日数の関数としての細胞の数を示す。

実施例１５ 実施例１４に記載のフィルムから、このフィルムの同一
の部分をｍ細胞外液（ｐｓｅｕｄｏ−ｅｘｔｒａｅｅｌ
　１ｕｆａｒ　ｆｌｕｉｄ）に１１５℃″ｃ′６２時間
さらすことにより抽出物を製造した。得られる塩溶液は
後にろ過の後、細胞を培養する培養培地のベースを構成
する。この培地を良好な初期培養を保証するために培養
の開始後３日目に加え、培養を３７℃で行う。

細胞数は４．６．１０及び１４日の後決定する。

メリネックス（Ｈｅｌｉｎｅｘ）　（正の対照）及びｐ
ｖＣ（ポリ塩化ビニル）（負の対照〉を対照として含め
る。

第２図において、細胞数が時間（日で表した）に対して
プロットされている。

遊離酸の決定 原理 試料中の遊離酸をメタノール中のメトキシドを使用する
非水性系中のフェノールレッドにより終点まで滴定する
。

試薬及び装置 １、無水メタノール、試薬品質、は乾燥して保たなけれ
ばならない。

２、カリウムメトキシド−無水メタノール中の約０．０
ＩＮｉＷ液。［マサチューセッツ州、ビバリー、ペント
ロン、アルファ・インオルガニック（＾１ｐｈａ　Ｉｎ
ｏｒｇａ＋＋ｉｃ）から得られる］、約０．３４ｇのＫ
　ＯＣＨ、を２５０ｒｒ＋１の容量を持った容量フラス
コ中の無水メタノールに溶解する。

３、安息香酸、試薬品質。

４、フェノールレッド指示薬、無水メタノール中り、０
５％重−１／容量（夕景を新たに各日に調製する）。

５．０．０１ｍｇの感度の天秤。

６．１０ｍ１の容量を持ったビウレット７、磁性撹拌器
及びテフロンで被覆された撹拌器。

８、乾燥窒素、レギュレータ及びチューブ。

９．５０ｍ１の容量を持った真空フラスコ。

１０．１ｍｌ又は回当の容量を持った秤量皿。

標準化 １．２つの小さな秤量皿（項目１０）の各々に第１の標
準として約５ｍｇの安息香酸を正確に秤取る。

２、側腕を通して乾燥窒素の穏やかな流れを流通させな
がら、ロッド撹拌器を含む真空フラスコに無水メタノー
ル１５ｒｎｌを導入する。

３．５−６滴のフェノールレッド指示薬を加える。

４、フェノールレッドを用いて終点まで無水メタノール
／ＫＯＣＨ，により上記（２）を滴定する。

５．１次安息香ａ標準を持った１つの皿を工程４の溶液
に加える。

６、撹拌しながら工程４の場合と同じ赤の色調まで滴定
する。

７、同じ方法で第２の１次標準を滴定する。

８、カリウムメトキシドの規定度を計算する。

Ｎ＝ｍｇ安息香酸／　ｍ　Ｉ　Ｋ　ＯＣＨｙ溶液Ｘ１２
２．１９、工程６及び７で得られる値を平均する。

方法 １、標準化工程２，３及び４の如くして進メル。

２、約０．４−０．５ｇの試料を正確に秤址しそしてそ
れを真空フラスコに導入する。試料をできる限り少なく
大気にさらす（試料は無水メタノールに溶解するのが困
難であり、そしてゆっくりと溶解する。それはできる限
り塊（ｌｕｍｐｓ）不含有でなければならない）。

３　撹拌しながら標準化の工程１の場合と同じ色調まで
逆滴定する（終点は窒素の穏やかな流れが維持されてい
る限りは安定である筈である）計算 ミリ当量酸　　　　　　　ｍ１塩基×Ｎダラム試料　　
　　　　　ダラム試料 これらの値は１，０００の係数を掛けることによりミリ
当−ｔ／ｋｇに換算されなければならない。

この状況においては、モノマーを正しく取り扱いそして
貯蔵することが重要であることも指摘される（即ち、空
気からの水分にさらすことを回避し、空気を貯蔵の半時
間前から０．１ｍｍに減少させ、乾燥剤を含むプラスチ
ックバッグ内にプラスチックびんを４℃より低い温度に
保つこと〉。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、メソ−３，６−ジメチル−１．４−ジオキサン−２
，５−ジオン又はメンジラクチド及び所望により他のモ
ノマーの重合により製造されることを特徴とする、ポリ
マーラクチド。

２、多くても９９重量％の他のモノマー単位を含有する
ことを特徴とする上記１に記載のポリマーラクチド。

３、このポリマーは３０重量％より多くない他のモノマ
ー単位を含有することを特徴とする上記２に記載のポリ
マーラクチド。

４、Ｌ−ラクチド、グリコライド、ＤＬ−ラクチド、γ
−及びδ−バレロラクトン、Ｄ−ラクチド及びδ−カプ
ロラクタムを他のモノマーとして使用することを特徴と
する。上記１−３のいずれかに記載のポリマーラクチド
。

５．１ミリ当量／ｋｇより小さい遊離酸含有率を持った
メソ−３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５
−ジオンから製造されることを特徴とする上記１に記載
のポリマーラクチド。

６．１ミリ当Ｊｉｔ／ｋｇジラクチドより小さい遊ｉ酸
含有率を持ったメソラクチドモノマーをそれ自体公知の
方法で、所望により１ミリ当量／ｋｇより小さい遊Ｍ酸
含有率を持った他のモノ−又はジ−ラクチドと共に重合
することを特徴とする、ポリマーラクチドの製造方法。

７、Ｌ−ラクチド、グリコライド、ＤＬ−ラクチド、γ
−及びδ−バレロラクトン、Ｄ−ラクチド及び／又はε
−カプロラクタム又は同様なモノマーをメソラクチドに
追加して使用することを特徴とする上記６に記載の方法
。

８、生物学的に活性な物質が含まれていることを特徴と
する、上記１−５のいずれかに記載の又は上記６又は７
に記載の方法に従って得られるポリメソラクチドの組成
物。

９．９９重量％より多くない他のポリマーを含有するこ
とを特徴とする、上記１−５のいずれかに記載の又は上
記６又は７に記載の方法に従って得られるポリメソラク
チドを含有する組成物。

１０．５０重量％より多くない他のポリマーを含有する
ことを特徴とする上記９に記載の組成物。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例９の試験において、細胞の数を日数の関
数として示す図である。 第２図は実施例１０における、時間（Ｂで表しな）に対
してプロットされた細胞数を示す図である。 沃Ｈ着囚試、駁　、で１吃枚／日 ｃｐｑ＝り１）コラｆ、〜／ｌソラ７＋Ｆ′　つ、＋、
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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、メソ−３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２
   ，５−ジオン又はメソジラクチド及び所望により他のモ
   ノマーの重合により製造されることを特徴とする、ポリ
   マーラクチド。 ２、１ミリ当量／ｋｇジラクチドより小さい遊離酸含有
   率を持ったメソラクチドモノマーを、それ自体公知の方
   法で、所望により１ミリ当量／ｋｇより小さい遊離酸含
   有率を持つた他のモノ−又はジ−ラクチドと共に重合す
   ることを特徴とする、ポリマーラクチドの製造方法。 ３、生物学的に活性な物質が含まれていることを特徴と
   する、上記１記載の又は上記２に記載の方法に従って得
   られるポリメソラクチドの組成物。