KR100450145B1 - 치아인회석과 고분자를 이용한, 조직공학용 생체흡수성세라믹-고분자 복합 물질, 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

치아인회석과 고분자를 이용한, 조직공학용 생체흡수성세라믹-고분자 복합 물질, 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사람 또는 동물의 치아에서 얻어진 치아인회석과 조직공학용 고분자 및 용매를 혼합하여 표면과 단면에서 균일한 다공성을 유지하면서 수분 흡수도가 우수하고, 생체 무독성이면서 장시간 동안 그 형태와 물성을 유지하면서 일정시간이 경과하면 생체에 자연 흡수되는 조직공학용 치아인회석, 세라믹-고분자 복합 물질을 제조함에 있다.

Description

치아인회석과 고분자를 이용한, 조직공학용 생체흡수성 세라믹-고분자 복합물질, 제조방법 및 이의 용도{Ceramic-polymer composite material for tissue engineering using toothapatite and polymer, its manufacturing method, and its application}
본 발명은 생체 흡수성 세라믹인 치아인회석에 관한 것으로, 상세하게는 사람 또는 동물의 치아에서 얻어진 무기물의 미쇄분말을 골 대체물질로 혹은 생체재료로 사용하는 치아인회석에 관한 것이다.
또한 본 발명은 생체적합한 고분자와 치아인회석을 혼합하여 표면과 단면에서 균일한 다공성을 유지하면서 수분 흡수도가 우수하고, 무독성이면서 일정시간이 경과하면 자연 분해되지만 장기간 그 형태와 물성을 유지할 수 있는 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질에 관한 것이다.
또한 본 발명은 치아인회석과, 치아인회석-고분자 복합물질을 조직공학적 담체 및 골 재생물질로서 사용하는 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 합성 고분자는 조직공학 분야에서 매우 유용한 재료로서 합성이 손쉽게 가능하고, 여러 가지 크기나 모양으로 제작이 가능하며, 화학적, 물리적 성질을 사용 용도에 맞게 조절할 수 있다. 이론적으로는 비독성 분해산물을 방출하는 어떠한 생분해성 고분자들이 조직공학에 사용될 수 있으며, 이러한 용도의 고분자들 중 폴리에스터 계통의 고분자들이 담체(matrix 혹은 scaffold)제작에 적합한 것으로 알려져 있다. 현재 조직공학에서 가장 많이 사용되는 합성 고분자는 폴리글리콜산(PGA)과 폴리락트산(PLA) 그리고 이들의 공중합체인 폴리락트-글리콜산(PLGA)이다. 그러나, PGA와 PLGA들은 너무 빨리 분해되고 작은 다수의 분해산물을 만들기 때문에 염증반응 및 낭종을 일으키는 것과, 분해기간 동안 주변 조직을 산성화시키며, 이러한 성질은 특히 골 조직의 재생에 불리한 영향을 미치는 문제점이 있다.
이러한 고분자 중의 하나인 폴리히드록시부틸레이트(PHB) 고분자는 많은 종류의 박테리아에서 에너지 저장원으로서 합성되며 한쪽 말단에는 산기가 부착되어 있고, 다른 말단기에서는 수산화기가 부착되어 있다. 이 고분자의 단점은 매우 부서지기 쉽고, 열 분해가 잘 되며, 가공성이 떨어지기 때문에 그 사용에 제한되어져 왔다. 그러나 특별한 첨가제를 박테리아의 배양시 넣어주면, 하이드록시발레릭산(hydroxyvaleric acid)과 공중합체가 형성하여 PHBV(polyhydroxybutyrate-co- hydroxyvalerate)의 열가소성 폴리에스터를 생성하여 용융온도의 감소, 결정도의 감소, 탄성율의 증가, 인성의 증가 등 물성의 개선이 이루어진다. 이러한 PHBV는 약물 전달 시스템, 봉합사 그리고 인공피부 등 인공 생체 재료로 사용될 수 있다.
또한 치아는 결정도가 높은 경조직이며 골 보다 무기질 함량이 높다. 치아의 무기질 부분은 인회석(apatite) 결정으로 존재하지만, 인산이온은 다른 이온(예를 들면 HPO4 -, OH-)으로 대체되거나 Na+나 Mg2+같은 금속이온들이 사이에 개재된다. 따라서 더 정확하게 표현하면 치아의 무기질은 주성분이 수산화인회석와 화이트라키트(whitelockite)로서 구조적으로 다른 치아인회석이라고 표현해야하며, 기타의 골 조직 또는 합성 수산화인회석 등의 세라믹과는 다른 생물학적인 특성 그리고 반응성들을 나타낸다. 이러한 치아인회석은 골 대체재로서 유용한 재료이나 분말의 형태이기 때문에 형태를 만들기 어렵다는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해서 일부 학자들은 석고나 도재 등과 섞어서 사용하였지만, 이는 조직공학에는 적합하지 않다.
골 조직공학에서 골 결손부의 재건은 매우 어려운 분야 중 하나로서 자가골(autogenous)을 이식하는 방법이 가장 좋은 방법이나 그 양이 한정되어 있고, 다른 이차적인 결손부를 만들기 때문에 완전한 방법이라고 볼 수 없다. 그리고, 동종골(allogenic) 이식은 면역학적인 문제들을 완전하게 해결하지 못하였으며, 인공합성 물질은 감염의 우려가 높고 아직까지, 장기간의 결과들이 보고되지 않고 있다.
이와는 별도로, 고분자-세포 구조물에 의한 재건법은 조직 공학에서 매우 희망적인 시도로 생각되어지고 있다. 이러한 합성고분자들은 담체로 제작되어 세포가 자라고 조직화하는데 도움을 준다. 세포가 그들의 기질들을 분비함에 따라, 고분자가 분해되고 인체로부터 제거되어 결국 완전한 생체조직만 남게되는 것이 조직공학의 목표이다. 이러한 담체로 사용되는 재료의 조건으로는 지나치게 오랜 기간동안 높은 강도를 유지하거나 너무 빨리 흡수가 되어 버리는 것을 방지하여 필요한 기간동안 물리적 성질을 유지하는 것이다.
그러나, 이에 세라믹의 장점을 지니면서 생체흡수가 가능한 세라믹을 개발할 필요가 있었다.
본 발명의 제 1 목적은 사람 또는 동물의 치아에서 생체흡수성 세라믹인 치아인회석을 추출하는 방법과 추출한 치아인회석을 골 대체 물질로서 사용하는 방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제 2 목적은 세라믹이 생체에서 흡수가 안되는 단점과 고분자가 소수성인 단점을 개선하여 세라믹의 장점과 고분자의 장점을 동시에 지니면서 인체의 조직 대체물이나 조직공학용 담체로 이용 가능한 생체 흡수성이면서 친수성인 세라믹-고분자 복합 물질과 세라믹-고분자 복합 물질을 골 대체 물질, 골 재생물질 및 인체 장기나 조직 재생의 조직공학(tissue engineering)용 담체(scaffold)로 사용하는 용도를 제공함에 있다.
본 발명의 제 3 목적은 생체흡수성 고분자 물질을 크기와 모양이 쉽게 형성되면서 친수성을 갖도록 치아인회석을 혼합하여 전처리 없이도 우수한 수분 흡수도 및 높은 다공성을 유지하며, 무독성인 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질을 제공함에 있다.
본 발명의 제 4 목적은 치아에서 얻어진 치아인회석과 고분자인 PHBV(polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate)를 사용하여 표면과 단면에서 균일한 다공성을 유지하면서 높은 결정도를 갖으며, 일정시간이 경과하면 자연 분해되는 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질을 제공함에 있고 이를 담체(scaffold)로 이용함에 있다.
도 1 및 도 2는 본 발명에 따른 PHBV-치아인회석 복합 물질의 표면과 단면의 형태를 나타내는 주사전자 현미경 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 PHBV-치아인회석 복합 물질의 물 접촉각을 도시한 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 PHBV-치아인회석 복합 물질의 친수화도를 나타내기 위한 사진이다.
도 5는 본 발명에 따른 PHBV-치아인회석 복합 물질의 X-선 회절 분석 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 PHBV-치아인회석 복합 물질의 인장강도를 측정한 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 PHBV-치아인회석 복합 물질의 이축인장강도를 측정한 그래프이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 사람 또는 동물의 발치한 치아에서 추출한 무기질만을 미분쇄하여 골 대체 물질로서 사용하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 조직공학용 복합 물질을 제조함에 있어서, 생체흡수성 고분자 물질에 치아인회석을 혼합하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 생체흡수성 고분자 물질은 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트-글리콜산(PLGA), PLLA, 키토산(chitosan) 및 PHBV(polyhydroxybut yrate-co-hydroxyvalerate) 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 치아인회석은 발치된 치아를 과산화수소수 용액으로 혈흔 및 조직 잔사들을 제거하고 약 500 내지 1300℃의 온도에서 열처리하여 유기질을 제거한 후에 약 400㎛ 이하의 크기로 미분쇄한 것을 특징으로 한다.
또한 조직공학용 복합 물질은 생체흡수성 고분자, 치아인회석 및 용매를 혼합하여 세라믹-고분자 복합 물질로서 제조한 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 상기 세라믹-고분자 복합 물질은 고분자 10 내지 30중량%, 용매 90 내지 70 중량%으로 혼합하고, 상기 치아인회석은 고분자 중량에 대하여 10 내지 40중량% 혼합한 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 상기 용매는 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 클로로포름, 디메틸설폭사이드(DMSO), 약산(week acid) 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
또한 바람직하게, 세라믹-고분자 복합 물질은 기공형성 수지와 용출담체로서 200 내지 300㎛로 소결된 염화나트륨(NaCl)이 PHBV-치아인회석의 혼합용액에 대하여 80 내지 90중량%로서 더 혼합된 것을 특징으로 한다.
이와 같은 치아인회석, 세라믹-고분자 복합 물질을 골 대체 물질, 골 재생물질 및 인체 장기나 조직 재생의 조직공학(tissue engineering)용 담체(scaffold)로 사용하는 것을 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 우선 본 발명을 설명함에 있어서, 생체흡수성 고분자 중의 하나인 PHBV에 대하여 설명하고 있으나 PHBV만이 생체흡수성 고분자로 한정되는 것은 아니다.
먼저, 생체흡수성 고분자, 바람직하게 몰중량이 690,000-720,000인 PHBV 고분자(알드리치사 제품)와, 치아인회석(TA)을 용매에 혼합하여 용매-주입/입자-침출(solvent-casting/particulate-leaching)방법으로 고분자-치아인회석(TA) 복합 물질을 생성한다.
본 발명에 사용되는 생체흡수성 고분자는 고분자-치아인회석 혼합 중량에 대하여 60 내지 90중량%를 사용한다. 이때, 생체흡수성 고분자 중의 하나인 PHBV 고분자는 열가소성 폴리에스터로서 히드록시부틸레이트와 히드록시발레레이트(HV)를 혼합하여 제조한 것이고, 하이드록시발레레이트의 함유량은 12 내지 30 mol%이다.
또한 치아인회석은 발치된 치아(사람, 동물)를 과산화수소수(히드로퍼옥시드) 용액으로 처리하여 혈흔 및 조직 잔사들을 완전히 제거하여 약 -72℃에서 보관한다. 모아진 치아를 500 내지 1300℃의 온도에서 1시간 동안 열처리하여 모든 유기질을 제거하고 무기질만 남긴다. 그 후 400㎛ 이하, 바람직하게는 100㎛ 이하로 분쇄한 것으로 고분자-치아인회석 혼합 중량에 대하여 10 내지 50중량%를 사용한다.
그리고, 고분자와 치아인회석의 용매는 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 클로로포름, 디메틸설폭사이드(DMSO), 약산 중에서 선택한 어느 하나를 사용한다.
이와 같이 고분자, 치아인회석 및 용매가 혼합된 혼합물은 열 가압 과정이 첨가된 용매-주입/입자-침출(solvent-casting/particulate-leaching)방법으로 세라믹-고분자 복합 물질로서 제조된다.
이때, 200 내지 300㎛의 지름을 갖도록 소결된 염화나트륨(NaCl)은 기공형성수지와 용출담체로서 고분자-치아인회석의 혼합용액에 대하여 80 내지 90중량%를 혼합하며, 혼합기에서 균일하게 혼합된다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명한다.
<실시예>
1. PHBV-치아인회석 복합 물질의 제조
먼저 PHBV 10-30 중량%를 메틸렌클로라이드 등의 용매에 첨가하고 용해시켜 1시간동안 실온에서 혼합하고 균일한 폴리머 용액을 생성한 후, 생성된 혼합물에 0, 10, 20, 30, 40중량%의 치아인회석(TA)을 각각 첨가하여 5종류의 PHBV-치아인회석 혼합물을 제조하였다.
2. PHBV-TA(치아인회석) 복합 담체의 제조
이와 같이 제조된 PHBV, 치아인회석 및 용매의 5종류의 혼합물에 다공제로서 200 내지 300㎛의 크기를 갖도록 망체를 이용하여 분리한 NaCl을 전체 중량의 90%로 첨가하여 일정한 크기의 세공을 갖는 다공성 담체를 생성하였다. 생성된 담체를 실리콘 재질로 제작한 틀에 붓고 NaCl 0.27g를 함유하는 0.15gm/l 폴리머 용액의 0.2ml으로 약 대략 2.5㎜의 두께, 20㎜의 직경을 갖도록 증발 건조하였다. 건조 후에 모든 샘플을 실온에서 24시간동안 진공상태에서 건조하여 남아 있는 용매를 제거하여 디스크 형태로 제작하였다. 이와 같이 제작된 디스크 형태의 견본을 NaCl이 내부에 채워져 있는 황동 재질로 제작한 틀에 놓고 상판을 덮었다. 이 틀을 20 내지 30MPa의 압력과 160℃의 온도로 1분간 예열한 후에 50 내지 60MPa의 압력으로 30초동안 압착하였다. 그 후 황동재질의 틀에서 NaCl이 과량 함유된 디스크형 시편을 얻었다. 이 시편을 순수로 25시간 동안 세척하여 NaCl을 완전히 제거한 후 다공성의 PHBV-치아인회석 복합 담체를 제조하였다.
이와 같이 제조된 PHBV-TA 복합 담체에 대한 특성으로 다공성, 친수도, 결정도, 강도 및 독성을 측정하였다.
3. PHBV-PTA 복합 담체의 특성분석
1) 표면 및 다공성 측정
제조된 PHBV-치아인회석 복합 담체의 표본을 액체질소에서 냉각후 파절시켜 금으로 코딩하고 SEM(SN550)을 이용하여 20kV하에서 측정하고, 표면과 단면의 형태를 분석하기 위해 주사전자 현미경을 사용하여 도 1과 도 2에 나타내었다. 이때, 도 1a, 2a는 PHBV-치아인회석의 혼합 중량에 대하여 치아인회석을 0중량%, 도 1b, 2b는 10중량%, 도 1c, 2c는 20중량%, 도 1d, 2d는 30중량%, 도 1e, 2e는 40중량%을 각각 함유한다.
도시한 바와 같이, 분석결과 세공들은 TA의 함량과는 관계없이 세공의 크기는 유사하였으며, 크기는 약 200 내지 250㎛로서 모두 균일하고 서로 연결되어 있는 열린 세공 형태이고, 외부 표면에도 세공들이 잘 형성되어 있다.
또한, 최소 주입 압력은 0.5 psi, 최대 주입 압력은 27.95 psi로 설정하고, 수은 함입 다공도 측정기(Autopore III 9420)를 이용하여 담체의 다공도 분석하여 부피당 다공도를 총 주입 수은 양을 통해 계산하여 표 1에 나타내었다.
폴리머 농도 조성 (wt%) 총 다공 면적 (m2/g) 밀도(g/mL) 다공도(%)
10 wt% PHBV/TA: 100/0 0.26 0.13 84.07 ± 2.35
10 wt% PHBV/TA: 90/10 0.29 0.16 85.37 ± 1.65
10 wt% PHBV/TA: 80/20 0.24 0.19 84.04 ± 3.23
10 wt% PHBV/TA: 70/30 0.20 0.21 83.49 ± 2.61
10 wt% PHBV/TA: 60/40 0.19 0.25 81.18 ± 3.12
도시한 바와 같이 TA의 함량이 증가함에 따라 밀도가 증가하고, 다공도는 약간씩 감속하였으나, 전체적으로 80 내지 88%의 높은 다공도를 유지하였다.
2) 친수화도 측정
PHBV-치아인회석 복합 담체에서 치아인회석의 함량이 0, 10, 20, 30,40중량%에 따른 친수화 정도를 비교하기 위해 PHBV-치아인회석 복합 담체의 시편에 물방울을 점적한 후 goniometer-microscope을 이용하여 물 접촉각을 분석하였다. 분석결과, 도 3에 도시한 바와 같이, 물 접촉각은 치아인회석의 함량이 증가함에 따라 점차 감소하였다.
또한 담체의 친수화도를 평가하기 위해 수성잉크를 40중량%의 치아인회석을 함유하는 PHBV-치아인회석 담체위에 점적한 후 이의 흡수정도를 측정하였다. 이때, 대조군으로 PLLA 담체와, PHBV 담체를 사용하였다. 측정결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 대조군으로 사용된 PLLA 담체는 전혀 수성잉크를 흡수할 수 없었으며, PHBV-치아인회석 복합 담체는 PHBV 담체에 비하여 높은 수분 흡수도를 보였다.
3) 결정도 측정
치아인회석이 PHBV 고분자에 미치는 영향을 평가하기 위해 X-선 회절 분석을 시행하였다. 0, 10, 20, 30, 40중량%의 치아인회석을 혼합한 복합 담체를 X-선 회절 분석하였다. 그 결과 도 5에 나타난 바와 같이 치아인회석의 함량이 증가할수록 PHBV의 결정도는 감소하였다.
4) 강도 측정
각각의 PHBV-치아인회석 복합 담체를 가압사출 방법을 통해 ASTM 규격(D638-90, type V)에 맞는 3.18×9.53×3.2mm의 시편으로 제작하였다. 이때, 분자량의 감소를 최소화하기 위해 치아인회석을 시행하여 틀(mould)의 온도를 약 170℃, 용기의 온도를 약 100℃로 설정하였으며, 다이나모미터(dynamometer)을 이용하여 인장강도를 측정하였다. 시편을 span length 13.5mm cross-head speed 1mm/min로 ASTM규격에 따라 측정한 힘 대 인장(elongation)의 변화는 도 6에 도시한 바와 같이, 치아인회석의 함량에 따른 Young's modulus와 최대장력은 치아인회석의 함량이 증가할수록 modulus가 증가하고 최대장력은 감소하였다.
또한 복합담체 자체의 물리적 성질을 비교하기 위해 이축인장강도 실험(UTM tensile test machine, AG-5000G)에서는 도 7에 도시한 바와 같이, 거리별 하중의 관계에서 30중량%의 치이인회석을 함유하는 복합 담체에서는 평균 장력이 증가하였으나, 40중량%를 함유하는 복합 담체에서는 오히려 감소함을 알 수 있다.
5) 독성 검사
L-929 포유류 섬유세포를 60mm 크기의 판에 배양하였다. 배양액을 제거한 후 5ml의 0.7% agarose overlay medium을 도포하였다. 아가가 굳은 후 음성 대조군 표본과 실험군 표본을 각각 준비된 배양판에 위치시킨후 37℃의 온도로 24 시간 동안 배양기에서 배양하였다. 표본을 제거한 후 3ml의 0.01% neutral red로 염색(viTPAl sTPAining)한 후 30분 동안 추가로 배양하였다. 배양 medium을 제거하고 독성정도를 표본 주위의 염색약의 탈색정도와 살아있는 세포와 죽은 세포의 경계에서 현미경 하의 세포 형태를 측정함으로써 평가하였다. 측정결과 모든 표본에서 0/0으로 거의 무독성인 세포독성평가 결과를 나타내었다.
상기와 같이, 본 발명의 세라믹-고분자 복합 물질은 인체의 조직인 치아를 이용하고 역시 생체흡수성 고분자를 이용하여 생체에 무독성이며 생체흡수성이고,조직공학용 담체에 적합한 다공성을 유지하며, 전처리 없이도 수분 흡수도가 우수하고, 정밀한 형태를 만들 수 있는 세라믹 장점과 고분자 장점을 지닌 물질적 특성을 갖는다.
또한 본 발명의 세라믹-고분자 복합 물질은, 종래의 고분자 담체들이 갖고있는 단점인 외부표면과 내부의 다공성이 다른점을 개선한 특징, 즉 본 복합물질은 물질의 외부나 내부의 다공성이 균일하고 그 다공성의 크기와 정도를 조절할 수 있다는 점과 담체의 크기와 모양을 쉽게 만들 수 있는 즉 형상을 용이하게 제작할 수 있는 물질적 특성이 있어, 조직공학적 담체 제작에 용이한 특성을 지니고 있다.
또한 본 발명의 세라믹-고분자 복합 담체는 인체의 일부 성분인 치아에서 얻어진 치아인회석을 사용하기 때문에 골 대체물이나 재생물질로서 이용할 수 있고 조직공학용 골 재생 담체로서도 이용가능하며, 인체 조직에서의 부작용을 최소화할 수 있는 이점이 있다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 생체흡수성 고분자 60 내지 90중량%와, 치아인회석 10 내지 40중량% 및 용매를 혼합한 것을 특징으로 하는 조직공학용(tissue engineering) 세라믹-고분자( Ceramic-polymer) 복합(composite) 물질(material).
  4. 삭제
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 생체흡수성 고분자 물질은 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA) , PLLA, 폴리락트-글리콜산(PLGA), 키토산(chitosan) 및 PHBV 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질.
  6. 삭제
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 용매는 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 클로로포름, 디메틸설폭사이드(DMSO), 약산(week acid) 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질.
  8. 제 3 항에 있어서, 기공형성 수지와 용출담체로서 200 내지 300㎛로 소결된 염화나트륨(NaCl)이 치아인회석-고분자의 혼합용액에 대하여 80 내지 90중량%로서 더 혼합하는 것을 특징으로 하는 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질.
  9. 제 3 항에 따른 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질은 고분자, 치아인회석 및 용매가 혼합된 혼합물을 열 가압 과정이 첨가된 용매-주입/입자-침출(solvent-casting/ particulate-leaching) 방법으로 제조하는 것을 특징으로 하는 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질의 제조방법.
  10. 제 3 항에 따른 조직공학용 세라믹-고분자 복합 물질을 골 대체 물질이나 골 재생물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 3 항에 따른 세라믹-고분자 복합 물질을 인체 장기나 조직 재생의 조직공학(tissue engineering)용 담체(scaffold)로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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