DE19724444C2 - Transdermale Zubereitung und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Transdermale Zubereitung und Verfahren zur Herstellung derselben

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine transdermale Zubereitung bestehend aus einem biologisch inerten Träger­ material in Form ultrafeiner, poröser Mikrospheren, deren Poren nur teilweise mit Wirkstoff(en), gelöst in Lösungsmittel(n) mit hydrophilen und lipohilen Lösungsei­ genschaften gefüllt sind zur Verbesserung der Wirkstoff- Freisetzung, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zube­ reitung.
Viele kosmetisch oder pharmazeutisch genutzte Wirkstoffe sind hinsichtlich äußerer Einflüsse instabil und unterlie­ gen einem schnellen Abbau. Häufig nutzt man den Weg über eine metabolisierungsfähige Derivatisierung, um die ge­ wünschte Wirksubstanz dennoch zum Einsatz zu bringen. Bei­ spielsweise bedient man sich bei vielen Vitaminen der ent­ sprechenden Ester. So werden Vitamin A als Retinylacetat oder Retinylpalmitat, Vitamin C als Ascorbylpalmitat oder Magnesiumascorbylpalmitat und Vitamin E als Tocopherolace­ tat verwendet. Die Freisetzung des eigentlichen Wirkstoffes erfolgt nach topischer Applikation durch Esterasen inner­ halb der Hautschichten. Nachteilig ist, daß dabei erhebli­ che Wirkstoffverluste auftreten, da zum Beispiel das lipo­ phile Vitamin E schlecht von der Haut aufgenommen wird.
Die US-P-5,208,038 beschreibt ein Produkt, welches Teilchen von stark quervernetzten makroporösen Polymeren enthält, welche, mit den verschiedensten Wirkstoffen vermischt, durch ein Wachs miteinander verklebt werden, wobei größere Teilchen entstehen. Dabei sind die kapillaren Freiräume der Mikropartikel praktisch vollständig mit dem Wirkstoff ge­ füllt.
In der EP-306 236 A2 wird eine äußerlich anwendbare Zube­ reitung beschrieben, die feste Partikel enthält mit offenen Poren, welche mit einer kosmetischen oder therapeutisch wirksamen Substanz gefüllt werden. Die Wirkstoffe werden dazu in einem Lösungsmittel aufgelöst, welches vorzugsweise anschließend durch Verdampfen wieder entfernt wird.
Die DE-25 22 178 A1 beschreibt Granulate und Pulver zur Herstellung von Salben, wobei eine Verklumpung vermieden werden soll.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, nunmehr eine transdermale Zubereitung bereitzustellen, bei der einer­ seits ein optimaler Schutz empfindlicher bzw. reaktions­ freudiger Substanzen gewährleistet ist, andererseits jedoch die Wirkstoffe bei/nach der Produktapplikation optimal zur Resorption verfügbar sind. Die transdermale Zubereitung muß also eine gewisse Wirkort-Sensibilität aufweisen, um ge­ zielt ihre Wirkstoffe verfügbar zu machen.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß eine transdermale Zubereitung gemäß Anspruch 1 zur Verfügung gestellt wird. Das Verfahren zur Herstellung der Zubereitung ist Gegen­ stand der Ansprüche 12 und 13.
Als Lösungsmittel kann zum Beispiel Dimethyl-Isosorbid (handelsübliche Kurzform: DMI, auch Arlasolve®/ICI) in verschiedenen Konzentrationsverhältnissen eingesetzt wer­ den. Diese Lösungsmittel sind aufgrund ihrer hydrophilen und lipophilen Eigenschaften in der Lage, sowohl hydrophile als auch lipophile Substanzen zu solubilisieren. Mit diesem wasserfreien Lösungsmittelsystem ist es zum Beispiel mög­ lich, wasserlösliches Vitamin C und fettlösliches Vitamin E in underivatisierter Form gleichzeitig in Lösung zu brin­ gen. DMI fungiert gleichzeitig auch als Penetrationsbe­ schleuniger, d. h. das Penetrationsvermögen eines oder meh­ rerer Wirkstoffe wird z. B. durch DMI gesteigert und somit die Wirkungseffektivität erhöht. Im Falle der Vitamin C/Vi­ tamin E-Wirkstoffkombination wird DMI zu 60 bis 70%, vor­ zugsweise 65% in der inerten Wirkstoffphase eingesetzt.
Als Wirkstoffe können rieben den Vitaminen A bis E z. B. auch Anti-Akne-Wirkstoffe (z. B. Acnacidol 101) eingesetzt wer­ den.
Als Trägermaterial dienen ultrafeine Mikrospheren aus z. B. Polyamid-6, Polyamid-12 oder Polymethylmethacrylat (PMMA), deren Partikelverteilung im Bereich zwischen 1 und 100 µm liegt und die aufgrund ihrer hohen Porosität über spezifi­ sche Oberflächen zwischen 30 bis 500 m2/g verfügen. Teil­ chen mit einem Durchmesser von z. B. 25 µm besitzen ca. 100000 Poren mit einem Porendurchmesser von 0,07 µm, wobei die Kapillarlänge ca. 1,2 km beträgt. 1 g dieser Teilchen besteht dementsprechend aus ca. 120 Mio. Einzelpartikeln mit einer Gesamtoberfläche von ca. 220 m2 und etwa 2 Bil­ lionen Poren.
Die erfindungsgemäß verwendeten Trägermaterialien können aufgrund der oben genannten Porositäts- und Kapillareigen­ schaften mit hohen Gewichtsanteilen hydrophiler und lipo­ philer Wirkstoffe (wie z. B. Vitamin C, Vitamin E oder Anti- Akne-Wirkstoffe) beladen werden.
Das Trägermaterial ist biologisch inert und wird bei der normaler. Hautreinigung bzw. der Abschilferung wie eine Hautschuppe wieder abgestoßen.
Die Beladung der Mikrospheren mit der Wirkstofflösung er­ folgt nur zwischen 75 bis 85%, vorzugsweise 80% des tat­ sächlich möglichen Beladungsgrades. Die restlichen 15 bis 25%, vorzugsweise 20% kapillarer Freiräume werden mit einer lipophilen, thermosensiblen Substanzmischung abgesättigt, die hinsichtlich des Schmelzpunktes auf die Temperatur des Wirkortes (Haut) eingestellt wird. Der Schmelzpunkt dieser Phase liegt zwischen 35 bis 40°C, vorzugsweise bei 37°C. Der Schmelzpunkt kann durch entsprechende Zuschläge an Fettalkoholen oder Fettsäure-Cetylestern hinsichtlich An­ schmelzverhalten auf die Bedürfnisse des Wirkortes einge­ stellt werden. Bei Hautkontakt zerfließt die thermosensible Wachsmischung durch den Temperatureinfluß sehr schnell und bildet ein sehr gut spreitendes und schnell einziehendes Öl.
Ferner sind auch hautresorptionsfähige Substanzen wie La­ nette, vorzugsweise Lanette N (Cetearyl-Alkohol + Cetearyl­ sulfat) zur Einstellung der Thermosensibilität sehr gut ge­ eignet.
Bis zu einem gewissen Zeitpunkt des Herstellungspozesses erfolgt lediglich die Absättigung freier Kapillarräume. Nach Überschreitung dieses Vorganges erfolgt ein echtes Kapillar-Coating, das bis zur Agglomeratbildung und Parti­ kelvergrößerung schreiten kann. Dieser Vorgang läßt sich für jedes Wirkstoffsystem individuell optimieren.
Die erfindungsgemäß verwendeten Trägermaterialien wirken somit als sensibler Träger des wirksamen Prinzips einer kosmetischen oder pharmazeutischen Endformulierung. Die Gesamtformel wird auf die speziellen Anforderungen abge­ stimmt. Geeignet sind Gele, Creme-Gele, tensidische Formu­ lierungen, aber auch klassische Emulsionen, soweit die Einarbeitung bei entsprechenden Temperaturen (unterhalb des Schmelzpunktes des Coating-Materials) erfolgen kann. Beson­ ders geeignet sind Formulierungen, die sich im Kalt/Kalt- Verfahren herstellen lassen.
In den nachfolgenden Beispielen werden die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten transdermalen Zubereitungen näher erläutert:
Beispiel 1
Herstellung einer Zubereitung enthaltend Vitamin C und Vitamin E:
1. Vitamin C-Stammlösung
1,2-Propylenglycol 50 Gew.-%
Glycerin 99,5% 40 Gew.-%
Ascorbinsäure 10 Gew.-%
2. Vitamin E-Stammlösung
Dimethyl Isosorbid (DMI) 90 Gew.-%
Vitamin E 10 Gew.-%
3. Wirkstoffphase
Vitamin C-Stammlösung 28,57 Gew.-%
Vitamin E-Stammlösung 71,43 Gew.-%
4. Wachsmischung
Fettsäurecetylester 25 Gew.-%
Heptansäurestearylester 75 Gew.-%
Zu 1:
In einem geeigneten Behälter mit Rühreinrichtung wird eine Mischung aus 5 Teilen 1,2-Propylenglycol und 4 Teilen Gly­ cerin 99,5% vorgelegt. Die feingepulverte Ascorbinsäure wird bei mittlerer Rührgeschwindigkeit zugefügt und voll­ ständig gelöst.
Zu 2:
In einem geeigneten Behälter mit Rühreinrichtung werden 9 Teile DMI vorgelegt und 1 Teil Vitamin E darin unter Rühren vollständig gelöst.
Zu 3:
In einem geeigneten Behälter mit Rühreinrichtung wird die unter Schritt 2 erhaltene Stammlösung vorgelegt und langsam und ohne ein Auftreten von Trübungen bei stetigem Rühren die Stammlösung aus Schritt 1 zudosiert.
Beladung der Trägerphase:
In einem geeigneten Hochleistungsmischer mit Mischeinrich­ tung und Messerkopf zur De-Agglomeration wird die benötigte Menge des Trägermaterials (Mikrospheren aus PMMA, Polyamid- 6 oder Polyamid-12) im Reaktorbehälter vorgelegt und bei höchster Mischer- und Messerkopfstufe intensiv bewegt. Die entsprechende Menge der Wirkstoffphase aus Schritt 3 wird in einem geeigneten, druckfesten Behälter mit Druckluft­ anschluß vorgelegt und über ein drucksicheres Zuleitungs­ system mit Sprühkopf in die intensive bewegte Trägerphase sehr langsam eingesprüht. Das Trägermaterial wird mit der Wirkstoffphase bis zu 80% seiner Aufnahmekapazität abgesät­ tigt.
Nach Beendigung dieses Beladungsvorganges liegt ein frei fließendes feines Pulver vor.
Thermosensitive Versiegelung der kapillaren Freiräume
Die für diesen Prozeß vorgesehene und auf die Temperaturbe­ dürfnisse des Wirkortes eingestellte Wachsmischung wird ca. 5 bis 10°C über den Schmelzpunkt erhitzt, um sicherzu­ stellen, daß die Mischung in flüssigem Zustand für die Kapillarabsättigung verfügbar ist. Die Versiegelung erfolgt direkt im Anschluß an Schritt 4, da durch den Energieein­ trag dieses Vorganges die Pulverphase auf ca. 40 bis 45°C aufgeheizt wird und dadurch ein frühzeitiges Erstarren der Wachsphase vermieden wird. Die flüssige Wachsphase wird in den druckfesten Behälter gefüllt und über das druckfeste Zuleitungssystem ebenfalls sehr langsam in die bei voller Mischer-/Messerkopfleistung bewegte Pulvermischung einge­ düst. Die Pulvermischung wird bis zur vollständigen Kapil­ larabsättigung mit dieser Wachsphase beladen.
Bis zu diesem Punkt ist das Pulver noch frei fließend. Wird diese Beladungsstufe überschritten, so kommt es zur Agglo­ meration. Diese kritische Beladungsgrenze muß für jedes Wirkstoffsystem individuell ausgestestet werden.
Beispiel 2
Herstellung einer Zubereitung mit einem Anti-Akne- Wirkstoff:
1. Herstellung der Wirkstoffphase
DMI 35 Gew.-%
Acnazidol 101 40 Gew.-%
Lauryl-PCA 25 Gew.-%
2. Versiegelung
Heptansäurestearylester 100 Gew.-%
3. Herstellung der Zubereitung
Cova-Beads LH 85 40 Gew.-%
Wirkstoffphase 48 Gew.-%
Versiegelung 12 Gew.-%
Die Herstellung der Zubereitung erfolgt analog zu Beispiel 1. Aufgrund der guten Lösungseigenschaften der Einzelkom­ ponenten ist hier jedoch nur eine Wirkstoffphase zu ferti­ gen.
In der anliegenden Fig. 1 ist der schematische Aufbau der Zubereitung dargestellt. Darin bedeutet
1 die Trägermatrix
2 die Membran
3 das Kapillarsystem.

Claims (13)

1. Transdermale Zubereitung bestehend aus einem biologisch inerten Trägermaterial in Form ultrafeiner, poröser Mi­ krospheren, deren Poren nur teilweise mit Wirkstoff(en), gelöst in Lösungsmittel(n) mit hydrophilen und lipophilen Lösungseigenschaften gefüllt sind, dadurch gekennzeichnet, daß die restlichen kapillaren Frei­ räume mit einer lipophilen, thermosensiblen Substanzmi­ schung abgesättigt sind.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die thermosensible Substanzmischung einen Schmelzpunkt von 35 bis 40°C besitzt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die thermosensible Substanzmischung hautresorbierbar ist.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die thermosensible Substanzmischung aus einem Wachs besteht.
5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Wirkstoffe Vitamine A bis E sind.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Lösungsmittel einen Penetrations­ beschleuniger enthält.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Trägermaterial Polyamid-6, Poly­ amid-12 oder PMMA ist.
8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Trägermaterial eine Partikelvertei­ lung zwischen 1 µm und 100 µm aufweist.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel im Trägermaterial eine spezifische Oberfläche zwischen 30 bis 500 m2/g aufweisen.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Absättigung der kapillaren Freiräume im Trägermaterial mit der lipophilen, thermosensiblen Sub­ stanzmischung etwa 20% beträgt.
11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie in Gele, Creme-Gele, tensidische Formulierungen oder Emulsionen eingearbeitet sind.
12. Verfahren zur Herstellung einer transdermalen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die porösen Mikrospheren nur teilweise mit den Wirk­ stoff(en), gelöst in Lösungsmittel(n) mit hydrophilen und lipophilen Lösungseigenschaften beladen und die restlichen kapillaren Freiräume der Mikrospheren mit einer lipophilen, thermosensiblen Substanzmischung abgesättigt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die thermosensible Substanzmischung auf die Temperatur des Wirkortes (Haut) eingestellt wird.
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US5208038A (en) * 1989-12-08 1993-05-04 Dow Corning Corporation Coacervated highly absorptive polymers

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