KR20240079206A - 뼈 성장을 촉진시키는 데 사용하기 위한 다공성 친수성 복합체 - Google Patents
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Abstract
뼈 성장을 촉진시키는 데 사용하기 위한 다공성 친수성 복합체, 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 이러한 복합체는 다공성 생분해성 중합체 매트릭스와, 상기 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 균일하게 분산된 나노크기 인산칼슘(CaP)을 포함한다. CaP의 비표면적은 약 180 m2/g 내지 약 380 m2/g 범위이다.
Description
본 발명은 일반적으로 뼈 세포 성장을 위한 스캐폴드 역할을 할 수 있는 다공성 친수성 복합체와 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 복합체는 나노크기 인산칼슘(CaP)과 생분해성 중합체를 포함한다. 상기 복합체는 임플란트 표면과 같은 표면에 적용될 수 있다. 임플란트 표면 상의 상기 복합체 층 두께는 조절 가능하다.
의학에서, 인체가 새로운 뼈를 만드는 데 도움이 필요한 상황이 많이 있다. 작은 골절은 통상적으로 뼈 골절 단부가 서로 충분히 가깝게 위치한다면 유도(guidance) 없이 치유된다. 뼈 조직은 수 밀리미터 정도의 간극을 메울 수 있지만, 5 mm 내지 10 mm를 초과하는 뼈 손실은 치유를 위한 치료가 필요한 소위 임계 크기 결함이다. 복합 골절은 통상적인 치유가 충분하지 않을 정도로 뼈 조직을 손상시킬 수 있다. 뼈 조직의 상당 부분을 파괴하는 종양은 신체가 스스로 손상을 치유하는 것을 불가능하게 할 수 있다. 또 다른 예는, 자연 뼈가 너무 얇아 치과용 임플란트를 지지할 수 없어 뼈 조직을 보강해야 하는 소위 상악동 거상술(sinus lift)이다.
뼈 스캐폴드를 삽입하는 것은 인체가 새로운 뼈를 생성하도록 돕는 일반적인 절차이다. 뼈 스캐폴드 재료는 인체에 이식될 때 뼈의 형성을 촉발시키고, 뼈 세포를 위한 배양 기재(substrate)의 역할을 하는 구조와 구성을 함유한다.
뼈 스캐폴드는 생물학적 기원으로, 예를 들어 수술 전 환자 자신의 뼈에서(자가이식) 또는 다른 공여자에서(동종이식) 수확할 수 있다. 뼈 스캐폴드는 소 뼈(이종이식)와 같이 동물에서 생산될 수도 있다. 자가이식과 동종이식은 뼈 조직 성장에 탁월한 효과가 있지만, 뼈를 제거하기 위해서는 수술이 필요하고, 이식편의 취급과 보관이 복잡하다. 이종이식은 수확을 위해 환자 수술이 필요하지 않다는 이점이 있지만, 감염 위험으로 인해 엄격한 세척 및 멸균 절차가 필요하다.
합성 뼈 스캐폴드가 또한 제안되었다. 생물학적 기원의 뼈 이식편과 비교했을 때 합성 스캐폴드의 주요 이점은, 이러한 스캐폴드가 제어된 사양으로 대량 제조될 수 있다는 점이다. 합성 뼈 스캐폴드는 히드록시아파타이트(HA) 또는 제3인산칼슘과 같이 분말 형태일 수 있다. 분말 기반의 제품은 뼈 조직을 복원하는 데에는 성공적이지만, 내하중성(load-bearing) 적용에는 덜 적합하다. 또 다른 유형의 뼈 스캐폴드는 강성(rigid) 유형으로, 이는 통상적으로 고온에서 소결된 다공성 HA 또는 제3인산칼슘으로 이루어져 있다. 강성 뼈 스캐폴드 제품의 주요 이점은 이식될 때의 형태 안정성과, 새로운 뼈 세포가 성장할 수 있는 표면적을 증가시키는 다공도이다. 하나의 단점은 구조체의 취약성으로, 강성 뼈 스캐폴드에는 일반적으로 재료에 가해지는 힘을 분산시켜 균열 형성을 방지할 수 있는 중합체와 같은 가요성 물질이 함유되어 있지 않다.
강성 광물 스캐폴드의 취약성을 감소시키는 하나의 방법은 구조체에 중합체를 혼입시키는 것이다. 중합체/광물 복합재료는 생분해성일 수 있는 중합체와, HA와 같은 뼈 재생 특성이 있는 광물로 이루어져 있다. 중합체는 복합체를 탄력성이 있고 균열에 내성이 있도록 만들고, 광물은 내인성 뼈의 형성을 유도한다.
뼈 스캐폴드의 다공도에 더하여, 인산칼슘의 결정 크기가 또한 내인성 뼈의 성장을 자극시키는 데 중요하다. 화학식 Ca5(PO4)3OH의 HA는, 자연 뼈에서 발견되는 인산칼슘 광물과 매우 유사한 광물이다. 특정 생체재료 적용의 경우, 인간 뼈와 크기와 형상이 유사한 나노크기(즉, 1 nm 내지 100 nm 길이의 입자 크기)의 HA를 사용하는 것이 매우 바람직하다. 자연 뼈는 콜라겐 네트워크로 둘러싸인 길이 20 nm 내지 40 nm, 두께 2 nm 및 폭 2 nm 내지 4 nm의 막대형 인산칼슘 결정으로 이루어져 있다(문헌[H. A. Lowenstam and S. Weiner, On biomineralization, Oxford University Press, New York, 1989]).
일반적으로, HA 결정이 인체에 의해 생성되는 것과 유사한 크기와 형상을 갖는 경우 HA의 생체활성이 개선되는 것으로 여겨진다. 신체는 나노크기 HA를 자체 뼈 조직의 일부로 인식하여 이물질 주위에서 새로운 뼈 성장을 시작하기 때문에, 나노결정질 HA는 뼈 재형성(bone remodelling)을 촉진시킬 수 있다. 임플란트의 경우, 나노크기 HA를 이용한 코팅은 마이크로크기 HA와 비교하여 뼈 세포 활성을 유의하게 증가시키게 된다. 중합체/HA 복합체의 경우, 나노크기 HA를 이용하면 생체활성뿐 아니라 강도가 크게 개선된다(문헌[J. Wei, Y. Li and K. Lau, Composites part B: engineering, 2007, 38, 301-305]; 문헌[H. Ramay and M. Zhang, Biomaterials, 2003, 24, 3293-3302]).
문헌에는, 폴리카프로락톤과 히드록시아파타이트와 같은 세라믹 재료와 중합체로 만들어진 다수의 생체활성 및 생분해성 다공성 스캐폴드가 설명되어 있다. 예를 들어, 선택적 레이저 소결을 이용하여 HA의 비율이 상이한 다공성 PCL 및 HA 복합체를 제조할 수 있다.연구자들은, HA의 양이 증가함에 따라 압축 강성이 증가하고, 다공도가 감소한다는 것을 발견하였다(문헌[K. Rezwan et al. Biomaterials 2006 27(18):3413-31]). 또 다른 예는, 다공도와 공극 크기가 상이한 스캐폴드를 생산하는 정밀 압출을 이용한 다공성 PCL/HA 복합체의 제작이다. 골모세포를 배양하여, 골모세포가 이러한 스캐폴드에 대해 이동하고 증식한다는 것을 확인하였다(문헌[L. Shor et al. Biomaterials Volume 28, Issue 35, December 2007, Pages 5291-5297]).
US2010/226956에는, 폴리카프로락톤, 히드록시아파타이트 및 상이한 생체흡수성 가소제로 만들어진 성형 가능한 복합체가 설명되어 있다. 복합체를 성형하는 능력은 사용되는 가소제의 양과 유형에 따라 제어된다. 복합체가 신체에 이식되면, 가소제가 재흡수되어 다공성 구조를 남긴다. 복합체는 용융 혼합을 통해 제조된다. 하지만, 친수성 HA가 용융 혼합 동안 소수성 중합체에 완전히 분산되지 않아, 전체 복합체를 소수성으로 만드는(즉, 물 접촉각 >90°) 상당 영역의 순수한 중합체를 함유하는 복합체가 생성되는 것으로 확인되었다.
CN102008752A에는, 화학적 침전을 사용하여 다공성 2상 인산칼슘 생체용 스캐폴드 상에 나노-히드록시아파타이트 코팅을 형성하는 방법이 개시되어 있다. 그 결과, 나노-히드록시아파타이트로 코팅된 다공성 2상 인산칼슘 생체스캐폴드가 생성되었다. 하지만, HA 결정은 중합체 매트릭스에 분산되어 있지 않았다.
EP3785743A에는, 인산칼슘이 함유되어 있지만, 스캐폴드에 사용된 인산칼슘이 나노크기가 아닌 다공성 중합체 스캐폴드를 생산하는 다양한 방법이 제시되어 있다.
CN107823715A에는, 스캐폴드가 폴리카프로락톤과 히드록시아파타이트로 구성된 것을 특징으로 하는 PCL/HA 복합체 다공성 뼈 조직 공학 스캐폴드가 개시되어 있다. 히드록시아파타이트의 함량은 질량%로 0.5% 내지 50%이며, 나머지는 폴리카프로락톤이다. 다공도는 탄산소듐, 탄산수소소듐 및 탄산포타슘과 같은 공극 형성제를 사용하여 제어되며, 이러한 화합물은 이후에 공극 형성 화합물을 용해시키는 염산, 황산 또는 질산과 같은 강산을 사용하여 제거된다. 용해 동안 이산화탄소의 형성은 공극을 생성하며, 상호 연결된 다공성 구조체의 생성을 돕는다. 하지만, 공극 형성제를 용해시키기 위해 사용된 산은 중합체 매트릭스에 의해 완전히 포매되지 않아 보호되지 않은 HA도 용해시키게 된다. 그 결과, 중합체의 표면에 HA가 존재하지 않거나 거의 존재하지 않는 중합체/HA 복합체가 생성되게 되며, 이는 뼈 세포 성장에 대한 생물학적 활성과 친수성을 감소시키게 된다. 또한, PCL은 산성 pH에서 분해되기 시작하기 때문에, 이러한 방법은 PCL 매트릭스의 조기 분해 위험을 증가시킨다.
US6165486A에는, HA, 폴리카프로락톤(PCL), 및 폴리(락트)산과 폴리(글리콜)산의 공중합체(PLGA)를 포함하고, 이러한 블렌드와 바이오세라믹(bioceramic)을 임플란트로 성형하는 조성물이 개시되어 있다. 공극 형성제로서 NaCl를 첨가하여 다공성을 생성하고, 물을 이용하여 공극 형성제를 제거한다. 하지만, 복합체에 잔류 NaCl 결정이 존재할 위험이 항상 존재하며, 이는 생체내 성능에 부정적인 영향을 미치게 된다. 37℃에서 인산염 완충 식염수(pH 7.4) 중에 보관된 다양한 복합체의 중량 손실 곡선이 US6165486A의 도 1과 도 2에 제시되어 있다. PCL과 PLGA는 효소가 전혀 없는 멸균 PBS 완충액(pH 7.4)에서 매우 서서히 분해될 것으로 예상되기 때문에, 관찰된 중량 손실은 용해되어 중량을 감소시키는 다공성을 생성하기 위해 첨가된 NaCl 결정으로 인한 것일 수 있으며, 이러한 결정은 구조체에서 침출되는데 8주가 넘게 소요되는 것으로 보인다.
ES2330823A에는, 히드록시아파타이트 증착을 이용한 열 유도 상 분리를 통해 형성된 중합체성 스캐폴드가 개시되어 있다. 이러한 스캐폴드는 중합체 네트워크 내 공극의 내부 표면에 얇은 HA 코팅이 있는 중합체 네트워크로 이루어져 있다.
CN100546661C에는, 제자리 공극 형성 자가 경화성 인산칼슘 복합체 스캐폴드를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이어서, 다공성 인산칼슘 스캐폴드에 중합체를 충전한 후, 가교시킬 수 있다. 생성된 제품은 다공도가 낮고 개방형 셀이 없는 조밀한 구조체이다.
뼈 스캐폴드는 종종 척추 유합 케이지(spinal fusion cage)와 같은 내하중성 비분해성(non-degradable) 구조체와 함께 사용된다. 이러한 접근법은 임플란트 주위에 더 많은 양의 뼈를 만들어야 할 경우에 특히 효과적이다. 척추 유합술의 경우, 척추 케이지의 높은 기계적 강도를 뼈 스캐폴드의 뼈 자극 특성과 조합하기 위해, 척추 유합 케이지의 내부에 뼈 스캐폴드 재료를 패킹할 수 있다. 하지만, 이러한 유형의 임플란트는 취급하기 어려우며, 현장에서 뼈 스캐폴드를 갖는 임플란트를 제조해야 한다. 따라서, 임플란트에 맞게 맞춤 제작될 수 있는 스캐폴드를 갖는 것이 큰 이점이 될 수 있다.
발명의 목적
본 발명의 주요 목적은 뼈 세포 성장을 위한 스캐폴드 역할을 하는 다공성 친수성 복합체로서, 비정질 인산칼슘(ACP), 베타-TCP, 칼슘 결핍 HA(CDHA) 또는 히드록시아파타이트(HA)와 같은 나노크기 인산칼슘과, 생분해성 중합체로 구성된 다공성 친수성 복합체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 임플란트 표면과 같은 표면 상에 복합체 층을 생성하여, 임플란트에 골전도성(osteoconductive) 코팅을 형성하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 임플란트의 공극 내에, 임플란트의 표면 상에 또는 다공성 금속 격자 구조체의 공극 내에, 복합체의 기하학적 구조를 제어하는 능력이 있는 다공성 복합체를 제자리에서 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 층별 증착을 통해 기하구조를 제어하여 고도로 정렬된 구조를 생성할 수 있게 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적과 이점은 독자에게 명백해질 것이며, 이러한 목적과 이점은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
하나의 양태에서, 뼈 세포 성장을 위한 스캐폴드 역할을 할 수 있는 다공성 친수성 복합체가 제공된다. 다공성 친수성 복합체는
(a)
다공성 생분해성 중합체 매트릭스와,
(b)
상기 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 균일하게 분산된 나노크기 인산칼슘(CaP)(여기서 CaP의 비표면적은 약 180 m2/g 내지 약 380 m2/g 범위임)을 포함하며,
단, 상기 복합체에는 락트산과 글리콜산의 공중합체(들)가 함유되어 있지 않다.
또 다른 양태에서, 뼈 재건에 사용되는 스캐폴드로서, 본 발명의 다공성 친수성 복합체와, 임플란트와 같은 기재를 포함하는 스캐폴드가 제공된다. 복합체는 기재의 표면에 코팅으로 존재할 수 있거나, 기재가 복합체로 완전히 또는 부분적으로 둘러싸여 있을 수 있다.
또 다른 양태에서, 다공성 친수성 복합체를 제조하는 첫 번째 방법으로서,
(a)
인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 나노크기 인산칼슘(CaP), 바람직하게는 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 단계;
(b)
단계 (a)의 혼합물을 고형화시켜 겔을 형성하는 단계; 및
(c)
제3 용매를 이용하여 세척하는 방식으로 단계 (b)의 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여, 다공성 중합체 매트릭스에 균일하게 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 친수성 복합체를 남기는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 뼈 성장을 촉진시키기 위한 친수성 복합체를 제조하는 두 번째 방법으로서,
(a1) 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 나노크기 인산칼슘(CaP), 바람직하게는 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 단계;
(b1) 단계 (a)의 혼합물을 기재 상에 고형화시켜 겔을 형성하는 단계; 및
(c1) 증발을 통해 단계 (b)의 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여, 다공성 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 친수성 복합체 층을 표면에 남기는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에서, 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액은 적합한 용매 중 CaO와 같은 비(non)인산칼슘 염의 분산액을 인산 수용액과 혼합하는 방식으로 제조된다.
본 발명의 방법에서, 제1 용매와 제2 용매는 동일하거나 상이할 수 있으나, 바람직하게는 동일하다. 첫 번째 방법에 사용되는 제3 용매는 제1 및 제2 용매와 상이하다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 복합체 구조체의 친수성을 추가로 증가시키기 위해, (d) 생체적합성 유기 폴리올을 포함하는 용액 중에 다공성 친수성 복합체를 침지시키는 단계, (e) 상기 용액에서 다공성 친수성 복합체를 꺼내는 단계, 및 (f) 다공성 친수성 복합체를 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법에 사용되는 CaP의 표면적은 바람직하게는 약 180 m2/g 내지 약 380 m2/g이다.
또 다른 양태에서, 나노크기 CaP를 제조하는 방법으로서, 적합한 비(non)수성 용매 중 비인산칼슘 염의 분산액을 인산 수용액과 혼합하여 비정질 나노크기 CaP를 형성하는 단계와, 선택적으로 비정질 CaP를 물과 접촉시켜 이러한 CaP를 HA 또는 β-TCP로 전환시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법의 제품은 본 발명의 또 다른 양태를 형성한다.
도 1. 나노결정질 HA 샘플의 분말 X선 회절도.
도 2. 나노크기 비정질 HA 샘플의 분말 X선 회절도.
도 3a. 복합체 생산의 개략도, 단계 1.
도 3b. 복합체 생산의 개략도, 단계 2.
도 4. 톨루이딘 블루(toluidine blue)에의 침지 후, 실시예 1d에 따라 제조된 나노크기 HA가 없는 다공성 복합체(도 4a)와, 샘플 내부를 보여주기 위해 2개의 조각으로 절단된 동일한 샘플(도 4b). 톨루이딘 블루에의 침지 후, 실시예 1c에 따라 제조된 나노크기 HA가 있는 다공성 복합체(도 4c)와, 샘플 내부를 보여주기 위해 2개의 조각으로 절단된 동일한 샘플(도 4d).
도 5. 임플란트의 내부(오른쪽 이미지)에 실시예 6에 따라 제조된 복합체 층을 갖는 척추 케이지의 그림(왼쪽 이미지).
도 6. 알리자린 레드(Alizarin Red)에의 침지 전, 제자리에서 형성된 CaP/PCL 발포체가 있는 티타늄 격자의 이미지(도 6a와 도 6b). 알리자린 레드에의 침지 후, 메쉬 크기가 상이한 다양한 3D 프린팅된 티타늄 샘플 이미지(도 6c).
도 7. 1 mm 복합체 층으로 코팅된 나사를 생산하는 방법의 예시(도 7a). 복합체로 코팅된 나사의 사진(도 7b).
도 8. 토끼의 두개관에 배치된, 6주 후 모의 처리군(도 8a)과 6주 후 대신 다공성 복합체를 갖는 군(도 8b)의 Micro-CT 이미지. 다공성 복합체가 있는 부위에는 뼈가 완전히 과다 성장되어 있다.
도 9. 도 8b에 제시된 샘플의 Masson-Goldner 염료 염색된 슬라이드.
도 10. 실시예 1c에서 생산된 샘플의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지.
도 11. 실시예 10에 따른 발포체에 배치된 핀 어레이(pin array) 이미지.
도 12a. 적색 염료 중에 30분 동안 침지시킨 후 실시예 1c의 복합체 사진.
도 12b. 실시예 11에 따라 글리세롤 처리하고 적색 염료 중에 30분 동안 침지시킨 후 실시예 1c의 복합체 사진.
도 2. 나노크기 비정질 HA 샘플의 분말 X선 회절도.
도 3a. 복합체 생산의 개략도, 단계 1.
도 3b. 복합체 생산의 개략도, 단계 2.
도 4. 톨루이딘 블루(toluidine blue)에의 침지 후, 실시예 1d에 따라 제조된 나노크기 HA가 없는 다공성 복합체(도 4a)와, 샘플 내부를 보여주기 위해 2개의 조각으로 절단된 동일한 샘플(도 4b). 톨루이딘 블루에의 침지 후, 실시예 1c에 따라 제조된 나노크기 HA가 있는 다공성 복합체(도 4c)와, 샘플 내부를 보여주기 위해 2개의 조각으로 절단된 동일한 샘플(도 4d).
도 5. 임플란트의 내부(오른쪽 이미지)에 실시예 6에 따라 제조된 복합체 층을 갖는 척추 케이지의 그림(왼쪽 이미지).
도 6. 알리자린 레드(Alizarin Red)에의 침지 전, 제자리에서 형성된 CaP/PCL 발포체가 있는 티타늄 격자의 이미지(도 6a와 도 6b). 알리자린 레드에의 침지 후, 메쉬 크기가 상이한 다양한 3D 프린팅된 티타늄 샘플 이미지(도 6c).
도 7. 1 mm 복합체 층으로 코팅된 나사를 생산하는 방법의 예시(도 7a). 복합체로 코팅된 나사의 사진(도 7b).
도 8. 토끼의 두개관에 배치된, 6주 후 모의 처리군(도 8a)과 6주 후 대신 다공성 복합체를 갖는 군(도 8b)의 Micro-CT 이미지. 다공성 복합체가 있는 부위에는 뼈가 완전히 과다 성장되어 있다.
도 9. 도 8b에 제시된 샘플의 Masson-Goldner 염료 염색된 슬라이드.
도 10. 실시예 1c에서 생산된 샘플의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지.
도 11. 실시예 10에 따른 발포체에 배치된 핀 어레이(pin array) 이미지.
도 12a. 적색 염료 중에 30분 동안 침지시킨 후 실시예 1c의 복합체 사진.
도 12b. 실시예 11에 따라 글리세롤 처리하고 적색 염료 중에 30분 동안 침지시킨 후 실시예 1c의 복합체 사진.
이제 본 발명의 현재 바람직한 실시형태가 상세하게 언급될 것이다.
하기 언급되는 모든 참조문헌은, 본 개시내용과 모순되지 않는 범위에서 그 전문이 참조로 인용된다.
본원에 개시된 범위의 임의의 하한과 임의의 상한을 조합하여 얻은 범위 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 나노크기 인산칼슘(CaP)과 생분해성 중합체 매트릭스를 포함하는(또는 이로 본질적으로 이루어지거나 또는 이로 이루어진) 다공성 친수성 복합체를 포함한다. 나노크기 CaP 입자의 생체활성 특성, 중합체/CaP 복합체의 큰 표면적 및 친수성으로 인해, 이러한 복합체는 뼈 세포 성장에 탁월한 스캐폴드 역할을 할 수 있다.
CaP
본원에 사용된 나노크기는, 가장 긴 치수가 1 nm 내지 100 nm인 입자를 나타낸다. 가장 긴 치수가 1 nm 내지 50 nm, 예를 들어 5 nm 내지 40 nm 또는 10 nm 내지 20 nm인 입자가 바람직하다.
입자는 실질적으로 구형, 육각형 단면 또는 섬유 형상을 포함하는 임의의 형상일 수 있다.
본원에 사용된 CaP는, 비제한적으로, 비정질 CaP(ACP), 베타-제3인산칼슘(β-TCP), 제4인산칼슘(TTCP), 히드록시아파타이트(HA) 또는 칼슘 결핍 HA(CDHA)를 포함하는 임의의 형태의 인산칼슘을 나타낸다. CaP의 바람직한 형태에는 HA가 포함된다.
비정질 인산칼슘(ACP)은 비결정질이고 Ca/P 비가 다양할 수 있으며, 베타-제3인산칼슘(β-TCP)의 Ca/P 비는 1.5이다. 인산칼슘 입자의 용해는 이의 구조와 크기에 크게 영향을 받는다. 산성 환경에서 인산칼슘 다형체의 흡수 속도는 ACP > β-TCP > TTCP > HA이며(문헌[S.V. Dorozhkin, Biomaterials 31 (2010) 1465―1485]), 생체내에서 칼슘과 인의 용해와 방출은 사용되는 CaP 화합물의 선택에 따라 제어될 수 있다.
CaP는 비정질이거나 결정질일 수 있다. 결정질 CaP의 경우, "나노크기"라는 용어는 개별 결정의 크기를 나타내지만, 비정질 CaP의 경우에 이러한 용어는 개별 입자의 크기를 나타낸다. 나노크기 결정질 CaP는 "나노결정질 CaP"로도 지칭될 수 있다.
Ca/P 비가 5/3인 비정질 CaP가 본 발명의 복합체에 사용되는 경우, 이는 생체내에서 체액에 노출될 때 결정질 HA로 전환될 수 있다. 비정질 CaP가 결정질 HA보다 기계적 강도가 낮기 때문에, 이러한 효과를 사용하여 이식 후 강도가 증가되는 복합체를 생성할 수 있다. 또한, ACP에서 HA로의 전환이 열역학적으로 유리하기 때문에, 체액의 침투가 가속화되고, 복합체와 주변 뼈 사이의 부착 강도도 증가하게 된다.
나노크기 CaP는 상업적으로 입수 가능하거나(통상적으로 분말 형태로), 당업계에 알려진 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 나노크기 CaP의 합성 방법은 WO2005/123579와 US2010/0226956에 개시되어 있다.
나노크기 결정질 CaP는 (i) 물 또는 비수성 용매 중 비인산칼슘 염의 분산액을, (ii) 인산 수용액과 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 따라 합성될 수 있다. 이에 따라, 하기 논의되는 바와 같은 복합체를 형성하기 위해 첫 번째 또는 두 번째 방법에 바로 사용될 수 있는 나노결정질 CaP 분산액이 생성된다.
선택적 추가 숙성(aging) 단계와 함께 수성 분산액 대신 비인산칼슘 염의 비수성 분산액을 사용하면, 상기 방법을 사용하여 HA, 또는 ACP, 베타-TCP 또는 CDHA와 같은 다른 유형의 인산칼슘을 생산할 수 있다.
비인산칼슘 염 대 인산의 비는 형성되는 CaP 화합물에 영향을 미칠 수 있다.
표면적이 큰 CaP를 얻기 위해, 비인산칼슘 염은 비수성 분산액을 형성하는 데 사용되는 물 또는 용매 중에서 용해도가 낮아야 한다. 바람직한 비인산칼슘 염은 산화칼슘과 수산화칼슘이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 비정질 나노크기 CaP를 제조하는 방법으로서, 적합한 비수성 용매 중 비인산칼슘 염의 분산액을 인산 수용액과 혼합하여 비정질 나노크기 CaP를 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 사용하기에 적합한 비수성 용매에는, 글리세롤과 에틸렌 글리콜이 포함된다.
바람직하게는, 비수성 용매는 물과 혼화성이다. 바람직하게는, 비수성 용매는 아세톤 또는 또 다른 휘발성 극성 용매와 혼화성이어서, 이와 같은 용매를 이용한 세척을 통해 용이하게 제거될 수 있다.
이어서, 선택적으로, 이러한 방법으로 형성된 CaP를 물과 접촉시키는 방식으로 처리하여 상이한 형태의 CaP로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 물 대신 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤이 비인산칼슘 염의 분산액을 형성하는 데 사용되는 경우, ACP가 생성될 수 있다. ACP를 선택적으로 주위 온도에서 물과 접촉시키는 방식으로 숙성시켜 HA를 생성할 수 있다. 대안적으로, 오토클레이브에서와 같이 승온 및 승압에서 물과 접촉시키면 β-TCP가 생성될 수 있다. 오토클레이빙은 물의 부재 하에서 밀봉된 용기(예를 들어, 스테인레스 강 봄브(bomb)) 내 분말을 가열하는 단계를 포함한다. 이는 승온에서(예를 들어, 180℃ 내지 220℃) 수행되기 때문에, 압력은 1기압 초과, 전형적으로 5기압 내지 15기압이 된다. 생성되는 CaP의 입자 크기와 표면적은 물과의 접촉 시간과 온도를 제어하는 방식으로 제어될 수 있다.
CaP의 비표면적은 BET 방법으로 측정 시 약 180 m2/g 내지 약 380 m2/g 범위이다(문헌[S. Brunauer, P.H. Emmet, E. Teller, J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 309-319]). 바람직하게는, CaP의 비표면적은 약 200 m2/g 내지 약 350 m2/g 범위, 더욱 바람직하게는 약 200 m2/g 내지 약 250 m2/g 범위이다. 비정질 나노크기 CaP는 나노결정질 CaP보다 표면적이 더 큰 경향이 있다.
X선 회절(XRD)을 사용하여 복합체 내 CaP의 표면적을 대략적으로 측정할 수도 있다. 보다 정확한 측정을 위해, 적합한 용매(예를 들어, 아세톤)를 사용하여 복합체로부터 중합체를 용해시키고, 이와 같이 얻은 CaP의 표면적을 BET 방법으로 측정할 수 있다.
중합체
복합체에 사용되는 중합체는 생체내에서, 바람직하게는 약 3개월 내지 약 3년, 예를 들어 약 6개월 내지 약 2년, 바람직하게는 약 3개월 내지 약 12개월에 걸쳐 분해되는 생분해성이어야 한다.
복합체에 사용되는 중합체는 또한 생체적합성이어야 한다.
생분해성 중합체는 합성이거나 자연 발생일 수 있다. 적합한 생분해성 중합체에는, 폴리(카프로락톤)(PCL), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGL) 및 폴리(비닐 알코올)(PVA)과 같은 합성 폴리에스테르와, 가용성 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴 및 키토산과 같은 자연 발생 중합체가 포함된다. 이러한 중합체는 인체에서 가수분해되어, 비독성 분해 산물을 생성한다(문헌[L. Nair and C. Laurencin, Progress in polymer science, 2007, 32, 762-798]).
생분해성 중합체는 수용성이거나 수불용성일 수 있지만, 수불용성 중합체가 바람직하다. PCL, PLA 및 PGL과 같은 폴리에스테르는 수불용성이지만, 폴리(비닐 알코올)(PVA), 가용성 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴 및 키토산은 수용성이다.
생분해 속도는 중합체의 선택에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, PCL은 일반적으로 생체내에서 PLA 또는 PGA보다 서서히 분해된다.
본원에 사용하기에 특히 바람직한 중합체는 PCL이다. 더욱 바람직하게는, PCL은 복합체에 존재하는 유일한 중합체이다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 PCL로 이루어질 수 있다. PLA과 PGL은 생체내에서 분해되어 바람직하지 않은 염증 반응을 유발할 수 있는 산성 분해 산물(각각, 락트산과 글리콜산)을 생성할 수 있다. 대조적으로, PCL의 생체내 분해 산물(6-히드록시헥산산)은 덜 산성이기 때문에 바람직하지 않은 염증 반응을 유발할 가능성이 더 적으며; 락트산의 pKa는 3.86이지만, 6-히드록시헥산산의 pKa는 4.75이다.
바람직하게는, 중합체 매트릭스는 단일 중합체로 형성되지만, 블렌드가 사용될 수도 있다.
복합체는 폴리(D,L-락트-코-글리콜)산과 같은 락트산과 글리콜산의 공중합체(들), 또는 폴리(락트)산과 폴리(글리콜)산의 공중합체를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 생분해성 중합체는 동종중합체이다(즉, 공중합체가 아님). 바람직하게는, 본 발명의 복합체는 어떠한 공중합체도 함유하지 않는다.
복합체
본 발명의 복합체는 형성된 후 생체내에서 사용하기 전에는 다공성이다. 이는 개방형 셀 발포체 유사 구조를 가질 수 있고, "발포체"로 지칭될 수도 있다.
바람직하게는, 복합체 내 공극은 나노공극과 마이크로공극을 포함하며, 여기서 나노공극은 나노크기 CaP 입자에 의해 생성되고, 마이크로공극은 중합체 네트워크에 의해 생성된다. 나노공극의 가장 긴 치수는 약 1 nm 내지 약 100 nm이고, 마이크로공극의 가장 긴 치수는 약 1 μm 내지 100 μm이다.
나노공극의 크기는 SEM을 사용하고/하거나, Barett-Joyner-Halenda(BJH) 방법을 사용하여 질소 흡착 및 탈착을 통해 측정될 수 있다. 마이크로공극의 크기는 SEM을 사용하고/하거나 수은 다공도 측정법을 통해 측정될 수 있다.
복합체의 다공도는 실험 샘플의 밀도를 측정하고, 이를 거대 샘플(즉, 동일한 양의 중합체와 CaP를 함유하는 비(non)다공성 샘플)의 이론적 밀도와 비교하는 방식으로 계산될 수 있다. 예를 들어, PCL의 밀도가 1.14 g/cm3이고, HA의 밀도가 3.15 g/cm이고, 조성물의 PCL/HA 비가 2:1인 경우, 이러한 샘플의 이론적 밀도는 (2*1.14 + 3.15)/3 = 1.81 g/cm3가 된다. 따라서, 이러한 조성을 갖고 측면이 1 cm인 거대 입방체(비다공성)의 중량은 1.81 g이 되어야 한다. 이러한 조성을 갖고 측면이 1 cm인 입방체 샘플의 실제 중량이 0.181 g인 경우, 다공도는 1-(0.181/1.81) = 90%이다.
바람직하게는, 본 발명의 다공성 복합체의 다공도는 약 20% 내지 약 95% 범위, 더욱 바람직하게는 약 50% 내지 약 90% 범위, 보다 더욱 바람직하게는 약 60% 내지 약 90% 범위이다. 높은 수준의 다공도는 생체내에서 뼈 성장을 촉진시키는 데 바람직할 수 있지만, 다공도가 높은 복합체는 기계적 강도가 낮기 때문에 모든 적용에 적합한 것은 아니다.
복합체는 제거 가능한 지지체에 의해 생성된 추가 공극을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 공극의 가장 긴 치수는 약 5 mm 내지 40 mm일 수 있다. 공극은 제거 가능한 지지체 주위에 복합체를 고형화시키는 방식으로 복합체에 도입될 수 있으며, 지지체가 제거될 때 복합체에 공극이 남는다. 예를 들어, 복합체는 제거 가능한 핀 어레이 주위에 성형될 수 있다. 복합체의 고형화 후, 핀 어레이가 제거되면 복합체에 핀 어레이의 형상과 크기에 상응하는 공극이 남을 수 있다. 핀은 임의의 단면을 가질 수 있지만, 원통형 핀이 바람직하다. 원통형 핀의 적합한 직경은 약 0.25 mm 내지 약 2 mm이다.
제거 가능한 지지체는 금속, 예를 들어 스테인레스 강으로 만들어 질 수 있다. 복합체에서 임의의 제거 가능한 지지체를 제거하는 데 도움이 되도록, 지지체의 표면은, 예를 들어 연마된 금속 표면과 같이 평활해야 한다.
복합체 내 밀리미터 크기 공극의 존재는 생체내에서, 예를 들어 환자에 이식될 때, 복합체 내에서 혈관신생, 즉, 혈관의 성장을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 복합체는 제조 시 친수성이며, 중합체 매트릭스가 생체내에서 생분해됨에 따라 친수성을 유지한다. 친수성은, 물과의 접촉각이 <90°라는 것을 의미한다. 접촉각이 작을수록, 복합체의 친수성이 커지며, 생체내에서 뼈 성장을 촉진시키는 데 더 유리해진다. 바람직하게는, 복합체의 물과의 접촉각은 약 70° 이하, 더욱 바람직하게는 약 60° 이하이다.
샘플의 접촉각은 샘플의 편평한 부분에 1차수(Type 1 water)(비저항 18.2 MΩ/cm) 한 방울을 위치시키고, 측각계를 이용하여 물방울과 표면 사이의 접촉각을 측정하는 방식으로 측정될 수 있다.
이식될 때, 복합체의 다공도와 친수성은 체액의 신속한 침투와 흡착, 골유착, 및 새로운 뼈 세포의 부착을 촉진시킨다. 시간이 경과함에 따라, 매트릭스의 중합체가 생분해되고 CaP가 용해되어, 결국 복합체가 새로운 뼈 조직으로 대체되게 된다.
본 발명의 복합체에서, 나노크기 CaP는 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있다. 그 결과, CaP 중 일부는 초기에 중합체로 완전히 둘러싸이게 되고(즉, 중합체 내에 포매됨), 일부는 중합체 매트릭스 내 공극의 표면을 포함하는 중합체 표면에 노출되게 된다. 노출된 CaP는, PCL과 같은 소수성 중합체 또는 PLA과 같은 저친수성 중합체가 복합체를 형성하는 데 사용되는 경우에도 복합체를 전체적으로 친수성으로 만든다.
CaP가 중합체성 구조체에 표면 코팅으로 존재하는 이전에 알려진 임플란트는 초기에 친수성이지만, CaP가 생체내에서 용해됨에 따라, 기저 중합체가 노출되게 된다. 중합체가 골유착을 촉진하는 데 있어 CaP보다 훨씬 덜 효율적이기 때문에, 이는 새로운 뼈의 성장에 유해할 수 있다. 대조적으로, 본 발명에서, CaP는 매트릭스를 형성하는 중합체 전체에 걸쳐 균일하게 분포되어 있다. 중합체 매트릭스 표면에 있는 CaP는 초기에 복합체를 친수성으로 만든다. 중합체가 생체내에서 생분해됨에 따라, 이전에 중합체로 둘러싸였던 CaP는 노출되어 시간이 경과함에 따라 복합체의 친수성을 유지하는 데 도움을 준다. 이는 새로운 뼈 조직의 지속적인 성장과 골유착을 개선시킨다.
본 발명의 복합체는 개방형 셀 구조를 갖는다. 이는, 새로운 뼈 세포가 매트릭스에 침투하여 새로운 뼈의 성장을 촉진시키는 것을 가능하게 한다.
분산된 CaP의 존재로 인해, 본 발명의 복합체는 CaP의 혼입 없이 제조된 유사한 다공성 중합체 매트릭스보다 표면적이 더 크다. 이는, 나노크기 CaP의 적어도 일부가 중합체 매트릭스의 표면에 노출되어 복합체의 표면적에 기여하고 있음을 나타낸다. 복합체에 적합한 표면적은 5 m2/g 내지 50 m2/g, 바람직하게는 7 m2/g 내지 50 m2/g 범위이다.
복합체의 강성은 사용되는 중합체와 CaP의 상대적인 양을 제어하는 방식으로 제어될 수 있다. 중합체 대비 CaP의 양을 증가시키면 복합체의 강성은 증가하지만, 더 부서지기 쉬운 경향이 생기게 된다. 중합체의 양 대비 CaP의 양을 낮추면 복합체의 가요성은 증가하지만, 강성은 감소하게 된다.
복합체의 친수성은 또한 사용되는 중합체와 CaP의 상대적인 양을 제어하는 방식으로 제어될 수 있으며, 여기서 사용되는 CaP의 양이 증가함에 따라 친수성이 증가한다.
CaP 대 중합체의 적합한 중량비에는, 약 1:4 내지 약 3:1, 바람직하게는 1:3 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 1:2가 포함된다. 1:1 초과의 비, 예를 들어 2CaP:1PCL에서, 복합체는 부서지기 쉽고 취급하기가 더 어려워진다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 복합체는 NaCl을 전혀 함유하지 않는다.
형성된 후, 복합체는 바람직하게는 직경이 약 0.1 mm 내지 약 1 mm인 입자로 분쇄될 수 있고, 입자는 약제학적으로 허용 가능한 용매 중에 현탁될 수 있다. 이어서, 생성된 현탁액 또는 페이스트를 손상 부위에 직접 주입하여 치유를 촉진시킬 수 있다. 주입에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 용매에는, 글리세롤, 물, 프로필렌 글리콜 및 PEG-12가 포함된다. CaP 대 중합체의 비가 1:1 초과인 복합체가 입자로 분쇄하는 데 특히 적합하다.
방법
또 다른 양태에서, 다공성 친수성 복합체를 제조하는 첫 번째 방법으로서,
(a)
인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 나노크기 인산칼슘(CaP), 바람직하게는 제2 용매 중 나노크기 CaP의 분산액과 혼합하는 단계;
(b)
단계 (a)의 혼합물을 고형화시켜 겔을 형성하는 단계; 및
(c)
제3 용매를 이용하여 세척하는 방식으로 단계 (b)의 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여, 다공성 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 친수성 복합체를 남기는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
상기 논의된 다공성 복합체의 바람직한 특징은 첫 번째 방법과 이의 제품에 동일하게 적용된다.
단계 (a)는, 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 나노크기 인산칼슘(CaP), 바람직하게는 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 것을 포함한다.
제1 용매는, 중합체가 완전히 용해될 수 있지만, 용해도는 편리한 온도 범위(예컨대, 약 0℃ 내지 50℃)에서 온도에 따라 크게 달라지는 용매여야 한다. 예를 들어, 중합체가 약 10℃ 미만, 예컨대 약 5℃ 미만의 온도에서 제한된 용해도를 갖는 제1 용매가 바람직하다. 바람직하게는, 제1 용매는, 중합체가 주위 온도에서(20℃), 또는 가온하면서, 예를 들어 50℃ 이하, 예컨대 40℃ 내지 45℃로 가온하면서 편리한 시간 내에 제1 용매에 완전히 용해될 수 있는 용매이다. 중합체의 용해는 용매를 교반하거나 다르게 진탕시키는 방식으로 촉진될 수 있다.
적합하게는, 비용적인 이유와 이후에 용매 제거를 용이하게 하기 위한 이유에서, 중합체를 용해시키는 데 필요한 최소 부피의 제1 용매가 사용된다. 제1 용매와 제2 용매의 양은 단계 (b)에서 겔이 형성되지 못할 정도로 많아서는 안 된다. 하지만, 사용되는 제1 용매와 제2 용매의 총 부피가 최종 복합체의 다공도에 영향을 미치며, 여기서 용매 부피가 클수록 다공도가 더 큰 복합체를 유도하는 경향이 있기 때문에, 사용되는 용매의 양은 최종 제품의 목적하는 다공도 정도와 균형을 이루어야 한다.
분말 형태로 첨가되는 경우, 나노크기 CaP 입자는 응집하는 경향이 있으며, 중합체 용액에 분산되기 어렵다. 따라서, CaP는 바람직하게는 제2 용매 중 분산액으로 사용된다. 예를 들어, 나노크기 CaP는 적합한 분산액을 직접 형성하는 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직하게는, 제2 용매 중 CaP의 분산액은 CaP와 제2 용매 이외에 다른 어떠한 것도 함유하지 않는다.
제1 용매와 제2 용매는 동일하거나 상이할 수 있으나, 바람직하게는 동일하다. 제1 용매와 제2 용매가 상이한 경우, 제2 용매는 제1 용매와 혼화성이어야 하며, 중합체의 용해도에 부정적인 영향을 미쳐서는 안 된다.
중합체가 PCL, PLA 또는 PGA와 같은 수불용성 중합체인 경우, 적합한 제1 용매에는, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 에틸 아세테이트 및 아세톤이 포함되며, 여기서 아세톤이 바람직하다. 중합체가 수불용성인 경우 사용하기에 적합한 제2 용매에는, THF, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물이 포함되며, 여기서 아세톤이 바람직하다.
중합체가 폴리(비닐 알코올)(PVA), 가용성 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴 또는 키토산과 같은 수용성 중합체인 경우, 적합한 제1 용매와 제2 용매에는, 물, 에탄올, 메탄올 및 이소프로필 알코올(IPA)이 포함되며, 여기서 물이 바람직하다.
복합체가 생체내에서 사용될 때 다공성 복합체에 남아있는 임의의 잔류 용매가 건강 위험을 초래하지 않도록, 생체적합성인 제1 용매와 제2 용매가 바람직하다. 이러한 이유로, 수불용성 중합체가 사용되는 경우 바람직한 제1 용매와 제2 용매는 아세톤이고, 수용성 중합체가 사용되는 경우 바람직한 제1 용매와 제2 용매는 물이다.
인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액과, 나노크기 인산칼슘(CaP), 예컨대 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액이 혼합되어야 한다. 이는 약 1시간 정도 소요될 수 있다. 혼합물 중 CaP의 균일한 분포는 육안으로 평가될 수 있다.
혼합이 완료되면, CaP는 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포된다. 혼합물이 고형화되어 겔을 형성하기 시작할 때까지 혼합물을 냉각시킬 수 있다. 편리하게, 이는 (필요한 경우) 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 약 4℃ 내지 5℃의 냉장고에 위치시키는 방식으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 혼합물을 바로 냉장고에 위치시킬 수 있다. 예를 들어 0℃ 이하의 저온도 사용될 수 있지만, 이는 처리하는 관점에서 덜 편리하다.
대안적으로, 혼합물을 혼합물보다 낮은 온도의 몰드에 붓는 방식으로 냉각시킬 수도 있다. 예를 들어, 혼합물을 사전 냉각된 몰드에 부을 수 있다. 이어서, 채워진 몰드를 냉장고에 위치시키는 방식으로 겔을 형성하기 위한 고형화를 완료할 수 있다. 몰드는 사용 전 냉장고 또는 냉동고에 위치시키는 방식으로 사전 냉각시킬 수 있다.
하나의 실시형태에서, 첫 번째 방법의 단계 (b)는 바람직하게는 단계 (a)의 혼합물을 냉각시켜 고형화시키는 것을 포함한다.
혼합물이 고형화되기 시작함에 따라, CaP와 제1 및 제2 용매를 포함하는 겔이 형성된다. 특히, 고형화에 시간이 걸리는 거대 복합체 구조를 형성하는 경우, CaP 입자의 침전을 회피하기 위해 형성되는 겔을 규칙적으로 진탕(예를 들어, 교반 또는 흔들기)시킬 수 있다. 이는, 생성된 복합체 재료 내 CaP의 균일한 분포를 보장하는 데 도움을 준다.
겔이 형성되기 시작하면, 이후 세척 단계 (c)를 용이하게 하기 위해 전체 혼합물울 필터로 옮길 수 있다.
혼합물의 고형화가 실질적으로 완료되면, 생성된 겔을 제3 용매로 세척하여 제1 용매와 제2 용매를 제거한다. 고형화된 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하면 중합체 매트릭스에 공극이 생성된다.
혼합물의 고형화는 혼합물이 담긴 용기를 기울일 때 혼합물이 흐르는지 여부를 확인하는 방식으로 평가할 수 있다. 대안적으로, 용기의 측면을 가볍게 두드렸을 때 혼합물의 표면 상에 작은 물결이 형성되면, 혼합물이 아직 고형화되지 않았다는 것을 나타낸다.
제3 용매는 제1 및 제2 용매와 상이하다. 제1 및 제2 용매가 제3 용매에 용해되어 세척을 통해 제거되도록, 제3 용매는 제1 및 제2 용매와 혼화성이여야 한다. 제3 용매는 중합체용 용매가 아니어야 한다.
중합체가 수불용성인 경우, 적합한 제3 용매에는 물, IPA, 에탄올 및 메탄올이 포함된다. 바람직하게는, 제3 용매는 IPA 또는 물이며, 더욱 바람직하게는 물이다. 세척 단계 동안 겔의 일부 수축이 발생할 수 있으며, 여기서 물을 이용하면 IPA보다 수축을 줄일 수 있다.
중합체가 수용성인 경우, 적합한 제3 용매에는 THF, 디옥산, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 아세톤이 포함되며, 여기서 아세톤이 바람직하다.
비정질 HA가 CaP로 사용되는 경우, 제3 용매로 물을 사용하면 결정질 HA로 전환될 수 있다. 이를 회피하기 위해, CaP가 비정질 HA인 경우 바람직한 제3 용매는 메탄올이다.
제3 용매가 중합체용 용매가 아니기 때문에, 세척 단계 (c)는 또한 중합체의 최종 고형화를 촉진시키는 것을 도울 수 있다.
세척 단계 (c)에서 겔로부터 제1 용매와 제2 용매를 제거하면 전체적으로 분포된 나노크기 CaP를 갖는 다공성 중합체 매트릭스가 남게 된다.
바람직한 실시형태에서, 제1 용매와 제2 용매는 모두 아세톤이고, 제3 용매는 물이다. 더욱 바람직하게는, 중합체는 PCL이고, 제1 용매와 제2 용매는 모두 아세톤이며, 제3 용매는 물이다.
다공성 복합체에 남은 미량의 물은 복합체를 원치 않는 미생물 성장에 취약하게 만들 수 있다. 따라서, 제3 용매가 물인 경우, 단계 (c) 후, 미량의 물을 제거하기 위해 생성된 다공성 고체 복합체를 제4 용매로 세척할 수 있다.
생성된 복합체를 건조시키는 방식으로 미량의 제4 용매가 용이하게 제거될 수 있도록, 제4 용매는 물과 혼화성이지만 물보다 휘발성이 높아야 한다. 이는 또한 중합체용 용매가 아니어야 한다. 적합한 제4 용매에는 MeOH, EtOH 및 이소프로필 알코올(IPA)이 포함되며, 바람직하게는 IPA이다. IPA는, 40℃에서 건조시키는 방식으로 용이하게 제거할 수 있고, 복합체에 소량이 남게되는 경우에도 독성이 크지 않으며, 항상 소량의 물을 함유하고 있어 구조체에 미량의 수분을 남길 수 있는 메탄올 및 에탄올과 비교하여 흡습성이 크지 않기 때문에 바람직한 제4 용매이다.
중합체 냉각 및 고형화 단계(단계 (b))는 생성된 복합체의 형상을 제어하기 위해 몰드에서 수행될 수 있다. 중합체가 충분히 고형화되면, 복합체를 몰드에서 꺼내어 제3 용매에 침지시켜 제1 용매와 제2 용매를 제거할 수 있다. 제3 용매가 물인 경우, 미량의 물을 제거하기 위해 생성된 다공성 고체 성형 복합체를 후속으로 상기 정의된 바와 같은 제4 용매에 침지시킬 수 있다.
공극은 또한 제거 가능한 지지체 주위에 복합체를 고형화시키는 방식으로 도입될 수 있으며, 지지체가 제거될 때 복합체에 제거 가능한 지지체의 형상과 크기에 상응하는 공극이 남는다. 예를 들어, 복합체는 제거 가능한 핀 어레이 주위에 성형될 수 있다. 복합체의 고형화 후, 핀 어레이가 제거되면 복합체에 핀 어레이의 형상과 크기에 상응하는 공극이 남을 수 있다. 이러한 공극은 복합체 재료에서 채널 또는 홀의 형태를 취할 수 있으며, 가장 긴 치수는 약 5 mm 내지 40 mm이고, 폭 또는 직경은 약 0.25 mm 내지 2 mm이다.
본 발명의 방법은 뼈 스캐폴드를 형성하는 선행 기술 방법에 비해 다수의 이점이 있다. 예를 들어, CaP를 용해시키고/시키거나 중합체 분해를 유발할 수 있는 강산의 사용이 회피된다. 중합체를 용융시키기 위해 가열하는 것이 필요하지 않으며, 제1 용매를 적합하게 선택하면 중합체를 용해시키기 위한 과도한 가열을 회피할 수 있다. 통상적으로 겔을 형성하기 위해 0℃ 이하로 냉각시키는 것 또한 필요하지 않다.
단계 (a)에서 형성된 혼합물은 또한 3D 프린터를 사용하여 증착될 수 있다. 이를 통해 복잡한 형상의 복합체를 층별로 적층시킬 수 있다. 혼합물은 중합체의 성질에 따라 물 또는 다른 적합한 제3 용매에 침지된 노즐에서 분출될 수 있다. 노즐의 이동은 x-y-z 방향으로 제어 가능하기 때문에, 복합체 구조체의 제어 가능한 층별 적층을 가능하게 한다.
임플란트 형성
본 발명의 복합체는 새로운 뼈 성장을 촉진시키기 위한 스캐폴드로 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 복합체는 임플란트로도 지칭될 수 있는 내하중성 비분해성 구조체와 조합될 수 있다.
상기 논의된 다공성 복합체와 방법의 바람직한 특징은 이러한 양태에 동일하게 적용된다.
대안적인 방법 실시형태에, 기재를 생분해성 중합체, 제1 용매, 나노크기 인산칼슘(CaP) 및 제2 용매로 형성된 혼합물에 침지시킨 후, 제거할 수 있다. 혼합물의 얇은 층이 기재의 표면에 남게 되는데, 이는 중합체의 고형화와 제1 및 제2 용매의 제거 후, 기재 표면에 코팅으로 존재하는 복합체의 얇은 층을 생성하게 된다. 기재 표면에 다수의 복합체 층을 적층시키기 위해 침지 단계가 반복될 수 있다.
침지 단계와 중합체의 고형화 후, 제3 용매 중에 코팅된 기재를 침지시키는 방식으로 용매 제거를 수행할 수 있다. 대안적으로, 제1 용매와 제2 용매는 증발을 통해 제거될 수 있다.
첫 번째 방법의 단계 (c)에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하기 위해 제3 용매를 사용하면, 생성된 복합체의 다공도가 약 50% 내지 약 90%와 같이 높은 수준으로 얻어진다는 것을 확인하였다. 대신 제1 용매와 제2 용매를 증발시키면, 증발하는 용매(들)에 의해 남겨진 중합체 네트워크 내 공극은 붕괴되는 경향이 있기 때문에, 중합체 사슬이 응집되어, 예를 들어 최대 다공도가 단지 10% 내지 20%인 더 조밀한 구조가 형성될 수 있다.
따라서, 기재 표면에 있는 층의 두께와 다공도는 제1 용매와 제2 용매를 제거하는 데 사용되는 방법의 선택에 따라 제어될 수 있다. 본 발명의 첫 번째 방법에서와 같이 제1 용매와 제2 용매가 제3 용매를 사용하여 제거되면, 다공성 층이 생성되게 된다. 대안적으로, 제1 용매와 제2 용매가 증발에 의해 제거되면, 더 조밀하고(즉, 덜 다공성인) 더 얇은 층이 생성되게 된다.
침지를 통해 형성된 복합체 층의 두께는 약 400 nm 내지 약 100 마이크로미터, 예를 들어 500 nm 내지 50 마이크로미터일 수 있다.
또 다른 양태에서, 뼈 성장을 촉진시키기 위한 친수성 복합체를 제조하는 두 번째 방법으로서,
(a1) 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 단계;
(b1) 단계 (a)의 혼합물을 기재 상에 고형화시켜 겔을 형성하는 단계; 및
(c1) 증발을 통해 단계 (b)의 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여, 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 친수성 복합체 층을 표면에 남기는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
상기 논의된 다공성 복합체와 첫 번째 방법의 바람직한 특징은 두 번째 방법과 이의 제품에 동일하게 적용된다.
침지 단계 전 기재를, 예를 들어 4℃ 내지 5℃까지 사전 냉각시키면, 기재 표면에서 중합체의 고형화가 시작되는 것을 도울 수 있다.
바람직하게는, 복합체가 기재를 혼합물에 침지시키는 방식으로 제조되는 경우, 제1 용매와 제2 용매는 모두 아세톤이고, 중합체는 PCL이다.
첫 번째 방법의 또 다른 실시형태에서, 중합체가 고형화되기 전, 기재의 적어도 일부를 단계 (a)에서 형성된 혼합물에 완전히 또는 부분적으로 침지시킬 수 있다. 그러면, 중합체가 기재 주위에 고형화되게 된다. 제1 용매와 제2 용매의 제거 후, 다공성 복합체 내에 포매된 기재의 일부 또는 전부를 함유하는 스캐폴드가 형성되게 된다.
이러한 실시형태에서, 기재를 임의의 적합한 용기, 예를 들어 몰드 내 혼합물에 도입할 수 있다. 대안적으로, 기재를 몰드에 배치한 후, 혼합물을 몰드에 도입할 수 있다. 기재가 몰드에 배치되는 경우, 생성되는 스캐폴드의 전체적인 형상은 몰드의 형상에 따라 제어되게 된다. 또한, 복합체의 형성은 몰드와 접촉되어 있지 않은 기재의 표면에 이루어질 수 있다. 예를 들어, 도 5b는 척추 케이지의 내부 표면에의 복합체 형성을 보여준다. 이는, 케이지의 외부 표면이 몰드와 접촉하고 있어 복합체 형성에서 제외되는 적합하게 성형된 테플론(Teflon) 몰드에 케이스를 배치하는 방식으로 생산되었다.
따라서, 하나의 실시형태에서, 첫 번째 방법의 단계 (b)는 기재 상에 또는 기재 주위에 중합체를 고형화시키는 것을 포함할 수 있다.
선택적으로, 혼합물에 코팅된 기재를 침지시키기 전, 침지를 통해 기재 표면에 하나 이상의 복합체 층을 증착시킬 수 있다. 이는, 제1 용매와 제2 용매의 제거에 사용되는 방법에 따라 상이한 밀도와 다공도를 갖는 복합체 층이 형성되는 것을 가능하게 할 수 있다.
더 조밀한 층이 일반적으로 기저 기재에 더 강하게 부착되게 되며, 더 다공성인 층이 뼈 성장을 더 촉진시키게 된다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 제1 층은 제1 용매와 제2 용매를 증발시키는 방식으로 형성되고, 제2 및 임의의 후속 층은 세척을 통해 제1 용매와 제2 용매를 제거하는 방식으로 형성된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 기재에는, 비제한적으로, 나사, 척추 유합 케이지, 와이어, 메쉬, 못, 핀, 막대, 플레이트, 고관절 스템(hip stem), 장루백 포트(ostomy bag port), 뼈 고정 보청기 및 치과용 임플란트 지대치(abutment)를 포함하는 정형외과용 및 치과용 임플란트가 포함된다.
적합한 기재에는, 비제한적으로, 티타늄 및 이의 합금, 지르코늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 탄탈륨, NiTi 합금 및 코발트-크롬 합금과 같은 금속; 알루미나, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아 및 Si3N4와 같은 세라믹; 흑연 및 파이로카본(pyrocarbon)과 같은 흑연 재료; 및 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리설폰(PSU), 폴리에테르 케톤(PEKK), 폴리(스티렌), 폴리(카르보네이트), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 및 PEEK와 같은 중합체로 만들어진 기재가 포함된다. 바람직한 기재에는, 티타늄 및 이의 합금, 지르코늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 탄탈륨, NiTi 합금, 코발트-크롬 합금, 알루미나, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, 파이로카본, 폴리설폰(PSU), 폴리에테르 케톤(PEKK), 폴리(스티렌), 폴리(카르보네이트) 및 PEEK가 포함된다. 더욱 바람직한 기재에는, 티타늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, 파이로카본 및 PEEK가 포함되며, 가장 바람직하게는 티타늄 또는 PEEK이다.
상기 방법으로 형성된 다공성 친수성 복합체의 친수성은 복합체를 생체적합성 유기 폴리올로 처리하는 방식으로 추가로 증가될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 단계 (c) 또는 단계 (c1) 후, 하기 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(d) 생체적합성 유기 폴리올을 포함하는 용액 중에 다공성 친수성 복합체를 침지시키는 단계;
(e) 상기 용액에서 다공성 친수성 복합체를 꺼내는 단계; 및
(f) 다공성 친수성 복합체를 건조시키는 단계.
유기 폴리올은 생체적합성이어야 한다. 적합한 유기 폴리올에는, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG-12가 포함된다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 분자량이 약 200 g/mol 내지 2000 g/mol인 폴리에틸렌 글리콜이다. 바람직한 폴리올은 글리세롤이다.
폴리올은 휘발성 유기 용매 중 폴리올의 용액 중에 복합체를 침지시키는 방식으로 복합체에 적용된다. "휘발성 유기 용매"란, 폴리올보다 휘발성이 큰 용매를 의미한다. 적합한 휘발성 유기 용매는 비독성이다. 용매는 또한 유기 폴리올과 완전히 혼화성이어야 한다. 폴리올이 고체인 경우, 이는 용매에 가용성이어야 한다. 용매는 중합체 매트릭스 내 중합체용 용매가 아니어야 한다.
적합한 휘발성 유기 용매에는 이소프로판올과 에탄올이 포함된다. 적합한 용액은 이소프로판올 중에 약 0.25 중량% 내지 50 중량%의 유기 폴리올, 예를 들어 약 0.25 중량% 내지 50 중량%의 글리세롤을 함유한다. 바람직하게는, 혼합물은 이소프로판올 중에 적어도 0.5 중량%의 글리세롤을 함유한다.
적합하게는, 복합체는 최대 10분, 더욱 바람직하게는 최대 5분 동안 용액 중에 침지된다. 일반적으로, 복합체는 초기에 용액 중에 떠 있다가, 용액이 공기를 대체하여 복합체 내 공극을 채움에 따라 가라앉게 된다. 복합체의 공극은 복합체가 가라앉을 때 용액으로 채워져, 더 이상 복합체에서 방출되는 임의의 가시적인 공기 방울이 없게 된다.
용액에서 복합체를 꺼낸 후, 휘발성 유기 용매를 제거하기 위해 건조시킨다. 건조는 휘발성 용매가 증발되도록 복합체를 실온에 두는 것을 포함할 수 있다. 휘발성 유기 용매의 증발 속도를 높이기 위해 처리된 복합체를 가열할 수도 있다. 가열 온도는 폴리올을 증발시키거나 중합체 매트릭스를 손상시킬 정도로 높지 않아야 한다. 이러한 가열에 적합한 온도는 약 30℃ 내지 40℃ 범위이며, 바람직하게는 약 35℃이다. 휘발성 용매의 제거는 가열 동안 복합체의 무게를 측정하는 방식으로 모니터링될 수 있다. 휘발성 용매가 제거되면, 침지 전 출발 복합체와 비교하여 처리된 복합체의 중량 증가는 폴리올로 인한 것일 수 있다.
이론에 구애됨 없이, 폴리올이 복합체의 내부 및/또는 외부 표면의 적어도 일부에 흡착되고/되거나, 내부 및/또는 외부 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 형성하여, 친수성을 증가시키는 것으로 추정된다. "복합체의 내부 표면"이란, 복합체 내 임의의 기공 또는 공극의 표면을 의미한다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 뼈 성장을 촉진시키기 위한 다공성 친수성 복합체로서, 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 유기 폴리올을 추가로 포함하는 다공성 친수성 복합체를 제공한다. 중량%는 복합체와 생체적합성 유기 폴리올의 총 중량을 기준으로 한다. 생체적합성 유기 폴리올은 다공성 친수성 복합체의 내부 및/또는 외부 표면의 적어도 일부에 흡착되고/되거나, 내부 및/또는 외부 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 형성할 수 있다.
생체적합성 유기 폴리올의 농도가 높을수록 친수성이 개선되게 되며, 또한 복합체가 더 유연해지고, 부서지기 쉬운/부스러지기 쉬운 경향이 줄어들게 된다.
상기 방법의 모든 제품 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 실시형태에는 하기가 포함된다:
실시형태 1: 뼈 성장을 촉진시키기 위한 다공성 친수성 복합체로서,
(a) 다공성 생분해성 중합체 매트릭스와,
(b) 상기 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 균일하게 분산된 나노크기 인산칼슘(CaP)(여기서 CaP의 비표면적은 약 180 m2/g 내지 약 380 m2/g 범위임)을 포함하며,
단, 락트산과 글리콜산의 공중합체(들)는 함유되어 있지 않은 다공성 친수성 복합체.
실시형태 2: 실시형태 1에 있어서, 나노크기 CaP가 비정질 인산칼슘(ACP), 베타-TCP, 칼슘 결핍 HA(CDHA) 또는 히드록시아파타이트(HA)인, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 3: 실시형태 1에 있어서, CaP가 나노결정질인, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 4: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, CaP가 HA인, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 5: 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, CaP가 ACP인, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 6: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리(카프로락톤)(PCL), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGL), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 가용성 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴 또는 키토산을 포함하거나 이로 이루어지는, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 7: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 중합체 매트릭스가 ε-폴리(카프로락톤)(PCL)을 포함하거나 이로 이루어지는, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 8: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, CaP 대 중합체 매트릭스의 비가 중량비로 약 1:4 내지 약 3:1인, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 9: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 나노공극과 마이크로공극을 포함하는 다공성 친수성 복합체.
실시형태 10: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, CaP의 비표면적이 약 200 m2/g 내지 약 350 m2/g 범위인, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 11: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 비표면적이 약 5 m2/g 내지 약 50 m2/g 범위인 다공성 친수성 복합체.
실시형태 12: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 생체적합성 유기 폴리올을 포함하는 복합체의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 유기 폴리올을 추가로 포함하는 다공성 친수성 복합체.
실시형태 13: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 유기 폴리올이 내부 및/또는 외부 표면의 적어도 일부에 흡착되고/되거나, 내부 및/또는 외부 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 형성하는, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 14: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 유기 폴리올이 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 또는 분자량이 약 200 내지 약 2,000 범위인 폴리에틸렌 글리콜인, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 15: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 유기 폴리올이 글리세롤인, 다공성 친수성 복합체.
실시형태 16: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 다공도가 20% 내지 95%인 다공성 친수성 복합체.
실시형태 17: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 다공도가 50% 내지 90%인 다공성 친수성 복합체.
실시형태 18: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 다공도가 60% 내지 90%인 다공성 친수성 복합체.
실시형태 19: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 물과의 접촉각이 70° 이하인 다공성 친수성 복합체.
실시형태 20: 임의의 전술한 실시형태에 있어서, 물과의 접촉각이 60° 이하인 다공성 친수성 복합체.
실시형태 21: 뼈 재건에 사용되는 스캐폴드로서, 임의의 전술한 실시형태에 따른 다공성 친수성 복합체와 기재를 포함하는 스캐폴드.
실시형태 22: 실시형태 21에 있어서, 기재가 정형외과용 및 치과용 임플란트에서 선택되는, 스캐폴드.
실시형태 23: 실시형태 22에 있어서, 기재가 나사, 척추 유합 케이지, 와이어, 메쉬, 못, 핀, 막대, 플레이트, 고관절 스템, 장루백 포트, 뼈 고정 보청기 및 치과용 임플란트 지대치에서 선택되는, 스캐폴드.
실시형태 24: 실시형태 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 기재가 금속, 세라믹, 흑연 재료 또는 중합체로 만들어진 것인, 스캐폴드.
실시형태 25: 실시형태 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 기재가 티타늄 및 이의 합금, 지르코늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 탄탈륨, NiTi 합금, 코발트-크롬 합금; 알루미나, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, Si3N4; 흑연, 파이로카본; 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리설폰(PSU), 폴리에테르 케톤(PEKK), 폴리(스티렌), 폴리(카르보네이트), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 또는 PEEK로 만들어진 것인, 스캐폴드.
실시형태 26: 실시형태 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 기재가 티타늄 및 이의 합금, 지르코늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 탄탈륨, NiTi 합금, 코발트-크롬 합금, 알루미나, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, 파이로카본, 폴리설폰(PSU), 폴리에테르 케톤(PEKK), 폴리(스티렌), 폴리(카르보네이트) 또는 PEEK로 만들어진 것인, 스캐폴드.
실시형태 27: 실시형태 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 기재가 티타늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, 파이로카본 또는 PEEK로 만들어진 것인, 스캐폴드.
실시형태 28: 실시형태 21 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 기재가 티타늄 또는 PEEK로 만들어진 것인, 스캐폴드.
실시형태 29: 실시형태 21 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 복합체가 기재 표면에 코팅으로 존재하는, 스캐폴드.
실시형태 30: 실시형태 21 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 기재가 복합체에 완전히 또는 부분적으로 포매되어 있는, 스캐폴드.
실시형태 31: 실시형태 29에 있어서, 코팅이 적어도 2개의 상이한 다공도 층을 포함하는, 스캐폴드.
실시형태 32: 실시형태 31에 있어서, 코팅이 다공도가 20% 미만이며 기재에 가장 가까운 제1 층과, 다공도가 20% 초과인, 바람직하게는 다공도가 50% 내지 90%이며 제1 층의 상단에 있는 제2 층을 포함하는, 스캐폴드.
실시형태 33: 뼈 성장을 촉진시키기 위한 다공성 친수성 복합체를 제조하는 방법으로서,
(a) 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 나노크기 인산칼슘(CaP), 바람직하게는 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물을 고형화시켜 겔을 형성하는 단계; 및
(c) 제3 용매를 이용하여 세척하는 방식으로 단계 (b)의 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여, 다공성 중합체 매트릭스에 균일하게 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 친수성 복합체를 남기는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 34: 실시형태 29에 있어서, 단계 (a)가, 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 35: 실시형태 29 또는 30에 있어서, 단계 (b)가 몰드에서 수행되는, 방법.
실시형태 36: 실시형태 29 또는 30에 있어서, 단계 (b)와 단계 (c)가 단계 (a)의 혼합물을 제3 용매의 배쓰에 프린팅하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 37: 실시형태 29 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 제3 용매가 물, 이소프로필 알코올(IPA), 에탄올 또는 메탄올인, 방법.
실시형태 38: 실시형태 29 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 제3 용매가 IPA 또는 물인, 방법.
실시형태 39: 실시형태 29 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 제3 용매가 물인, 방법.
실시형태 40: 실시형태 29 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 제3 용매가 THF, 디옥산 또는 아세톤인, 방법.
실시형태 41: 실시형태 29 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 제3 용매가 아세톤인, 방법.
실시형태 42: 친수성 복합체를 제조하는 방법으로서,
(a1) 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 나노크기 인산칼슘(CaP), 바람직하게는 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 단계;
(b1) 단계 (a1)의 혼합물을 기재 상에 고형화시켜 겔을 형성하는 단계; 및
(c1) 증발을 통해 단계 (b1)의 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여, 다공성 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 친수성 복합체 층을 기재에 남기는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 43: 실시형태 42에 있어서, 단계 (a1)이, 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 44: 실시형태 42 또는 43에 있어서, 단계 (c1) 후, 단계 (c1)에서 형성된 층에 단계 (a)의 추가 혼합물을 고형화시켜 겔을 형성하는 단계와, 제3 용매를 이용한 세척을 통해 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여 중합체 매트릭스에 균일하게 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 중합체 매트릭스를 상기 층의 상단의 남기는 단계를 추가로 포함하며, 바람직하게는 제3 용매가 실시형태 33 내지 37 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것인, 방법.
실시형태 45: 실시형태 33 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매와 제2 용매가 동일한, 방법.
실시형태 46: 실시형태 33 내지 39, 또는 42 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매와 제2 용매가 독립적으로 THF, 디옥산 및 아세톤에서 선택되는, 방법.
실시형태 47: 실시형태 33 내지 39, 또는 42 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매와 제2 용매가 모두 아세톤인, 방법.
실시형태 48: 실시형태 33 내지 36, 또는 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매와 제2 용매가 독립적으로 물, 이소프로필 알코올(IPA), 에탄올 또는 메탄올에서 선택되는, 방법.
실시형태 49: 실시형태 33 내지 36, 또는 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매와 제2 용매가 독립적으로 IPA 또는 물에서 선택되는, 방법.
실시형태 50: 실시형태 33 내지 36, 또는 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매와 제2 용매가 모두 물인, 방법.
실시형태 51: 실시형태 33 내지 50 중 어느 하나에 있어서, CaP가 적합한 용매 중 비인산칼슘 염의 분산액을 인산 수용액과 혼합하는 방식으로 제조되는, 방법.
실시형태 52: 실시형태 51에 있어서, 비인산칼슘 염이 산화칼슘 또는 수산화칼슘인, 방법.
실시형태 53: 실시형태 51 또는 52에 있어서, 적합한 용매가 물, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤인, 방법.
실시형태 54: 실시형태 33 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b) 또는 단계 (b1)이 단계 (a)의 혼합물을 냉각시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 55: 실시형태 33 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b) 또는 단계 (b1)이 기재의 적어도 일부 상에 또는 주위에 혼합물을 고형화시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 56: 실시형태 55에 있어서, 기재가 정형외과용 및 치과용 임플란트에서 선택되는, 방법.
실시형태 57: 실시형태 56에 있어서, 기재가 나사, 척추 유합 케이지, 와이어, 메쉬, 못, 핀, 막대, 플레이트, 고관절 스템, 장루백 포트, 뼈 고정 보청기 및 치과용 임플란트 지대치에서 선택되는, 방법.
실시형태 58: 실시형태 54 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 기재가 금속, 세라믹, 흑연 재료 또는 중합체로 만들어진 것인, 방법.
실시형태 59: 실시형태 54 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 기재가 티타늄 및 이의 합금, 지르코늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 탄탈륨, NiTi 합금, 코발트-크롬 합금; 알루미나, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, Si3N4; 흑연, 파이로카본; 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리설폰(PSU), 폴리에테르 케톤(PEKK), 폴리(스티렌), 폴리(카르보네이트), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 또는 PEEK로 만들어진 것인, 방법.
실시형태 60: 실시형태 54 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 기재가 티타늄 및 이의 합금, 지르코늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 탄탈륨, NiTi 합금, 코발트-크롬 합금, 알루미나, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, 파이로카본, 폴리설폰(PSU), 폴리에테르 케톤(PEKK), 폴리(스티렌), 폴리(카르보네이트) 또는 PEEK로 만들어진 것인, 방법.
실시형태 61: 실시형태 54 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 기재가 티타늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, 파이로카본 또는 PEEK로 만들어진 것인, 방법.
실시형태 62: 실시형태 54 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 기재가 티타늄 또는 PEEK로 만들어진 것인, 방법.
실시형태 63: 실시형태 54 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
(d) 생체적합성 유기 폴리올을 포함하는 용액 중에 다공성 친수성 복합체를 침지시키는 단계;
(e) 상기 용액에서 다공성 친수성 복합체를 꺼내는 단계; 및
(f) 다공성 친수성 복합체를 건조시키는 단계.
실시형태 64: 실시형태 63에 있어서, 유기 폴리올이 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 또는 분자량이 약 200 내지 약 2,000 범위인 폴리에틸렌 글리콜인, 방법.
실시형태 65: 실시형태 63 또는 64에 있어서, 유기 폴리올이 글리세롤인, 방법.
실시형태 66: 실시형태 54 내지 65 중 어느 하나에 있어서, CaP의 비표면적이 약 180 m2/g 내지 약 380 m2/g 범위인, 방법.
실시형태 67: 실시형태 66에 있어서, CaP의 비표면적이 약 200 m2/g 내지 약 350 m2/g 범위인, 방법.
실시형태 68: 실시형태 33 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 나노크기 CaP가 비정질 인산칼슘(ACP), 베타-TCP, 칼슘 결핍 HA(CDHA) 또는 히드록시아파타이트(HA)인, 방법.
실시형태 69: 실시형태 33 내지 63 중 어느 하나에 있어서, CaP가 나노결정질인, 방법.
실시형태 70: 실시형태 33 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리(카프로락톤)(PCL), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGL), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 콜라겐, 히알루론산, 키틴 또는 키토산을 포함하거나 이로 이루어지는, 방법.
실시형태 71: 실시형태 33 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리(카프로락톤)(PCL)을 포함하거나 이로 이루어지는, 방법.
실시형태 72: 실시형태 33 내지 66 중 어느 하나에 있어서, CaP 대 중합체의 비가 중량비로 약 1:4 내지 약 3:1인, 방법.
실시형태 73: 실시형태 33 내지 72 중 어느 하나에 있어서, CaP의 비표면적이 약 200 m2/g 내지 약 350 m2/g 범위인, 방법.
실시형태 74: 실시형태 63 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 용액이 휘발성 유기 용매 중 생체적합성 유기 폴리올의 용액인, 방법.
실시형태 75: 실시형태 74에 있어서, 휘발성 유기 용매가 이소프로판올 또는 에탄올인, 방법.
실시형태 76: 나노크기 CaP를 제조하는 방법으로서, 적합한 비수성 용매 중 비인산칼슘 염의 분산액을 인산 수용액과 혼합하여 비정질 나노크기 CaP를 형성하는 단계와, 선택적으로 비정질 CaP를 물과 접촉시켜 이러한 CaP를 CaP의 대안적인 형태로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 77: 실시형태 33 내지 75 중 어느 하나에 따른 방법으로 수득 가능한 제품.
실시형태 78. 실시형태 1 내지 20 또는 77 중 어느 하나에 따른 다공성 친수성 복합체 입자의 분산액과, 약제학적으로 허용 가능한 용매를 포함하는 주사용 제형.
실시형태 79: 실시형태 78에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 용매가 글리세롤, 주사용수, 프로필렌 글리콜 및 PEG-12에서 선택되는, 주사용 제형.
실시형태 80. 나노크기 CaP를 제조하는 방법으로서,
적합한 비수성 용매 중 비인산칼슘 염의 분산액을 인산 수용액과 혼합하여 비정질 나노크기 CaP를 형성하는 단계와,
선택적으로 비정질 나노크기 CaP를 물과 접촉시켜 이러한 CaP를 또 다른 형태의 CaP로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 81. 실시형태 80에 있어서, 비수성 용매가 글리세롤과 에틸렌 글리콜에서 선택되는, 방법.
본 발명은 본원에 개시된 바람직한 특징과 실시형태의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 특히, 복합체의 모든 바람직한 특징은 또한 본 발명의 방법으로 수득 가능한 코팅된 기재와 복합체의 바람직한 특징이다.
하기 실시예는 본 발명의 비제한적인 예시이다.
실시예
화학물질
에틸렌 글리콜(무수, 99%), 이소프로판올(99.5%), 글리세롤(무수, 99%), CaO, H3PO4(85%)및 폴리(카프로락톤) 80,000 g/mol(PCL)은 Sigma Aldrich(스웨덴)에서 입수하였다.
분석 장비
SEM 분석에는 Gemini 광학 장치가 장착된 Zeiss FEG-SEM Sigma 300을 사용하였다. XRD 분석의 경우에는, CuKα 방사선(1.54 Å)을 이용하는 Bruker D8 장비를 사용하였다. 질소 흡착 분석에는 Micromeritics TriStar 장비를 사용하였다.
실시예 1. 다공성 HA/PCL 복합체의 합성
1a) HA 겔의 합성
공정의 개략도는 도 3a와 도 3b에서 확인할 수 있다. 2.82 g의 분말화된 CaO를 비이커에서 150 ml의 H2O과 혼합하고, 생성된 분산액을 1시간 동안 교반하였다. 별도의 비이커에서, 3.48 g의 H3PO4(85 중량%)을 150 ml의 H2O과 혼합하였다. 2개의 비커의 내용물을 주위 온도에서 혼합하고, 생성된 겔을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 겔을 4등급 유리 필터로 여과하고, 1 L의 물로, 이어서 1 L의 아세톤으로 광범위하게 세척하였다. 생성물은 나노크기 HA(대략 5 g)와 아세톤(대략 25 ml)을 함유하는 겔이었다.
1b) HA 겔 샘플의 분석
단계 1a)에서 얻은 겔의 일부를 건조시키고, XRD와 질소 흡착을 사용하여 분석하였다. XRD 분석(도 1)은, 샘플이 결정질 HA로 이루어져 있음을 보여주었다. Brunauer―Emmet-Teller(BET) 방법을 사용하여 측정된 이러한 샘플의 비표면적은 200 m2/g으로 확인되었다.
1c) 발포체 생산
단계 1a)에서 제조된 아세톤/CaP 겔(총 중량 대략 25 g)을 병으로 옮기고, 75 ml의 아세톤을 첨가하였다(총 아세톤 부피가 대략 100 ml가 되도록 함). 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 별도의 병에서, 10 g의 PCL을 80 ml의 아세톤과 혼합하고, 병을 교반 하에서 12시간 동안 42℃까지 가열하여 PCL을 용해시켰다. 이어서, PCL/아세톤 혼합물을 아세톤/CaP 겔 혼합물에 첨가하고, 42℃에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 교반을 지속하였다. 이어서, 4℃ 내지 5℃의 냉장고에 1시간 동안 위치시키고, 이때 대략 5분마다 진탕시켰다. 생성된 HA/아세톤/PCL 겔을 4℃로 냉각시킨 유리 필터에 위치시켰다. HA/아세톤/PCL 겔을 유리 필터에 붓자마자, 혼합물이 즉시 고형화되어 고체 HA/아세톤/PCL 발포체가 생성되었다. 발포체를 4℃에서 완전히 고형화시킨 후(대략 60분이 소요되는 공정임), 발포체와 유리 필터를 실온의 플라스크에 위치시켰다. 발포체를 1 L의 물로, 이어서 1 L의 이소프로판올로 세척하였다. 생성된 고체 발포체를 35℃에서 12시간 동안 건조시켜 PCL/HA 복합체를 제공하였다.
1d) 발포체의 분석
단계 1c)에서 생성된 발포체 샘플을 금으로 스퍼터링하고, SEM을 사용하여 분석하였다. 대표적인 이미지는 도 10에 제시되어 있다. 이러한 이미지에서 볼 수 있는 바와 같이, 발포체의 공극 크기는 0.25 μm 내지 10 μm였다. 또한, 가시적인 HA의 큰 응집체가 없고, HA 결정이 중합체 매트릭스에 고르게 분산되어 있음을 알 수 있었다.
발포체의 일부를 또한 질소 흡착(BET)을 이용하여 분석하였다. 발포체를 분석한 결과 비표면적은 22.0 m2/g이었다. 비교로서, 순수한 PCL 발포체를 또한 합성하였다. 이는, CaP/아세톤의 첨가 없이 총량 160 ml의 아세톤을 사용하는 방식으로 단계 1c)에 기재된 절차를 사용하여 수행하였다(아세톤/CaP 겔에서 달리 발생할 수 있는 추가 양을 보상하기 위해 추가 양의 80 ml 아세톤을 첨가하였음). 순수한 PCL 발포체의 비표면적은 6.2 m2/g이었다.
실시예 1d에 따라 제조된 다공성의 순수한 PCL 발포체와 실시예 1c에 따라 제조된 복합체를 톨루이딘 블루 중에 침지시켰다. 복합체의 친수성이 클수록, 톨루이딘 블루가 구조체 내부로 침투하는 정도가 더 커진다. 도 4는 이러한 시험의 결과로서, 여기서 도 4a는 침지 후 실시예 1d의 발포체의 외부를 보여주고, 도 4b는 상기 발포체의 내부를 보여주며, 도 4c와 도 4d는, 각각, 침지 후 실시예 1c의 복합체의 내부와 외부를 보여준다. 도 4a 및 도 4b와 도 4c 및 도 4d의 비교를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 복합체는 순수한 PCL 발포체보다 친수성이 더 컸다.
실시예 2. 에틸렌 글리콜을 사용한 다공성 ACP/PCL 복합체의 합성
2a) ACP 겔의 합성
135 g의 에틸렌 글리콜과 2.82 g의 CaO를 비이커에서 15 ml의 H2O과 혼합하였다. 별도의 비이커에서, 135 g의 에틸렌 글리콜과 3.48 g의 H3PO4를 15 ml의 H2O과 혼합하였다. 각 비이커의 내용물을 별도로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2개의 비커의 내용물을 주위 온도에서 혼합하고, 생성된 겔을 24시간 동안 교반하였다. 겔을 4등급 유리 필터로 여과하고, 2 L의 이소프로판올로, 이어서 1 L의 아세톤으로 광범위하게 세척하였다. 생성물은 나노크기 ACP(대략 5 g)와 아세톤(대략 25 ml)을 함유하는 겔이었다.
2b) 겔 샘플의 분석
단계 2a)에서 생성된 겔 샘플을 건조시키고, XRD와 질소 흡착(BET)을 사용하여 분석하였다. XRD 결과(도 2)는, 비정질 인산칼슘이 얻어졌음을 보여주었다. BET 방법으로 측정된 비표면적은 315 m2/g이었다.
2c) 발포체 생산
단계 2a)에서 제조된 아세톤/CaP 겔을 병으로 옮기고, 75 ml의 아세톤을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 별도의 병에서, 10 g의 PCL을 80 ml의 아세톤과 혼합하고, 병을 교반 하에서 12시간 동안 42℃까지 가열하여 PCL을 용해시켰다. 이어서, PCL/아세톤 혼합물을 아세톤/CaP 겔 혼합물로 옮기고, 42℃에서 대략 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 교반을 지속하였다. 이어서, 4℃ 내지 5℃의 냉장고에 1시간 동안 위치시키고, 이때 대략 5분마다 진탕시켰다. 생성된 ACP/아세톤/PCL 겔을 4℃로 냉각시킨 유리 필터에 위치시켰다. ACP/아세톤/PCL 겔을 유리 필터에 붓자마자, 혼합물이 즉시 고형화되어 고체 ACP/아세톤/PCL 발포체가 생성되었다. 발포체를 4℃에서 완전히 고형화시킨 후(대략 60분이 소요되는 공정임), 발포체와 유리 필터를 실온의 플라스크에 위치시켰다. 발포체를 1 L의 메탄올로, 이어서 1 L의 이소프로판올로 세척하였다. 생성된 고체 발포체를 35℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
실시예 3. 에틸렌 글리콜을 사용한 다공성 HA/PCL 복합체의 합성
3a) HA의 합성
135 g의 에틸렌 글리콜과 2.82 g의 CaO를 비이커에서 15 ml의 H2O과 혼합하였다. 별도의 비이커에서, 135 g의 에틸렌 글리콜과 3.48 g의 H3PO4를 15 ml의 H2O과 혼합하였다. 비이커의 내용물을 별도로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2개의 비이커의 내용물을 주위 온도에서 혼합하였다. 1000 ml의 물을 혼합물에 부었다. 혼합물을 3일 동안 교반하고, 생성된 겔 재료를 4등급 유리 필터로 여과하고, 2 L의 아세톤을 이용하여 광범위하게 세척하였다. 생성물은 나노크기 HA(대략 5 g)와 아세톤(대략 25 ml)을 함유하는 겔이었다.
3b) 겔 샘플의 분석
단계 3a)에서 생성된 겔 샘플을 건조시키고, XRD와 질소 흡착(BET)을 이용하여 분석하였다. XRD 결과는, 나노크기 히드록시아파타이트가 얻어졌음을 보여주었다. BET 방법으로 계산된 비표면적은 320 m2/g이었다.
3c) 발포체 생산
단계 3a)에서 생성된 혼합물을 실시예 2의 단계 c)에 따라 가공하여 발포체를 생산하였다.
실시예 4. 글리세롤을 사용한 다공성 ACP/PCL 복합체의 합성
에틸렌 글리콜을 글리세롤로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 바와 정확하게 동일하게 이러한 복합체를 생산하였다. ACP 분말의 비표면적은 318 m2/g으로 측정되었다.
실시예 5. 유리 표면에의 HA/PCL 코팅 생성
CaP/아세톤/PCL 혼합물을 4℃까지 냉각시키는 대신 상기 혼합물을 42℃로 유지한 것을 제외하고는, 실시예 1a 내지 1c에 따라 CaP/아세톤/PCL 혼합물을 제조하였다. 현미경(O. Kindler GmbH, 26 × 76 mm)용 유리 슬라이드를 상기 혼합물에 침지시킨 후 꺼냈다. 이어서, 슬라이드에서 아세톤을 증발시켜, 슬라이드의 표면에 얇고 균질한 CaP/PCL 필름을 생성하였다.
유리 표면에 대한 CaP/PCL 필름의 부착 강도는 Scotch® 테이프(810, 3M)를 사용하는 Scotch® 테이프 시험을 사용하여 평가하였다. CaP/PCL 코팅된 현미경 슬라이드 상에 Scotch® 테이프를 배치한 후, 대략 30초 동안 하중(1 kg)을 가하고, 테이프를 제거한 후, 테이프뿐 아니라 유리 슬라이드 상에 존재하는 CaP/PCL 필름의 양을 육안 검사를 통해 정성적으로 평가하는 방식으로 시험을 수행하였다. 결과는, CaP/PCL 필름이 Scotch® 테이프 시험에 의해 유의하게 영향을 받지 않았으며, 즉, CaP/PCL 필름이 기재에 잘 부착되었음을 보여주었다.
실시예 6. PEEK 척추 케이지 임플란트에서 HA/PCL 복합체의 제자리 형성
CaP/아세톤/PCL 혼합물을 4℃까지 냉각시키는 대신 상기 혼합물을 42℃로 유지한 것을 제외하고는, 실시예 1a 내지 1c에 따라 CaP/아세톤/PCL 혼합물을 제조하였다. PEEK 케이지와 같이 내부 채널과 동일한 형태로 성형된 삽입부가 있는 테플론 몰드에 PEEK 케이지를 배치하였으며(도 5a에 도시됨), 단, 몰드와 PEEK 케이지 채널 사이에 2 mm 간격을 두었다. 테플론 몰드와 PEEK 케이지를 4℃까지 냉각시켰다. CaP/아세톤/PCL 혼합물을 케이지와 몰드 사이의 갭에 붓고, 상기 혼합물을 60분 동안 고형화시켰다. 케이지와 몰드를 60분 동안 물 중에 위치시키고, 몰드를 조심스럽게 꺼내어 PEEK 케이지의 내부 채널 상에 얇은 복합체 층을 남겼다(도 5b에 도시됨). 이소프로판올을 이용하여 PEEK 케이지를 플러싱하고, 실온에서 건조시켰다.
실시예 7. 티타늄 격자에서 CaP/PCL 복합체의 제자리 형성
4℃로 사전 냉각된 트러스(truss) 길이가 2.5 mm인 다공성 티타늄 기재를 CaP/아세톤/PCL의 혼합물(CaP/아세톤/PCL 혼합물을 4℃까지 냉각시키는 대신 상기 혼합물을 42℃로 유지한 것을 제외하고는, 실시예 1a 내지 1c와 같이 제조됨) 중에 완전히 침지시킨 후, 4℃에 위치시켜 고형화를 유도하였다. 대략 60분 후, 구조체를 둘러싼 과량의 CaP/아세톤/PCL 발포체를 제거하였다. 기재를 100 ml의 물을 담긴 비이커에 10분 동안 침지시키고, 이어서 100 ml의 이소프로판올이 담긴 비이커에 10분 동안 침지시킨 후, 실온에서 건조시키는 방식으로 아세톤을 대체하였다. 생성된 제품은 CaP/PCL 발포체가 티타늄 구조체에 침투하여 티타늄 기재 내 공극을 채운 다공성 구조체였다(도 6a와 도 6b 참조).
이러한 절차를 상이한 티타늄 다공성 구조체에 대해 시험하였으며, 이러한 샘플을 1 중량%의 알리자린 레드 용액(칼슘을 선택적으로 염색함) 중에 침지시켰다. 이어서, 샘플을 물로 세척하여 과량의 알리자린 레드를 제거하였다. 도 6c에 제시된 바와 같이, 구조체는 완전히 적색으로 염색되었으며, 이는 인산칼슘이 중합체 매트릭스에 고르게 분포되어 있음을 나타낸다.
실시예 8. 임플란트 나사에 코팅을 생성하기 위한 CaP/PCL 복합체의 제자리 형성
CaP/아세톤/PCL 혼합물을 4℃까지 냉각시키는 대신 상기 혼합물을 42℃로 유지한 것을 제외하고는, 실시예 1a 내지 1c에 따라 CaP/아세톤/PCL 혼합물을 제조하였다. 척추 유합술용 척추경 나사를 상기 혼합물 중에 침지시킨 후, 물 중에 10분 동안 배치하여 CaP/PCL 발포체의 얇은 코팅을 생성하였다. 이어서, 나사를 이소프로판올 중에 10분 동안 위치시킨 후, 실온에서 건조시켰다. 나사의 이미지는 도 7에 제시되어 있다.
실시예 9. 토끼 두개관에의 다공성 HA/PCL 복합체 이식
실시예 1에 기재된 바와 같이 HA/PCL 발포체를 제조하였다. 적절한 도구를 사용하여 발포체에서 직경이 5 mm이고 높이가 6 m인 원통형 플러그를 펀칭하였다. E빔 방사선(5 KGy)을 사용하여 플러그를 멸균시켰다. 토끼 두개관에 직경 6 mm의 홀을 뚫었다. 이어서, 뼈 형성을 유도하는 HA/PCL 발포체 복합체의 능력을 평가하기 위해, 멸균된 발포체 플러그를 홀의 일부에 이식하고, 일부의 홀은 대조군(모의 처리군)으로서 채우지 않은 채로 두었다. 임플란트가 있거나 없는 홀을 6주 동안 치유되게 두었다. 이어서, 동물을 마취시키고, micro-CT로 해당 영역을 영상화하였다. 이어서, 샘플을 조직형태계측을 위해 처리하였다.
도 8은, 대조군(모의 처리군)의 micro-CT 이미지(도 8a의 이미지)와 발포체 플러그가 삽입된 홀의 micro-CT 이미지(도 8b의 이미지)를 나타낸다. 도 8b의 이미지에서 볼 수 있는 바와 같이, 복합체는 새로운 뼈로 완전히 과다 성장되어 있었지만, 모의 처리군은 새로운 뼈 성장이 없거나 거의 없음을 보여주었다. 이는, 본 발명의 다공성 복합체가 자연적으로 치유되기에는 너무 큰 결함에서 뼈 성장을 촉진시킬 수 있음을 보여준다.
도 9는, 도 8b 샘플의 조직학 슬라이드를 보여준다. 이러한 슬라이드는, 복합체가 새로운 뼈의 얇은 층으로 과다 성장했음을 확인시켜 준다. 새로운 뼈의 형성은 복합체의 아래쪽에서도 관찰되었다. 복합체의 가장자리를 따라 나타나는 불규칙한 형상은, 복합체가 이식 기간 동안 부분적으로 생분해되었음을 보여준다.
실시예 10. 복합체 내 규칙적으로 분포된 공극의 형성
실시예 1c에 따라 발포체를 생산하였다. 316 스테인레스 강으로 만들어진 직경 0.9 mm 및 길이 30 mm의 규칙적으로 분포된 핀을 갖고, 핀 사이의 간격이 5 mm인 핀 어레이를, 도 11에 제시된 바와 같이 물 세척 절차 후, 발포체(15 g)에 배치하였다. 이어서, 발포체를 이소프로판올로 세척하고, 핀 어레이를 제거하고, 발포체를 35℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 그 결과, 각각의 직경이 0.9 mm인 규칙적으로 분포된 원통형 채널을 갖는 발포체 복합체가 생성되었다.
실시예 11. 1,2,3-프로판트리올(글리세롤)을 사용한 복합체 친수성의 개선
실시예 1c에 따라 발포체 배치를 생산하였다. 이소프로판올 중 0.5 중량% 글리세롤의 혼합물을 제조하였다. 대략 1 g의 발포체를 50 mL의 글리세롤/이소프로판올 혼합물 중에 30분 동안 침지시켰다. 이어서, 용액에서 발포체 조각을 꺼내어, 35℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 이어서, 발포체 조각을 1차수 중 1 중량%의 아조루빈(azorubine) 염료 중에 30분 동안 침지시키고, 발포체 단면의 사진을 촬영하였다(도 12b). 글리세롤/이소프로판올 처리를 하지 않고 실시예 1c에 따라 합성한 두 번째 발포체 조각을 또한 적색 염료 중에 30분 동안 침지시키고, 발포체 단면의 사진을 촬영하였다(도 12a). 미처리 발포체 조각의 내부 부분에는 염료가 도달하지 못했다(도 12a의 백색 영역). 글리세롤/이소프로판올 처리된 발포체 조각의 경우, 염료가 전체 발포체 조각을 완전히 적셨으며(도 12b), 이는, 글리세롤 처리가 친수성을 증가시켜, 염료에 의한 발포체의 습윤성을 증가시켰음을 나타낸다.
실시예 12. CaP/PCL 비가 상이한 HA/PCL 복합체의 생산
실시예 1c에 기재된 CaP/PCL 중량비 33.3:66.7에 더하여, 다양한 CaP /PCL 중량비를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1c에 따라 발포체 배치를 생성하였다. 상이한 복합체 특성에 대한 정성적 설명은 다음과 같다:
0 CaP/100 PCL: 가요성이고 유연한 발포체가 형성되었으며, 변형되기 쉽고 소수성이었음. 다공도는 대략 90%였음.
10 CaP/90 PCL: 0 CaP/100 PCL과 유사한 특성을 나타냈음. 소수성이었음.
20 CaP/80 PCL: 유연하고 가요성이었음. 변형되기 쉬웠음. 친수성이었음. 다공도는 85% 내지 90%였음.
33.3 CaP/66.7 PCL: 유연하고 가요성이며, 20 CaP/80 PCL보다 단단하였음. 친수성이었음.
50 CaP/50 PCL: 단단하며 다소 부서지기 쉬웠음. 친수성이 컸음. 복합체를 작은칼을 이용하여 과립으로 분쇄하고, 물과 혼합하여 성형 가능하고 부피가 큰 퍼티(putty)를 형성하였음. 다공도는 대략 80%였음.
75 CaP/25 PCL: 매우 단단하고 부서지기 쉬웠음. 조밀한 구조로 형성되었고, 다공도는 60% 내지 70%였음. 친수성이 컸음. 이러한 복합체를 막자사말에서 과립으로 분쇄한 후, 과립을 50 중량% 글리세롤과 혼합하여 주사용 페이스트를 형성하였음.
Claims (34)
- 뼈 성장을 촉진시키기 위한 다공성 친수성 복합체로서,
(a) 다공성 생분해성 중합체 매트릭스와,
(b) 상기 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 균일하게 분산된 나노크기 인산칼슘(CaP)(여기서 CaP의 비표면적은 약 180 m2/g 내지 약 380 m2/g 범위임)을 포함하며,
단, 락트산과 글리콜산의 공중합체(들)는 함유되어 있지 않은 다공성 친수성 복합체. - 제1항에 있어서, 나노크기 CaP가 비정질 인산칼슘(ACP), 베타-TCP, 칼슘 결핍 HA(CDHA) 또는 히드록시아파타이트(HA)인, 다공성 친수성 복합체.
- 제1항에 있어서, CaP가 나노결정질인, 다공성 친수성 복합체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, CaP가 비정질인, 다공성 친수성 복합체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CaP의 비표면적이 약 200 m2/g 내지 약 350 m2/g 범위인, 다공성 친수성 복합체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리(카프로락톤)(PCL), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGL), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 가용성 콜라겐, 히알루론산, 글리세린 또는 키토산을 포함하거나 이로 이루어지는, 다공성 친수성 복합체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리(카프로락톤)(PCL)을 포함하거나 이로 이루어지는, 다공성 친수성 복합체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CaP 대 중합체 매트릭스의 비가 중량비로 약 1:4 내지 약 3:1인, 다공성 친수성 복합체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비표면적이 약 5 m2/g 내지 약 50 m2/g 범위인 다공성 친수성 복합체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성 유기 폴리올을 포함하는 복합체의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 생체적합성 유기 폴리올을 추가로 포함하는 다공성 친수성 복합체.
- 제10항에 있어서, 유기 폴리올이 내부 및/또는 외부 표면의 적어도 일부에 흡착되고/되거나, 내부 및/또는 외부 표면의 적어도 일부 상에 코팅을 형성하는, 다공성 친수성 복합체.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 유기 폴리올이 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 또는 분자량이 약 200 내지 약 2,000 범위인 폴리에틸렌 글리콜인, 다공성 친수성 복합체.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 폴리올이 글리세롤인, 다공성 친수성 복합체.
- 뼈 재건에 사용되는 스캐폴드로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다공성 친수성 복합체와 기재(substrate)를 포함하는 스캐폴드.
- 제14항에 있어서, 기재가 정형외과용 및 치과용 임플란트에서 선택되는, 스캐폴드.
- 제15항에 있어서, 기재가 나사, 척추 유합 케이지(spinal fusion cage), 와이어, 메쉬, 못, 핀, 막대, 플레이트, 고관절 스템(hip stem), 장루백 포트(ostomy bag port), 뼈 고정 보청기 및 치과용 임플란트 지대치(abutment)에서 선택되는, 스캐폴드.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 기재가 금속, 세라믹, 흑연 재료 또는 중합체로 만들어진 것인, 스캐폴드.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 기재가 티타늄 및 이의 합금, 스테인레스 강, 지르코니아, 알루미나 강화 지르코니아, 파이로카본(pyrocarbon) 또는 PEEK, 바람직하게는 티타늄 또는 PEEK로 만들어진 것인, 스캐폴드.
- 뼈 성장을 촉진시키기 위한 다공성 친수성 복합체를 제조하는 방법으로서,
(a) 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 나노크기 인산칼슘(CaP), 바람직하게는 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물을 고형화시켜 겔을 형성하는 단계; 및
(c) 제3 용매를 이용하여 세척하는 방식으로 단계 (b)의 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여, 다공성 중합체 매트릭스에 균일하게 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 친수성 복합체를 남기는 단계를 포함하는 방법. - 제19항에 있어서, 제3 용매가 IPA 또는 물, 바람직하게는 물인, 방법.
- 뼈 성장을 촉진시키기 위한 친수성 복합체를 제조하는 방법으로서,
(a1) 인산칼슘(CaP)이 생성된 혼합물 전체에 걸쳐 균일하게 분포될 때까지, 제1 용매 중 생분해성 중합체의 용액을 나노크기 인산칼슘(CaP), 바람직하게는 제2 용매 중 나노크기 인산칼슘(CaP)의 분산액과 혼합하는 단계;
(b1) 단계 (a)의 혼합물을 기재 상에 고형화시켜 겔을 형성하는 단계; 및
(c1) 증발을 통해 단계 (b)의 겔에서 제1 용매와 제2 용매를 제거하여, 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 분산된 나노크기 CaP를 함유하는 다공성 친수성 복합체 층을 표면에 남기는 단계를 포함하는 방법. - 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용매와 제2 용매가 동일한, 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용매와 제2 용매가 독립적으로 THF, 디옥산 및 아세톤에서 선택되고, 바람직하게는 제1 용매와 제2 용매가 모두 아세톤인, 방법.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 나노크기 CaP가 비정질 인산칼슘(ACP), 베타-TCP, 칼슘 결핍 HA(CDHA) 또는 히드록시아파타이트(HA)인, 방법.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리(카프로락톤)(PCL), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGL), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 콜라겐, 히알루론산, 키틴 또는 키토산을 포함하거나 이로 이루어지며, 바람직하게는 중합체 매트릭스가 폴리(카프로락톤)(PCL)을 포함하거나 이로 이루어지는, 방법.
- 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
(d) 생체적합성 유기 폴리올을 포함하는 용액 중에 다공성 친수성 복합체를 침지시키는 단계;
(e) 상기 용액에서 다공성 친수성 복합체를 꺼내는 단계; 및
(f) 다공성 친수성 복합체를 건조시키는 단계. - 제26항에 있어서, 유기 폴리올이 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 또는 분자량이 약 200 내지 약 2,000 범위인 폴리에틸렌 글리콜인, 방법.
- 제26항에 있어서, 유기 폴리올이 글리세롤인, 방법.
- 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, CaP의 비표면적이 약 180 m2/g 내지 약 380 m2/g 범위인, 방법.
- 제29항에 있어서, CaP의 비표면적이 약 200 m2/g 내지 약 350 m2/g 범위인, 방법.
- 나노크기 CaP를 제조하는 방법으로서, 적합한 비(non)수성 용매 중 비(non)인산칼슘 염의 분산액을 인산 수용액과 혼합하여 비정질 나노크기 CaP를 형성하는 단계와, 선택적으로 비정질 CaP를 물과 접촉시켜 이러한 CaP를 CaP의 대안적인 형태로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득 가능한 제품.
- 제1항 내지 제13항 또는 제32항 중 어느 한 항에 따른 다공성 친수성 복합체 입자의 분산액과, 약제학적으로 허용 가능한 용매를 포함하는 주사용 제형.
- 제33항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 용매가 글리세롤, 주사용수, 프로필렌 글리콜 및 PEG-12에서 선택되는, 주사용 제형.
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