JPH0113689B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、テオブロミン誘導体を有効成分とす
る消炎・解熱・鎮痛剤に関する。更に詳しく述べ
れば一般式 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｚは式【式】（式中X₁およびX₂ は同一または異なつてそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基またはハロゲン原子を意味する）で示される
基を意味する。ｎは２〜10の整数を意味する〕で
表わされるテオブロミン誘導体およびその酸付加
塩を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤に関す
る。 上記一般式〔〕において、Ｒ，X₁，X₂，Y₁
およびY₂の定義中にみられる低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖
若しくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ―プロピル、イソプロピル、イソブチ
ル、１―メチルプロピル、tert―ブチル、ｎ―ペ
ンチル、１―エチルプロピル、イソアミル、ｎ―
ヘキシル基などのアルキル基若しくは、これに基
づくアルコキシ基を意味する。またハロゲン原子
とは具体的には塩素、臭素、ヨウ素、フツ素を意
味する。 また本発明の化合物〔〕は、薬理的に許容さ
れる無機酸または有機酸と反応させて容易に酸付
加塩とすることができる。かかる無機酸としては
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などを、
また有機酸としてはマレイン酸、フマール酸、コ
ハク酸、酢酸、マロン酸、クエン酸、安息香酸な
どを例示することができる。 本発明者等は、上記のテオブロミン誘導体
〔〕について医薬としての有用性について鋭意
研究を重ねてきたが、意外にも優れた鎮痛作用，
解熱作用、および消炎作用を有することを見い出
し本発明を完成したものである。すなわち、本発
明化合物のテオブロミン誘導体は、従来用いられ
ている解熱鎮痛剤、消炎剤とはその構造を著しく
異にしている。 したがつて、本発明化合物は、消炎・解熱・鎮
痛剤として有用である。 本発明化合物〔〕は、種々の方法によつて製
造することができるが、その中で通常用いられる
方法の一例を示せば次の如くである。 （式中Ｘは、ハロゲン原子若しくはパラートル
エンスルホニルオキシ基を意味し、Ｒ，Ｚおよび
ｎは前記の意味を有する） すなわち、一般式〔〕で表わされる化合物
と、一般式〔〕で表わされる化合物とを反応さ
せて本発明化合物〔〕を得る。 本反応は、無溶媒または例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール等の
低級アルコール系、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等のベンゼン系、エチルエーテル、テトラハイ
ドロフラン等のエーテル系溶媒から反応に関与し
ない溶媒を適宜選択して使用することができる。
反応は室温でも進行するが、好ましくは溶媒の沸
点まで加熱することが望ましい。反応に際しては
例えばトリエチルアミン、重炭酸アルカリ、炭酸
アルカリ、ピリジン等の脱酸剤を反応系に添加す
ることにより、反応を一層円滑におこなうことが
できる。 次に本発明化合物の効果および毒性を実験例に
て示す。 実験例 １ 実験方法 (1) 鎮痛作用 酢酸Writhing法¹⁾ ddY系雄性マウス（体重20〜25ｇ）に0.7％酢
酸溶液を0.1ml／10ｇ腹腔内注射したときに出現
する後肢のstretchingを主徴とする。Writhing
Syndrome（苦悶症状）に対する抑制を鎮痛作用
の指標とした。下記に示す本発明化合物および対
照薬を経口投与して50分後に酢酸を注射し、その
後15分間Writhing Syndromeの回数を観察した。
なお50％有効量（ED₅₀）の算出にはLitchfield―
Wilcoxon法²⁾を用いた。 １ Hendershot，L.C.and Forsaith，J.；J.
Pharmacol.exp.Ther.，125，237（1959） ２ Litchfield，Jr.J.T.and Wilcoxon，Ｆ；J.
Pharmacol.exp.Therap.，96，99（1949） ブラジキニン誘発侵害反応^3),4) 予め右総頚動脈にポリエチレンチユーブを挿入
したS.D.系雄性ラツト（体重250〜350ｇ）を用い
た。ブラジキニンを0.5μｇ／0.1mlを上記チユー
ブを介して動注した際認められる右前肢の屈曲，
頭部の右回転、立ち上がりなどの症状を痛み反応
の指標として鎮痛作用を検討した。 ３ 阿部武志、金子武稔、高木博司；日薬理誌
67，９―14（1971） ４ Blane，G.F.J.Pharma.Pharmacol，19，367
（1967） (2) 解熱作用 体重250〜300ｇのS.D.系雄性ラツトに乾燥イー
ストの２％懸濁液を２ml／animal皮下注射して
発熱させ、４時間後に検体化合物としての本発明
化合物および対照薬を経口投与した。ラツトの直
腸温を経時的に測定し、検体化合物の作用ピーク
時に１℃以上解熱させる用量を求めた。 (3) 消炎作用⁵⁾ 検体化合物としての本発明化合物を体重約300
ｇのWistar系ラツトに経口投与し30分後に１％
カラゲニン溶液をラツトの足蹠に0.05ml注入し、
３時間後の足蹠体積を測定して浮腫率を計算し対
照群に対する抑制率から30％有効量（ED₃₀）を
算出した。 ５ Vinegar，R.et al；J.Pharmacol.exp.
Ther.，166，96（1969） (4) 急性毒性 ddY系雄性マウスおよびS.D.系雄性ラツトを用
いて急性毒性を調べ50％致死量（LD₅₀）を算出
した。マウスでは各用量10例を用い、本発明化合
物投与後３日間観察した。ラツトにおいては各用
量５例を用い７日間観察した。 ２ 検体化合物 化合物Ａ：１―｛３―〔４―ｍ，ｐ―ジクロロフ
エニルピペラジニル―(1)〕―ｎ―プロピル｝
テオブロミン 化合物Ｂ：１―｛２―〔４―Ｏ，ｍ―ジメチルフ
エニルピペラジニル―(1)〕―エチル｝―テオ
ブロミン・2HCl 化合物Ｃ：１―｛３―〔４―Ｏ―クロロフエニル
ピペラジニル―(1)〕―ｎ―プロピル｝―テオ
ブロミン・2HCl 化合物Ｄ：１―｛４―〔４―Ｏ―メトキシフエニ
ルピペラジニル―(1)〕―ｎ―ブチル｝―テオ
ブロミン・2HCl 化合物Ｅ：１―｛４―〔４―ｐ―フルオロフエニ
ルピペラジニル―(1)〕―ｎ―ブチル｝テロブ
ロミン・2HCl 化合物Ｆ：１―｛４―〔４―ｍ，ｐ―ジクロロフ
エニルピペラジニル―(1)〕―ｎ―ブチル｝―
テオブロミン・2HCl 化合物Ｇ：１―｛５―〔４―ｍ―メチルフエニル
ピペラジニル―(1)〕―ｎ―ペンチル｝―テオ
ブロミン・2HCl 上記の構造式において、Tbとは、式 を意味する。 対照薬：メピリゾール……４―メトキシ―２―
（５―メトキシ―３―メチルピラゾール―１
―イル）―６―メチルピリミジン 対照薬：チアラミド……４―〔（５―クロロ―
２―オキソ―３（2H）―ベンゾチアゾリル）
アセチル〕―１―ピペラジンエタノール 対照薬：ペリソキサール……３―（―ヒドロキ
シ―２―ピペラジノエチル）―５―フエニル
イソキサゾール ３ 実験結果 １ 鎮痛作用および急性毒性 表１にマウスにおける鎮痛作用（ED₅₀）と50
％致死量（LD₅₀）および安全域（LD₅₀／ED₅₀）
を示した。 表１から本発明化合物群は対照薬と比較して強
力な鎮痛作用（５〜90倍）を有し、しかも安全域
も広いことが明瞭である。 更に表２にラツトにおける鎮痛作用（ED₅₀）
と50％致死量（LD₅₀）および安全域（LD₅₀／
ED₅₀）を示した。 表２から本発明化合物群は対照薬と比較して強
力な鎮痛作用（４〜８倍）を有していることが明
瞭である。 【表】 【表】 による。
【表】 よる。
２ 解熱作用 本発明の代表化合物である化合物Ａについて検
討した結果、作用ピーク時１℃以上解熱させる用
量ED^*（mg／KgP.O.）は40mg／KgP.O.であつた。
これは対照薬40mg／KgP.O.，対照薬40mg／Kg
P.O.，対照薬160mg／KgP.Oと比較すると、同
等あるいは４倍程度強力であることがわかる。 ３ 消炎作用 結果を表３に示す。 表３から明らかな如く本発明化合物群は10〜25
mg／Kgで消炎作用を示した。 【表】 上記の実験例で明らかな如く、本発明化合物の
テオフイリン誘導体は、強力な鎮痛作用，解熱作
用、および消炎作用を有しており、消炎・解熱・
鎮痛剤として有用であるので、本発明は極めて価
値の高いものである。 本発明化合物を消炎・解熱・鎮痛剤して使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉
内、皮下、静脈内等）より投与される。投与量
は、疾患の相違、症状の程度、年令などにより異
なり、特に限定されないが、通常成人１日あたり
約１〜1000mg、好ましくは約３〜100mgである。 本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の
技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。 すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。 賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
スなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルア
ルコール、ポリビニールエーテル、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガ
ント、ゼラチン、シエラツク、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポ
リビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例え
ば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加す
ることが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、
竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆
粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーテイングすることはもちろんさしつかえな
い。 注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加
し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤と
する。 以下に、本発明の合成例をあげる。 合成例 １ １―〔４―〔４―オルト、メタ―ジメチルフエ
ニルピペラジニル―(1)〕―ｎ―ブチル｝―テオ
ブロミン １―（４―ブロモ―ｎ―ブチル）テオブロミン
9.5ｇ、オルト、メタ―ジメチルフエニルピペラ
ジン3.8ｇ、およびトリエチルアミン4.0ｇをトル
エン中13時間還流下攪拌する。トリエチルアミン
の塩酸塩を去し、液を稀塩酸で抽出する。稀
水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水洗後無水炭
酸カリウムで乾燥する。溶媒を留去し得られた粗
結晶をメチルセロソルブで再結晶して標題の１―
｛４―〔４―オルト、メタ―ジメチルフエニルピ
ペラジニル―(1)〕―ｎ―ブチル｝―テオブロミン
を3.7ｇ（収率43.64％）を得る。 融 点 ：134〜135℃ 元素分析値：C₂₃H₃₂O₂N₆として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 65.05 7.61 19.80 実測値(%) 65.11 7.72 19.46 合成例 ２ １―｛５―〔４―ベンツヒドリルピペラジニル
―(1)〕―ｎ―ペンチル｝―テオブロミン・塩酸
塩 １―（５―ブロモ―ｎ―ペンチル）テオブロミ
ン7.9ｇ，Ｎ―ベンツヒドリルピペラジン5.0ｇ、
およびトリエチルアミン４ｇをトルエン中30時間
還流下攪拌する。以後の操作は合成例１と同様の
処理をおこない、得られた粗結晶は常法により塩
酸塩とする。イソプロピルアルコールにより再結
晶して標題の１―｛５―〔―４―ベンツヒドリル
ピペラジニル―(1)〕―ｎ―ペンチル｝―テオブロ
ミン・塩酸塩を4.9ｇ（収率40.9％）を得る。 融 点 ：262〜264℃（分解） 元素分析値：C₂₉H₃₆O₂N₆・2HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 60.93 6.71 14.71 実測値(%) 60.57 7.15 14.65 合成例 ３ １―｛７―〔４―オルト―メトキシフエニルピ
ペラジニル―(1)〕―ｎ―ヘプチル｝―テオブロ
ミン １―（７―ブロモ―ｎ―ヘプチル）テオブロミ
ン7.5ｇ，Ｎ―オルトメトキシフエニルピペラジ
ン3.8ｇ、およびトリエチルアミン4.0ｇをトルエ
ン中11.5時間還流攪拌する。以後合成例１と同様
に処理し、粗結晶を得る。シリカゲルクロマトグ
ラフイーにて精製し、標題の１―｛７―〔４―オ
ルト―メトキシフエニルピペラジニル―(1)〕―ｎ
―ヘプチル｝―テオブロミン4.6ｇ（収率49.1％）
を得る。 融 点 ：97〜98℃ 元素分析値：C₂₅H₃₆O₃N₆として 理論値（％） 64.08 7.74 17.94 実測値（％） 63.90 7.67 18.01 合成例 ４ １―｛２―〔４―パラ―メトキシフエニルピペ
ラジニル―(1)〕エチル｝―テオブロミン １―（２―プロモエチル）テオブロミン6.9ｇ、
パラ―メトキシフエニルピペラジン3.8ｇおよび
トリエチルアミン4.0ｇをベンゼン中で還流下攪
拌する。トリエチルアミンの塩酸塩を去し、
液を稀塩酸で抽出する。稀水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にした後クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を水洗後無水炭酸カリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し得られた粗結晶をメタノールで
再結晶して標題の１―｛２―〔４―パラ―メトキ
シフエニルピペラジニル―(1)エチル｝―テオブロ
ミン4.9ｇ（収率61.3％）を得る。 融 点 ：157〜159℃ 元素分析値：C₂₀H₂₆O₃N₆として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 60.27 6.59 21.09 実測値(%) 60.46 6.43 21.15 合成例 ５ １―｛３―〔４―オルト―メチルフエニルピペ
ラジル―(1)〕―ｎ―プロピル｝―テオブロミン １―（３―プロモ―ｎ―プロピル）テオブロミ
ン7.2ｇ、オルト―メチルフエニルピペラジン3.5
ｇおよびトリエチルアミン4.0ｇをベンゼン溶媒
中16時間還流下攪拌する。以後合成例４と同様に
処理し得られた粗結晶をエタノールで再結晶して
標題の１―｛３―〔４―オルト―メチルフエニル
ピペラジニル―(1)｝―ｎ―プロピル｝―テオブロ
ミン6.3ｇ（収率91.3％）を得る。 融 点 ：152〜154℃ 元素分析値：C₂₁H₂₈O₂N₆として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 63.60 7.13 21.20 実測値(%) 63.40 7.20 21.31 合成例 ６ １―｛４―〔４―パラークロロペンジルホモピ
ペラジニル―(1)〕―ｎ―ブチル｝―テオブロミ
ン １―（４―プロモ―ｎ―ブチル）テオブロミン
7.5ｇ、パラクロロベンジルホモピペラジン4.5ｇ
およびトリエチルアミン4.0ｇをベンゼン溶媒中
還流下攪拌する。以後合成例４と同様に処理し、
得られた油状物にイソプロピルエーテルを加え氷
冷放置し、結晶化させる。得られた粗結晶をエタ
ノールで再結晶して標題の１―｛４―〔４―パラ
―クロロベンジルホモピペラジニル―(1)〕―ｎ―
ブチル｝―テオブロミン5.8ｇ（収率67.5％）を
得る。 融 点 ：71〜73℃ 元素分析値：C₂₃H₃₁O₂N₆Clとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 60.17 6.82 18.31 実測値(%) 59.94 6.86 18.43 合成例 ７ １―｛５―〔４―ピペリドンエチレンケター
ル）イル―(1)〕ｎ―ペンチル｝―テオブロミン １―（５―ブロモ―ｎ―ペンチル）テオブロミ
ン7.9ｇ、４―ピペリドンエチレンケタール3.5お
よびトリエチルアミン4.0ｇをベンゼン溶媒中で
還流下攪拌する。次いで反応を水洗後、無水炭酸
カリウムで乾燥する。溶媒を留去したのち得られ
た粗結晶をアセトン・イソプロピルエーテルによ
り再結晶して、標題の１―｛５―〔４―（ピペリ
ドンエチレンケタール）イル―(1)〕―ｎ―ペンチ
ル｝―テオブロミン5.3ｇ（収率69.0％）を得る。 融 点 ：95〜96℃ 元素分析値：C₁₉H₂₉O₄N₅として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 58.29 7.48 17.88 実測値(%) 58.06 7.54 18.02 合成例 ８ 合成例１の方法に準じた方法により表４に示す
化合物が得られた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 次に本発明を実施する際の製剤例の具体例の一
例を実施例１および２で述べる。 実施例１ 錠剤 １―｛３―〔４―ｍ，ｐ―ジクロロフエニルピ
ペラジニル(1)〕―ｎ―プロピル｝テオブロミン
10.0部 乳 糖 53.5 微結晶セルロース 18.0 コーンスターチ 18.0 ステアリン酸カルシウム 0.5 常法にしたがつて、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して、１錠100mgの錠剤とする。 実施例２ カプセル剤 １―｛５―〔４―ｍ―メチルフエニルピペラジ
ニル―(1)〕―ｎ―ペンチル｝―テオブロミン・
2HCl 10.0部 乳 糖 70.0 トウモロコシデンプン 20.0 上記の処方により常法にしたがつて１個100mg
のカプセル剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
   し、Ｚは式【式】（式中X₁およびX₂ は同一または異なつてそれぞれ水素原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチ
   ル基またはハロゲン原子を意味する）で示される
   基を意味する。ｎは２〜10の整数を示す。）で表
   わされるテオブロミン誘導体およびその酸付加塩
   を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤。