JPH01104635A

JPH01104635A - 多孔質体の製造方法

Info

Publication number: JPH01104635A
Application number: JP62262310A
Authority: JP
Inventors: Takao Okada; 隆雄岡田; Hironobu Fukuzaki; 裕延福崎
Original assignee: Taki Chemical Co Ltd
Current assignee: Taki Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-10-16
Filing date: 1987-10-16
Publication date: 1989-04-21
Also published as: JPH0564982B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、生分解性多孔質体の製造方法に関し、更に詳
しくは生体内に於いて、一定期間で分解、消失すること
を特徴とする生分解性多孔質体の製造方法に関する。

（従来の技術）医療用の補綴材料は、生体組織反応が極めて僅少である
ことが要求されており、近年、生体親和性材料として、
ポリ１ＬＭ、ポリグリコール酸等の材料の医療面での応
用例が数多く挙げられている。

また、これらポリ１Ｌ＃、ポリグリコール酸等の材料は
、生体内での分解性があることで、縫合糸、整形外科用
の補綴材等で生体埋め込み型の材料として応用されてい
る。

しかしながら、この材料を各種インブラント材として加
工を行った場合には、生体組織反応面で未だ完全なもの
とはいえず、その要因となる材料の形状、表面構造での
改良が問題となっている。

生体材料への組織の成長は、材料の孔径が２０μ国を超
えると生じることが知られており、例えば、骨細胞の成
長では、材料孔径が１００〜２５０μｍであることが必
要とされている。

その為に、生体材料の多孔質化の検討により、生体の炎
症を減少することが試みられている。

従来、多孔質材料の製法として、ｆＬ酸、グリコール酸
等のポリマーをトルエン等の有機溶媒に溶解し、これを
乾燥する方法、また、一般に多孔質化の手段として用い
られる凍結乾燥法が知られている。

また、ポリ乳酸をクロロホルムに溶解し、これにクエン
酸ナトリウム等を溶解したクロロホルム−エタノール混
合液を加え、溶媒を蒸発させ結晶化させた後、クエン酸
ナトリウムをエタノールで抽出除去する方法が知られて
いる。　（Ａ、Ｊ、Ｐｅｎｎｉｎｇｓ。

Ｃａｌ　１ｏｉｄ、Ｐｏｌｙｍ　、Ｓｃｉ　、、７．ｕ
、　４７７（１９８３））しかし、これらの方法による
と、孔径が小さい多孔質体しか得られない上に、微量残
存する溶媒を除去するために、高温、長時間の熱処理を
必要とし、結果としてポリマーの分解、収縮を生じ、ま
た、微量残存する有機溶媒は生体組織の炎症を起こすこ
とより問題となる。

また、前記Ｐｅｎｎ１ｎｌｓらの方法によれば、ある程
度の孔径調節は可能であるものの、添加物の抽出に際し
、エタノールによる長時間の抽出にも係わらず、完全に
は除去されないし、高温での加熱により、前記と同様に
ポリャーの分解、収縮を生じる。

更に、特開昭６１−１４９１６０号では、１Ｌ酸等の重
合体をベンゼン等の有機溶媒に溶解し、この液を凍結乾
燥させることにより生分解性のスポンジを得ることを開
示している。

しかしこの方法によれば、多孔質化は可能であるものの
、その孔径は小さく、数十μ程度であり、前述の骨細胞
の成長を目的とするような場合には使用できないばかり
でなく、目的に応じた孔径調整が困難である。

従って、生体組織の癒着性が材料の孔径に拘ることが知
られている現在に於いても、生体親和性、無害安全性に
優れ、孔調整が可能な優れた多孔質材料が未だ見出され
ていないのが現状である。

（発明が解決しようとするｒｊ１題点）本発明者らは、
前記問題点を解決すべく、安全性の高い、また生体親和
性に優れる材料の任意の孔調整が可能である、優れた生
体分解性の多孔質体を得るべく鋭意研究を重ねた結果、
本発明を完成させるに至ったものである。

（問題点を解決するための手段）即ち、本発明は１し酸の重合体または乳酸とグリコール
酸との共重合体を有機溶媒に溶解し、これに実質的に前
記有機溶媒に不活性で、且つ水溶性の充填物質を添加後
、次いでこれを固化し、前記有機溶媒を除去した後、こ
れに水を加えて充填物質を除去することからなる多孔質
体の製造方法に関する。

（作　用）以下に、本発明の多孔質体の製造方法について更に詳記
する。

本発明で使用する乳酸の重合体または乳酸とグリコール
酸との共重合体は、Ｌ−５Ｄ−１ＯＬ−乳酸、グリコー
ル酸を原料として重合したものであっても、あるいはＬ
−１Ｄ−１Ｄし一ラクチド、グリコリドを重合したもの
であっても良く、その製法に特段限定はない。

また、その分子量は概ね５，０００〜２００，０００の
ものを使用する。

グリコール酸あるいはグリコリドは、生体内での分解性
の面で、乳酸あるいはラクチドとの共重合体で用いるこ
とが好ましく、その組成比は、乳酸／グリコール酸モル
比として、概ね４０モル％以上である。

本発明では先ず、これらのポリマーを有機溶媒に溶解す
る。有機溶媒の種類は、ジオキサン、Ｐ−キシレン、ベ
ンゼンを使用する。

この際のポリマーの濃度は、使用するポリマーの種類、
組成比、分子量、また使用する有機溶媒の種類等により
異なり特段限定できないが、有機溶媒に対するポリマー
量が、概ね０．８〜３０重景％重量なる範囲で溶解する
。

溶媒に溶解したポリマーは、次いでこれに実質的に前記
有機溶媒に不活性で、且つ水溶性の充填物質を添加混合
する。

この充填物質としては、塩化カリウム、塩化ナトリウム
等の水溶性の無機塩、しょ糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニッ
ト等の糖類、ゼラチン等の蛋白質、ポリビニルアルコー
ル、ポリアクリルアミド等の水溶性合成ポリマーを用い
ることができるが、安全性、処理の容易さより、通常し
ょ糖を用いることが好ましい。

本発明では、この時使用するしょ糖等の添加物の粒径に
より、多孔質体として所望する孔径を調整でさる点が特
徴である。

即ち、孔径が大きな多孔質体を製造する場合には、添加
物の粒径が大きなものを用い、また孔径が小さいものは
添加物の粒径が小さいものを選択すればよく、その調整
方法は至って容易なものである。

添加物の使用量に関していえば、その使用量は、ポリー
？−量とこれを溶解した有ａ溶媒量の金工に対して、大
略２倍重量の添加物を使用する。

即ち、この使用割合は、ポリマーを溶解した有機溶媒液
が、添加物粒子の空隙間を充分に満たす量であり、両者
に過不足を生じると均質な多孔質体を（）ることかでき
ない。

尚、本発明では生分解性多孔質として、例えばこれを骨
部用材として用いる場合には、ヒドロキシアパタイトの
粉体等を前記の添加物を添加混合する際に同時に添加す
ればよく、ヒドロキシアパタイト成分の含有と多孔質体
であるこ、とで、骨補梃材としては、極めて有効な生体
内特性を有するものとなる。

前記本発明の充Ｍｘ物質を添加し、次いでこれを固化し
た後、添加した前述の有機溶媒を除去する。

同化の手段としては、通常、温度０〜５°Ｃで凍結を行
なう。

また、有機溶媒の除去手段としては、凍結後に低温、も
しくは常温で１〜２５ａ＋ｍＨｇの減圧下で行う。

尚、この際に有機溶媒としてジオキサンを使用している
場合には、この乾燥除去操作は適度に行えばよく、後段
の水による添加物の除去操作時に、水との溶解度の高い
ジオキサンは完全に除去される。

尚、この場合には多孔質体は不織布様となり、布状の多
孔質体を所望する場合に於いては有効である。

有機溶媒の除去後、しょ糖等の添加物を含有するこのポ
リマーに水を加え、湿潤状態とし、これを数［ＥＤ繰り
返すことにより、添加物を抽出除去する。

添加物の抽出除去後、湿潤した多孔質体を室温で風乾す
ることにより、本発明の不純物を含有しない、調整され
た孔径を有する、生分解性材料として優れた多孔質体を
得ることができる。

（実施例）以下に本発明の実施例を掲げて更に説明を行うが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

尚、％は特に断わらない限り全て重量％を示す。

実施例ＩＬ〜乳酸とグリコール酸との共重合体（Ｌ−乳酸４９モ
ル％１分子−量１．５Ｘ１０″’）１．Ｏｇに１，４−
ジオキサン（関東化学ａｌ製試薬）を加えて５０ｇとし
、これを加熱ン容解した。

次いで、このポリマー液を室温まで冷却した後、これを
顆粒状のしよＭ（粒子径約０．５ｍｍ）１１７ｇを充填
したステンレスバット（２０ｘ　２０ｃｍ）に加え、し
ょ糖とポリマー液が均一となったものを０°Ｃで凍結さ
せた。

凍結後、これを２時間、１ｍｍ）ｉｇ″Ｃ−減圧乾燥し
、乾燥後、２７℃の水に浸漬してしょ糖を抽出した。

比色定量法により、多孔質体からのしょ糖の溶出が認め
られなくなるまでこの水による抽出操作を繰り返し、次
いでこれを取り出し、ろ紙上で風乾して本発明の多孔質
体を得た。

尚、しょ糖の定量に用いた比色定量法は、フェノール−
疏ｆＪ１法（瓜谷部三ら、生物化学実験法１．Ｐ４４、
学会出版七ンター発行（１９６９））に基づき、４８６
ｎｍでの比色定量で行った。

また別に、上記１，４−ジオキサンに代えて、有機溶媒
としてＰ−キシレン、ベンゼンを用いて同様に本発明の
多孔質体を製造した。

更に、比較のために有機、溶媒としてクロロホルムを使
用し、同様に比１２例品を製造した。

本発明品及び比較部品の孔径を電子顕微鏡観察により測
定し、また気孔率を見掛比重と真比重から算出した。

これらの結果を第１表に示した。

実施例２Ｌ−ラクチドの重合体く分子量２．８　Ｘ　１０’）１
．３ｇに１゜４−ジオキサンを加えて４９ｇとし、これ
を加熱溶解した。

次いで、このポリマー液を室温まで冷却した後、これを
顆粒状のしよ糖（粒子径的０．５ｍｍ）　１ｏｏｇを充
填した１００ｓｌ容ガラス製円柱容Ｗ（５ｃｍφｘ　７
ｃ＋ｓ）に加え、しよ糖とポリマー液が均一となったも
のを０°Ｃで凍結させた。

凍結後、これを３時間、２ｍｍ）１ｇで減圧乾燥し、乾
燥後、７０°Ｃの水に浸漬してしよ糖を抽出した。

この水による抽出操作を繰り返し、多孔質体からのしよ
糖の溶出が認められなくなった後、次いでこれを取り出
し、ろ紙上で風乾して本発明の多孔質体を得た。

また別に、上記しよ糖に代えて、添加物として塩化カリ
ウム（関東化学■製試薬）、ポリビニルアルコール（日
本合成化学工業■製、商品名ＫＨ−２０）、ゼラチン（
関東化学■製試薬）を用いて同様に本発明の多孔質体を
製造した。

更に、比較のために、この添加物を使用しないで同様に
操作を行い、比較例品を製造した。

尚、抽出操作時の添加物の溶出の確認は、塩化カリウム
は原子吸光光度法により、またポリビニルアルコールと
ゼラチンについては全有機炭素計による測定により行っ
た。

本発明品及び比較例品の孔径を電子顕微鏡観察により測
定し、また気孔率を見掛比重と真比重から算出した。

これらの結果を第２表に示した。

第２表）主）　　ＰＶＡ：　　ボリヒゝニルアルコールの略実
施例３Ｌ−ラクトチドの重合体（分子、ｌ１７．２Ｘ１０’）
２．０ｇに１．４−ジオキサンを加えて１００ｇとし、
これを加熱溶解した。

次いで、このポリマー液を室温まで冷却した後、第３表
に示した割合でポリマー液と顆粒状のしよ糖（粒子径的
０　、５ｍｍ）壱混合し、均一となったものを０℃で凍
結させた。

凍結後、゛これを第３表に示した条件でｌｍｍＨｇにて
減圧乾燥し、乾燥後、２７℃の水に浸漬してしよ糖を抽
出した。

比色定量法により、多孔質体からのしよ糖の溶出が認め
られなくなるまでこの水による抽出操作を繰り返し、次
いでこれを取り出し、７０℃で２時間減圧乾燥して本発
明の多孔質体を得た。

気孔率を見掛比重と真比重から算出し、結果を第３表に
示した。

第３表実施例４実施例２で、添加物としてしよ糖を使用して得た本発明
品と、添加物を使用しなかった比Ｕ２陶品を使用し、多
孔質体のラット中での組織反応性を見た。

本発明及び比較例の多孔質体を厚さ２ｍｍ、５×５ｍｍ
角のシーＩ・状に切断し、ラット皮下に埋め込んだとこ
ろ、６週間口に比較部品の方には′Ａ物巨細胞が現われ
たが、本発明品では全く細胞に異常が見られなかった。

特許出願人　　多木化学株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

乳酸の重合体または乳酸とグリコール酸との共重合体を
有機溶媒に溶解し、これに実質的に前記有機溶媒に不活
性で、且つ水溶性の充填物質を添加後、次いでこれを固
化し、前記有機溶媒を除去した後、これに水を加えて充
填物質を除去することからなる多孔質体の製造方法。