JP2561714B2 - 合成メラニン凝集体 - Google Patents

合成メラニン凝集体

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 概括的には、本発明は紫外線を吸収し得る組成物、そ
れらの製造、およびそれらの日焼け止め剤としての使用
に関する。より具体的には、本発明はポリマー粒子マト
リックス中に取込まれたメラニン色素の状態で存在する
合成メラニン凝集体に関する。
ヒトの皮膚への直射日光の有害作用に関する関心が高
まるにつれて、多数の紫外線吸収物質が同定されそして
開発されて、局所的な日焼け止めに使用されてきた。一
般に、これらの物質は、紫外線領域における輻射線を吸
収し、そして一方では吸収したエネルギーを再放出する
ことにより機能し、有害な輻射線スペクトルを減少させ
る。
一般に効果的であるとは言え、現在普及品として使用
されている日焼け止め物質の殆んどは、使用に際して多
くの欠点に我慢する必要がある。具体的には、殆んどの
日焼け止め物質は大部分が非常に油っこく、そして適当
な製品に成形することが困難である。かかる日焼け止め
物質はまた、日焼け止め剤を含ませるものとして望まれ
る化粧品の他の成分と適合しない可能性がある。さら
に、多くの日焼け止め剤は、強い臭気を有し、市場に受
け入れられる製品を調製するために芳香剤を添加する必
要性があるのが普通である。さらにまた、有効な日焼け
止め剤でさえも紫外線スペクトルのほんの限定された領
域のみに対して皮膚を保護することを保証し、こすり合
わせるかまたは皮内浸透により皮膚から簡単に消失して
しまう。最後に、多くの広範に使用できる日焼け止め物
質は、皮膚を通して吸収される場合に毒性作用を示す可
能性がある。
これらの理由で、広範で多様な日焼け止め剤および化
粧品の活性成分として、別の紫外線吸収物質の提供およ
び利用が望まれるに相違ない。特に、浸透性でなくかつ
皮膚から容易に消失しないであろう紫外線吸収物質の同
定および提供が望まれるであろう。その上、たとえ開口
した傷で覆われた皮膚に適用した場合でも、かかる物質
が無毒であるならばさらに好ましいであろう。かかる日
焼け止め剤は、ほとんど無臭性であり、多様な日焼け止
め製品、および化粧品に適合性であるはずである。
メラニンは、種々の野菜（マッシュルーム）、動物界
（イカ、タコ等）そして非常に重要なことにはヒトの皮
膚に自生することが見い出される広範なスペクトルの紫
外線吸収性有機ポリマーの主要な部類に属するものであ
る。これらは、Ｌ−チロシンのＬ−3,4−ジヒドロキシ
フェニルアラニン（通常、Ｌ−ドパと称される）への酵
素転化を介して表皮で形成される。文献周知の生物学的
経路を通してＬ−ドパはさらにメラニンへ転化される。
ヒトの皮膚で産生されるメラニンの主な種類は、真性メ
ラニンであり、黒褐色であり、そして主にチロシンから
誘導される単位から成ることを特徴とする。
日焼け止め組成物における紫外線吸収物質としてのメ
ラニンの使用は、前述の数多くの望ましい特性を示すで
あろう。メラニンは天然物であり、そして非常に高濃度
で皮膚に用いた場合でさえも実質的に無毒性である。メ
ラニンは、我慢できない臭気に無縁であり、かつ基本的
な日焼け止め剤および化粧品をも含む多種多様な製剤に
適合性を示す。最後に、メラニンは揮発性を示さず、蒸
発または浸透を通して皮膚から消失することがないであ
ろう。
しかし残念ながら、メラニンを通常の担体および媒
体、例えばローション、クリーム、軟膏、および粉末な
どに取り込んだ場合、中性pHにおけるメラニンの不溶性
のため、それらを一時的な日焼け止め製品または化粧品
に取り込ませた場合でさえも紫外線の照射に対する防護
作用を示すことは見い出されていない。
かかる理由で、皮膚に局所的に適用した場合に、紫外
線を対して高い水準の防護を示すメラニン色素を取り込
むための適当な担体または媒体を提供することが望まれ
るであろう。特に、かかる組成物がメラニンに期待され
る他の利点、すなわち、無毒性、多種多様な製品との適
合性、および臭気からの解放などを維持するならば好ま
しいであろう。
〔従来の技術〕
米国特許第3,698,852号明細書は、フェニルアミンと
ジヒドロキシフェニルアラニンまたはジヒドロキシフェ
ニルグリシンの少くとも１種との、アルカリ条件下の反
応により製造される毛髪染料剤を公表する。米国特許第
4,021,538号明細書は、着色を促進する条件下でドパエ
ステルを処理することにより毛髪および皮膚の人工色素
形成を公表する。米国特許第4,515,773号明細書は、適
当な染料前駆体、例えばチロシン、またＬ−ドパなどを
チロシナーゼとの組み合わせとして含有する日焼け組成
物を公表する。チロシナーゼは、皮膚上で前駆体のメラ
ニン様染料への転化を促進して日焼け状態を生じさせ
る。オーストラリア特許出願第557,482号明細書は、特
殊なドパ誘導体を含んでなる日焼け用組成物を公表す
る。
〔発明の概要〕
本発明の新規メラニン組成物（メラニン集合体、メラ
ニン・ビーズ、またはメラニン粒子とも称する）は、ポ
リマー粒子のマトリックスにより特定されている細高網
目構造内部に取り込まれているメラニン色素を含んでな
る。驚くべきことに、ポリマー粒子マトリックス内への
メラニン色素の取り込みは、紫外線吸収に対するメラニ
ンの効能を高め、そのためかかる組成物は、皮膚へ局所
的に用いた場合に太陽光線から皮膚を十分保護する。か
かる組成物はまた、無毒性であり多種多様な製剤に適合
性であり、さらに実質的に無臭でもある。
本発明のポリマー粒子マトリックスは、メラニン色素
を含有する内部細孔の網目構造によりそれぞれ特定され
ている多数のポリマー粒子を含んでなる。本ビーズの特
性は臨界的でなく、硬質および弾性球状物および非球状
物、非崩壊性および腐食性、ならびに開口および閉口細
孔粒子のすべてが適する。好ましい態様のポリマー粒子
としては、少なくとも10％、より一般的には約20％〜80
％の範囲内にある架橋密度を有する潰れないビーズが挙
げられる。平均ビーズ径は、約５μｍ〜100μｍ、通常
約10μｍ〜40μｍの範囲内にある。
好都合なことに、本発明に使用し得るポリマー・ビー
ズは、ポロージェン（porgen）を含む混和しない相内で
の適当なモノマーの懸濁重合により調製してもよい。一
般に、モノマーおよびポロージェンを初ず一緒に混合
し、次いで得られる混合物を不混和相（通常水相）中で
懸濁する。次に、不混和相を激しく攪拌してモノマー混
合物の油滴を形成し、モノマー混合物の重合を開始して
目的のビーズを形成する。ビーズが形成されたなら、適
当なメラニン前駆体の細孔内での酸化および重合により
メラニンに誘導するか、あるいは適当なメラニン溶液ま
たは適当な媒体もしくは担体中に均一に分布されたメラ
ニン分散物を吸収させることによりメラニン色素を導入
してもよい。得られるメラニン・ビーズは乾燥粉末であ
り、このものは単独で使用することができるし、あるい
はさらに一次的な日焼け止め製品または化粧品に混入し
てもよい。
〔具体的な態様の説明〕
本発明によれば、ポリマー粒子マトリックスに含まれ
るメラニン凝集体は、日焼け止め組成物として局所的に
使用される。より具体的には、適当な媒体との組み合わ
せによるか、または種々の化粧品に混入することができ
る粉末からなる個々のポリマー粒子内にメラニン色素が
取り込まれている。
一般的にこの色素は、普通の使用ではポリマー粒子か
ら放出されない。すなわち、皮膚に適用した場合、粒子
中の色素の凝集体であるにもかかわらず本発明に従う紫
外線吸収作用を示す。
ポリマー粒子の特性は臨界的でなく、多種多様な適す
るポリマー粒子やかかる粒子の製造方法が、科学文献お
よび特許文献に記載されている。粒子は、一般に、メラ
ニン色素を取り入れそして維持することが可能な内部細
孔網目構造物と定義し得るであろう。より詳細には後述
するように、メラニン色素は吸収により細孔網目構造に
取り込でもよいし、またその内部で重合してもよい。別
法として、周知のマイクロカプセル化法により適当な粒
子を調製することも可能であるし、またポリマー粉末を
メラニンと融解して目的の凝集体を形成することもでき
る。
ポリマー端子は、硬質または弾性、球状または非球
状、非崩壊性または崩壊性、および開口細孔または閉口
細孔のいずれであってもよい。硬質ビーズの調製は、以
下に詳細に説明するが、一方弾性粒子（ヒドロゲル）の
調製は、多数の文献、例えばKirk−Othmer,Encyclopedi
a of Chemical Technology、第３版、John Wiley＆Son
s、15巻、656〜675頁（1981）、ならびに米国特許第4,0
58,491号、同4,060,678号および同4,071,508号明細書に
記載されている。粒子の殆んどの製造方法は、球状ビー
ズをもたらすが、ビーズが非球状非対称および／または
不規則な形状寸法を有するものも、それが下記に示す必
要な物理的パラメータに合致する限り、使用することが
できる。粒子は、一般に非崩壊性であるが、それらが所
定の時間、具体的には少なくとも３時間、より好ましく
は少なくとも６時間皮膚上に持続され得る限り崩壊性の
粒子であってもよい。最後に、取り込まれたメラニンは
放出傾向を示さない（たとえある程度の放出が許容され
得るとしても）ので、粒子が開口形状をとることも問題
でない。従って、開口細孔粒子は、細孔の開口部を密封
してもよいし、非細孔構造、例えばマイクロカプセル化
メラニンおよび融解ポリマー・メラニン粒子を用いても
よい。
ポリマー粒子は、中性であるか、または陽性もしくは
陰性の電荷を帯びていてもよい。
陽性荷電（陽イオン性）ポリマーは、陽イオン性ポリ
マーがケラチンタンパク、例えば毛髪および角質層に粘
着するので洗い流される傾向を抑制するのに好ましい。
他方、これらの陽イオン性粒子は、石ケンが陰性に荷電
していることから、石ケンで、次いで水洗により容易に
除去でき、その結果、該粒子の陽荷電は中和される。親
水性または疎水性ポリマーは、それぞれ媒体の特性およ
び目的とする製品の属性に応じて使用することができ
る。
適切なポリマー粒子は、好ましくない反応を容易に引
き起こさず、広範なpH範囲で安定であり、かつ緩和な酸
化や還元に抵抗を示すであろう。該粒子は、高温で安定
であり、そして比較的長い保存期間を有するものであら
ねばならない。ポリマー粒子にとって好ましい物理的パ
ラメーターは次のようなものである。
広範の範囲 好ましい範囲 粒子径 5−100μｍ 10−40μｍ 粒子密度 0.4−2.0g/cc 0.6−1.5g/cc 細孔容積 0.1−2.0cc/g 0.3−1.0cc/g 細孔の直径 0.001−3 μm 0.003−1 μｍ 表面積 1−500m2/g 20−200m2/g これらの粒子は、天然ポリマー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、セルロース・アセテート・フタレー
ト、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビノガ
ラクタン、ニトロセルロース、プロピルヒドロキシセル
ロースおよびサクシニル化ゼラチン、ならびに合成ポリ
マー、例えばポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポ
リエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリ尿素、エ
ポキシ、エチレン−酢酸ビニル・コポリマー、塩化ポリ
ビニリデン、塩化ポリビニル、ポリアクリレート、ポリ
アクリロニトリル、塩化ポリエチレン、アセタール・コ
ポリマー、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリ
（ｐ−キシレン）、ポリメチルメタクリレートを含む多
種多様なポリマーから調製することができる。
本発明の好ましいポリマー粒子マトリックスは、実質
的に潰れない細孔構造を有する硬質ポリマー・ビーズを
含んでなる。すなわち、本発明のビーズは、ポロージェ
ン（後述する本ビーズの調製に使用される）を抜き取
り、そして細孔が空になった後でさえも、それらの内部
細孔構造が実質的に維持されるであろう。かかるビーズ
は、硬質でない材料に比し、機械的に安定であり、安定
性の低い材料では破壊または損傷をもたらされる可能性
のあるかなり過酷な条件下で製造、加工および取扱うこ
とができる。より重要なことは、潰れない細孔は、より
詳細に後述するようなメラニン前駆体またはメラニン色
素の分散物の取り込みを容易にする。
本発明の硬質ポリマー・ビーズは、前もって選んだ１
以上のモノマーの重合および架橋反応で形成され、重合
中のポロージェンの存在によりもたらされる実質的に潰
れない網目構造の細孔を有する分子構造を形成する。モ
ノマーの少なくとも１つは、ポリエチレン系の不飽和化
合物であり、そして一般にモノエチレン系の不飽和コ・
モノマーを含む。次に、架橋度は、より詳細については
後述するように、モノエチレン系不飽和モノマーとポリ
エチレン系不飽和モノマーの割合を調製することにより
制御することができる。メラニン色素が細孔内に取り込
まれると、より詳細については後述するように、局所適
用のための紫外線防護組成物としての機能をメラニン凝
集体にもたらす。
本発明の硬質ポリマー・ビーズは、10％を超える架橋
度を有し、一般的には約20％〜80％の架橋度を、より一
般的には約25％〜60％の架橋度を、さらに典型的には約
45％〜55％の架橋度を有する。架橋度の計算また理論パ
ーセントは、ポリエチレン系不飽和モノマー（またはモ
ノマー類）の重量を、ポリエチレン系不飽和モノマーと
モノエチレン系不飽和モノマーとを含む総モノマー重量
で割った値として定義される。
好ましいポリマービーズは、液−液系における懸濁重
合により製造するのが有利である。一般に、モノマー、
重合触媒（使用されるならば）および水と混和しないが
モノマーと十分に混和することを除き不活性な液体ポロ
ージェンとを含有する溶液を調製する。次に、この溶液
を、一般に懸濁を促進するために界面活性剤や分散剤の
ような添加剤を含ませた水溶液中で懸濁せしめる。懸濁
液が所期の大きさの分離した油滴となれば、重合反応を
実施する（具体的には、温度を高めるか、または放射線
照射により反応試薬を活性化することによる）。重合か
完結したならば、得られる硬質ビーズ懸濁液から回収す
る。この時点のビーズは、固体の多孔質構造を有し、こ
のポリマーは不活性な水と混和しない液体を取り込んで
形成されているので細孔網目構造を形成する。従って、
液体ポロージェンは「細孔形成剤」として機能し、形成
したビーズの細孔を埋める。
ポロージェンとして適する材料は、次の基準に合致す
る液状物質であろう。
（１）それらは、モノマー混合物と完全に混和するか、
または少量の水と混和しない溶媒の添加により完全に混
和し得るものである。
（２）それらは、水と混和しないか、またはほんのわず
か溶解するにすぎないものである。
（３）それらは、モノマーに対して不活性であり、かつ
使用されるいずれかの重合触媒と接触する場合および重
合を誘発するのに必要ないずれかの条件（例えば、加熱
および放射線照射）に付した場合に安定であること。そ
して、 （４）それらは、重合が完結したならばポリマー・ビー
ズから容易に抽出されるものであること。
適当なポロージェンは、広範な物質、特に付活性な非
極性有機溶媒を包含する。最も好ましい例のいくつかに
は、アルカン、シクロアルカンおよび芳香族が挙げられ
る。かかる溶媒の具体例としては、炭素原子数５〜12の
アルカン、炭素原子５〜８の直鎖または分枝シクロアル
カン、ベンゼンならびにトルエンおよびキシレンのよう
なアルキル置換ベンゼンが挙げられる。ポロージェンの
抽出は、溶媒抽出、蒸発、または類似の常法により実施
することができる。ポロージェン抽出工程は、目的の活
性物質を浸み込ませる前に重合構造物から不要な種の除
去を実施しておく。かかる不要な種としては、未反応モ
ノマー、残存触媒ならびにビーズ表面上に残存する界面
活性剤および／または分散剤が挙げられる。
ポロージェンの抽出は、ポロージェンおよび他の存在
すると種との組み合せにおけるその態様の化学的性質に
応じて、種々の方法で実施することができる。例えば、
濾過、好ましくは真空装置（例えば、ブーフナー濾斗）
を用いることにより懸濁液からビーズを回収することが
できる。
次に、ビーズを適当な溶媒で洗浄してポリマーに結合
していない有機種、例えば水相からビーズ表面に移動し
ている界面活性剤、未反応モノマーおよび残存触媒なら
びにポロージェンそのものを除去する。かかる溶媒の例
としては、イソプロパノール単独かまたはその水溶液が
挙げられる。洗浄が終われば、溶媒そのものは乾燥、好
ましくは減圧下の乾燥により除去される。
ある場合には、すなわち、ポロージェン、未反応モノ
マーおよび水の共沸混合物を形成せしめるような抽出の
別法を使用することができる。この場合には、水蒸気蒸
留がビーズからポロージェンの抽出方法として効果的で
ある。次いで、このものを再度減圧下で乾燥してもよ
い。
ビーズが乾燥され、ポロージェンや不要な有機物質が
取り除かれたならば、その場所での酸化からまたは適当
な溶媒中のメラニン分散液の吸収により個々のビーズの
内部細孔網目構造中にメラニン色素を導入する。メラニ
ン色素を導入するこれらの方法は、より詳細には後述す
る予定である。
ポリマー供給系のビーズ調製において使用される重合
方法を改良して、ビーズの多孔性および粒子径とも制御
することができる。粒子径は、攪拌の程度により容易に
制御され、すなわち、より過激な攪拌により小さな油滴
が生じ、従って小さなポリマー・ビーズをもたらす。他
方、細孔直径および細孔容積は、架橋密度により容易に
制御される。多孔性は、使用する架橋モノマー量を増加
するか、もしくはモノマー混合物中のポロージェンの濃
度を上昇するか、またはこれらの両者により高められ
る。ビーズの表面積の増大も多孔性の増大をもたらし、
従ってビーズ中に保持されるメラニン色素の重量パーセ
ントを高める。ビーズ径もまた、混和しない相における
分散剤の濃度に影響を受ける。
本発明のポリマー供給系のビーズ径は、約５〜100ミ
クロンの範囲内にある。ビーズの平均径は、約５ミクロ
ンから約70ミクロン未満の範囲内にあるのが好ましく、
特に約10〜約40ミクロンにあるのが好ましい。10〜40ミ
クロンの直径を有するビーズは、皮膚に局所的に適用し
た場合でも、好ましい美感を示すことが見い出された。
ビーズ内の細孔の大きさは、非常に広範なものであり
得、最適な大きさは使用されるポリマーの化学的特性な
らびに活性物質の拡散特性に左右される。従って、総合
的な処方に対する最も望ましい性質を得るには、それぞ
れの系でそれぞれの最適範囲の細孔容積分布が必要とさ
れるであろう。しかしながら、約0.1〜約2.0cc/g、好ま
しくは約0.3〜約1.0cc/gの範囲内の総細孔容積；約１〜
約500m2/g、好ましくは約20〜約200m2/gの範囲内の細孔
表面積；約0.001〜約3.0ミクロン、好ましくは約0.003
〜約1.0ミクロンの平均細孔直径を有することにより、
最上の結果が一般に得られる。前記の細孔の大きさおよ
び細孔直径は常法の測定方法および表示方法に従い、窒
素または水銀多孔度測定方法のような手段を用いて測定
され、円筒形の細孔モデルに基づくものである。
本発明の架橋ポリマー・ビーズでは、ポリエチレン系
不飽和モノマー（すなわち、これらは少なくとも２つの
不飽和部位を有する）を重合させるか、または１以上の
ポリエチレン系不飽和モノマーの存在下でモノエチンレ
ン系不飽和モノマーを重合させるかのいずれかが必要で
ある。後者の場合には、モノエチレン系不飽和モノマー
とポリエチレン系不飽和モノマーの相対量を調整するこ
とにより架橋度を制御することができる。
本発明のポリマー供給系で製造されるポリマー・ビー
ズのために適するモノエチレン系不飽和モノマーとして
は、エチレン、プロピレン、イソブチレ、ジイソブチレ
ン、スチレン、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエ
ン、およびジシクロペンタジン；メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、アミル、ヘキシル、オクチル、エチルヘキシル、
デシル、ドデシル、シクロヘキル、イソボルニル、フェ
ニル、ベンジル、アルキルフェニル、エトキシメチル、
エトシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、
プロポキシエチル、プロポキシプロピル、エトキシフェ
ニル、エトキシベンジル、およびエトキシシクロヘキシ
ルエステルを包含するアクリル酸およびメタクリル酸エ
ステル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル
およびラウリン酸ビニルを包含するビニルエステル；な
らびにビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、
ビニルプロピルエーテルおよびビニルイソブチルエーテ
ルを包含するビニルエーテル等が挙げられる。
ポリエチレン系不飽和モノマーが有するただ１つの不
飽和基のみを介して通常反応するもの、例えばイソプロ
ピレン、ブタジエンおよびクロロプレンもモノエチレン
系不飽和モノマー成分の一部として使用することができ
る。
かかるポリマー・ビーズを製造するのに適するポリエ
チレン系不飽和架橋性モノマーとしては、フタル酸ジア
リル、ジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル
酸エチレングリコール、トリメタクリル酸トリメチルプ
ロパン、ジビニルスルホン；エチレングリコール、グリ
セロール、ペンタエリトリトール、ジエチレングリコー
ル、グリコールのモノチオ誘導体、グリコールのジチオ
誘導体、およびレゾルシノールのポリビニルおよびポリ
アリルエーテル；ジビニルケトン、ジビニルスルフィ
ド、アクリル酸アリル、マレイン酸ジアリル、フマール
酸ジアリル、コハク酸ジアリル、炭酸ジアリル、マロン
酸ジアリル、シュウ酸ジアリル、アジピン酸ジアリル、
セバチン酸ジアリル、セバチン酸ジビニル、酒石酸ジア
リル、ケイ酸ジアリル、トリカルバリル酸トリアリル、
アコニチン酸トリアリル、クエン酸トリアリル、リン酸
トリアリル、ジビニルナフタレン、ジビニルベンゼン、
トリビニルベンゼン；ベンゼン骨核上に１〜２個の炭素
原子を有する１〜４個のアルキル基が置換したアルキル
ジビニルベンゼン；ベンゼン骨核上に１〜２個の炭素原
子を有する１〜３のアルキル基が置換したアルキルトリ
ビニルベンゼン；トリビニルナフタレンならびにポリビ
ニルアントラセンが挙げられる。
本発明の特に好ましいポリマー供給系は、メタクリル
酸メチルとメタクリル酸エチレングリコールの共重合に
より形成される。一般的に、メタクリル酸メチルは、モ
ノマー混合物の約10〜80％、より一般的にはモノマー混
合物の約20〜60％、典型的にはモノマー混合物の約45〜
55％であって、該混合物の残余をジメタクリル酸エチレ
ングリコールが占める。
本発明のポリマー粒子マトリックスに取り込むのに適
するメラニンとしては、ヒトの皮膚、毛髪、網膜および
その他の場合、ならびに他の種々の有機体において天然
に生じるインドール5,6−キノンおよび5,6−ジヒドロキ
シインドール２−カルボン酸の多種多様な黒褐色および
赤褐色ポリマーのいずれかが挙げられる。具体的には、
主にチロシン誘導単位からなる真性メラニンおよびチロ
シン誘導単位にシステイン誘導単位が付加したものから
なるフェロメラニンが挙げられる。
メラニン色素は天然物または合成物であってもよく、
天然色素としては、植物および動物源、例えばヤリイ
カ、タコ、マッシュルーム、およびマイカ等から抽出さ
れるものが挙げられる。また、メラニンは供給業者、例
えばシグマ化学（Sigma Chemical Co.）Ｋ＆K レアー・
アンド・ファイン・ケミカルズ（Rare and Fine Chemic
als）から購入することができる。
次に、マイカ（Sepia Officanalis）からのメラニン
の抽出方法を例示する。10匹のマイカの墨袋を切開して
粗メラニン100gを得、次いで蒸留水で洗浄した（３×10
0ml）。それぞれの洗浄後、遠心（200×ｇ、30分）でメ
ラニンを採取した。次に、メラニン粒状物を8Mの尿素80
0ml中で24時間攪拌してメラノソームを除去する。この
メラニン懸濁液を22,000×ｇで100分間遠心し、次いで
蒸留水で洗浄した（５×400ml）。このペレットを50％
DMF水溶液（５×400ml）を用いて、洗液に由来するUVの
ベースラインが一定になるまで洗浄した。最後に、ペレ
ットをアセトンで洗浄（３×400ml）し、次いで空気乾
燥した。
合成メラニンは、詳細については後述するごとく適当
な出発原料の酵素変換により製造することができる。メ
ラニンは、多孔性粒子内で形成するか、またはその後に
多孔性粒子内への吸収に供することができる。
限定されるものではないが、適当なメラニン前駆体と
しては、チロシン、3,4−ジヒドロキシフェニルアラニ
ン（ドパ）、ｍ−アミノフェノール、ｏ−アミノフェノ
ール、ｐ−アミノフェノール、４−アミノカテコール、
２−ヒドロキシ−1,4−ナフタキノン（ヘンナ）、４−
メチルカテコール、3,4−ジヒドロキシベンジルアミ
ン、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、1,2−ジヒドロキシナ
フタレン、没食子酸、レゾルシン、２−クロロアニリ
ン、ｐ−クロロアニソール、２−アミノ−ｐ−クレゾー
ル、4,5−ジヒドロキシナフタレン−2,7−ジスルホン
酸、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール
および本発明のポリマー粒子マトリックス中に取り込ん
だ場合に、紫外線を吸収し得る淡褐色、褐色、または黒
色のメラニン様化合物に酸化され得る他の関連物質が挙
げられる。前駆体類の組み合わせもまた使用することが
できる。
メラニン前駆体を水溶液に溶解し、場合により完全な
溶液となるまで加熱してもよい。適当量の酵素チロシナ
ーゼ（EC 1.14.18.1）を、メラニン前駆体を添加する前
か、または後に溶液に加える。チロシナーゼの濃度は臨
界的でなく、典型的には約50〜約5000U/mlの範囲内で使
用される。溶液は、酢酸、リン酸または他の適当な緩衝
液で緩衝し、pH約３〜10、好ましくは約５〜８、より好
ましくは約７に調整する。メラニン様色素は、酵素の不
存在下であってさえも必要な時間前躯体溶液を通して酵
素を泡立てるだけで適当な前駆体から得ることができ
る。
その場での（in situ）重合反応では、メラニン前駆
体およびチロシナーゼの溶液を乾燥ポリマーマトリック
ス粒子と適当量、一般に重量比で約3:1〜1:3（粒子：前
駆体溶液）、より好ましくは約2:1〜1:2（粒子：前駆体
溶液）で配合される。このビーズと前駆体溶液の混合物
を攪拌して前駆体溶液をポリマー粒子の内部細孔内に吸
収させる。次に、典型的には前駆体の酸化および重合で
目的のメラニンが生ずるために十分な時間、混合物をほ
ぼ室温に維持する。かかるその場でのメラニン形成を用
いると、最終生成物中の約0.2〜3.5重量％の範囲内のメ
ラニン濃度が、１回の酸化工程で達成され得る。約20〜
30重量％のメラニン濃度は、複数回のその場での合成工
程により達成することができる。
好ましくは、アルカリ性水溶液、典型的には、pH約８
〜14の範囲、一般的には約９〜13の範囲、より一般的に
は約11〜12の範囲内で前駆体を溶解することによりメラ
ニン前駆体の濃度を高めてもよい。また、アルカリ性溶
液は、前駆体の完全な溶解を惹起するために加熱しても
よい。酸化剤、例えば過硫酸アンモニウム、塩化第二
鉄、過塩素酸マグネシウム、および過安息香酸等の適当
量を添加して、一定のメラニン前駆体の酸化を促進して
もよい。この方法では、１回の酸化工程で約0.5〜10％
の範囲内にあるメラニン濃度が達成でき、複数回酸化工
程で約30〜40％の範囲内にあるメラニン濃度を達成する
ことができる。
また、適当な担体または媒体中のメラニン色素の粒子
内への吸収により、メラニン色素を本発明のポリマー粒
子内に取り込ませることもできる。メラニンは、細かく
裂いたメラニン粒子の分散液または適当な溶媒中に溶解
して存在するメラニンとして粒子に取り込ませることが
できる。メラニン色素は、通常細かく裂いた粉末、典型
的には約0.01〜0.1ミクロンの粒子サイズを有する形状
で得られる。不溶性粉末を導入する場合には、大きな粒
子は所定の範囲内のサイズに減小させねばならない。こ
のように大きな粒子は、ポリマー粒子の細孔内へ一般に
拡散することも吸収することもできない。
メラニン色素粉末は、水性緩衝液のような適当な担体
または媒体に分散することができる。その後、この分散
液を接触吸収によりポリマー粒子内に吸収させ、次いで
乾燥して担体または媒体を蒸発させる。最終組成物当た
り約３〜６重量％のメラニン量を１回の吸収工程で導入
することができる。30〜40重量％という高いメラニン色
素の重量濃度が複数回の吸収工程で達成され得る。
好ましくは、溶解したメラニンを粒子内に吸収させ、
次いで沈殿させて目的のメラニン凝集体を形成する。ま
ず最初にメラニンを適当な溶媒、例えば1Nのアンモニア
溶液に溶解し、次いで溶解したメラニンをビーズの多孔
性網目構造内に吸収させる。次に、吸収した溶液のpHを
約4.0に調整することによりに固体のメラニンが沈殿し
てくる。その後、洗浄してすべての痕跡アンモニアを除
去し、次いで乾燥して本発明の目的とする粉末製品を調
製する。
本発明のメラニン凝集体組成物は、前述したとおり皮
膚に局所的に適用した場合、美感的に快い気持を持ち得
る乾燥粉末である。本発明のメラニン組成物は、そのま
ま使用してもよいし、そして粉末としてまたは適当な担
体基材に配合して一次的な日焼け止め製品として適用し
てもよい。他方、メラニン組成物は、他の化粧品、例え
ばスキンクリーム、フェイスクリーム、ボディクリー
ム、ファンデーションクリームおよびメークアップ・パ
ウダーのような装飾用化粧品、リップステック、リップ
バルムならびに養毛剤等に配合してもよく、そしてこの
場合には、これらの製品中の他の活性物質と一般に相互
作用をしないであろう。
次に実施例は、本発明を限定するものでなく、本発明
を具体的に説明するために提供される。
〔実施例〕
材料および方法 例1.スチレンおよびジビニルベンゼンからコ・ポリマー
の製造 可変速モーターにより駆動される攪拌器、還流冷却
器、温度計および窒素送込管を装備した２の４つ口は
口反応フラスコを設置した。常時、反応フラスコを通し
てゆるやかな窒素流を維持した。脱イオン水350部、ア
ラビアガム1.8部、およびリグノスルホン酸ナトリウム
（Marasperse N−22,Reed Lignin,Inc.から入手でき
る）1.8部から水相を調製してフラスコに添加し、次い
でスチレン39.65部、市販のジビニルベンゼン（55.6％
のジビニルベンゼン、42.3％のエチルビニルベンゼン）
47.60部、ヘプタン71.35部および過酸化ベンゾイル（70
％の活性成分および30％の水）2.2部から調製した有機
相を、激しく攪拌（攪拌速度約950rpm）しながら水相に
分散せしめ、光学顕微鏡で油滴サンプルを視覚的に観測
した場合に約60ミクロン以下の平均油滴直径を有する多
数の油滴を得た。
次に、反応混合物を約75℃に加熱し、その温度に10時
間維持して細孔内にヘプタンを取り込んでいる架橋スチ
レン／ジビニルベンゼンのコ・ポリマー多孔性ビーズを
製造した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過
により得られたポリマー・ビーズを集め、脱イオン水10
00部で、次いでアセトン1000部でそれぞれ３度洗浄した
後、真空乾燥器中で24時間80℃にて乾燥した。
精製ビーズの理論上の架橋密度の計算値は、30.3％で
あった。この密度は、ジビニルベンゼンの重量（47.6
g）にその純度（0.556）を掛けて純粋なジビニルベンゼ
ンの重量を得て、この値を次にモノマーの総重量（87.2
5g）で割ることにより算出した。
B.E.T.窒素多点分析で測定した場合に、精製ビーズサ
ンプルの表面積は、146.2m2/gであり、そして水銀多孔
性測定法で測定した場合の細孔容積は、0.99ml/gであっ
た。
例2. メタクリル酸メチルおよびジメタクリル酸メチレ
ングリコールからコ・ポリマー・ビーズの製造 前述したように装備した２の口付き反応フラスコを
排気し、窒素を充填させた。脱イオン水450部、アラビ
アガム４部、およびリグノスルホン酸ナトリウム４部か
ら調製した水相をフラスコに添加し、次いでメタクリル
酸メチル52部、ジメタクリル酸エチレングリコール78
部、過酸化ベンゾイル（水中70％）1.5部、およびトル
エン150部から有機溶液を調製し、激しく攪拌（攪拌速
度約900rpm）しながら水相に有機相を分散せしめ、分散
剤により安定化されている油滴サンプルを視覚的に観察
したところ約60ミクロン以下の平均油滴サイズを有する
多数の油滴を得た。
反応中2ml/分の窒素流を維持しながら、反応混合物を
65℃で１時間加熱し、次いで75℃に約７時間維持し、細
孔内にトルエンを取り込んでいる架橋メタクリル酸メチ
ル／ジメタクリル酸エチレングリコールのコ・ポリマー
多孔性ビーズを製造した。その後、反応混合物を冷却
し、濾過によりビーズを集め、脱イオン水1000部で、次
いでアセトン1000部でそれぞれ３度洗浄した後、真空乾
燥器中で約24時間80℃にて乾燥した。
精製ビーズの理論上の架橋密度の計算値は、60％であ
った。この値は、ジメタクリル酸エチレングリコールの
重量（78g）を総モノマー重量（130g）で割って算出し
た。
前記のように測定した。サンプルの表面積は、180.59
m2/gであり、細孔容積は0.684ml/gであった。
例3. チロシナーゼ触媒によるＬ−ドパからメラニンの
細孔内における合成 Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドパ）25mg
を50mMのリン酸水素−カリウム（KH2PO4）10mlに添加
し、このものを水酸化ナトリウム（NaOH）で予めpH7.0
に調整した。混合物を約50℃に加熱し、溶液になるまで
攪拌した。この溶液にチロシナーゼ1mgを溶解した。ド
パ−チロシナーゼ溶液4mlに乾燥メタクリル酸エステル
のコ・ポリマー・ビーズ6gを添加した。同様にドパ−チ
ロシナーゼ溶液4mlに乾燥スチレンのコ・ポリマー・ビ
ーズ6gを添加した。この溶液をスパーテルまたは他の攪
拌装置を用いて手動的に攪拌することにより、それぞれ
を完全に乾燥ビーズ内に分布させそして吸収させた。
この混合物を加湿雰囲気下、18時間室温に放置した
後、80℃にて６時間乾燥した。
例4. チロシナーゼ触媒によるＬ−ドパおよびシステイ
ンからのメラニンの細孔内における合成 前述のように調製したリン酸カリウム溶液25mlにＬ−
ドパ50mgを溶解した。前述のように調製したリン酸カリ
ウム溶液25mlにＬ−システイン30mgを溶解した。前述の
ように調製したリン酸カリウム溶液10mlにチロシナーゼ
1mgを溶解した。
ドパ溶液3.75mlをシステイン溶液0.25mlと混合した。
この混合液にチロシナーゼ溶液0.5mlを添加した。メタ
クリル酸エステルまたはスチレン組成物のそれぞれの乾
燥ビーズ6gを、ドパーシステイン−チロシナーゼ混合物
にそれぞれ混合し、前述のように均一混合物を調製し
た。他方、ドパ溶液およびシステイン溶液を別の割合、
例えばドパ溶液3.40mlをシステイン溶液0.60mlと混合し
た。チロシナーゼ溶液0.5mlをこのドパ−システイン混
合物に添加した。メタクリル酸エステルまたはスチレン
組成物の各乾燥粒子6gを、前述のように調製した均一混
合物およびドパ−システイン−チロシナーゼ混合物に添
加した。
この湿気を帯びた混合物を、加湿雰囲気下に室温で18
時間放置した後、前述のように乾燥した。
例5. 自動酸化によるＬ−ドパからのメラニンの細孔内
での合成 前述のように調製したリン酸カリウム溶液5mlにＬ−
ドパ50mgを溶解し、このものに濃水酸化アンモニウム0.
1mlを添加した。乾燥メタクリル酸エステル・ビーズ500
mgを前記Ｌ−ドパ溶液0.33mlまたは0.67mlに添加した。
前述したように、均一混合物を調製し、加湿雰囲気下に
放置し、次いで乾燥した。0.7重量％および1.4重量％未
満のメラニン含量を有するメラニン・ビーズがそれぞれ
製造された。
例6. チロシン酸化で形成されるメラニンの吸収による
メラニン・ビーズの製造 市販のメラニン（過硫酸塩を用いるチロシンの化学的
酸化および酸化生成物の自動重合反応により調製され
る）50mgまたは250mgを、1Nの水酸化アンモニウム（NH4
O）5mlに混合した。前述のように、この混合物4mlに乾
燥メタクリル酸エステル・ビーズ6gを混合し、次いで６
時間乾燥した。0.6重量％および3.0重量％のメラニン含
量を有するメラニン・ビーズが得られた。
例7. 吸収および細孔内での合成によるメラニン・ビー
ズの製造 前述したように、チロシンの酸化で調製したメラニン
1gを、また前述で調製したような水酸化アンモニウム
（NH4OH）溶液6mlと混合した。Ｌ−ドパ300mgをこのメ
ラニン溶液に溶解した。この混合物に乾燥メタクリル酸
エステル・ビーズ5.5gを添加した。均一混合物を調製
し、加湿雰囲気下に放置した。ブッフナー濾斗を用いて
濾過することにより過剰のメラニン混合物からメラニン
・ビーズを回収分離し、次いで分離したビーズを50mMの
酢酸アンモニウム（pH4）で洗浄した。
その後、このビーズを前述のように乾燥した。
例8. 漂白したメラニン・ビーズの製造 市販のメラニン20mgを、1Nの水酸化アンモニウム0.4m
lと混合した。この混合物と乾燥メタクリル酸エステル
・ビーズ600mgとを混合し、次いで前述のように18時間
乾燥した。3.3重量％のメラニン含量を有するメラニン
・ビーズが得られた。この乾燥メラニン・ビーズ100mg
を、３％のH2O2 0.4mlと混合し、24時間放置した。この
ように処理された乾燥ビーズは、暗褐色／黒色からほと
んど明るい淡褐色に漂白されていた。
例9. 可溶化メラニンの導入 水酸化アンモニウム（167.5ml、28〜30％）を脱イオ
ン水2500mlで希釈し、反応罐中でＬ−ジヒドロフェニル
アラニン（125g）と混合した。反応罐を温浴中で55℃に
加熱し、攪拌棒で内容物を攪拌し、次いで空気をパージ
した。水酸化アンモニウムを周期的に添加して内容物の
pHを９以上に維持した。反応を48〜72時間進め、周期的
にサンプルを採取して280nmおよび320nmにおける紫外吸
収収を測定した。Abs280/Abs320の割合が等しくなる
か、または1.3以下になった後、反応を停止した。
次に、反応生成物（1000ml）を脱イオン水（４）に
対して透析した。透析は、Abs280/Abs320の値が1.18以
下になるまで続けた。
その後、透析生成物を1NのHClでpH2に調節し、30,000
rpmで30分間遠心した。上澄を分離した後、沈殿物を80
℃で20時間乾燥するか、または重量が一定になるまで乾
燥した。この粉末のメラニン濃度は、50〜55％であるこ
とが算出された。
メラニン粉末は、メタクリル酸メチル／ジメタクリル
酸エチレングリコールのビーズおよびスチレン／ジビニ
ルベンゼンのビーズに次のように導入した。メラニン粉
末（5.0g）を250mlの三角フラスコに入れ、次いで1Nの
水酸化アンモニウム（95.0g）と混合した。このフラス
コをパラフィンで覆い、すべての固体が溶解するまで音
波処理した（約30分）。
ポリマー・ビーズ（78.0g）を、ステンレス・スチー
ル製の混合用ボールに計り採り、セラミック製の混合羽
根が付いた通常の料理用ミキサーを設置した。緩和な攪
拌下でビーズに前記フラスコから溶液をゆっくり添加し
た。混合物が均一になった後、さらにビーズ17.0gを添
加した。さらに15分間混合した後、混合を止め、ボール
をアルミホイルで覆い、次いで混合物を１〜1.5時間静
置した。その後、わずか高目に据え付けて１〜1.5時間
の攪拌を開始した。得られた湿気のある粉末を、乾燥器
中ですべての水分が除去されるまで80℃で乾燥した。
（５〜８時間）。
得られた生成物は、5.0％のメラニン含量を有してい
た。
結 果 前記、例５および例６に製造したメラニン・ビーズ
を、グリセロールおよびイソプロパノールの混合液（重
量比、1:2）に2.5mg/mlになるように懸濁した。これら
のサンプルを1cmの光路長を有するキュベットに入れ、
ベックマン（Beckman）DU−50分光光度計における吸光
度として光学濃度を測定した。これらのメラニン・ビー
ズは、未処理ビーズに比べ上昇した吸光度を表示するこ
とが見い出され、そしてメラニン濃度の増大に伴い吸収
が増大することがわかった。結果を第１表に示す。
前記例７のように製造したメラニン・ビーズ、未処理
ビーズ、または木炭粉末を、透明なゼラチン上の物質中
に懸濁せしめた。0.07〜0.09mmの厚さを有するサンプル
を、ベックマンDU−50分光光度計の光路に設置し、250
〜290、290〜320、および320〜400nm間の光の平均透過
率を測定した。遮断能を、100％から透過率を減少する
ことにより得られるパーセントとして表した。結果を第
２表に示す。
漂白メラニン・ビーズおよび未処理メラニン・ビーズ
を、前記例８のように製造した。これらのメラニン・ビ
ーズを4.8重量％になるようにそれぞれ透明なゼラチン
状物質と混合した。0.07〜0.09mmの厚さを有するサンプ
ルを、ベックマンDU−50分光光度計の光路に設置した。
第３表に示すように、透過光の平均パーセントを測定し
た。
以上、明瞭にしそして理解を助けるために本発明を具
体的かつ実施例により詳細に説明してきたが、これらの
一定の変更および改変が本発明の範囲内の実施となり得
ることは自明であろう。
〔備 考〕
なお、本発明は、以下のような具体的な態様を含んで
なる。
（１）前記ポリマー粒子が、網目構造の内部細孔により
特定され、かつ前記メラニン色素が該細孔内に取り込ま
れている請求項１記載の組成物。
（２）前記ポリマー粒子が、実質的に潰れないビーズで
ある請求項１記載の組成物。
（３）前記ポリマー・ビーズが、少なくとも約10％の架
橋密度を有する上記（２）記載の組成物。
（４）前記架橋密度が、約20％〜80％の範囲内にある上
記（３）記載の組成物。
（５）前記粒子が、約５μｍ〜100μｍの範囲内の平均
径を有する請求項１記載の組成物。
（６）前記平均径が、約10μｍ〜40μｍの範囲内にある
上記（５）記載の組成物。
（７）前記メラニン色素が、予め調製されたビーズの細
孔内のメラニン前駆体の転化により細孔内で調製される
上記（１）記載の組成物。
（８）前記メラニン前駆体が、Ｌ−ドパ、チロシン、ト
リプトファンおよびシステインからなる群から選ばれる
上記（７）記載の組成物。
（９）前記メラニン前駆体が、Ｌ−ドパである上記
（７）記載の組成物。
（10）予め調製されたメラニン色素を、適当な担体のメ
ラニン色素分散液または溶液の吸収により前記ポリマー
粒子の細孔に導入し、次いで担体を蒸発させた上記
（１）記載の組成物。
（11）前記ポリマー粒子が、ステンレス−ジビニルベン
ゼンのコ・ポリマーである請求項１記載の組成物。
（12）前記ポリマー粒子が、メタクリル酸メチル−ジメ
タクリル酸エチレングリコールのコ・ポリマーである請
求項１記載の組成物。
（13）前記メラニン前駆体が、Ｌ−ドパ、チロシン、ト
リプトファンおよびシステインからなる群から選ばれる
請求項２記載の方法。
（14）前記酸化が、酸化触媒により促進される請求項２
記載の方法。
（15）前記酸化触媒が、酵素である上記（14）記載の方
法。
（16）前記酵素が、チロシナーゼである上記（15）記載
の方法。
（17）前記予め調製されたメラニンを担体に溶解し、次
いで担体を蒸発させる前に固体メラニンを沈殿させるこ
とをさらに含んでなる請求項３記載の方法。
（18）前記担体中のメラニンが、細かく裂かれた形状の
ものである請求項３記載の方法。
（19）前記ポリマー粒子が、実質的に潰れないビーズで
ある請求項４記載の方法。
（20）前記ポリマー・ビーズが、少なくとも約10％の架
橋密度を有する上記（19）記載の方法。
（21）前記架橋密度が、約20％〜80％の範囲内にある上
記（20）記載の方法。
（22）前記粒子が、約５μｍ〜100μｍの範囲内の平均
径を有する上記（19）記載の方法。
（23）前記平均径が、約10μｍ〜40μｍの範囲内にある
上記（22）記載の方法。
（24）前記メラニン色素が、予め調製されたビーズの細
孔内のメラニン前駆体の転化により細孔内で調製される
請求項４記載の方法。
（25）前記メラニン前駆体が、Ｌ−ドパ、チロシン、ト
リプトファンおよびシステインからなる群から選ばれる
請求項４記載の方法。
（26）前記メラニン前駆体が、Ｌ−ドパである請求項４
記載の方法。
（27）前記メラニン色素を、適当な担体中のメラニン色
素の吸収により、予め調製された多孔性ビーズ中に導入
する請求項４記載の方法。
（28）前記予め調製されたメラニンを担体に溶解し、次
いで担体を蒸発させる前に固体メラニンを沈殿させるこ
とをさらに含んでなる上記（27）に記載の方法。
（29）前記ポリマー・ビーズが、スチレン−ジビニルベ
ンゼンのコ・ポリマーである請求項４記載の方法。
（30）前記ポリマー・ビーズが、メタクリル酸メチル−
ジメタクリル酸エチレングリコールである請求項４記載
の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーティン カズ アメリカ合衆国，カリフォルニア 94025，メンロ パーク，ホワイトニー コート ５ (72)発明者 アン デルク アメリカ合衆国，カリフォルニア 94707，ケンジントン，ウイロー レー ン ４ (72)発明者 セルジオ ナハト アメリカ合衆国，カリフォルニア 94022，ロス アルトス，クインヒル アベニュ 289 (72)発明者 デビット バーリナー アメリカ合衆国，カリフォルニア 94025，アサートン，セルビー レーン 380 (56)参考文献 特開 昭49−71149（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−1729（ＪＰ，Ａ) 特開 昭47−28157（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】メラニン色素を放出されることのない内部
    細孔に担持された多孔質のポリマーを含んでなる紫外線
    吸収用組成物。
  2. 【請求項２】メラニン粒子の組成物の製造方法であっ
    て、内部細孔の網目構造でそれぞれ特定される複数のポ
    リマー粒子にメラニン前駆体の溶液を導入し、次いで 該細孔内でメラニン前駆体をメラニンに酸化してメラニ
    ンを放出することのないようにその内部に沈積するこ
    と、を含んでなる前記方法。
  3. 【請求項３】メラニン粒子組成物の製造方法であって、
    内部細孔の網目構造でそれぞれ特定される複数のポリマ
    ー粒子に適当な担体中の予め調整したメラニン分散液を
    導入し、次いで 該粒子の細孔から担体を蒸発させてメラニンを放出する
    ことのないようにその内部に沈積すること、を含んでな
    る前記方法。
  4. 【請求項４】紫外線にさらされる皮膚の保護方法であっ
    て、内部に取り込まれた放出することのないメラニン色
    素を所持する多孔質のポリマー粒子を含んでなる組成物
    を皮膚に適用することを特徴とする前記方法。
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