JPH01146874A - ハロイソチアゾロンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−置換イソチアゾロン類、４−ハロー、５−ハロー、
および４，５−ジハロイソチアクロン類は、微生物の防
除のための有効な化学薬剤、特に殺生物剤、としてよく
知られている。これらの物質の製造方法は、米国特許第
３．７６１，４８８号およびヨーロッパ特許出顯公告第
９５９０７号に記載されている。しかしこれらの製造方
法は、いくつかの製造工程を必要とし、したがってコス
ト高になシ、また得ることが困難な中間体も含まれてい
る。

米国特許出願第８９２．９６１号（出願日＝１９８６年
８月４日）には、本発明方法に有用な置換アクリルアミ
ド類の製造方法が記載されている。しかし、置換アクリ
ルアミドをチオール化剤（ｔ＋ｈｉｏｌａｔｉｎｇ　ａ
ｇｅｎｔ　）　　と反応させて３−メルカゾトプロｔオ
ンアミドを生成し、次いで別の工程で環を閉じるために
塩素と反応させて適当なインチアゾロンを生成させてい
る。

Ｎａｇａｇａｗａ等ＣＴｅｔｒａｈｅ４ｒｏｎ　Ｌｌｌ
ｔ＋ｔｌ！Ｉｒｅｍ　４２　ｍ３７１９（１９７０）］
には、］ハａｆシ化剤えに−塩化硫黄、二塩化硫黄また
は塩化チオニルと、アクリロニトリルまたはクロトンニ
トリルとの直接反応によｉ３，４−ジクロロ−５−置換
−イソチアゾールを生成させることが教示されている。

しかし、アクリルアミド誘導体との反応は教示されても
いないし示唆もされていない。更に、得られたジーまた
はトリーハロイソチアゾールは、それを所望のイソチア
ゾロンに変換させる丸めの追加工程を必要としている。

本発明者は、単一工程の合成によって、Ｎ−置換アクリ
ルアミドまたは２−へロアクリルアミド（下記厘式）、
およびハロゲン化硫黄（下記１式）例えａ″８（Ｊ、ま
えは５２ｃＬ、から、任意的に有機塩基を用いて、ハロ
置換イソチアゾロン類（下記１式）を製造する新規な方
法を見出した。

この方法を次の式によって例示する： 〔式中、 Ｘｉは、ハロ、例えばブロモ、クロロ等、であシ、 ｘ２は、水素を九はハロ、例えばブロモ、クロロ等、で
あシ、または Ｘｉおよびｘ２は、結合して、これらが付いている炭素
と一緒になって、炭素−炭素二重結合（すなわち−Ｃ＝
Ｃ−）を形成していてもよく、 Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２〜１
８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、を有
するアルケニルまたはアルキニル、３〜１２個の被災素
原子、好ましくは３〜８個の被災素原子、を有するシク
ロアル中ル、１０個までの炭素原子を有するアラルキル
、ま九は、１０個までの炭素原子を有するアリールであ
シ、 ｍおよびｎＦｉ、１またＦｉ２の整数である〕本明細書
におい【、用語「アルキル」には、非置換アルキルおよ
び置換アルキル（アルキルの水素の１個以上が他の置換
基で置換されている）が包含される。置換アルキルの例
には、とドロ中ジアルキル、ハロアルキル、シアノアル
中ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアル
キル、了り−ルアミノアル中ル、カルボキシアルキル、
カルボアルコ中ジアルキル、アルコキシアル中ル、アリ
ールオ印ジアルキル、アルキルチオアル中ル、アリール
チオアル中ル、インチアゾロニルアル中ル、ハロアルコ
命シアル中ル、カルボキシアルキル、アずシクロアルキ
ルアル中ル、例えばモルホリノアル中ル、ピペラジノア
ル中ル、ピロリドニルアル中ル等が包含される。

用語「アルケニル」および「アルｄＦニル」には、置換
および非置換のアルケニルおよびアル１１？ニル、例、
ｔ　Ｉｆ　ハロアルケニル、ハロアルキニル等、カ包含
される。

用語「アラルキル」には、非置換アラルキルま九は置換
アラルキル（アリール環またはアルキル鎖のいずれかの
水素原子の１個以上が他の置換基によって置換されてい
る）が包含される。置換アラルキルの例にハ、ハロゲノ
−、ニトロ−１（Ｃ１−０番）アル中ルー、また＃ｉ（
０ｌ−０４）アルコキシ−置換アラルキル等が包含され
る。

用語「アリール」には、非置換アリールおよび゛置換ア
リールが包含される。これらの例には、フェニル、ナフ
チル、を九はピリジル、アリール環の水素原子の１個以
上が、他の置換基例えはハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−０４）アル：２Ｉ？シ、（
Ｃ１−０４）アル中ルアシルアミノ、（Ｃ１−０４）　
カルボアルコキシ、スル７アミル等、で置換され九アリ
ールが包含される。

代式的なＲ置換基には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソゾロビル、ブチル、へｄｔｓｓｐル、オクチル、デシ
ル、ペンタデシル、オクタデシル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、フクロオクチルベンジル、３，４−ジク
ロロベンジル、４−メト中ジベンジル、４−クロロベン
ジル、３．４−ジクロロフェニル、４−メト中ジフェニ
ル、ヒドロ中′　ジメチル、クロロメチル、クロロゾロ
ビル、ジエチルアミノエチル、シアノエチル、カルボメ
ト中ジエチル、エト中ジエチル、２−メト中シー１−プ
ロモエチル、３，３．５−）リメチルシクロヘキシル、
フェノ中ジエチル、ｐ−クロロアニリノメチル、フェニ
ルカルバそ中ジメチル、とＶ口中ジプチル、アリル、プ
ロピニル、ビニル、カルがキシエチル、１−イソチアゾ
ロニルエチル、１゜２　、２−　）　ＩＪジクロロニル
等が包含さ、れる。Ｒによって表わされるアルキルｔｌ
ＩＩＩｓは、分枝鎖を丸は直鎖のいずれかの空間的配置
を有することができる。

アミＰ類（前記１式）は文献上でよく知られてＳ？シ、
または、穏々な既知方法、例えに塩化アクリロイルと適
当なアミンとの反応によって、またはアクリロニトリル
と適当なアルコールまたはオレフィンとの反応によって
、造ることができる。

モノ置換アミドだけを用いる（すなわち、１個の水素が
アミド窒素に残っている）ことが必要である。何故なら
Ｎ、Ｎ−ジ置換アミドは激化によシ所望のイソチアゾロ
ンに閉環することができないからである。

硫黄源および塩素源としては、へｃＩデノ化硫黄（前記
１式）、好ましくは一塩化硫黄、化学式では８２α２、
またはニーハロゲン化硫黄、好ましくは二塩化硫黄、化
学式では８ＣＪＬＱ、が使用される。

アクリルアミドの１モルにつきハロゲン化硫黄の約２〜
約４モルが必要であプ、約３モルが好ましい。主生成物
としての４．５−ジハロｌ”７誘導体（すなわち、Ｘｌ
　＝　ｚ２　＝）１０）を製造するためには、有機アミ
ン塩基、例えばピリジンま九はトリエチルアミンが、ア
ミドを基準とし℃約０．２〜約５．０モル必要である。

もしこの有機塩基が省かれると、主生成物は４−ハロイ
ソチアゾロンになる。

少なくとも約９０℃の反応温度が必要であり、約り００
℃〜約１６０℃の範囲の温度が好ましい。

反応時間は１〜１５時間である。（８（ｊ、　ｔ−用い
九ときは、過度の長反応時間により低収率となる）。

多くの溶媒は、それらが試薬類に対して実質的に非反応
であるかぎシ、適切である。クロロベンゼン、環がハロ
ゲン化されている他の芳香族化合物、二塩化エチレン（
高温においては圧力反応装置が必要である）、および他
のハロゲン化プルカン類が最も適当である。反応開始の
ときに全ての成分が存在しているバッチ条件、および反
応成分を除徐に添加してゆくバッチ条件〔例えばアミ￥
　（１）をハロゲン化硫黄（１）に徐々に添加してゆく
〕の両方を用いることができる。

次の実施例は本発明方法を例示する。しかし、これら例
示よシ他の物質もこれらの実施例と同じ方法によシ反応
させて所望の生成物〔前記（１）式〕を得ることができ
る。

実験 がスクロマトグラフイを使用して４，５−ジハロイソチ
アゾロンの４−ハロイソチアゾロンに対する比を測定し
喪。特定の化合物は、ガスクロマトグラフィ／マススペ
クトロメトリー、またはＭｅｇａｂｏｒｅ　ＤＢ−１カ
ラム（１５Ｍ長さ、１．５ミクロンフィルム）をとり付
けｆｔ　Ｖａｒｉａｎ　３７００がスクロマトグラフイ
にて行われた標準を付加したがスクμマドグラフィを用
いて同定した。中ヤリアガスとして、ヘリウムを９ａｊ
／分の流速にて使用し喪。標準温度プログラムを用いた
（１００℃等温で２分間、次いで２９０℃まで２０℃／
分の割合で加熱した）。４，５−ジクロロ−２−シクロ
ヘキシルイソチアゾロンの同定は高圧液体クロマトグラ
フィによって確認し九。

実施例１ ５０１１ｔのフラスコに、磁気式攪拌−１窒素ブスの遅
い流れを導入する手段、還流冷却器、および滴下ロート
を備え良。出てゆくがスはハロゲン化水素で洗浄した。

９１−Ａおよび表１−Ｂの反応は、パッチ方式で行った
。溶媒はクロロベンゼンを使用し丸。

ＭＣＣＨＩ　ｄ　４−　クロロ−２−シクロヘキシルイ
ソチアゾロンを表わし、ａ　Ｉ　−Ａにおいては、塩基
をＣＨＡＡ／溶媒７８Ｍスラリーに滴下しながら添加し
た。

５０℃〜７０℃に発熱した。表１−Ｂにおいては８Ｍを
塩基／　ＣＨＡＡ　／　溶媒スラリーに滴下しながら添
加した。９０°〜１１０℃に発熱した。

分析用としては、生成物の１部を塩基水浴液で処理して
残留している酸を中和し、有機層を、補正用のＤＣＣＨ
ＩおよびＭＣＣＨＩの既知量（または他のアミン類を使
用したときの比較対照物の既知量）を添加し℃、直接分
析した。　　　□ 錫　　ρ　　Ｏ’Ｃ１ｅ　　％−４ｂＯ＊また、収率は
、氷水で冷却した塩化メチレンを用いて希釈し、有機層
を分離し、乾燥し１減圧下で溶媒を除去し、（沈殿し九
硫黄を残したままで）熱いイソプロパツールを用いて抽
出し、それを蒸発し、適当な内部標準を加えてＨＰＬＣ
によって分析し喪。

この例は、ＳＭを使用してＣＨＡＡからＤＣＣＨＩへの
直接変換を示し喪。

実施例２ の製造 Ｐｍにおける反応をパッチ方式で行った。溶媒はクロロ
ベンゼンを使用した。ＭＣＣＨＸは４−クロａ−２−シ
クロへ中シルイソチアゾロンを表わす。

最初の２つ以外の全ての実験において、８Ｄを滴下しな
がら添加した。９５℃〜１００℃に発熱し喪。最初の実
験にンいては、全ての成分を直接混合し喪。第２の実験
においては、ＳＤを滴下しながら添加したが、温度は添
加の間５０℃を越えないようにした。

この実施例は、ＣＨＡＡからＤＣＣＨＩへの直接変換の
ためにＳＭの代りに８Ｄを使用することができることを
示した。

ａ　　　Ｑ　　ｏｏ　　　Φ　　− 実施例３ この実施例においては、実施例２の実験方法を用いて実
施し大。

都　　　　、Ω この実施例は、ＤＣＣＢＩを造るのにＣＨＡＡＯ代シに
ＤＣＰＡが使用できることを示した。

実施例４ ―　　　　、Ω 反応の終シにおいてかなりのＤＣＰＡが残った。

実施例５ Ｎ−オクチルアクリルアミド（８，４＃　；　０．０４
６キル）を、トリエチルアミン（２６Ｉｉ；　０．０２
６１２５℃において１９時間維持した。

４．５−ジクロｏ−２−Ｎ−オクチル−イソチアゾロン
の収率は２２％であった。

実施例６ ２．５−ジｌ’ロローＮ−シクロヘキシルプロピオンア
ミド（ＤＣＰＡ、　０．０４６モル）を、次の順序で、
ピリジンの１．４当量と反応させてその堝でＮ−シクロ
ヘキシル−２−りａクアクリルアミドに変換した：ピリ
ジンの１尚量と９０℃にて２時間、１０５℃にて２００
時間反応せ、次いでビリジｙの０．４当量を添加し、１
２０℃にて２時間反応させた。この混合物を冷却し、実
施例５のようにしてりａｃ１ベンゼンおよび８Ｍで処理
した。１１５℃にて４時間後、４−モノクロロ化合物の
最少葉を含ｔｆ４．５−ジクロロー２−シクロヘキシル
イソチアゾロンの収率２０％であった（比ＤＣＣＨＩ　
／ＭＣＣＨＩモロ０）。

この反応は、ＣＨＡＡＯ代υに２−クロロアクリルアミ
ドを使用することができることを示した。

実施例７ 応 ＣＣＰＡ　Ｃ４，６５１ｔ）、ＳＭ　（１５，６１１Ｊ
　）およびトリエチルアミンを、クロロベンゼンの３５
Ｎ中において、１２０℃−１３０℃において数時間反応
させた。

表−■ ４．５２．２６ ４７３．７１１

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘ＾１は、ハロ、 Ｘ＾２は、水素またはハロ、 Ｘ＾１およびＸ＾２は、結合して、これらが付いている
   炭素と一緒になつて、炭素−炭素二重結合を形成してい
   てもよく、 Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２〜１
   ８個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、
   ３〜１２個の核炭素原子を有まるシクロアルキル、１０
   個までの炭素原子を有するアラルキル、または、１０個
   までの炭素原子を有するアリールである） を有するアミドと、 式 （Ｓ）＿ｍ（ｈａｌｏ）＿ｎ （式中、ｍおよびｎは、１または２の整数である）を有
   する硫黄−ハロゲン化合物とを反応させることを特徴と
   する、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、およびＲは前記定義と同じで
   ある） を有するハロイソチアゾロンの製造方法。
2. （２）反応を単一がま中で実施する、請求項（１）のハ
   ロイソチアゾロンの製造方法。
3. （３）Ｘ＾２が水素である、請求項（１）のハロイソチ
   アゾロンの製造方法。
4. （４）Ｘ＾２がクロロである、請求項（１）のハロイソ
   チアゾロンの製造方法。
5. （５）Ｒが、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、シクロヘキシル
   およびｎ−オクチルから選ばれる、請求項（１）のハロ
   イソチアゾロンの製造方法。
6. （６）反応を、アクリルアミドの１当量につき、式（Ｓ
   ）＿ｍ（ｈａｌｏ）＿ｎ（式中、ｍおよびｎは１または
   ２の整数である）を有する硫黄−ハロゲン化合物の約２
   〜約４当量を用いて実施する、請求項（１）のハロイソ
   チアゾロンの製造方法。
7. （７）反応時間が１〜１５時間であり、反応温度が９０
   ℃以上である、請求項（１）のハロイソチアゾロンの製
   造方法。
8. （８）硫黄−ハロゲン化合物が、ＳＣｌ＿２またはＳ＿
   ２Ｃｌ＿２から選ばれる、請求項（１）のハロイソチア
   ゾロンの製造方法。
9. （９）有機アミン塩基を使用する、請求項（１）のハロ
   イソチアゾロンの製造方法。
10. （１０）有機塩基がピリジンである、請求項（９）のハ
    ロイソチアゾロンの製造方法。
11. （１１）有機塩基がトリエチルアミンである、請求項（
    １）のハロイソチアゾロンの製造方法。