JPH01131112A - 徐放製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景〕 本発明は、その孔中に種々のタイプの含浸物を保持して
いる多孔性ポリマーマイクロビーズキャリヤーから構成
された徐放性組成物に関する。第一の観点において、こ
の含浸物は毛の成長の促進のために有用な局所用配合物
である。第二の観点において、含浸物は■瘡の治療のた
めに使用される局所用組成物である。第三の観点におい
て、含浸物は芳香組成物である。第四の観点において、
含浸物はビタミン及びビタミン誘導体である。第五の観
点において、含浸物は反対刺激策である。

第六の観点において含浸物は上皮脂質代替物質である。

この発明はさらに、これらの組成物の製造方法に関する
。

１、１．　　　（７）　　　ノ’Ｉｎ（７）り６（７）
ｒ）’　　　”　１ミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ
）が毛の成長の促進のために有利な性質を示すことが最
近報告された（例えば、米国特許１１ｈ　４，１３９．
６１９を参照のこと）。

ミノキシジルはピペリジノビリミジンであり、そしてメ
ルクネエ、ラーウエイ、ニューシャーシー、により発行
されたＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ（第１０版）　、８８８
−８８９頁に記載されている。ミノキシジルは高血圧の
治療において使用するために錠剤又はカプセルに詰めら
れるが、皮膚表面への局所適用のためには供給ビヒクル
が必要である。この適用の利点を最大にするためには、
該ビヒクルはそれが適用される皮膚を通しての吸収香許
容すべきである。さらに、活性成分の吸収のために時間
放出機構（ｔｉｍｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍ）を設けることが好ましい。

２．２．　　　　の′１　において■　　れる「、Ｌｆ
Ｌ号 座瘉は、疾患の炎症段階においてはプロピオニバクテリ
ウム・アクネスμｒｏ　１ｏｎｉｂａｃｔμユｕｍａｃ
ｎｅｓ）のごとき細胞により感染されている面餡、ホワ
イトヘッド（ｗｈｉｔｅ　ｈｅａｄ）、丘疹、小１１１
庖、のう胞、並びに種々の大きさの結節及び廠痕により
特徴付けられる多形性皮膚疾患である。この疾患は、皮
脂腺及び管を含む皮脂小のう並びに小宅から成る真皮の
毛皮脂ユニットを巻き添えにする。

皮脂は皮脂細胞の崩壊により放出される脂肪及びワック
スの複雑な混合物である。皮脂の生産は最初に１１−Ｍ
の病理と関連する。角質化細胞から作られた固形の角質
の塊又は栓状体であり一般にホワイトヘッド又は面鉋と
称される面縮斑による皮脂小のうの開放の障害が皮脂小
のうを通しての皮脂流を遮断し又は停滞せしめる。この
遮断が二次的に小のう内容物（皮脂）の真皮への、そし
て次にパーフェリクリティス（ｐｅｒｆｏｌｌｉｃｕｌ
ｉｔｉｓ）　ヘの破裂を導く。これが炎症反応を惹起し
、破裂が小さい場合、この炎旋反応が小膿庖（丘疹）の
形成を導き、そして完全な破裂の場合のう飽性結節を導
く。最終的には炎症反応の深さ及び程度に依存して廠痕
が形成されるであろう。

酸化ベンゾイルは、！！癒のために用いられる最も効果
的な局所用非指定薬の１つであると信じられる酸化剤で
ある。過酸化ベンゾイルは、刺激及び表皮脱落を惹起し
、それによって毛脂口の閉塞を防止するためにニキビの
治療において使用される幾つかの局所用架の１つである
。サリチル酸は既知の角質溶解薬及び抗細菌薬であり座
癒の治療においても使用される。

過酸化ベンゾイルはほとんどすべての有機溶剤に可溶性
であり、アルコール類にわずかに溶解しそして水にわず
かに溶解する。このものは１０３℃〜１０５℃の融点及
び２５℃にて１．３３４０の比重を有する。サリチル酸
は１５８℃〜１６１　’Ｃ融点及び１．４４３（２０／
４℃）の比重を有する。サリチル酸はアセトン、アルコ
ール、エーテル及びベンゼンに可溶性であり、そして水
にわずかに溶解する。

これらの剥離薬の刺激効果は小胞管を覆う上皮細胞のタ
ーンオーバー速度の上昇を惹起し、これがかさぶたの形
成を増加せしめる。望まれる効果は、皮膚が新たな面鉋
斑を形成する傾向を低下せしめ、そして形成された面鉋
斑の構造をほぐし、そしてそれらの除去を助けることで
ある。

過去においては、過酸化ベンゾイルは２．５％〜５．０
％及び１０％の濃度でゲル、クリーム、ローション又は
軟こうの形で皮膚に通用されていた。

病気の領域に過酸化ベンゾイルを供給するための従来の
方法には幾つかの欠点が存在する。高濃度の局所薬は刺
痛（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）及び熱傷（ｂｕｒｎｉｎｇ）の
ごとき局在化した反応を惹起することがあるので、過酸
化ベンゾイルを高濃度で使用することができない。過酸
化ベンゾイルはまた強力な漂白剤であり、そしてシーツ
、枕カバー、タオル、衣類、又は他の着色された繊維類
にこの薬物を含有する液体又はゲルが接触した場合、こ
れらを永久的に脱色する場合がある。

サリチル酸と過酸化ベンゾイルとを組み合わせる試みに
おいて問題点が生じた。これらの問題点はＤａｍａｎｉ
等の１９８５年４月３０日発行の米国特許ＮＩＬ４，５
１４，３８５に詳述されている。Ｄａｍａｎｉ等は、サ
リチル酸と反応する傾向があるアルカリ性中和剤の非存
在下で特定のクラスの水性カルボキシビニルポリマー（
カルボキシポリメチレン）中に過酸化ベンゾイル及びサ
リチル酸の微粉破粒子の分散せしめることを示唆してい
る。クリーム状ゲルとして特徴付けられる生ずる生成物
は局所的に、又は皮膚の洗浄に使用されるシャンプー、
石ケン及び洗剤のごとき洗面用具中で適用される。

１．３．１立■戒血 “芳香物質”なる用語は、臭覚に感覚（通常は快い感覚
）を与える薫気を放出することができる物質の一群を包
む。芳香物質は天然化合物でも合成化合物でもよく、そ
して天然油、例えば花油、油からのｉｉｊ離物、動物性
生成物、例えばジャコン及びリュウセン香、樹脂、バル
サム等を包含する。

芳香物質は香水又はコロンのような溶液として使用され
、又は化粧品、石けん、紙製品等のごとき種々の製品中
に添加される。

芳香物質を他の製品に添加することには問題点がある。

添加されるべき芳香物質はしばしば、なんらかの態様で
製品に対して適合性でない。例えば、多くの芳香物質は
石ケン中に存在する脂肪酸と反応して製品の変色をもた
らすであろう。さらに、多くの芳香物質は光感受性であ
り、そして日光にさらされた場合に分解するであろう。

また、芳香物質はしばしばｐＨに対して感受性であり、
そして多くの種類の製品が限られた数の芳香物質を許容
するであろう。最後に、芳香物質は性質上非常に揮発性
であり、そして急速に失われる。

これらの理由のため、上記の制限を受けない芳香組成物
を提供することが望まれよう。特に、製品のｐＨ、イオ
ン親和性及び化学的組成に関係なく広範囲の種類の製品
と適合性の芳香組成物を提供することが望ましい。これ
らの組成物は光に対する特定の芳香物質の感受性を低下
せしめるべきであり、その結果その組成物は実質な分解
を伴わないで日光にさらすことができ、そして組成物は
芳香物質の感覚特性の実質的な変化を伴わないで長時間
にわたって芳香物質の放出を行うべきである。

１．４．　　ビ　ミン　びビタミン沃−ビタミンは、正
常な代謝機能の維持のために少量必須な化学的に無関係
の非常に複雑な有機物質である。ビタミンは人体中では
合成されず、従って外界から供給されなければならない
。ビタミンの天然源には植物及び動物が含まれる。

ビタミンは広く脂溶性又は水溶性のいずれかに分類する
ことができる。ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫは脂溶性であ
り、そして脂質と共に吸収される。

ビタミンＢ＋　、Ｂｔ　ＸＢｓ　、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ
ｌ？、Ｃ１ナイアシン、葉酸、パントテン酸、ビオチン
、リボフラビン、コリン、イノシトール及びＦは水溶性
ビタミンの例である。

ビタミンＡ、Ｄ及びＥ、並びにそれらの誘導体、例えば
エステル、例えばビタミンＡパルミテート、ビタミンＥ
アセテート及びビタミンＥパルミテート並びにこれらの
ビタミン及びビタミン誘導体を含有する物質、例えば魚
油は、種々の局所的療法目的及び化粧目的のために有用
であることが古くから知られていた。それ自体としての
又は魚肝油中のビタミンＡ及びＤを含有するクリーム、
軟こう及び粉末が小児のオシメ皮膚炎及び汗疹の予防及
び治療のために使用されている。ビタミンＥ及びビタミ
ンＥエステル、例えば酢酸エステル及びパルミチン酸エ
ステルは典型的にはクリーム、軟こう、ローション、油
剤及び他の化粧製品中で皮膚保湿剤及び平滑剤として、
慢性皮膚疾患を治療するために、熱傷及び創傷の治癒を
助けるために、創傷からの傷跡を緩和するために、局所
用抗炎症剤として、及び紫外線による…傷から皮膚を保
護するために、使用されている。

ビタミンを含有する療法用及び化粧用のクリーム、軟こ
う、ローション、油剤及び同様の製剤は適用された場合
にベトベトした感じに又は油っぽく感じられ、そしてし
ばしば皮膚から除去することが困難な残渣を残す。ビタ
ミン合作粉末は限定された量のみのビタミンを皮膚に貫
入せしめる。

ビタミンはまた、純粋に化粧用として意図された製品、
例えば香口紅（Ｌｉｐ　ｂａｌｍ）、棒口紅、頬紅、ア
イシャドー及びファウンデーション中の添加物としても
使用される。

レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）はビタミンＡ及びその
類イ以体から成る化合物の一群である。視覚及び受精率
の上昇におけるそれらの有効性に加えて、この群の化合
物はケラチ・ン溶解薬として有効であり、そしてそれ自
体顔の皮膚の日やけ及び老人性角化を遅らせ又は改善す
るために、尋常性座庶を治療するために、及び浣を治療
するために使用される。

ビタミンＡそれ自体は幾つかの生物学的に活性な化合物
、特に化学名が３．７−シメチルー９−（２，６，６−
１−ジメチル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−２，
４，６，８−ノナテトラエノールであるレチノール及び
３−デヒドロレチノール等のアルコール類を示すために
用いられる用語である。他のレチノール類には対応する
酸、アルデヒド、エステル及びこれらの芳香族ｔｉ体が
含まれる。酸の最も一般的なものはレチノン酸、又は３
．７−シメチルー９−（２，６，６−１−リフチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−２，４゜６．８−ノナ
テトラエン酸であって、この物質は次の式； ％式％ この式は全一トランス形を示し、これは又一般名称トレ
チノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）　としても知られる。

このクラスに属する他の酸には、前記の化合物の９．１
０−シス形及び１３−シス形が含まれる。

エステルの例としてメチルエステル及びエチルエステル
がある。酸は周囲条件下で結晶性であり、脂及びアルコ
ールに溶解する。エステルは周囲条件下で液体である。

酸及びその誘導体はそれらの高い療法的価値のため特に
興味深い。

局所適用のため、レチノイドは典型的にはクリーム、軟
こう、油剤等として製剤化される。しかしながら、この
様な製剤中ではレチノイドは急速に分解しそして活性を
喪失する。さらに、これらの製剤の使用により中程度〜
重症の皮膚刺激がしばしば起こる。さらに、これらの製
剤は適用された場合に通常油っぽく又はベトベトした感
じを与え、そして皮膚上に除去することが困難な残渣を
残す。

１．５０反対尉置皿 反対刺激剤（ｃｏｕｎｔｅｒｉｒｒｉｔａｎｔ）は疼痛
免荷剤として使用される局所適用剤である。これらは皮
膚受容体を刺激して温感を誘辺するために無傷の皮膚に
通用され、これは筋肉、関節及び股のごとき領域中のが
んこな痛みからの注意逸散として機能する。反応刺激剤
の効果は穏和な局所的炎症反応を生じさせることにより
達成され、そして適用部位は実際の疼痛源に隣接した皮
膚表面である。反対刺激剤の使用の背後にある理論は一
般に、反対刺激剤自体による感覚、例えばマツサージ及
び温感が隣接する疼痛源からの疼痛の知覚を締め出すと
いうことである。

反対刺激剤によって生成される反応のタイプ及び強度は
、使用される特定の反対刺激剤、その濃度、その適用形
態、及びそれが皮膚と接触する時間に依存する。作用の
実際の態様は反対刺激剤間で遺り、あるものは発赤を惹
起しくすなわち引赤薬であり）、そして他のものは冷感
を生じさせ、そしてさらに他のものは血管拡張剤として
特徴付けられる。

反対刺激剤は一般に液体形、例えば塗膏剤及びローショ
ン、又は半固体形、例えばゲル又は軟膏として製剤化さ
れる。各場合において、活性成分は、迅速な貫入を生じ
させるために、活性成分を皮膚に直接的に接触せしめる
キャリヤービヒクル又は溶剤中に溶解又は分散される。

投与量は製剤中の活性物質の濃度により推奨される限界
に従って、及び投与の額度により設定される。

これらの投与量限界の理由は、反対刺激剤が高濃度で使
用された場合に多数の不所望の副作用を生じさせること
である。これらには、使用される特定の反対刺激剤に依
存して、皮膚の潰瘍、皮脂、庖疹、並びに皮膚の乾燥及
び亀裂が含まれる。さらに、ある種のものは全身性毒性
を有する。他のものは揮発性であり、そして刺激性の蒸
気を生じさせる。これらの理由のため、反対刺激剤の使
用及び標示に関する規則並びに実際的な考慮がそれらの
濃度及びそれらが適用されるべき頻度について制限を賦
課する。多くの場合、これはこれらの製剤の有効性を制
限する。なぜなら、適用後のこれらの急速な皮膚への貫
入は高い初期効果を生じさせ、次に拡散が進行するに従
って急速に低下するからである。局所濃度のそしてそれ
故に反対刺激効果の低下は一次化学反応のそれに類似す
る。

１．６．上皮皿ｌ弐廿１ スクアラン及びスクアレンは、皮膚乾燥の一般的状態及
び時間経過のために涸渇される皮膚の天然表皮脂質の代
替物として使用される油である。

これらの油は療法目的及び化粧目的のために使用され、
そして皮膚に直接適用され、皮膚の外層を修復する。従
ってこれらは皮膚軟化剤、皮膚滑剤及び皮脂代替剤とし
て使用される。これらはまた、芳香物質の固定剤として
及び脂溶性薬物のキャリヤーとしても使用される。これ
らの薬物の例にはビタミン類例えばビタミンＡ、Ｄ及び
Ｅｌ並びに角Ｉｎ熔解剤、例えばレチノン酸（ｒｅｔｉ
ｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）が含まれる。これらの性質に加え
て、スクアラン及びスクアレンはさらに低氷点により特
徴付けられ、これらの用途が他の候補や質が使用され得
ない状況に拡張される。

スクアレンはサメの肝油中に多量に、そしてオリーブ油
、小麦胚芽油、米糖油及び酵母中に少量（０，１〜０．
７％）見出される天然物質である。その化学名称は２　
、６　、１０．１５．１９．２３−へキサメチル−２、
６，１０，１４，１８，２２−テトラコサへキサエンで
あり、そして次の構造式； スクアランはスクアレンが完全に水素化された物質、す
なわち２　、６　、１０．１５．１９．２３−へキサメ
チルテトラコサンであり、次の構造式；これらの化合物
の使用には幾つかの不利益が存在する。スクアレンは酸
素を吸収し、そしてそれを行った後非常に粘稠になる。

このものはまた酸化しやすく、そして不快臭を発生しや
すい。スクアランは幾分安定であるが、しかし完全では
ない。

いずれも水に溶解せず、そして水性系に分散せず、そし
て両者は本質的に油性であり、不快感を伴って皮膚に残
渣を残す。

〔発明の概要〕

２．１．　−の　−の　゛のためのＵＰ−１冨　−毛の
成長を促進するために有用な活性成分を局所的に供給す
るための、既存の製剤に卓越する有意な利点を有する新
規な製剤が今や開発された。

この発明に従えば、不活性固体材料の多孔性粒子が、毛
細管力により該粒子の孔内に保持された活性成分を単独
で又は溶液の形で含有する。孔は相互連結されており粒
子の表面に開かれており、保持された活性成分の外への
十分な拡散が許容される。この粒子は、好ましくは、そ
して最も便利には微小球の形であり、そして単独で粉末
として、あるいは常用の皮膚用製品、例えば塗布薬、ゲ
ル、ローション又は軟膏に類似する形態の適当なビヒク
ル中の分散体として使用される。

■瘡の治療において使用される活性成分を局所的に供給
するための、既存の製剤に卓越する有意な利点を有する
新規な製剤が今や開発された。この発明に従えば、不活
性固体材料の多孔性粒子が、毛細管力により該粒子の孔
内に保持された活性成分を単独で又は溶液の形で含有す
る。孔は相互連結されており粒子の表面に開かれており
、保持された活性成分の外への十分な拡散が許容される
。

この粒子は、好ましくは、そして最も便利には微小球の
形であり、そして単独で粉末として、あるいは常用の皮
膚用製品、例えば塗布薬、ゲル、ローション又は軟膏に
類似する形態の適当なビヒクル中の分散体として使用さ
れる。

２．３．　　芳１１Ｌ２紀防 本発明は、ポリマー供給系に導入された芳香物質を含ん
で成る芳香組成物を提供する。芳香物質はポリマー供給
系から長時間にわたって徐々に放出され、製品中の芳香
物質の存在が延長される。

この様な制御された放出はまた、純粋な芳香物質の使用
に通常伴う芳香物質の初期の高濃度が緩和される。他の
利点は、製品のｐＨ、イオン親和性、化学組成等に関係
なく、芳香組成物が広範囲の種類の製品と改良された適
合性を有することである。

驚くべきことに、この発明のポリマー供給系への芳香物
質の導入が芳香物質の感覚特性を実質的に変えないこと
である。芳香物質の最も揮発性の成分が最初に供給系か
ら放出されてしまい、芳香物質の特徴の経時的変化を生
じさせると予想されたかもしれない。この様な不所望の
効果は観察されなかった。

この発明の芳香組成物は乾燥したさらさらした生成物で
あり、これは通常キャリヤーに又は他の製品に導入され
るであろう。しかしながら、この組成物は皮膚に直接適
用することにより単独でも使用され得る。

この発明に従えば、すぐ前に記載した利点を有する新規
な芳香組成物を形成するために、ポリマー供給系中に芳
香物質が導入される。このポリマー供給系は、多量の芳
香物質を保持することができる多孔性網状構造により特
徴付けられる架橋ポリマービーズを含んで成゛る。この
ビーズは、比較的大きな孔及び孔体積とビーズ体積との
比較的高い比率を有する非崩壊性（ｎｏｎｃｏｌｌａｐ
ｓｉｂｌｅ）の小直径のビーズである。

芳香組成物は、ポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）を含む非混
和性相中の適当なモノマーの懸濁重合により形成するこ
とができる。一般に、モノマー及びポロゲンをまず一緒
に混合し、そして次に生ずる混合物を不混和性相、通常
は水性相中に懸濁する。次に、不混和性相を撹拌してモ
ノマー混合物の小滴を形成せしめ、そしてモノマー混合
物の重合を開始して所望のビーズを得る。

便利には、重合の条件下で芳香物質の実質的な分解が生
じない場合にはポロゲンとして芳香物質を使用すること
ができる。あるいは、より感受性の芳香物質（特に熱感
受性又は放射線感受性のもの）については、代用ポロゲ
ン、通常はアルカン、シクロアルカン、又は芳香族溶剤
を用いてポリマービーズを前形成する。ビーズは前記の
ような懸濁重合により形成され、そして生ずるビーズ生
成物から前記代用ポロゲンが抽出される。次に、所望の
芳香物質が、典型的には接触重合によりビーズに４人さ
れ、これにより所望の最終生成物が生ずる。感受性のＵ
Ｖ吸収性物質の導入が可能になるのに加えて、この様な
二段階製造法は、ボロゲン物質及び反応条件のより広い
選択に基づくビーズの構造に対するより大きな調節を可
能にし、そしてそれ故に感受性の低い物質についても好
ましい製造方法である。

２．４．　　ビ　ミン　びビタミン保古ビタミン、ビタ
ミン誘導体及びビタミン誘導体類を局所的に供給するた
めの、既存の製剤に卓越する有意な利点を有する新規な
製剤が今や開発された。この発明に従えば、不活性固体
材料の多孔性粒子が、毛細管力により該粒子の孔内に保
持されたビタミン、ビタミン誘導体及びビタミン誘導体
類を単独で又は溶液の形で含有する。孔は相互連結され
ており粒子の表面に開かれており、保持された活性成分
の外への十分な拡散か許容される。

この粒子は、好ましくは、そして最も便利には微小球の
形であり、そして単独で粉末として、あるいは常用の皮
膚用製品、例えば塗布薬、ゲル、ローション又は軟膏に
類似する形態の適当なビヒクル中の分散体として使用さ
れる。

さらに具体的には、この発明の供給系は、あらかじめ形
成された、別々の、小さい、高容量の、疎水性の大孔の
又は大網状の架橋された、非イオン性のポリマービーズ
から成り、このビーズの大孔中にビタミン、例えばビタ
ミンＡ、Ｄ又はＥ１ビタミン誘導体、例えばビタミンＥ
アセテート、ビタミンＥパルミテート、ビタミンＥアセ
テ−ト、及びビタミン誘導体類、例えば魚肝油等がその
ままで、又は適当な有機溶剤中に溶解して、単独で又は
他の配合材料と組み合わせて、導入されている。

レチノイドの場合、不活性固体材料の多孔性粒子は、固
体であれば孔構造によりそして液体であれは毛細管力に
より粒子の孔の内側に保持された１又は複数のレチノイ
ドを単独で又は溶液として含有する。孔は相互連結され
ており、そして粒子表面に開かれており、保持されたレ
チノイドの外部への十分な拡散を可能にする。粒子は、
好ましくはそして最も便利には微小球の形であり、単独
で粉末として、あるいは常用の皮膚製剤、例えば塗布剤
、ゲル、ローション又は軟膏に類似する形態の適当なビ
ヒクル中の分散体として使用される。

２．５０反丼剋撤Ｍ 既存の製剤に卓越した有意な利点を有する反対刺激剤の
新規な製剤が今や開発された。この発明に従えば、不活
性固体材料の多孔性粒子が、毛細管力により該粒子の孔
内に保持された液状の反対刺激策を単独で又は溶液の形
で含有する。孔は相互連結されており粒子の表面に開か
れており、保持された反対刺激策の外への十分な拡散が
許容される。この粒子は、好ましくは、そして最も便利
には微小球の形であり、そして単独で粉末として、ある
いは常用の皮膚用製品、例えば塗布薬、ゲル、ローショ
ン又は軟膏に類似する形態の適当なビヒクル中の分散体
として使用される。

保持された反対刺激策は液体でも固体でもよく、液体は
周囲温度において液体である反対刺激策及び適当な溶剤
に溶解した固体を含む。一方の液から他方への拡散の既
知の原理に従って、これらの液体は孔から、ビヒクルが
使用される場合にシよ該ビヒクルへ、又は適用された領
域の皮膚上に存在する自然の体分泌物へ拡散する。固体
状の反対刺激策は、ビヒクルに又は暴露された点での体
分泌物に、粒子表面の孔の開口を通して徐々に溶解する
ことにより適用領域に供給される。溶解した後、反対刺
激策は、通常液体であるものと同様にして拡散する。

拡散を待つ孔中に保持された反対刺激策の容量は大気へ
の暴露が最少であるように保持される。

揮発性がありそして刺激性の蒸気を生じさせる反対刺激
策については、孔中でのこの保持が揮発速度を低下せし
める。同時に、保持された量は、それらが放出されるま
で皮膚と接触せず、従って初期の高い効果が低下し、そ
して高い濃度に対する不所望の皮膚反応が防止される。

２．６．１Ｌ支脂Ｉ」ＪＵ詠π 前記の様な欠点を克服するスクアラン及びスクアレンの
新規な製剤が今や開発された。発明に従えば、該粒子の
孔内に保持された前記油の一方又は両方を単独で又は溶
液の形で含有する。孔は相互連結されており粒子の表面
に開かれており、保持された油の外への十分な拡散が許
容される。この粒子は、好ましくは、そして最も便利に
は微小球の形であり、そして単独で粉末として、あるい
は常用の皮膚用製品、例えば塗布薬５．ゲル、ローショ
ン又は軟膏に類似する形態の適当なビヒクル中の分散体
として使用される。

一般に、前記の種々のタイプの活性成分は孔から、ビヒ
クルが使用される場合には該ビヒクルに、又は適用され
た領域の皮膚上に存在する自然の体分泌物に、ｉ方の液
体の他方への拡散の既知の原理に従って、拡散する。

粒子は活性成分のための制御された供給系として機能し
、常用の製剤を越える広範囲の利点を提供する。ビーズ
の孔からの活性成分の放出は徐々に起こり、製剤が適用
された表皮部位への活性成分の連続的な新鮮な供給が与
えられる。放出されるまで、活性成分は大気に実質上暴
露されず、そしてそれ故に酸素との接触並びに酸化及び
分散の危険は最小である。製剤は長時間にわたって安定
であり活性なままであり、その商品寿命が延長される。

さらに、粒子は乾燥しており、滑らかであり、そして皮
膚に快い。

従って、活性成分の活性−時間曲線は延長され、そして
平らにされる。放出速度は微小球それ自体の孔体積分布
、特に全孔容積及び平均孔直径により調節される。あら
かじめ定められた標準に従うこれらのパラメーターの値
の選択は所望のレベルへの放出速度の調節をもたらす。

この調節された放出速度が上皮領域の連続的治療を強化
する。皮膚により皮脂が連続的に生産されるからである
。

これはまた、反省製剤が病気の領域に再通用されなけれ
ばならない回数を減少せしめる。

徐放性のため、この発明の製剤は皮膚に適用された後の
より長い時間にわたって活性なままである。放出の速度
は、活性成分の外部への拡散を刺激するための手動的摩
擦により任意の時間後に加速することができる。すなわ
ち、深く保持された物質は表面に運ばれ、そして反応投
与を必要としないで、製剤の投与の長時間の後に意のま
まにその活性が利用可能にされる。

他の利点は、そのレベルにおいて従来経験された程度の
副作用を伴わないで、孔それ自体の内部及び製剤全体中
での活性成分のより高い濃度レベルに対して耐える製剤
の能力である。

後の記載から明らかなように、この発明は広範囲の種類
の活性成分に適用可能であり、そしてこの系が製剤の種
々の性質に与える調節の程度及びその使用が、増強され
た安全性及び有効性を伴う広範囲の用途を有する活性成
分の改良された製剤をもたらす。

〔具体的な態様の詳細な記載〕

この発明に関連して使用されるビーズ又は微小球は硬質
で、開放孔を有し、化学的及び生物学的に不活性な粒子
であって、毛細管力により該孔内に含浸物が保持されて
いる。孔は相互に連結されており、そして内部孔空間と
粒子の外部との間に実質的に十分な連絡が提供される程
度に粒子表面に対して開かれている。

その最も便利な形態において、好ましい製造方法として
懸濁重合を使用するために、粒子はほぼ球形である。こ
の微小球は広く異なる大きさを存することができるが、
直径が約１〜約１００ミクロン、好ましくは約ｌθ〜約
４０ミクロンの範囲に入るものが最良の結果を与えるで
あろう。このようなサイプ範囲の微小球は滑らかな触覚
を付与することによる美的観点から興味深い。

球内の孔の直径もまた広範囲に異なることができ、最適
寸法は使用されるポリマーの化学的特徴及び含浸物の拡
散特性に依存する。従って、製剤全体の最も好ましい性
質を得るために、異なる系は孔体積分布の異なる最適範
囲を有するであろう。

しかしながら一般に、約０．０１〜約４．０　ｃｃ　／
　ｇ、好ましくは約０．１〜約２．０　ｃｃ　／　ｇの
全孔体積；約１〜約５００ｃ＋Ｊ／ｇ、好ましくは約２
０〜約２００ｃ＋Ｊ／ｇの表面積；及び約０．００１〜
約３．０ミクロン、好ましくは約０．００３〜約１．０
ミクロンの平均孔直径により最良の結果が得られる。孔
サイズを測定しそして表現するための常法に従って、孔
直径はＢ、Ｅ、Ｔ。

窒素多点分析（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎ
ｔ　ａｎａｂｙｓｉｓ）による表面積の測定から及び水
銀押込法（ｍｅｒｃｕｒｙｉｎｔｒｕｓｉｏｎ　ｍｅｔ
ｈｏｄ）から計算する。計算は当業者により一般に行わ
れるものである。

微小球は便利には液−液系での懸濁重合により形成され
る。一般に、モノマー、重合触媒（使用する場合には）
及び不活性であるが十分に混合性である液体を含有する
水と不混和性の溶液形成する。次にこの溶液を、懸濁を
促進するために界面活性剤及び分散剤のごとき添加物を
一般に含有する水性溶液中に懸濁する。所望のサイズの
離散した小滴を有する懸濁液を確立した後、重合を行う
（−触的には上昇した温度又は照射のいずれかにより反
応体を活性化することによる）。重合が完了した後、生
ずる硬質ビーズを懸濁液から回収する。この時点でのビ
ーズは固体の多孔性の構造体であり、ポリマーは不活性
の水不混和性液体の周りに形成されており、これにより
孔の網状構造が形成される。従って液体はポロゲン（ｐ
ｒｏｇｅｎ）すなわち孔形成剤として機能し、そして形
成されたビーズの孔を占める。

ある種の含浸物はボロゲンとして機能し、この場合、重
合の直後に懸濁液から回収された多孔性ビーズは、表面
水分の除去、及びこの種のなんらかの加工の後、実質上
そのまま使用することができる。これらの場合、微小球
の形成と含浸物の導入とが単一の段階において行われる
。従って、これは−段階法と称することができる。ポロ
ゲンとして機能することができる含浸物は次の規準に合
致する液体含浸物であろう。

１、　これらはモノマー混合物と十分に混和性であるか
、又は？ａｆｆｌの水不混和性溶剤の添加により十分に
混和性にされることができる。

２、　これらは水と不混和性であり、又はわずかに溶解
するに過ぎない。

３、　これらはモノマーに関して不活性であり、そして
いかなる重合触媒と接触する場合、及び重合を誘導する
ために必要な条件（例えば温度及び照射）にかけられた
場合に安定である。

４゜　これらは通常は液体であるか、又は重合温度より
低い融点を有する。固体はしばしば溶剤中に溶解するこ
とにより又は共融混合物を形成することにより液体に転
換され得る。

この方法を用いる場合、段階は不活性雰囲気下で、例え
ば窒素のもとで行われなければならない。

重合触媒が使用される場合、含浸物が酸化に対して感受
性である場合には、触媒は含浸物を酸化しないものでな
ければならない。アゾ触媒がこの様な触媒の例である。

重合温度は穏和な範囲によく保持されなければならない
。

一段階法に代わる方法として、形成された乾燥した多孔
性ポリマービーズの孔の内側に含浸物を入れることがで
きる。従って、生成物は逐次的に行われる。２段階によ
り製造され、この場合、代替ボロゲンを用いてまず重合
が行われ、次にこのポロゲンが除去され、そしてスクア
ラン又はスクアレン等の含浸物により置き喚えられる。

代替ボロゲンとして適当な物質は、ポロゲン含浸物につ
いて上に挙げた４つの規準に合致する物質である。

これは広範囲の物質をカバーする。なかでも好ましいも
のは炭化水素であり、特に不活性の非極性の有機溶剤で
ある。最も便利な例の幾つかはアルカン類、シクロアル
カン類、及び芳香族類である。この様な溶剤の例として
、炭素原子数５〜１２個の直鎖又は分枝鎖のアルカン、
炭素原子数５〜８個のシクロアルカン、ベンゼン、並び
にアルキル置換ベンゼン、例えばトルエン及びキシレン
類である０次に、ボロゲンの除去は溶剤抽出、蒸発、又
は類僚の常法により行うことができる。

二段階法を用いる他の利点は、含浸物の導入に先立って
重合構造体から不所望の物質を除去することができるこ
とである。不所望の物質の例には、未反応上ツマー３残
留触媒、並びに球の表面に残留する界面活性剤及び／又
は分ｎ３！剤が含まれる。

この技法の他の利点は、最終ビーズの孔特性を調節する
手段としてボロゲンの量及びタイプを選択することがで
きることである。従って、含浸物がビーズ自体の構造に
影否を与える場合、その制限にもはや拘束されない。こ
れは、油のごとき含浸物による孔の全体的ではなくむし
ろ部分的充満を可能にし、そして膨潤性ボロゲン及び非
膨潤性ボロゲンの間の選択により孔の大きさ及び分布に
対する一層の調節が可能となる。

二段階法におけるボロゲンの抽出、及び含浸物によるそ
の置き換え（すなわち乾燥ビーズの含浸）は、ポロゲン
の化学的性質、及び存在する他の物質との組み合わせに
おけるその挙動に依存して、種々の方法により行うこと
ができる。まず、ビーズを濾過により、好ましくは真空
濾過装置（例えばプフナー漏斗）を用いて懸濁液から回
収する。

次にビーズを適当な溶剤で洗浄することによりポリマー
に結合していない有機物、例えば水性相からビーズ表面
に沈着した界面活性剤、未反応のモノマー及び残留触媒
並びにポロゲン自体、を除去する。この様な溶剤の例と
して単独での又は水性溶液中のイソプロパツールが挙げ
られる。洗浄が完了した後、溶剤自体を乾燥により、好
ましくは真空乾燥により除去する。

ある場合、すなわちボロゲン、未反応モノマー及び水が
共沸混和物を形成する場合には、抽出に代わる方法を用
いることができる。この様な場合には、水蒸気蒸留がビ
ーズからボロゲンを抽出するための有効な方法である。

ビーズを乾燥し、そして代替ポロゲン及びすべての不所
望の有機物質を含有しないようにした後、これに常法に
従って含浸物を含浸せしめる。最も便利なこの様な方法
は接触吸収である。固体の活性成分はまず溶剤に溶解し
、そして生ずる溶液をビーズに吸収せしめる。溶剤は最
終製品中に保持されるか、又は常法により、例えば蒸発
又は追加の溶剤を用いる抽出により除去される。特定の
溶剤中の限定された溶解性を有する固体成分については
、吸収とそれに続く溶剤の除去を反復することにより最
終ビーズ中の高い濃度が達成され得る。

重合工程、並びに重合に関連する種々のパラメーター及
び工程条件は、孔特性、そしてそれ故に最終製品の容量
及び放出特性を調節するための手段として選択しそして
調整することができる。例えば、架橋手段、架橋剤の間
及びタイプ、並びにポロゲンの量及びタイプは前記の様
な調節を行うための手段である。ある種の重合条件、例
えば温度、使用される場合には照射の程度、撹拌の程度
、及び重合反応速度に影響を与える他の因子を変えて調
節効果を得ることができる。

ポリマーの形成における架橋は孔サイズを調節するため
の主たる手段である。この発明に従って架橋ポリマービ
ーズを製造するために重合することができるモノマーに
は、ポリエチレン性不飽和モノマ−１すなわち２以上の
不飽和部位を有するもの、及び／又は複数のポリエチレ
ン性不飽和モノマーと組み合わされたモノエチレン性不
飽和モノマーが含まれる。後者の場合、架橋の％はモノ
エチレン性不飽和モノマーとポリエチレン性不飽和モノ
マーとの相対比率をバランスさせることにより調節する
ことができる。この発明のポリマービーズは１０％より
多くの架橋、好ましくは約１０％〜約８０％の架橋、そ
して最も好ましくは約２０％〜約６０％の架橋を有する
であろう。架橋の％は、当業者により、ポリエチレン性
不飽和モノマーの重量を、ポリエチレン性不飽和モノマ
ー及びモノエチレン性不飽和モノマーの両者を含むモノ
マーの合計重量で除去したものとして定義される。

ポリマー供給系のためのポリマービーズの製造のために
適当なモノエチレン性不飽和モノマーには、エチレン、
プロピレン、インブチレン、ジイソブチレン、スチレン
、エチルビニルベンゼン、ビニルピリジン、ビニルトル
エン、及びジシクロペンタジェン；アクリル酸及びメタ
クリル酸のエステル、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、アミル、ヘキシル、オクチル、エチルヘキシル
、デシル、ドデシル、シクロヘキシル、イソボルニル、
フェニル、ヘンシル、アルキルフェニル、エトキシメチ
ル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメ
チル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、エトキ
シフェニル、エトキシベンジル及びエトキシシクロヘキ
シルエステル；ビニルエステル、例えば酢酸ビニル、プ
ロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル；ビ
ニルケトン、例、ｊばビニルメチルケトン、ビニルエチ
ルケトン、ビニルイソプロピルケトン、及びメチルイソ
プロペニルケトン；ビニルエーテル、例工ばビニルメチ
ルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニルプロピルエ
ーテル、及びビニルイソブチルエーテル；等が含まれる
。

あたかも１個のみの不飽和基を有するように通常機能す
るポリエチレン性不飽和モノマー、例えばイソプロペン
、ブタジェン及びクロロプレンはモノエチレン性不飽和
モノマー含量の一部分として使用することができる。

前記のポリマービープの製造のために適当なポリエチレ
ン性不飽和架橋モノマーには、ジアリルフタレート、エ
チレングリコールジアクリレート、エチレングリコール
ジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタク
リレート、ジビニルスルホン；エチレングリコールの、
グリセロールの、ペンタエリスリトールの、ジエチレン
グリコールの、グリコールのモノチオ−及びジチオ−誘
導体の、並びにレゾルシノールの、ポリビニルエーテル
及びポリアリルエーテル；ジビニルケトン、ジビニルス
ルフィド、アリルアクリレート、ジアリルマレエート、
ジアリルフマレート、ジアリルサクシネート、ジアリル
カーボネート、ジアリルマロネート、ジアリルオキサレ
ート、ジアリルアジペート、ジアリルセバケート、ジビ
ニルセバケート、ジアリルアジペ−ト、ジアリルシリケ
ート、トリアリルトリカルバリレート、トリアリールア
コニテート、トリアリルシトレート、トリアリルホスフ
ェート、ジビニルナフタレン、ジビニルベンセン、トリ
ビニルベンゼン：炭素原子数１〜２個のアルキルミ１〜
４個を有し、ベンゼン核において置換されているアルキ
ルジビニルベンゼン；炭素原子数１〜２個のアルキル基
１〜４個を有し、ベンゼン環において置換されているフ
ルキルトリビニルベンゼン；トリビニルナフタレン及び
ポリビニルアントラセンが包含される。

この発明の好ましいポリマービーズは、ボロゲンと、及
び最終的に組成物中にｍ人される活性成分と反応する反
応性基を含有しない。特に、ビーズは反応性アミノ、ヒ
ドロキシ及びカルボキシ基並びに他の反応性官能基を含
有すべきでない。この様なビーズは不所望の反応を容易
に行わず、広範囲のｐＨにわたって安定であり、穏和な
酸化及び還元に対して耐性であり、高温に対して安定で
あり、水分の攻撃に対して耐性であり、そして比較的長
い寿命を有するであろう。

この発明の特に好ましいポリマー供給系は、スチレンと
ジビニルベンゼン、ビニルステアレートとジビニルベン
ゼン、４−ビニルピリジンとエチレングリコールジメタ
クリレート、又はメチルメタクリレートとエチレングリ
コールジメタクリレートの共重合により形成されるもの
である。通常、モノエチレン性不飽和モノマーはモノマ
ー混合物の約２０〜８０％の遣で存在し、残りがポリエ
チレン性不飽和モノマーである。ベンゼン環を有する炭
化水素主鎖から本質上成り、そして反応性基を実質１全
り含有、しないスチレン−ジビニルベンゼンポリマービ
ーズが特に好ましい。

微小球を形成しそして乾燥した後、これに含浸物を接触
吸収により含浸せしめる。場合によっては、粘度を低下
せしめそして吸収を促進するために、適当な有機溶剤中
の溶液の形で含浸物を用いることができる。この様な溶
剤の例として、液体石油、エーテル、石油エーテル、ア
ルコール、例えばメタノール、メタノール及び高級アル
コール、芳香族類、例えばベンゼン及びトルエン、アル
カン、例えばペンタン、ヘキサン及びヘプタン、ケトン
、例えばアセトン及びメチルエチルケトン、塩素化炭化
水素、例えばクロロホルム、四塩化炭素、４化メチレン
及びジクロロエタン、酢酸エステル、例えば酢酸エチル
、油、例えばイソプロピルミリステート、ジイソプロピ
ルアジペート及び鉱油が挙げられる。溶液の吸収の後、
溶剤を蒸発せしめることができ、又は所望により含浸物
と共に孔内に保持することができる。他の配合材料、例
えばキャリヤー又は助剤、例えば芳香物質、防腐剤、酸
化防止剤、及び他の緩和剤も存在せしめることができ、
そして含浸物及び他の存在する任意の材料と共にビーズ
中に又はビーズ上に導入することができる。

含浸物は、これが純粋な活性成分であろうと、活性成分
の混合物であろうと、又は活性成分の溶液であろうと、
一般に含浸されたビーズの全重量の約５％〜約６５％を
構成するであろう。活性成分が強力な薬物である場合、
これは一般に薄い濃液の形であり、そして活性成分自体
の重量％は含浸されたビーズの全重量に対して０．０１
％と低い範囲であろう。

局所投与のため、この発明の含浸されたビーズは、単独
で、又は皮膚の治療のために通常使用されるのと類似の
流体組成物又は調製物の形で、例えばゲル、クリーム、
ローション、軟膏、スプレー、粉末、又は油の形で使用
することができる。

適用の特定の領域又は方法のための適当なビヒクルは当
業者にとって容易に明らかであろう。液体ビヒクルが使
用され（例えばゲル、クリーム、ローション、軟膏又は
油）、そして含浸物が溶剤生活性成分の溶液である場合
、該溶剤とビヒクルとの間の相互拡散により活性成分の
外側への拡散が促進されないように、溶剤及びビヒクル
は不混和性でなければならない。従って、適当な組み合
わせには、極性溶剤と非極性ビヒクルとの組み合わせ、
及び非極性溶剤と極性ビヒクルとの組み合わせが含まれ
る。

次に、種々の特定のタイプの含浸物について特に考慮す
べき事項の幾つか、並びに調製及び用途の例を記載する
。例は単に説明のためのものであって、本発明の範囲を
限定するものではない。すべての部及び％は、特にこと
わらない限り重量による。

３．１．）−の巳の　佳のためｑ晟灰投与皿局所投与の
ため、この発明の含浸されたビーズは単独で、又は皮膚
の処置のために一般的に使用される形に類似する流体組
成物又は調製物の形、例えばゲル、クリーム、ローショ
ン、軟膏、スプレー、粉末又は油の形で使用することが
できる。

特定の含浸物又は適用の領域もしくは方法のために適当
なビヒクルは当業者にとって容易に明らかであろう。

好ましい毛成長促進薬であるミノキシジルはプロピレン
グリコールに可溶性の固体であり、そして２段階法によ
ってのみビーズに導入されるであろう。

３．１．１．　　ｆｉ モーター撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素導入口を
装備した２０００ｍＺの四つ口反応フラスコを真空にし
、そして窒素でパージした。８００部の脱イオン水、６
．４部のアラビアガム及び６．４部のりグツスルホネー
ト（Ｒｅｅｄ　Ｌｉｇｎｉｎｓ社；商標Ｍａｒａｓｐｅ
ｒｓｅ　Ｎ−２２）を前記反応フラスコに仕込んだ。

混合物を約５０℃にて約３０分間、分散剤（アラビアガ
ム及びリグノサルフェート）が溶解して水相を形成する
まで撹拌した。

この混合物に、８５．６部のスチレン（９９，８％純度
）、１０２．３部の市販ジビニルベンゼン（５５，６％
シヒニルベンゼン、４２．３％エチルビニルベンゼン）
、５．３部の過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及び３
０％水）、及びボロゲンとして機能する１８７．９部の
トルエンから成る新たに調製した溶液を加えた。水相及
び有機溶液を、１０〜６０ミクロンの平均液滴直径を有
する多数の液滴が生ずるように調整された速度で撹拌し
た。前記の平均直径は、分散剤により安定化された液滴
を光学Ｗ４微鏡（４００Ｘ　’）により視覚観察するこ
とにより決定したものである。前記の速度は約１２００
ｒｐｎ＋であった。反応混合物を約７８℃に加熱し、そ
して反応器中に窒素流をゆっ（り通しながら一定撹拌し
、こうして孔の網状構造中にヘプタンが捕捉された架橋
スチレン／ジビニルベンゼンコポリマーの多孔質ビーズ
を形成した。混合物をさらに２２時間７８℃にて撹拌し
、そして室温に放冷した。次に、この混合物を２００部
の水で稀釈し、そして多孔性ポリマービーズを濾過によ
り反応フラスコから取り出した。

濾過されたビーズをまずｌｌずつの脱イオン水により３
回洗浄して分散剤を除去し、次にイソプロパツール／ア
セトン混合物（それぞれ７：３、重量による）で数回洗
浄して残りのすべての未反応上ツマ−及び重合中にポロ
ゲンとして使用されたヘプタンを除去した。ビーズを濾
取し、そして次に６５℃にて真空乾燥した。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は３０％であった。この密度は、ジビニルベンゼンの重
Ｍｌ　（１０２，３ｇ　）をジビニルベンゼンの純度（
０，５５）で剰じて純ジビニルベンゼンの実際の重量を
求め、次にこれを七ツマ−の全重量（１０２，３ｇ　＋
　８５．６　ｇ　）で除すことにより計算する。

精製されたビーズのサンプルの表面積をＢ、Ｅ、Ｔ。

法により、１，８ｎ？／ｇと決定した。ＢＪ、Ｔ、法は
１１ｒｕｎａｕｅｒ、　Ｓ、　、　Ｅｍｍｅｔ、　Ｐ、
１１．　、及びＴｅ１ｌｅｒ、　［！、。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　６０，３０９−１６
　（１９３８）に詳細に記載されている。

ビーズの粒子サイズは光学顕微鏡により６０ミクロン以
下であり、およその平均粒子直径は約１０ミクロンであ
ると決定された。

ミノキシジルをミノキシジル１０■錠剤（Ｕｐｊｏｈｎ
。

Ｌｏｎｉｔｅｎ　Ｔａｂｌｅｔ、　ＬｏｎＷ）からエタ
ノール抽出により得た。この方法においては、まずミノ
キシジル錠剤を粉砕して粉末にした。次に、３．４ｇの
粉末を１５ｍ１のエタノール（９５％エタノール及び５
％イソプロパツール）と混合し、そして生ずる混合物を
１０分間撹拌した。次に、撹拌により生じた混合された
溶液を濾過し、そしてエタノールを蒸発せしめた。　Ｃ
Ｉ（２１５Ｍと称する白色のミノキシジル固体０．３５
ｇを得た。

ポリマービーズの孔の網状組織内に保持された経皮吸収
増強剤中に溶解した、毛の成長を促進するために有用な
活性成分の溶液を有するポリマービーズの調製の第一の
例において、１０．６■の白色のミノキシジル固体ＣＩ
＋２１５Ｍを、プロピレンカーボネート／エタノールの
５０　ｓ　５０ｉ容ンｅｉ、２ｇにシ容解せしめた。次
に、１．５ｇのポリマービーズＣＨ２１５をこの溶液に
混合して生成物を均一にした。Ｃｌ１２１５Ａ−３と称
する得られる生成物中のミノキシジル含量は３■／ｇで
あった。第二の例において、１．２部の白色ミノキシジ
ル固体ＣＩ＋２１５Ｍを３１．２部のポリエチレングリ
コールに加え、そして白色ミノキシジル固体Ｃ１１２１
５Ｍが完全に溶解するまで４５℃においてフラスコ中で
撹拌した。次に、６１．７部のポリマービーズ（ｃＩ＋
２１５）をこの溶液に加え、これを生成物が均一になる
まで混合した。生ずる生成物中のミノキシジル含■は１
２■／ｇであった。

次に、石油ゼリーから成る媒体９０．０１部に９．０９
部のＣ１１２１５Ａ−３を添加することにより、この発
明の方法において有用な組成物を調製する。次に、生成
物を均一になるまで混合した。生ずる生成物中のミノキ
シジル含量は１．１　ｍｇ／　ｇであった。次に、この
生成物を皮膚及び頭皮の部分にこすりつけ、毛の成長を
促進することができる。

上記の記載は毛の成長を促進するための、この発明の方
法において有用な組成物の製造についてのものであるが
、ミノキシジルのより高濃度を含む生成物を用いてミノ
キシジルの既知の心臓血管効果を達成することができよ
う。従って、例えば、このような生成物を皮膚にこすり
つけてミノキシジルを局所適用し、高血圧を抑制するこ
とができよう。

この発明において使用することができる座庶治療薬とし
て活性な物質には過酸化ベンゾイル、サリチル酸及びレ
ゾルシノールが含まれる。過酸化ベンゾイル及びサリチ
ル酸が好ましい。サリチル酸はポロゲンとして使用する
ことができるが、過酸化ベンゾイルはボロゲンとして使
用できない。

一般に、これらの物質については二段階法が好ましい。

３．２．１．　　ｆｉ モーター撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素導入口を
装備した２０００　ｍＺの四つ口反応フラスコを真空に
し、そして窒素でパージした。８００部の脱イオン水、
６．４部のアラビアガム及び６．４部のナトリウムリグ
ノスルホネート　（Ｒｅｅｄ　Ｌｉｇｎｉｎｓ社；商標
Ｍａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２２）を前記反応フラスコ
に仕込んだ。混合物を！ＩＪ５０°Ｃにて約３０分間、
分散剤（アラビアガム及びリグノサルフェート）が溶解
して水和を形成するまで撹拌した。

この混合物に、１０２．３部のスチレン（９９，８％純
度）　、８５．６部の市販ジビニルベンゼン（５５，６
％ジビニルベンゼン、４２．３％エチルビニルヘンゼン
）、５．３部の過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及び
３０％水）、及び１３０部のへブタンから成る新たに調
製した溶液をボロゲンとして加えた。水相及び有機溶液
を、１０〜６０ミクロンの平均液滴直径を有する多数の
液滴が生ずるように調整された速度で撹拌した。前記の
平均直径は、分散剤により安定化された液滴を光学顕微
ｖｌ（４００ｘ　）により視覚観察することにより決定
したものである。前記の速度は約１２０Ｏｒｐｍであっ
た。反応混合物を約８０℃に加熱し、そしてあらかじめ
定められた撹拌速度で、この温度で約２０時間保持し、
こうして孔の網状構造中にヘプタンが捕捉された架橋ス
チレン／ジビニルベンゼンコポリマーの多孔１”−ズを
形成した。混合物を冷却し、２００部の水で稀釈し、そ
して多孔性ポリマービーズを濾過により反応フラスコか
ら取り出した。濾過されたビーズをまずｌｌずつの脱イ
オン水により３回洗浄して分散剤を除去し、次にイソプ
ロパツール／アセトン混合物（それぞれ７：３、重量に
よる）０．６１で３回洗浄して残りのすべての未反応モ
ノマー及び重合中にポロゲンとして使用されたハブタン
を除去した。次に、ビーズを８０℃〜１００℃にて８時
間、オーブン中で乾燥した。

Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社
、ノークロス、ジョーシアから入手可能なセディメンテ
ーション・ミクロメトリクス・ミクロサイザー（Ｓｅｄ
　ｉｍｅｎ　ｔａ　ｔ　ｉｏｎＭｉｃｒｏｍｅｒｔｉｃ
ｐ旧ｃｒｏｓｉｚｅｒ）５３００により測定した場合、
上記のビーズの平均粒子直径は２５ミクロンであった。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は２５％であった。この密度は、ジビニルベンゼンの重
１　（８５，６部）をジビニルベンゼンの純度（５５，
６％）で剰じて純ジビニルヘンゼンの実際の重量を求め
、次にこれをモノマーの全重量（８５，６部＋１０２．
３部）で除すことにより計算する。

精製されたビーズのサンプルの表面積は、Ｂ、ＩＥ、Ｔ
。

窒素多点分析（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎ
Ｌ　ａｎａｌｙｓｉｓ）により９１．２％／ｇと決定さ
れ、他方孔体積は水銀押入法（ｍｅｒｃｕｒｙ　１ｎｔ
ｒｕｓｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により１．０　ｃｃ　／
ｇと決定された。Ｂ、Ｅ、Ｔ、法はＴｈｒｕｎａｕｅｒ
、　Ｓ、、　Ｅｍｍｅｔ。

ｒ’、１１．　、及びＴｅ１ｌｅｒ、　Ｅ、、　Ｊ、八
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　６０゜３０９−１６　（１
９３８）に詳細に記載されている。水根押込法は“＾ｄ
ｖａｎｃｅｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ　ｉｎ　ＰｏｗｄｅｒＭｅｔａｌｌｏｒｇｙ
”、　２２５−２５２頁（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、
　１９７０）に詳述されている。

３、２．２．及び３．２．３．　　班 使用したモノマー及びポロゲンの重量を除き、例３．２
．１．の方法を実質的に反復することにより、第３．２
．１．表に示す性質を有する多孔性架橋ポリマービーズ
を得た。

遍３．２．１．衷 ３、２．４．　　班 例３．２．１．及び３．２．３．に記載したようにして
調製された大多孔性（Ｉｌ＋ａｃｒｏρｏｒｏｕｓ）架
橋ポリマービーズ１０部を室温にてアセトン中過酸化ベ
ンゾイル１２．５％溶液１６部と混合し、そして生ずる
懸濁液を数分間手で撹拌した。こうして得られた均一な
温潤粉末を漏斗中で３０−ずつの脱イオン水により３回
洗浄し、次に室温にて２０時間空気乾燥した。イソプロ
パツール中ヨウ素により滴定し、そしてビーズと捕捉さ
れた過酸化ベンゾイルとの合計重量に対して決定された
、ビーズの大孔（＋ａｃｒｏｐｏｒｅ）中に捕捉された
過酸化ベンゾイルの含量は次の通りであった。

迅３．２．２．表 １　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　１２
、２２　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　
１２、１３　　　　　　　　　８　　　　　　　　　　
　　９．６３、２．５．　　± 例３．２．１．に記載したようにして調製された大多孔
性（ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ　）架橋ポリマービーズ１
０部を２個口、室温にてそれぞれアセトン中退酸化ヘン
ゾイル１２．５％溶液１４部、及びアセトン中サリチル
酸の２０％溶液１０部と混合し、そして生ずる懸濁液を
数分間手で撹拌し、次に室温にて２０時間空気乾燥した
。それぞれヨウ素及び砕氷酸化ナトリウムにより滴定し
、そしてビーズと捕捉された過酸化ベンゾイル及びサリ
チル酸との合計重量に対して決定された、ビーズの大孔
（ｍａｃｒｏｐｏｒｅ）中に捕捉された過酸化ベンゾイ
ル及びサリチル酸の含量は次の通りであった。

過酸化ベンゾイル　　　１１，３％ サリチル酸　　　　　　１６　　％ 次に、２個のロフトのビーズを混合して、皮膚に過酸化
ベンゾイル及びサリチル酸を一緒に適用するための医薬
供給系を得た。

３．３．刃立■威皇 この発明の芳香組成物中に使用される芳香物質には次の
一般的クラスが含まれる。

イラング（ｙｌａｎｇ） （ｃｉｔｒｏｎｅｌｌａ＞、セージ（ｓａｇｅ）、シダ
（ｆｅｒｎ）、及びスパイス （ａａ＋ｂｅｒｇｒｉｓ）　、ジャコラネコ（ｃｉｖｅ
ｔ）、カストリウム（ｃａｓｔｏｒｅｕｎ）等（４）天
然物から単離　　ゲラニオール及びシトロネレルされた
化学物質 フト（ｍｕｓｋ　ａｍｂｒｅｔｌｅ）　、酢酸エチル、
及びエチルプラフシレート（ｅＬｈｙｌｂｒａｓｓｙｌ
ａｔｅ） （６）　　レジノイド　　　　スタイラックス（ｓｔｙ
ｒａｘ）、ベンゾイン（ｂｅｎｚｏｉｎ）　、ミルラ（
ｎ＋ｙｒｒｈ）　、オリバヌム（ｏｌｉｂａｎｕｍ）、
オボパナフクス（ｏｐｏｐａｎａｘ）、及びガルバヌム
芳香物質は個々に使用することができ、あるいは−層典
型的には組み合わせて、本発明の芳香組成物に導入する
前に所望の芳香を達成することができる。芳香物質はま
た、該芳香物質の物理的特性及び芳香１■成物の所望の
強さに依存して適当な液体、例えばアルコール、エステ
ル、又は（ｔｈ　（７）　有機溶剤に溶解することがで
き、又は稀釈しないで使用される。油の多くが稀釈する
ことなくボロゲンとして使用するのに適当であるが、そ
れはしばしば、芳香を薄めることが望ましい場合には芳
香物質を溶解することが望ましい。

前記の一段階法又は二段階法のいずれかにより芳香組成
物を調製した後、これを単独で使用することができ、あ
るいはさらにキャリヤーもしくはビヒクルに、又は芳香
を付与することが望まれるあらゆるタイプの最終製品に
導入することができる。組成物はまた、適当なキャリヤ
ー又はビヒクル、典型的にはアルコールに導入し、そし
て香水として使用することができる。

さらに−船釣には、本発明の芳香組成物は、芳香を付与
するために他の製品に尋人することができる。例えば、
この発明の組成物は、単に混合することにより他の粉末
、例えばボディーパウダー（ｂｏｄｙ　ｐｏｗｄｅｒ）
　、フートパウダー（ｆｏｏｔ　ｐｏｗｄｅｒ）等と組
み合わせることができる。芳香組成物はまた、広範囲の
種類の他の製品、例えば石けん、洗剤、紙製品等に、製
造の適当な段階で導入することができる。

３、３．１．　　聞 モーター撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素導入口を
装備した２０００ｍＺの四つ口反応フラスコを真空にし
、そして窒素でパージした。８００部の脱イオン水、６
．４部のアラビアガム及び６．４部のナトリウムーリグ
ノスルホネ−１−（Ｒｅｅｄ　Ｌｉｇｎｉｎｓ　；商標
Ｍａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２２；　Ａｍｅｒｉｃａｎ
　Ｃａｎ社製）を前記反応フラスコに仕込んだ。混合物
を約５０　’ｃにて約３０分間、油浴中で撹拌しながら
分散剤（アラビアガム及びリグノサルフヱート）が溶解
して水相を形成するまで撹拌した。

この混合物に、８５．６部のスチレン（９９，８％純度
）１０２．３部の市販ジビニルベンゼン（５５，６％ジ
ビニルベンゼン、４２．３％エチルビニルベンゼン）、
５．３部の過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及び３０
％水）及びポロゲンとして機能する１８８部のトルエン
から成る新たに調製した溶液を加えた。

水相及び有機溶液を、１０〜６０ミクロンの平均液滴直
径を有する多数の液滴が生ずるように調整された速度で
撹拌した。前記の平均直径は、分散剤により安定化され
た液滴を光学８微鏡（４００Ｘ　”）により視覚観察す
ることにより決定したものである。

前記の速度は約１１００Ｏｒｐであった。反応混合物を
約７８℃に加熱し、そしてあらかじめ調整した撹拌速度
においてこの温度で約２０時間保持し、こうして孔の網
状構造中にヘプタンが捕捉された架橋スチレン／ジビニ
ルベンゼンコポリマーの多孔質ビーズを形成した。次に
、混合物を冷却し、２００部の水で稀釈し、そして多孔
性ポリマービーズを濾過により反応フラスコから取り出
した。濾過されたビーズをまずｌｌずつの脱イオン水に
より３回洗浄して分散剤を除去し、次にＩＰずつのアセ
トンで３回洗浄して残りのすべての未反応モノマー及び
重合中にポロゲンとして使用されたトルエンを除去した
。次に、ビーズをオープン中で７０℃にて１０時間乾燥
した。これらのビーズは白色で不透明な外観を有し、マ
イクロポロシティ−を示し、そして５０ミクロン未満の
平均粒子直径を有していた。これらは水銀押込ポロシメ
ーターにより測定した場合、０．０４ｄ／ｇの孔体積を
有していた。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は３０％であった。この密度は、ジビニルベンゼンの重
ｆｆ１（１０２，３部）をジビニルベンゼンの純度（０
，５５６）で剰じて純ジビニルベンゼンの実際の重量を
求め、次にこれをモノマーの全重量（８５，６部＋１０
２．３部）で除すことにより計算する。

精製されたビーズのサンプルの表面積は、Ｉｌ、Ｅ、Ｔ
。

窒素多点分析（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎ
ｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）により１．８ｍ／ｇと決定され
、他方孔体積は水銀押入法（ｎ＋ｅｒｃｕｒｙ　１ｎｔ
ｒｕｓｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により０．０４ｍ１／ｇ
と決定された。Ｂ、Ｅ、Ｔ、法はＢｒｕｎａｕｅｒ、　
ｓ、Ｉ　Ｅｍｍｅｔ。

Ｐ、）１．、及びＴｅ１ｌｅｒ、　Ｅ、、　Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋　、６０＋　３０９−１６（１９
３Ｂ）に詳細に記載されている。水銀押込法は”Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ　　ｔミｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅｓ　　ｉｎ　　ＰｏｗｄｅｒＭｅｔａｌｌ
ｏｒｇｙ”、　２２５−２５２頁（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒ
ｅｓｓ＋　１９７０）に詳述されている。

３．３．２．　　ｆｉ 例３．１．１．に記載した２１の四つ口反応フラスコを
真空にし、そして窒素でパージした。８００部の脱イオ
ン水、８部のアラビアガム及び８部のＭａｒａｓｐｅｒ
ｓｅ　Ｎ−２２から成る水相を前記反応フラスコに加え
、そして１００部のメチルメタクリレート、１００部の
エキレンゲリコールジメタクリレート、１０部のブチル
メタクリレート、２部のラウロイルパーオキシド及び１
７３部のトルエンから成る有ａ溶液を、前記水相中に強
力な撹拌（撹拌速度約１０１００ｏｒｐにより分散せし
めて、約５０ミクロン未満の平均液滴直径を有する多数
の液滴を得た。前記の平均直径は、分散剤により安定化
された液滴を光学顕微鏡により視覚観察することにより
決定したものである。

次に、反応混合物を約８０℃に加熱し、そして約１ｍ１
７分の窒素流を維持しながらこの温度を保持し、こうし
て孔の網状構造中にヘプタンが捕捉された架橋メチルメ
タクリ°レート／ブチルメタクリレート／エチレングリ
コールジメタクリレート・テルポリマーの多孔質ビーズ
を形成した。次に、混合物を冷却し、そしてビーズを濾
過により集め、１０００部の水で３回、そして１０００
部のイソプロパツールで３回洗浄し、そして次に室温に
て空気乾燥した。

精製されたビーズの計算された、又は理論的な架橋密度
は４７．６％であり、これはエチレングリコールジメチ
ルアクリレートの重ｆｆ１（１００部）をモノマーの合
計重量２１０部（１００部＋１１０部）で除し、そして
１００倍することにより計算した。

例１に記載したようにして決定した場合、精製されたビ
ーズのサンプルの表面積は５２ｒｒｒ／ｇであり、そし
て孔体積は０．４ｍＺ／ｇであった。

３、３．３．−３．３．６．　　貫 使用したモノマーの重量、及び１つの例においては使用
したポロゲンが異なるほか、例３．３．１．と実質的に
同じ方法を反復し、第３．３．１．表に記載する大多孔
性架橋ポリマービーズを得た。

３．３．６．　　Ｍ 例３．３．１．及び３．３．３．に記載したようにして
調製された大多孔性（ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ　）架橋
ポリマービーズ５部を５部のクリスマスツリー・エアー
・フレソシュナー・香料（ＩＩ＆Ｒ＾６７０２０１）と
手で混合した。

芳香物質を含有するビーズの各バッチのサンプル１部を
、濾紙に吸収された（ビーズに吸収されていない）芳香
物質のサンプル０．５部と共に、室温（約２５℃）、大
気圧にて２４時間空中に置き、この間ビーズ及び濾紙サ
ンプルの重量を測定することにより重量の減少を測定し
た。これらの重量の減少の結果は、この発明のポリマー
芳香物質供給系を用いて長時間にわたる高度な持続放出
が達成されることを示した。

３．３．７．　４ｆｉ 例３．３．５．及び３．３．６．の架橋ポリマービーズ
６部を４部の安息香酸メチル芳香物質と混合する。ビー
ズの芳香物質含量は４０％と計算される。

３．４．　　ビタミン　びビタミン８禾Ｗ゛ヒト又は動
物の皮膚に局所適用することができる任意のビタミン、
ビタミン誘導体又はビタミン誘導体類を、前記の小ポリ
マービーズに吸収せしめることにより、この発明の高容
量局所供給系を形成することができる。

一段階法において使用することができるか否かは、各ビ
タミン等の化学的性質により決定される。

例えば、レチノイドは一般に二段階法においてのみ使用
することができる。他方、ビタミンＥアセテート及びリ
ルエートは一段階法において使用することができる。

３．４．１．　　Ｍ モーター撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素導入口を
装備した２０００ｎＪの四つ口反応フラスコを真空にし
、そして窒素でパージした。８００部の脱イオン水、６
．４部のアラビアガム及び６．４部のりグツスルホネー
ト（Ｒｅｅｄ　Ｌｉｇｎｉｎｓ社；商標Ｍａｒａｓｐｅ
ｒｓｅ　Ｎ−２２）を前記反応フラスコに仕込んだ。

混合物を約５０℃にて油浴中で分散剤（アラビアガム及
びリグノサルフェート）が溶解して水相を形成するまで
撹拌した。

この混合物に、９０．５部のスチレン（９９，８％純度
）５５部の市！仮ジビニルヘンゼン（５５，６％ジビニ
ルベンゼン、４２．３％エチルビニルベンゼン）、２部
の過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及び３０％水及び
６９．４部のへブタン（ボロゲン）から成る新たに調製
した溶液を加えた。水相及び有機溶液を、１０〜６０ミ
クロンの平均液滴直径を有する多数の液滴が生ずるよう
に調整された速度で撹拌した。前記の平均直径は、分散
剤により安定化された液滴を光学顕’ＩＩｓ　ＳＲ（４
０ｏ　ｘ　）により視覚観察することにより決定したも
のである。前記の速度は約１２０Ｏｒｐｍであった。反
応混合物を約８０℃に加熱し、そしてあらかじめ調整さ
れた撹拌速度にて約１２時間この温度に保持し、こうし
て孔の網状構造中にヘプタンが捕捉された架橋スチレン
／ジビニルベンゼンコポリマーの多孔質ビーズを形成し
た。混合物を冷却し、そして多孔性ポリマービーズを濾
過により反応フラスコから取り出した。濾過されたビー
ズをまずｌｌずつ脱イオン水により３回洗浄して分１１
シ剤を除去し、次に０．６ｅずつのイソプロパツールで
３回洗浄して残りのすべての未反応モノマー及び重合中
にポロゲンとして使用されたトルエンを除去した。次に
、ビーズを８０℃にて真空乾燥した。

白色で不透明な外観を有する（マクロポロシティ−を示
す）これらのビーズの平均粒子直径は、水銀押込ポロシ
メーター又は光学顕微鏡により測定した場合、３５ミク
ロン未満であった。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は２１．０１％であった。この密度は、ジビニルベンゼ
ンの重ｆｆ１（５５部）をジビニルベンゼンの純度（０
，５５６）で剰じて純ジビニルベンゼンの実際の重量を
求め、次にこれを七ツマ−の全重量（９０，５部＋５５
部）で除すことにより計算する。

精製されたビーズのサンプルの表面積は、Ｂ、Ｅ、Ｔ。

法により３６．４１ｒｒｒ／ｇと決定され、他方孔体積
は水銀押入法（ｎ＋ｅｒｃｕｒｙ　１ｎｔｒｕｓｉｏｎ
　ｍｅｔｈｏｄ）により０．２０６ｍ／／　ｇと決定さ
れた。Ｂ、Ｅ、Ｔ、法はＢｒｕｎａｕｅｒ。

Ｓ、　、　Ｅｍｍｅｔ、　Ｐ、１１．　、及びＴｅ１ｌ
ｅｒ、　Ｅ、ｌ　Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅｍ。

虱、　６０．３０９−１６（１９３Ｂ）に詳細に記載さ
れている。

水銀押込法はＢａｒｒｅｔｔ、　Ｅ、Ｐ、Ｊｏｙｎｅｒ
、　Ｌ、Ｇ、及びｔｌｅｌｅｎｄａ、　　Ｐ、Ｐ、、　
　Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　ヱ３．　３７３
−８０（１９５１）に詳述されている。

３、４．２．　　桝 例３．４．１．の方法を実質的に反復したが次の点で異
なる。８００部の脱イオン水を使用して５．６部のアラ
ビアガム及び５．６部のＭａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２
２を約２３℃で使用し；　　１０５部のスチレン及び９
．５部のジビニルベンゼンを使用し；２．８部の過酸化
ベンゾイル（７０％活性成分及び３０％水）及び１２０
部のへブタンを重合中に使用し、そして約５０ミクロン
未満の平均液滴直径をもたらすように撹拌を調整しく約
８００〜１６００ｒｐｍの速度）；ビーズを洗浄するた
めに３００−ずつ３回イソプロパツールを使用した。得
られた大孔架橋ポリマービーズは次の特性を有していた
。

計算された架橋密度（％）　　２６．４平均粒子直径（
ｆ　）　　　　　２５ 表面積、（ｒｒｒ／ｇ）　　８５．９ 孔体積（ｄ／　ｇ　）　　　０．４４ ３．４．３．　　Ｍ 例３．４．１．に記載した２１の四つ口反応フラスコを
真空にし、そして窒素でパージした。６００部の脱イオ
ン水、６．０部のアラビアガム及び６．０部のＭａｒａ
ｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２２）から成る水相を前記反応フラ
スコに添加し、そして７２．０部のメチルメタクリレー
ト、７８．０部のエチレングリコールジメタクリレート
、２．０部の過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及び３
０％水）及び１０８．４部のトルエンから成る有機溶液
を強く撹拌しながら（撹拌速度約１０１０００ｒｐ前記
水性相に加え、約５０ミクロン未満の平均液滴直径を有
する多数の液滴を得た。前記の平均直径は、分散剤によ
り安定化された液滴を光学顕微鏡（４００Ｘ　）　によ
り視覚観察することにより決定したものである。

反応混合物を約７８℃に加熱し、そして６ｍ１７分の窒
素流を維持しながらこの温度に１２時間保持し、こうし
て孔の網状構造中にトルエンが捕捉された架橋メチルメ
タクリレート／エチレングリコールジメタクリレートコ
ポリマーの多孔質ビーズを形成した。次に、混合物を冷
却し、そしてビーズを濾過により集め、１０００部の水
で３回、次に１０００部のイソプロパツールで３回洗浄
し、そして次に８０℃にて約８時間乾燥した。

精製されたビーズの計算された、又は理論的架橋密度は
５２％であり、そしてエチレングリコールジメチルアク
リレートの重１　（７８，０部）をモノマー（７２，０
部＋７８．０部）の合計重量で除し、そして１００倍す
ることにより計算された。

例３．４．１．に記載したようにして決定した場合、精
製されたビーズのサンプルの表面積は９６Ｍ／ｇであり
、そして孔体積は０．３６ａｆ／ｇであった。

３、４．４．　−桝 例３．４．３．の方法を実質的に反復したが次の点で異
なる。４００部の脱イオン水を使用して４．０部のアラ
ビアガム及び４．０部のＭａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２
２を使用しｉ７０部のメチルメタクリレート及び３０部
のエチレングリコールジメタクリレートを使用し１．０
部の過酸化ラウロイル及び６９．４部のトルエンを重合
中に使用し；そして反応を８５℃にて１２時間行った。

生じたポリマーを集め、そして１００〇−ずつの脱イオ
ン水で３回、次に１０００＋ｎＺずつのイソプロパツー
ルで３回洗浄し、そして次に８０℃にて約８時間乾燥し
た。得られた大孔架橋ポリマービーズは次の特性を有し
ていた。

計算された架橋密度（％）３０ 平均粒子直径（４）　　　　　３０ 表面積（ｎｆ／　ｇ　）　　１２．５４孔体積（ｄ／　
ｇ　）　　　０．１７０３、４．５．−３．４．７．　
　Ｍ 例３．４．４．の方法を実質的に反復したが、モノマー
の重量及び使用した溶剤は異なった。第３．４．１゜表
に記載する大孔架橋ポリマービーズを得た。

３．４．８．　　Ｍ 例３．４．３．において製造された大孔架橋ポリマービ
ーズ７０部を、撹拌機を有するガラスビーカー中で室温
にて１５７部のイソプロパツールと混合した。３０部の
ビタミンＥリルエートを、撹拌しながら徐々に加え、そ
して生ずる！Ｑ濁液を５分間以上撹拌した０次に、溶剤
を室温にて２時間、ヒエームフーＦ巾で蒸発せしめて乾
燥を行った。ビーズは孔中に捕捉された３０．０％のビ
タミンＥリルエートを含有する。

３、４．９．　　貫 例３．４．２．に記載したようにして製造された３５部
のスチンンジビニルベンゼン大孔架橋ポリマービーズ、
１５部のビタミンＥリルエート及び８６．７部のインプ
ロパツール溶剤を用いて例３．４゜８゜の方法を反復し
、孔中に捕捉された３０％のビタミンＥリルエートを含
有するビーズを得る。

３．４．ＩＯ，ｆｉ 例３．４．３．に記載したようにして製造されたメチル
メタクリレート／エチレングリ゛コールジメタクリレー
ト大孔架橋ポリマービーズ、１６０部のビタミンＥリル
エート及び２００部のイン１０パノールを用いて、再び
例３．４．８．の方法を反復し、孔中にｔ１１■足され
た３２％のビタミンＥリルエートを含有するビーズを得
る。

３、４．１１．−３．４．１６．　ｆｉ下記のビタミン
、ビタミン誘４体又はビタミン誘導体類及び示された量
の溶剤を用いて、例３．４゜８、の方法を反復する。

各場合において、各活性成分を下記の比率で含有する、
メチルメタクリレート／エチレングリコールジメタクリ
レート大孔性架橋ポリマービーズが得られる。

ビタミンＡ　　　　　　　　　　５０ ビタミンＤ　　　　　　　　　　５０ ビタミンＥ　　　　　　　　　　　５０ビタミンＩ巳ア
セテート　　　　３０ ビタミンＥパルミテート　　　３０ ３．４．１７．炎 次のもの０．４ｇずつを３個、 １、　市販のナイトクリーム； ２．１％のビタミンＥリルエートをン昆合した、上記と
同じ市販のナイトクリーム； ３、　捕捉されたビタミンＥリルエート（捕捉されたビ
タミンＥリルエートはビーズ重■の３２％に等しい）を
含有するポリマービーズ１％を混合した、上記と同じ市
販のナイトクリーム；を、志願者の下腕の３つの別々の
領域にぬりつける。腕の処理された皮膚の粘弾性をエレ
クトロダイナモメータ−により５分間にわたり測定した
。

この方法は、Ｍ、Ｓ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ＋　Ｃ，
Ｗ、ｌＩａｒｇｅｎｓ　ＩＩ［＋Ｓ、Ｎａｃｈｔ　１及
びＢ、Ｈ，Ｇａｎ５．　Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌ、。

６９２Ｂ２　（１９７７）に詳細に記載されている。

１５時間及び２４時間の後、３つの領域に同じ圧力を適
用し、摩擦する。皮膚の軟化の増加％及び必要により被
験物質の放出に関して試験の結果を測定する。

第一の組成物は市販のナイトクリームである。

このものは、適用後約１時間で皮膚の軟化の２５％〜３
０％の増加を示し、最初の適用の約５時間後に約４０％
の皮膚の軟化が増加する。次の１０時間にわたり、その
効果は急速に低下し皮膚の軟化の増加は０％になる。適
用の１５時間後に、ナイ１−クリームを適用した領域を
摩擦しても効果はなかった。

第二の組成物は、１％のビタミンＥリルエートが混合さ
れたナイトクリームである。このものは適用後１時間で
皮膚の軟化の４０％の増加を示し、適用後５時間で約４
４％に増加する。次に、このものは次の１０時間にわた
り約１５％の増加まで低下する。適用の１５時間の後、
前記領域を摩擦した場合、皮膚の軟化の増加は、１時間
後に０に下がる前約１時間にわたり１５％のレベルが維
持される。

第三の組成物は、ビーズの重■の３２％のビタミンＥリ
ルエートを含有するポリマービーズ１％が混合されたナ
イトクリームである。適用後１時間で、この組成物は３
０〜３５％の皮膚の軟化を示す。これは５時間目に約４
４％に増加する。次の１０時間にわたりこの値はＯに下
がる。最初の適用の１５時間後に皮膚を摩擦することに
より、皮膚の軟化は、Ｏに下がる前の１時間にわたり２
０〜２５％に増加する。最初の適用の長時間後でさえ、
ビーズを適用した領域を岸に摩擦するだけで、ポリマー
ビーズからの活性成分の放出を意のままに行うことがで
きる。

３．４．１８．開 モーター撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素導入口を
装備した２０００　ｍＺの四つ口反応フラスコを真空に
し、そして窒素でパージした。１２００部の脱イオン水
、９．６部のアラビアガム及び９．６部のナトリウム−
リグノスルホネート（Ｒｅｅｄ　Ｌｉｇｎｉｎｓ社；商
標Ｍａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２２）を前記反応フラス
コに仕込んだ。混合物を約５０℃にて油浴中で、分散剤
（アラビアガム及びリグノサルフェート）が溶解して水
相を形成するまで撹拌した。

この混合物に、９０．５部のスチレン（９９，８％純度
）５５部の市販ジビニルベンゼン（５５，６％ジビニル
ベンゼン、４２．３％エチルビニルベンゼン）、２部の
過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及び３０％水）及び
ポロゲンとして機能する６９．４部のへブタンから成る
新たに調製した溶液を加えた。水相及び有機溶液を、１
０〜６０ミクロンの平均液滴直径を有する多数の液滴が
生ずるように調整された速度で撹拌した。前記の平均直
径は、分散剤により安定化された液滴を光学顕微鏡（４
００Ｘ　）により視覚観察することにより決定したもの
である。前記の速度は約１２０Ｏｒｐｍであった。反応
混合物を約８５℃に加熱し、そしてあらかじめ調整され
た撹拌速度で約１２時間この混合を保持し、こうして孔
の網状構造中にヘプタンが捕捉された架橋スチレン／ジ
ビニルベンゼンコポリマーの多孔質１＝”−スヲ形成し
た。次に、混合物を冷却し、そして多孔性ポリマービー
ズを濾過により反応フラスコから取り出した。濾過され
たビーズをまずｌβずつの脱イオン水により３回洗浄し
て分散剤を除去し、次に１２ずつのイソプロパツールで
３回洗浄して残りのすべての未反応モノマー及びボロゲ
ンを除去した。ビーズを８０℃にて８時間乾燥した。白
色で不透明な外観を有し、マクロポロシティ−を示すこ
れらのビーズの平均粒子直径は、ＭｉｃｒｏｍｅｒｉＬ
ｉｃｓＩｎｓ　ｔｒｕａ＋ｅｎ　を社、ノークロス、ジ
ョーシア、から入手可能なＳｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ
　Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ　Ｍｉｃｒｏｓｉｚｅｒ
５３００装置により測定した場合、３５ミクロン未満で
あった。粒子直径の決定法は、装置に添付された“旧ｃ
ｒｏｓｉｚｅｒ　５３００　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　５ｉｚ
ｅ　ＡｎａｌｙｚｅｒＩｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　Ｍａｎ
ｕａｌ　”　（１９８４）に記載されている。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は２１．０１％であった。この密度は、ジビニルベンゼ
ンの重！！（５５部）をジビニルベンゼンの純度（５５
，６％）で剰じて純ジビニルベンゼンの実際の重量を求
め、次にこれをモノマーの全重量（９０，５部＋５５部
）で除し、そして１００倍することにより計算する。

精製されたビーズのサンプルの表面積は、Ｂ、Ｅ、Ｔ。

窒素多点分析（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎ
ｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）により３６．４ｉｎ？／ｇと決
定され、他方孔体積は水根押入法（ｍｅｒｃｕｒｙ　１
ｎｔｒｕｓｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により０．２０６ｃ
ｃ／ｇと決定された。Ｂ、Ｅ、Ｔ、法は口ｒｕｎａｕｅ
ｒ、　Ｓ、＋Ｅｍａ＋ｅｔ、　Ｐ、Ｈ，、及びＴｅ１ｌ
ｅｒ、　Ｅ、、　Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　＋６
０、３０９−１６（１９３８）に詳細に記載されている
。水銀押込法はＡｄｖａｎｃｅｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｉｎＰｏｗｄｅｒ　Ｍ
ｅｔａｌｌｏｒｇｙ”、　２２５−２５２頁（Ｐｌｅｎ
ｕｍ　Ｐｒｅｓｓ。

１９７０）に詳述されている。

３．４．１９１Ｍ 例３．４．１Ｂ、の方法を実質的に反復したが次の点で
異なる。７５０部の脱イオン水を使用して７．０部のア
ラビアガム及び７．０部のＭａｒａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−
２２を約２３℃で使用し；７５ｇのスチレン及び７５ｇ
のジビニルベンゼンを使用し；１．０部の過酸化へンゾ
イル及び６５．０３部のへブタンを重合中に使用し、そ
して約５０ミクロン未満の平均液滴直径をもたらすよう
に撹拌を調整しく約８００〜１６００ｒｐｍの速度）；
ビーズを洗浄するために３００　ｍｌずつ３回イソプロ
パツールを使用した。得られた大孔架橋ポリマービーズ
は次の特性を有していた。

計算された架橋密度（％）　　２７．８平均粒子直径（
ｍ）　　　　　２５ 表面積（ｎｆ　／　ｇ　）５９．４３ 孔体積（ｃｃ／　ｇ　）　　　０．３７７３、４．２０
．　Ｍ 例１に記載した２１の四つ口反応フラスコを真空にし、
そして窒素でパージした。６００部の脱イオン水、６．
０部のアラビアガム及び６．０部のＭａｒａｓｐｅｒｓ
ｅ　Ｎ−２２から成る水性相を前記反応フラスコに加え
、そして７２．０部のメチルメタクリレート、７８．０
部のエチレングリコールジメタクリレート、過酸化ベン
ゾイルの７０％水溶液２．０部、及び１０８．４部のト
ルエンから成る有機溶液を、強く撹拌しながら（撹拌速
度約１０１００Ｏｒｐ前記水性相中に分散せしめ、５０
ミクロン未満の平均液滴直径を有する多数の液滴を得た
。前記の平均直径は、分散剤により安定化された液滴を
光学顕ｉｉ１鏡（４００×）により視覚観察することに
より決定したものである。

次に、反応混合物を８５℃に加熱し、そして２−７分の
窒素流を維持しながら１２時間この温度で保持し、こう
して孔の網状構造中にトルエンが捕捉された架橋メチル
メタクリレート／エチレングリコールジメタクリレート
コポリマーの多孔質ビーズを形成した。次に、この反応
混合物を冷却し、そして濾過によりビーズを集め、１０
００部ずつの水で３回、及び１０００部ずつのイソプロ
パツールで３回洗浄し、次に８０℃にて約８時間空気乾
燥した。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は５２％であり、そしてエチレングリコールジメタクリ
レートの重ｆｆｉ　（７８，０部）を千ツマ−の合計重
量（１５０部）により除し、そして１００倍することに
より計算された。

例Ｉに記載したようにして決定した場合、精製されたビ
ーズのサンプルの表面積は９６ｍ／ｇであり、そして孔
体積は０．３６ｃｃ／ｇであった。

３、４．２１．−３．４．２２．開 側３．４．２０．の方法を実質的に反復することにより
、次に示す大孔架橋ポリマービーズを得た。　　　例　
　４　　　例　　５ メチルメタクリレ−１−（ｇ）　　　　４Ｂ、０　　　
４０．０エチレンクリコールメタクリレート　（ｇ　）
　　　　　　５２．０　　　　　６０．０計３γされた
架橋密度（％）　　　　　５１．０　　　５８．８平均
粒子直径（ミクロン）３０　　　　２５表面積（ｍ　／
　ｇ　）　　　　９２．７０　９５．０７孔体積（ｃｃ
／　ｇ　）　　　　０．３６６　０．３６８３、４．２
３．　ｆＩｉ 例３．４．１８．において製造した大孔架橋ポリマービ
ーズ６部を室温にて１０−のエタノールに溶解したレチ
ノン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　（全一トラン
ス形）４部と混合する。生ずる懸濁液を数分聞手で撹拌
し、そして次に室温にてヒユーム・フード中で溶剤を蒸
発させて乾燥を行う。ビーズは孔内に保持された４０％
のレチノン酸を含有すると計算される。

３．４．２４．ｉ 例３．４．１９．〜３．４．２２．のそれぞれにおいて
製造された大孔架橋ポリマービーズ１０部を室温におい
て、８部のイソプロピルミリステート及び８部のイソプ
ロパツールの溶液に溶解したレチノン酸（全一トランス
形）４部と混合する。生ずる）懸濁゛液を手で撹拌し、
そして溶剤を蒸発せしめる。ビーズは孔中に保持された
３６．４％のイソプロピルミリステート及び１８．２％
のレチノン酸を含（ｆするものと計算される。

３．５６反りｍ肘 この発明に従って使用することができる反対刺激剤には
、反対刺激性を有することが知られている広範囲の種類
の物質が含まれる。これは液体及び固体に及び、固体は
この発明において使用される前に適当な溶剤に溶解され
、溶液が形成される。

これらの物質は化学的及び物理的性質を広く異にするこ
とができるが、最もよく知られた例の幾つかは次の通り
である。樟脳およびその同族体、メントール及びその同
族体、チモール及びその同族体等、例えば他のテルペン
類及びテルペン様物質、例えばマツヤニ油及び松油、ザ
リチル酸エステル、例えばサリチル酸メチル、サリチル
酸トリメタノ□　−ルアミン及びサリチル酸グリセロー
ル、サリチルアミド、イソチオシアン酸アリル、抱水ク
ロラール、ニコチン酸メチル、ニコチン酸α−トコフェ
ロール、ユーカリ油、トウガラシ調製物（カブサイシン
（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）　、カブシカム（ｃａｐｓｉｃ
ｕｍ）、及びカプシカム・オレオレシン（ｃａｐｓｉｃ
ｕｍｏｌｅｏｒｅｓｉｎ）、Ｔ子油、ヒスタミンニ塩酸
塩及びこれらの物質を含む他の物質、例えば冬緑油（サ
リチル酸メチルを含有する）、ペパミント油（メントー
ルを含有する）、カラシ油（イソチオシアン酸アリルを
含有する）等。反応刺激策はさらに、次の混合物として
使用される。

樟脳及びメントール； メントール及びサリチル酸メチル； メントール及びチモール； ニコチン酸メチル及びサリチル酸メチル；マツヤニ油及
び樟脳； メントール、サリチル酸メチル及びチモール：サリチル
酸メチル、メントール及びニコチン酸メチル； サリチル酸メチル、樟脳及びメントール；メントール、
サリチル酸メチル及びユーカリ油；メントール、サリチ
ル酸メチル及びカプシカムオレオレシン； ニコチン酸メチル、カブシカムオレオレシン及びサリチ
ル酸ジプロピレングリコール；サリチル酸メチル、ニコ
チン酸メチル及びカプシカムオレオレシン； 樟脳、メントール、サリチル酸メチル及びカプシカム； サリチル酸メチル、Ｔ子油、メントール及びユーカリ油
； サリチル酸メチル、メントール、ユーカリ油及びマツヤ
ニ油： サリチル酸メチル、メントール、樟脳及びニコチン酸メ
チル； サリチル酸メチル、チモール、ユーカリ油及びメントー
ル； サリチル酸メチル、メントール、樟脳、ユーカリ油及び
カラン油； サリチル酸メチル、メントール、樟脳、サリチル酸モノ
グリコール及びニコチン酸メチル；サリチル酸メチル、
カブシカム、樟脳、メントール及びニコチン酸メチル； 樟脳、メントール、サリチル酸メチル、カラン油及びモ
ノサリチル酸グリコール；並びにマツヤニ油、松油、樟
脳、サリチル酸メチル及びカブシカムオレオレシン。

この発明において特に興味ある反対刺激薬はメントール
、樟脳及びサリチル酸メチルである。

吸収を促進するためにこれらの物質を溶解することがで
きる有機溶剤の例には、液体ペトロラタム、石油エーテ
ル、エタノール（特にメントール及びチモールのため）
、高級アルコール（特に樟脳のため、イソプロピルミリ
ステート、ジイソプロピルアジペート及び鉱油が含まれ
る。次に、溶剤を蒸発させることができ、又は所望によ
り、吸収された物質と一緒に孔内に保持することができ
る。他の配合剤、例えばキャリヤー及び助剤等も存在せ
しめることができ、そして反対刺激薬及び他の存在する
任意の材料と共にビーズ中に又はビーズ上に導入される
。

３．５．１．　３Ｍ モーター撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素導入口を
装備した２０００−の四つ口反応フラス７を真空にし、
そして窒素でパージした。８００部の脱イオン水、６．
４部のアラビアガム及び６．４部のりグツスルホネート
（Ｒｅｅｄ　Ｌｉｇｎｉｎｓ社；商標Ｍａｒａｓｐｅｒ
ｓｅ　Ｎ−２２）を前記反応フラスコに仕込んだ。

混合物を攪拌しなから油浴中で約５０℃にて、分散剤（
アラビアガム及びリグノサルフェート）が溶解して水相
を形成するまで撹拌した。

この混合物に、１０２．３部のスチレン（９９，８％純
度）　８５．６部の市販ジビニルベンゼン（５５，（’
ｉ％ジビニルベンゼン、４２．３％エチルビニルベンゼ
ン）、５．３部の過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及
び３０％水及びボロゲンとして機能する１３０部のへブ
タンから成る新たに調ｑした溶液を加えた。水相及び有
機溶液を、１０〜６０ミクロンの平均液滴直径を有する
多数の液滴が生ずるように調整された速度で撹拌した。

前記の平均直径は、分散剤により安定化された液滴を光
学顕微鏡（４００Ｘ　）により視覚観察することにより
決定したものである。前記の速度は約１２０ｏｒｐｍで
あった。反応混合物を約８０℃に加熱し、そしてあらか
じめ調整された反応速度でこの温度に約２０時間保持し
、こうして孔の網状構造中にヘプタンが捕捉された架橋
スチレン／ジビニルベンゼンコポリマーの多孔１−ズを
形成した。次に、混合物を冷却し、２００部の水で稀釈
し、そして多孔性ポリマービーズを濾過により反応フラ
スコから取り出した。濾過されたビーズをまずｌｌずつ
の脱イオン水により３回洗浄して分散剤を除去し、次に
イソプロパツール／アセトン混合物（それぞれ７：３、
重量による）０．６１ずつで３回洗浄して残りのすべて
の未反応上ツマ−及び重合中にボロゲンとして使用され
たヘプタンを除去した。ビーズをオーブン中で８０′Ｃ
〜１００℃にて８時間乾燥した。これらのビーズの平均
粒子直径は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ　Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔ社、ノークロス、ジョーシア、から入手可能
な５ｅｄｉｎ＋ｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉ
ｔｉｃｓ　Ｍｉｃｒｏｓｉｚｅｒ　５３００装置により
測定した場合、３５ミクロン未満であった。粒子直径の
決定法は、装置に添付されたＭｉｃｒｏｓｉｚｅｒ　　
５３００　　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　　５ｉｚｅ　　Ａｎａ
ｌｙｚｅｒＩｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　Ｍａｎｕａｌ”（
１９８４）に記載されている。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は２５％であった。この密度は、ジビニルベンゼンのＷ
ｉｔ　（８５，６部）をジビニルベンゼンの’Ａ［（５
５，６％）で剰じて純ジビニルベンゼンの実際の重量を
求め、次にこれをモノマーの全重量（８５，６部＋１０
２．３部）で除し、そして１００倍することにより計算
する。

精製されたビーズのサンプルの表面積は、Ｂ、Ｅ、Ｔ。

窒素多点介析（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎ
ｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）により９１．２ｍ／ｇと決定さ
れ、他方孔体積は水銀押入法（ｍｅｒｃｕｒｙ　ｉｒ＋
Ｌｒｕｓｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により１．０　ｃｃ　
７ｇと決定された。Ｂ、Ｅ、Ｔ’、法はＢｒｕｎａｕｅ
ｒ、　Ｓ、、　Ｅｍｍｅｔ。

Ｐ、ｌ＋、、及びＴｅ１ｌｅｒ、　Ｅ、、　Ｊ、八ｍ、
ｃｌ＋ｅｍ、ｓｏｃ、　＋　６０＋　３０９−１６（１
９３８）に詳細に記載されている。水銀押込法は”Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ　ｉｎ　ＰｏｗｄｅｒＭｅｔａｌｌｏｒｇｙ
’、　２２５−２５２頁（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、
　１９７０）に詳述されている。

３、５．２．−３．５．３．　　ｉ 使用したモノマー及びボロゲンの重量が異なるほか、例
３．５．１．の方法を実質的に反復することにより、次
の第３．５．１．表に示す性質を有する多孔性架橋ポリ
マービーズを得た。

第１盈上表 スチレン／ジビニルベンゼンからの乾垣ビーズの孔特性
２　　鉱油　　１００／８９／１８０　　　２５　　　
７５　　　１．３６３　　　　　トルニジ　　　　８５
．６／１０２．３／１８８　　　２５　　　　　　　　
１．８　　　　　０．０４３．５．４．　　Ｍ 例３．５．１．に記載した２１の四つ口反応フラスコを
真空にし、そして窒素でパージした。８００部の脱イオ
ン水、８部のアラビアガム及び８部のＭａｒａｓｐｅｒ
ｓｅ　Ｎ−２２から成る水性相を前記反応フラスコに添
加し、そして１００部のメチルメタクリレート、１００
部のエチレングリコールジメタクリレート、１０部のブ
チルメタクリレート、２部の過酸化ラウロイル及び１７
３部のトルエンから成る有機溶液を前記の水性相に、強
く撹拌しながら（Ｉ覚拌速度約１０１００Ｏｒｐ分散せ
しめ、分散剤により安定化された液滴のサンプルの視覚
観察により決定する場合、約５０ミクロン未満の平均液
滴直径を有する多数の液滴を得た。

次に、反応混合物を約８０℃に加熱し、そして１−７分
の窒素流を維持しながらこの温度で６時間保持し、こう
して孔の網状構造中にヘプタンが捕捉された架橋メチル
メタクリレート／ブチルメタクリレート／エチレングリ
コールジメタクリし／−トーテルボリマーの多孔質ビー
ズを形成した。

次に、混合物を冷却し、そして濾過によりビーズを集め
、１０００部の水で３回そしてｔｏｏｏ部のイソプロパ
ツールで３回洗浄し、そして室温で乾燥した。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は４７．６％であり、そしてエチレングリコールジメタ
クリレートの重ｆｆ１（１００部）をモノマーの合３．
１重ｆｆｌ　（２１０部）で除し、そして１００倍する
ことにより計算された。

例１に記載したようにして決定した場合、精製されたビ
ーズのサンプルの表面積は５２ｍ／ｇであり、孔体積は
０．４ｃｃ／ｇであ北。

３、５．５．−３．５．８．　　Ｍ 例３．５．４．の方法を実質的に反復するが、使用する
七ツマ−の量、及び１つの例においては使用するポロゲ
ンを変え、次の第３．５．２．表に示す多孔性架橋ポリ
マービーズを得た。

茅ユＪＬ【表 メチルメタクリレート（ＭＭ八）及びエチレングリコー
ルジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）からの乾燥ビーズの
孔特性５　　　　　トルエン　　　　ＩＱＯ／ＩＯＱ／
１７３　　　　　　２５　　　　　　７３．８　　　　
　　　（１，４０５６トルエン　　　　１５０／１５０
／４５０　　　　　　１５　　　　　　９５．８　　　
　　　０．５０８７　　　　トルエン　　　　１００／
１００／２００　　　　　　２５　　　　　　８４．０
　　　　　　０．３８３、５．９．−３．５．１５．　
Ｍ これらの例においては、例３．５．　ｔ、〜３．５．５
．のあらかしめ形成された乾燥ビーズに反対刺激策又は
反対刺激薬溶液を特定の比率で含浸せしめた。これは、
ビーズと反対刺激策（又はその溶液）とを−緒にし、次
に生じた湿潤粉末を均一になるまで混合することにより
行った。例３．５．１２．以外のすべての例において、
ビーズと反対刺激策とを一緒にし、そして室温にて混合
した０例３．５．１２．においては、室温において固体
であるメントールをまで８０℃に加熱することにより融
解せしめ、そして化合物を一緒にしそして混合するまで
この温度に保持した。例３．５．１２．を含むずぺての
例において、最終製品中の反対刺激薬含量を、常法によ
る抽出及び分析により決定した。材料、比率、及び最終
反対刺激策含量を第３．５．３．表に示す。例３．５゜
１５、は予想例である。

第１ヌ上人 含浸粒子の調製及び分析 ３．５．１２．　　　４　　　　１００％メントール　
　３　：　２．４５　　４４．８１ｉν表（続き） 含浸粒子の調製及び分析 ３．５．１６．ｆｉ 例３．５．１．に記載した２１の四つ口反応フラスコを
真空にし、そして窒素でパージした。８００部の脱イオ
ン水、８部のアラビアガム及び８部のＭａｒａｓｐｅｒ
ｓｅ　Ｎ−２２から成る水性液を前記反応フラスコに入
れ、そして１２０部のメチルメタクリレート、８０部の
エチレングリコールジメタクリレート、１０部のブチル
メタクリレート、１００部のメタノール、１００部の鉱
油及び２部の過酸化ラウロイルから成る有Ｒ溶液を前記
水性液に、１０〜６０ミクロンの平均液滴直径を有する
多数の液滴が生ずるように調整された速度で撹拌して分
散せしめた。

次に、反応７ＹＬ合物を約７８°Ｃに加熱し、そしてこ
の温度で約２０時間保持して、孔中に捕捉された鉱油及
びメントールを有する架橋メチルメタクリレート／ブチ
ルメタクリレート／エチレングリコールジメタクリレー
ト−テルポリマーの多孔性ビーズを形成した。次に、混
合物を冷却し、２００部の水で稀釈し、そして濾過によ
り多孔性ポリマービーズを反応フラスコから取り出した
。濾過されたビーズをｌｌずつの脱イオン水で３回洗浄
して分散剤を除去した。次に、ビーズを室温にて空気乾
燥した。

得られたポリマービーズの計算された、又は理論上の架
橋密度は３８％であり、そしてエチレングリコールジメ
タクリレートの重量（８０部）をモノマーの合計量（２
１０部）で除し、そして１００倍することにより計算さ
れた。

例１に記載した方法により測定した場合、精！５．ｌｊ
されたビーズのサンプルの表面積は１　、０７２　ｍ　
／　ｇであり、そして孔体積は０．８６９ｃｃ／　ｇで
あった。

３．６．　　上及↓けＵい１級π スクアラン、及びある系においては同様にスクアレンを
一段階法のポロゲンとして使用することができる。スク
アレンについては、段階は窒素のごとき不活性雰囲気下
で行われなければならない。

重合触媒を使用する場合、それはスクアレンを酸化しな
いものでなければならない。アブ触媒がこの様な触媒の
例である。さらに、重合温度は穏和な範囲によく保持さ
れなければならない。一方、スクアランの場合、この様
な限定は一般にあまり制限定ではなく、又は要求されな
い。

３、６．１．　　桝 モーター撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素導入口を
装備した２０００−の四つ口反応フラスコを真空にし、
そして窒素でパージした。８００部の脱イオン水、６．
４部のアラビアガム及び６．４部のりグノスルホネー）
　（Ｒｅｅｄ　Ｌｉｇｎｉｎｓ社；商標Ｍａｒａｓｐｅ
ｒｓｅ　Ｎ−２２）を前記反応フラスコに仕込んだ。

混合物を撹拌しなから油浴中で約５０℃にて、分散剤（
アラビアガム及びリグノサルフェート）が溶解して水相
を形成するまで撹拌した。

この混合物に、１０２．３部のスチレン（９９，８％純
＋ｘ）８５．６部の市販ジビニルベンゼン（５５，６％
ジビニルベンゼン、４２．３％エチルビニルベンゼン）
、５．３部の過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及び３
０％水及びポロゲンとして機能する１３０部のへブタン
から成る新たに調製した溶液を加えた。水相及び有機溶
液を、１０〜６０ミクロンの平均液滴直径を有する多数
の液滴が生ずるように調整された速度で撹拌した。前記
の平均直径は、分散剤により安定化された液滴を光学ｗ
４微鏡（４００ｘ　）により視覚観察することにより決
定したものである。前記の速度は約１２０ｏｒｐｍであ
った。反応混合物を約８０℃に加熱し、そしてあらかじ
め調整された撹拌速度でこの温度で約２０時間保持し、
こうして孔の網状構造中にヘプタンが捕捉された架橋ス
チレン／ジビニルベンゼンコポリマーの多孔質ビーズを
形成した。次に、この混合物を冷却し、２００部の水で
稀釈し、そして多孔性ポリマービーズを濾過により反応
フラスコから取り出した。濾過されたビーズをまず１１
ずつの脱イオン水により３回洗浄して分散剤を除去し、
次にイソプロパツール／アセトン混合物（それぞれ７：
３、重量による）０．６１ずつで３回洗浄して残りのす
べての未反応モノマー及び重合中にポロゲンとして使用
されたヘプタンを除去した。次に、ビーズをオーブン中
で８０℃〜１００℃にて８時間乾燥した。これらのビー
ズの平均粒子直径は、旧ｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＩｎｓ
　ｔｒｕ信ｅｎｔ社、ノークロス、ジョーシア、から人
手可能なＳｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｍｉｃｒｏｍｅ
ｒｉｔｉｃｓ　Ｍ’１ｃｒｏｓｉｚｅｒ５３００装置に
より測定した場合、３５ミクロン未満であった。粒子直
径の決定法は、装置に添付されたＭｉｃｒｏｓｉｚｅｒ
　　５３００　　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　　５ｉｚｅ　　Ａ
ｎａｌｙｚｅｒＩｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　’Ｍａｎｕａ
ｌ”（１９８４）に記載されている。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は２５％であった。この密度は、ジビニルベンゼンの重
、！　（８５，６部）をジビニルベンゼンの純度（５５
，６％）で剰じて純ジビニルベンゼンの実際の重量を求
め、次にこれをモノマーの全重量（８５，６部＋１０２
．３部）で除し、そして１００倍することにより計算す
る。

精製されたビーズのサンプルの表面積は、Ｂ、Ｅ、Ｔ。

窒素多点分析（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｌｔｉｐｏｉｎ
ｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）により９１．２ｍ／ｇと決定さ
れ、他方孔体積は水銀押入法（ｍｅｒｃｕｒｙ　１ｎｔ
ｒｕｓｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により１．０ｃｃ／ｇと
決定された。Ｂ、Ｅ、Ｔ、法はＢｒｕｎａｕｅｒ、　Ｓ
、、　Ｅｍ＋＋＋ｅｔ。

１’　、　１１　、、及びＴｅ１Ｘｅｒ、　Ｂ、、　Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋　６０＋　３０９−１６
（１９３８）に詳細に記載されている。水銀押込法は”
Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｔ
ｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　　ｉｎ　　ＰｏｗｄｅｒＭｅｔａ
ｌｌｏｒｇｙ”＋　２２５−２５２頁（Ｐｌｅｎｕｍ　
Ｐｒｅｓｓ、　１９７０）に詳述されている。

３、６．２．　　貫 例３．６．１．に記載した２１の四つ口反応フラスコを
真空にし、そして窒素でパージした。６００部の脱イオ
ン水、６．０部のアラビアガム及びＧ、　０部のＭａｒ
ａｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２２から成る水性相を前記反応フ
ラスコに加え、そして７２．０部のメチルメタクリレー
ト、７８部のエチレングリコールジメタクリレート、２
．０部の過酸化ベンゾイル及び１０８．４部のトルエン
から成る有機溶液を、強く撹拌しながら（約１０００の
撹拌速度）、５０ミクロン未満の平均液滴直径を有する
多数の液滴を得た。前記の平均直径は、分散剤により安
定化された液滴を光学顕微鏡（４００Ｘ　）により視覚
観察することにより決定したものである。

前記反応混合物を８５℃に加熱し、そして２ｄ／分の窒
素流を保持しながら１２時間この温度に保持し、こうし
て孔の網状構造中にトルエンが捕捉された架橋メチルメ
タクリレート／エチレングリコールジメタクリレートコ
ポリマーの多孔質ビーズを形成した。次に、この反応混
合物を冷却し、そしてビーズを濾過により集め、１００
０部の水で３回、そして１０００部のイソプロパツール
で３回洗浄し、次に８０℃にて約８時間乾燥した。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は５２％であり、そしてエチレングリコールジメタクリ
レートの重ｉｔ　（７８，０部）をモノマーの合計重量
（１５０部）で除し、次に１００倍することにより計算
された。

例１に記載したようにして決定した場合、精製されたビ
ーズのサンプルの表面積は９６ｍ／ｇであり、そして孔
体積は０．３６ｃｃ／ｇであった。

３．６．３．　　ｎ 例３．６．１．及び３．６．２．からのあらかじめ形成
された乾燥されたポリマービーズ１０部をそれぞれ、室
温において、ヘキサン中６７％スクアランの溶液１０部
と混合した。生じた懸濁液を数分聞手で１覚拌した。次
に、生じた湿潤粉末からヘキサンを室温にて蒸発せしめ
た。得られたビーズはその孔内に４０％のスクアランを
含有していた。

３、６．４．　　開 次の点を除き、例３．６．３．の方法を反復した。例３
、６．１．及び３．６．２．のそれぞれに記載されてい
る様にして製造されたあらかじめ形成されたポリマービ
ーズ１０部ずつを２０ツト使用し、各側からのビーズの
一方のロットをヘキサン中６７％スクアレン溶液ｌＯ部
と混合し、ビーズの他の２つをヘキ゛サン中スクアレン
及びスクアランの５０　：　５０混合物の６７％溶液１
０部と混合した。４つの場合のすべてにおいて、ビーズ
はその孔に吸収され捕捉された含浸物又は含浸物混合物
４０％を含有していた。

３、６．５．　　拠 例３．６．１．に記載した２１の四つ口反応フラスコを
真空にし、そして窒素でパージした。９００部の脱イオ
ン水、７．２部のアラビアガム及び７．２部のＭａｒａ
ｓｐｅｒｓｅ　Ｎ−２２から成る水性相を前記反応フラ
スコに仕込んだ。混合物を撹拌しなから油浴中で約５０
℃にて、分散剤（アラビアガム及びリグノサルフエー日
が溶解して水相を形成するまで撹拌した。

この混合物に、７１部のスチレン（９９，８％純度）８
４部の市販ジビニルベンゼン（５５，６％ジビニルベン
ゼン、４２．３％エチルビニルベンゼン）、７．０部の
過酸化ベンゾイル（７０％活性成分及び３０％水及び１
３５部のスクアランから成る新たに調製した溶液を加え
た。水相及び有機溶液を、１０〜６０ミクロンの平均液
滴直径を有する多数の液滴が生ずるように調整された速
度で撹拌した。前記の平均直径は、分散剤により安定化
された液滴を光学顕微鏡（４００ｘ　）により視覚観察
することにより決定したものである。前記の速度は約１
２００ｒｐｍであった。反応混合物を約８９℃に加熱し
、そしてあらかじめ調整された撹拌速度において約２０
時間この温度に保持し、こうして孔の網状構造中にスク
アランが捕捉された架橋スチレン／ジビニルベンゼンコ
ポリマーの多孔質ビーズを形成した。次に、この混合物
を冷却し、２００部の水で稀釈し、そして多孔性ポリマ
ービーズを反応フラスコから濾過により取り出した。濾
過されたビーズを１１ずつの脱イオン水で３回洗浄して
分散剤を除去した。次に、ビーズを室温にて乾燥した。

精製されたビーズの計算された、又は理論上の架橋密度
は３０％であった。この密度は、ジビニルベンゼンの重
１（８４部）をジビニルベンゼンの純度（５５，６％）
で剰じて純ジビニルベンゼンの実際の重量を求め、次に
これをモノマーの全重量（１５５部）で除し、そして１
００倍することにより計ゴγする。

例３．６．１．に記載したようにして決定した場合、精
製されたビーズのサンプルの表面積は０．８８ｍ／ｇで
あり、そして孔体積は１．１５ｃｃ／ｇであった。

スクアランの分析は、最終製品中のスクアラン含量が４
１．８重量％であることを示した。

以上の記載は主としてこの発明の好ましい態様及び実施
に向けられており、本発明の範囲内で多くの変更を行う
ことができよう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的な非崩壊性
   の網状組織を含有する固体粒子、及び該孔の内側に保持
   された毛成長促進薬を含んで成る含浸物を含んで成る局
   所用組成物。 ２、前記毛成長促進薬がミノキシジルである、請求項１
   に記載の局所用組成物。 ３、前記含浸物が溶剤中ミノキシジルの溶液である、請
   求項１に記載の局所用組成物。 ４、前記溶剤がエーテル類、アルコール類、芳香族化合
   物類及びアルカン類から成る群から選択されたものであ
   る、請求項３に記載の局所用組成物。 ５、前記溶剤がアルカンである、請求項３に記載の局所
   用組成物。 ６、粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的な非崩壊性
   の網状組織を含有する固体粒子、及び該孔の内側に保持
   された■瘡の治療のため有効な薬物を含んで成る含浸物
   を含んで成る局所用組成物。 ７、前記薬物が過酸化ベンゾイル、サリチル酸、レゾル
   シノール、及びこれらの混合物から成る群から選択され
   たものである、請求項６に記載の局所用組成物。 ８、前記薬物が過酸化ベンゾイルである、請求項６に記
   載の局所用組成物。 ９、前記薬物がサリチル酸である、請求項６に記載の局
   所用組成物。 １０、前記含浸物が溶剤中前記薬物の溶液である、請求
   項６に記載の局所用組成物。 １１、前記溶剤がエーテル類、アルコール類、芳香族化
   合物類及びアルカン類から成る群から選択されたもので
   ある、請求項６に記載の局所用組成物。 １２、前記溶剤がアルカンである、請求項６に記載の局
   所用組成物。 １３、粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的な非崩壊
   性の網状組織を含有する固体粒子、及び該孔の内側に保
   持された芳香物質を含んで成る含浸物を含んで成る局所
   用組成物。 １４、前記芳香物質が花油類、精油類、動物性物質、合
   成香料及びレジノイド類から成る群から選択されたもの
   である、請求項１３に記載の局所用組成物。 １５、粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的な非崩壊
   性の網状組織を含有する粒子、及び該孔の内側に保持さ
   れたビタミン類、ビタミン誘導体類及びビタミン含有物
   質から成る群から選択されたものを含んで成る含浸物を
   含んで成る局所用組成物。 １６、前記含浸物がレチノイド組成物から構成される、
   請求項１５に記載の局所用組成物。 １７、前記レチノイド組成物がレチノール、３−ジヒド
   ロレチノール、レチノン酸類、レチノンアルデヒド、レ
   チノン酸エステル及びこれらの芳香族誘導体から成る群
   から選択されたものである、請求項１６に記載の局所用
   組成物。 １８、前記レチノイド組成物がレチノン酸を含有する、
   請求項１６に記載の局所用組成物。 １９、前記含浸物が溶剤中ビタミン類、ビタミン誘導体
   類、及びビタミン含有物質類から成る群から選択された
   ものの溶液である、請求項１５に記載の局所用組成物。 ２０、前記溶剤がエーテル類、アルコール類、芳香族化
   合物類及びアルカン類から成る群から選択されたもので
   ある、請求項１９に記載の局所用組成物。 ２１、前記溶剤がアルコール類及びアルカン類から成る
   群から選択されたものである、請求項１９に記載の局所
   用組成物。 ２２、粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的な非崩壊
   性の網状組織を含有する固体粒子、及び該孔の内側に保
   持された反対刺激性物質を含んで成る含浸物を含んで成
   る局所用組成物。 ２３、前記反対刺激性物質が水と実質的に非混和性の液
   体である、請求項２２に記載の局所用組成物。 ２４、前記反対刺激性物質が、水と実質的に非混和性の
   溶剤中反対刺激性化合物の溶液である、請求項２２に記
   載の局所用組成物。 ２５、前記反対刺激性物質が、水と少なくとも部分的に
   混和性の溶剤中反対刺激性化合物の溶液である、請求項
   ２２に記載の局所用組成物。 ２６、前記反対刺激性物質が、周囲条件下で固体である
   反対刺激性化合物の有機溶液である、請求項２２に記載
   の局所用組成物。 ２７、前記反対刺激性物質が揮発性化合物から構成され
   る、請求項２２に記載の局所用組成物。 ２８、前記反対刺激性物質がメントール、樟脳及びサリ
   チル酸メチルから成る群から選択されたものを含有する
   、請求項２２に記載の局所用組成物。 ２９、粒子の外部に開かれた孔の実質的に連続的な非崩
   壊性の網状組織を含有する固体粒子、及び該孔の内側に
   保持された上皮脂質代替薬を含んで成る含浸物を含んで
   成る局所用組成物。 ３０、前記上皮脂質代替薬がスクアラン、スクアレン、
   及びこれらの混合物から成る群から選択されたものであ
   る、請求項２９に記載の局所用組成物。 ３１、前記上皮脂質代替薬がスクアランである、請求項
   ２９に記載の局所用組成物。 ３２、前記上皮脂質代替薬がスクアレンである、請求項
   ２９に記載の局所用組成物。 ３３、前記含浸物が溶剤中スクアラン及びスクアレンか
   ら成る群から選択されたものの溶液である、請求項２９
   に記載の局所用組成物。 ３４、前記溶剤がエーテル類、アルコール類、芳香族化
   合物類及びアルカン類から成る群から選択されたもので
   ある、請求項３３に記載の局所用組成物。 ３５、前記溶剤がアルカンである、請求項３３に記載の
   局所用組成物。 ３６、前記固体粒子が実質的に球形であり、架橋ポリマ
   ーから形成されたものであり、約１０ミクロン〜約４０
   ミクロンの平均直径を有し、約０．１ｃｃ／ｇ〜約２．
   ０ｃｃ／ｇの全孔体積を有し、約２０ｍ＾２／ｇ〜約２
   ００ｍ＾２／ｇの表面積を有し、そして約０．００３ミ
   クロン〜約１．０ミクロンの平均孔直径を有するもので
   ある、請求項１、６、１３、１５、２２又は２９に記載
   の局所用組成物。 ３７、前記固体粒子がスチレンとジビニルベンゼンとの
   コポリマーから形成されたものである、請求項１、６、
   １３、１５、２２又は２９に記載の局所用組成物。 ３８、前記固体粒子がメチルメタクリレートとエチレン
   グリコールジメタクリレートとのコポリマーから形成さ
   れたものである、請求項１、６、１３、１５、２２又は
   ２９に記載の局所用組成物。 ３９、前記固体粒子が４−ビニルピリジンとエチレング
   リコールジメタクリレートとのコポリマーから形成され
   たものである、請求項１、６、１３、１５、２２又は２
   ９に記載の組成物。 ４０、前記固体粒子が、流体組成物、半固体組成物及び
   固体組成物から成る群から選択された組成物を形成する
   ためにビヒクルと組み合わされている、請求項１、６、
   １３、１５、２２又は２９に記載の局所用組成物。 ４１、前記含浸物が約５％〜約６５％を占める、請求項
   １、６、１３、１５、２２又は２９に記載の局所用組成
   物。 ４２、局所用■瘡治療用組成物の製造方法であって、 （ａ）架橋ポリマーを形成することができるモノマー組
   成物を■瘡の治療に有効な薬物を含んで成る含浸物と混
   合して、均一な実質的に水非混和性溶液を形成せしめ； （ｂ）前記水非混和性溶液を水性相中に分散せしめるこ
   とにより、分離小滴として該水非混和性溶液を含有する
   懸濁液を形成せしめ； （ｃ）前記含浸物が実質的に不活性な条件下で前記懸濁
   液中の前記モノマー組成物を重合せしめることにより、
   前記小滴を、固体粒子の外部に開いた孔の実質的に連続
   的な非崩壊性の網状組織を含有する固体粒子及び該孔の
   内側に保持された該含浸物に転換し；そして （ｄ）前記水性相から前記固体粒子を回収する；を含ん
   で成る方法。 ４３、芳香組成物の製造方法であって、 （ａ）架橋ポリマーを形成することができるモノマー組
   成物を芳香物質を含んで成る含浸物と混合して、均一な
   実質的に水非混和性溶液を形成せしめ； （ｂ）前記水非混和性溶液を水性相中に分散せしめるこ
   とにより、分離小滴として該水非混和性溶液を含有する
   懸濁液を形成せしめ； （ｃ）前記含浸物が実質的に不活性な条件下で前記懸濁
   液中の前記モノマー組成物を重合せしめることにより、
   前記小滴を、固体粒子の外部に開いた孔の実質的に連続
   的な非崩壊性の網状組織を含有する固体粒子及び該孔の
   内側に保持された該含浸物に転換し；そして （ｄ）前記水性相から前記固体粒子を回収する；を含ん
   で成る方法。 ４４、ビタミン、ビタミン誘導体、又はビタミン含有物
   質の局所適用組成物の製造方法であって、（ａ）架橋ポ
   リマーを形成することができるモノマー組成物をビタミ
   ン、ビタミン誘導体又はビタミン含有物質を含んで成る
   含浸物と混合して、均一な実質的に水非混和性溶液を形
   成せしめ；（ｂ）前記水非混和性溶液を水性相中に分散
   せしめることにより、分離小滴として該水非混和性溶液
   を含有する懸濁液を形成せしめ； （ｃ）前記含浸物が実質的に不活性な条件下で前記懸濁
   液中の前記モノマー組成物を重合せしめることにより、
   前記小滴を、固体粒子の外部に開いた孔の実質的に連続
   的な非崩壊性の網状組織を含有する固体粒子及び該孔の
   内側に保持された該含浸物に転換し；そして （ｄ）前記水性相から前記固体粒子を回収する；を含ん
   で成る方法。 ４５、局所用反対刺激性組成物の製造方法であって、 （ａ）架橋ポリマーを形成することができるモノマー組
   成物を反対刺激性物質を含んで成る含浸物と混合して、
   均一な実質的に水非混和性溶液を形成せしめ； （ｂ）前記水非混和性溶液を水性相中に分散せしめるこ
   とにより、分離小滴として該水非混和性溶液を含有する
   懸濁液を形成せしめ； （ｃ）前記含浸物が実質的に不活性な条件下で前記懸濁
   液中の前記モノマー組成物を重合せしめることにより、
   前記小滴を、固体粒子の外部に開いた孔の実質的に連続
   的な非崩壊性の網状組織を含有する固体粒子及び該孔の
   内側に保持された該含浸物に転換し；そして （ｄ）前記水性相から前記固体粒子を回収する；を含ん
   で成る方法。 ４６、上皮脂質代替組成物の製造方法であって、（ａ）
   架橋ポリマーを形成することができるモノマー組成物を
   スクアレン又はスクアランを含んで成る含浸物と混合し
   て、均一な実質的に水非混和性溶液を形成せしめ； （ｂ）前記水非混和性溶液を水性相中に分散せしめるこ
   とにより、分離小滴として該水非混和性溶液を含有する
   懸濁液を形成せしめ； （ｃ）前記含浸物が実質的に不活性な条件下で前記懸濁
   液中の前記モノマー組成物を重合せしめることにより、
   前記小滴を固体粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的
   な非崩壊性の網状組織を含有する固体粒子及び該孔の内
   側に保持された該含浸物に転換し；そして （ｄ）前記水性相から前記固体粒子を回収する；を含ん
   で成る方法。 ４７、■瘡の治療のための局所用組成物の製造方法であ
   って、 （ａ）粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的な網状組
   織を含有する固体粒子を形成せしめ；そして （ｂ）■瘡の治療に有効な薬物を含んで成る含浸物を前
   記固体粒子の前記孔に含浸せしめる；ことを含んで成る
   方法。 ４８、局所用芳香組成物の製造方法であって、（ａ）粒
   子の外部に開いた孔の実質的に連続的な網状組織を含有
   する固体粒子を形成せしめ；そして （ｂ）芳香物質を含んで成る含浸物を前記固体粒子の前
   記孔に含浸せしめる； ことを含んで成る方法。 ４９、ビタミン、ビタミン誘導体又はビタミン含有物質
   の局所適用組成物の製造方法であって、（ａ）粒子の外
   部に開いた孔の実質的に連続的な網状組織を含有する固
   体粒子を形成せしめ；そして （ｂ）ビタミン、ビタミン誘導体又はビタミン含有物質
   を含んで成る含浸物を前記固体粒子の前記孔に含浸せし
   める； ことを含んで成る方法。 ５０、局所用反対刺激組成物の製造方法であって、（ａ
   ）粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的な網状組織を
   含有する固体粒子を形成せしめ；そして （ｂ）反応刺激性物質を含んで成る含浸物を前記固体粒
   子の前記孔に含浸せしめる； ことを含んで成る方法。 ５１、上皮脂質代替組成物の製造方法であって、（ａ）
   粒子の外部に開いた孔の実質的に連続的な網状組織を含
   有する固体粒子を形成せしめ；そして （ｂ）スクアラン、スクアレン又はこれらの混合物を含
   んで成る含浸物を前記固体粒子の前記孔に含浸せしめる
   ； ことを含んで成る方法。 ５２、前記段階（ａ）が、 （ｉ）モノマー組成物を該モノマー組成物に関して不活
   性である実質的に水非混和性の液体と混合して、均一な
   実質的に水非混和性の液体を形成せしめ； （ｉｉ）前記溶液を水性溶液中に懸濁せしめることによ
   り分散体を形成せしめ； （ｉｉｉ）前記分散体中の前記モノマー組成物を重合せ
   しめることにより、前記水非混和性液体化学種を含有す
   る固体ビーズを形成せしめ； （ｉｖ）前記分散体から前記固体ビーズを回収し；そし
   て （ｖ）前記固体ビーズから前記水非混和性液体化学種を
   抽出する； 段階を含んで成る、請求項４２〜５１のいずれか１項に
   記載の方法。