JP7842776B2 - インドシアニングリーンの安定な処方物 - Google Patents

インドシアニングリーンの安定な処方物

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Description

本発明は、医学および薬学の技術分野に関する。本発明は、安定性が向上した、特に、保管安定性が向上した、インドシアニングリーン組成物に関する。特に、、本発明は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、を含むインドシアニングリーン組成物に関する。本発明は、さらに、該組成物の製造方法および使用方法に関する。
インドシアニングリーン（ＩＣＧ）は、医療診断用として米国食品医薬品局に承認された水溶性トリカルボシアニン蛍光色素であり、肝機能、心拍出量、肝臓血流、皮弁の微小循環、および眼科血管造影検査の判断に使用される。ＩＣＧは、人体組織が比較的透過するスペクトル領域（７５０～８００ｎｍ）の吸光度が高いことから、このような医療用途に用いられる。毒性が極めて低いことも、同医療用途が可能となっている理由である。ＩＣＧは、静脈投与後、肝臓で速やかに胆汁中へ排出され、肝機能にもよるが、約３～４分の有効半減期を有する。
上記の用途では、ＩＣＧを水溶液の形態で投与する必要がある。ＩＣＧは滅菌水に溶解して注射できる凍結乾燥粉末として市販されており、しばしばキットとして上市されている。しかし、ＩＣＧは水性環境下での安定性が乏しく、劣化も速いため、時間に敏感な（time-sensitive）外科手術などの一部の用途では有用性が限られてしまう。ＩＣＧの添付文書は、再溶解後のＩＣＧ溶液を即座に使用すべきや、１０時間以内の使用のほか、未使用分を廃棄すべきなどと、販売業者間で様々となっている。
研究によると、水性溶媒中のＩＣＧ分子は、特に高濃度の場合に、凝集などといった物理化学的変化を生じることが分かっている。水中のＩＣＧは簡単に二量体やオリゴマーを形成するのに対し、ヒト血漿やメタノールやジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中では単量体の状態を維持する（非特許文献１）。また、ＩＣＧは一重項酸素を発生させてジオキセタン類となり、これが熱分解して複数のカルボニル化合物になる場合がある（非特許文献２）。これらの分解生成物は、ｉｎｖｉｔｒｏで細胞生存率を低下させる可能性がある。
ＩＣＧの物理化学的変化は、光への暴露、高温、酸素の存在、さらには、ＩＣＧ自体の濃度の高さ次第で起こり易くなる（非特許文献３、非特許文献４および非特許文献５）。ＩＣＧに照射される光の種類や強度も、劣化に影響を及ぼす。物理化学的変化でＩＣＧの光学的特性は急速に劣化し、変色、蛍光強度の低下、吸光度ピークのシフトを引き起こす。ＩＣＧは、直射光下の水中で１０時間保管すると、スペクトルピークの吸光度が１０％低下することが報告されている（非特許文献４）。
以上の短所を克服するために、水溶液中のインドシアニングリーンの安定性を向上させるための試みが数多くなされている。
Engel達は、一重項酸素の抑圧剤であるアジ化ナトリウムＮａＮ３を添加することでＩＣＧの化学分解を抑制できることを報告している（非特許文献２）。
Mindt達は、暗所や透明なバイアル内に様々な温度で保管した場合のＩＣＧ試料の安定性について調べた。吸光度や蛍光の測定値から、４℃の暗所で保管した場合のＩＣＧは、３日間のあいだ安定している（但し、この期間中に蛍光強度は２０％失われる）ことが分かっている。以上の試験に基づき、再調製後のＩＣＧ溶液を４℃の暗所で保管することで、１日超の期間のあいだはＩＣＧの使用が可能なのではないかとの提案がなされている（非特許文献６）。
他の研究者達は、ＩＣＧ分子が分解しないようにナノメートルサイズの担体内にＩＣＧを内包化させることを提案している。例えば、CN103301482（特許文献１）には、ポリロイシンコア、ポリリジン中間層、およびポリエチレングリコールシェルからなり、そのコア内にインドシアニングリーンを分散させてなる、三層ポリペプチド型ＩＣＧ充填ミセルが開示されている。インドシアニングリーンがコア－シェル構造で包み込まれていることでＩＣＧ分子の凝集が効果的に防止されるので、ＩＣＧの安定性を向上させることが可能となる。
Kirchherr達は、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（１２－ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル類）ミセル系内へのＩＣＧの内包化について開示している。同処方物は、水溶液中の遊離ＩＣＧと比較して凝集挙動が小さく、４週間にわたって水溶液中での高い安定性を示した（非特許文献７）。
US 6,944,493（特許文献２）には、インドシアニングリーン濃度が高く、安定性も向上したインドシアニングリーン組成物が開示されている。同発明は、再溶解後２４時間以上にわたって安定なインドシアニングリーンリポソーム処方物に基づくものである。同文献に開示されているどの処方物も、エタノール、ポリソルベート８０などを含む希釈液で再溶解される。
WO2016/123864（特許文献３）には、脂質ナノ粒子の脂質膜中にＩＣＧが埋め込まれてなる組成物が開示されている。同ナノ粒子の蛍光強度は、遊離ＩＣＧに比べて４～５倍の蛍光強度となっている。４℃での保管後０～３００日間の同ナノ粒子は、水溶液中の遊離ＩＣＧに比べて４～１００，０００倍の蛍光強度を有する。
Dedora達は、水溶液中でのＩＣＧと高溶解性メチルβ－ＣｙＤ及びＦＤＡ承認済みのスルホブチルエーテルβ－ＣｙＤ（カプチゾール／Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））との錯体化について開示している。このような錯体により、ＩＣＧの凝集が抑えられるとともに、水中での遊離ＩＣＧに比べて２倍超の持続的な蛍光増強が２４時間にわたって得られる。しかしながら、メチルβ－ＣｙＤと錯体化したＩＣＧは、一部の線維芽細胞の生存率を激しく低下させることが判明している（非特許文献８）。
上述の各系を使ったＩＣＧの内包化や錯体化は、細胞との相性の悪さなどの短所があったり、血液内に入った後のＩＣＧ分子が血漿タンパク質と相互作用する能力を低下させたりする場合があり、その場合には、脈管系からの排泄動態が長時間化する可能性がある。
US 2010/0181535（特許文献４）には、蛍光色素をレドックスバッファーと混合することで蛍光色素の蛍光強度を増強する方法が開示されている。蛍光色素は、インドシアニングリーンを含むローダミン類および／またはカルボローダミン類および／またはオキサジン系色素および／またはシアニン系色素から選択され得る。レドックスバッファーは、カロテノイド類（特に、トコフェロール類）、チオール類（特に、グルタチオン、Ｎ－アセチル－システインおよびジヒドロリポ酸）、アミノ酸類（特に、トリプトファンおよび／またはチロシンおよび／またはヒスチジンおよび／またはシステインおよび／またはメチオニン）および／またはそれらを含むペプチド類やタンパク質を含有し得る。同文献の著者達は、同文献に記載のレドックスバッファーを使用する別の利点として、当該レドックスバッファーを含有してなる蛍光色素溶液の貯蔵寿命が、レドックスバッファーを含有させない場合に比べて１０％ないし２０％増加し得るという点を挙げている。しかし、同文献には、本組成物の長期的な保管安定性についての記載がない。
WO2020/240514（特許文献５）には、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムと塩化ナトリウムと、を含むインドシアニングリーン処方物が開示されている。同組成物は、任意で、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、乳酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、炭酸などの薬学的に許容される他種の賦形剤と、アルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシン、リジンなどのアミノ酸類のバッファーと、を含有し得る。水性希釈液で再溶解した後の溶液は、最大２４時間安定している。
以上の先行技術は、いずれも水溶液中でのＩＣＧの安定性の向上について報告したものであるが、１～３日間を超えて安定性を有するＩＣＧ水溶液を提供するものではない。よって、先行技術の処方物を上回る安定性を示すＩＣＧ水性組成物に対する需要が存在している。
WO9423646（特許文献６）には、光学イメージング用造影剤としての用途の電圧感受性色素（特に、インドシアニングリーン）を含有してなる、保管安定性を有する組成物が開示されている。同組成物は、酸化防止剤や界面活性剤といった、ＩＣＧの分解を抑制するための空気保護試薬を含有している。空気保護試薬は、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルタチオン、ジチオトレイトール、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０およびカルボキシメチルセルロースから選択され得る。空気を含有させず光を避けて保管することで、６００～９００ｎｍのＵＶ～可視スペクトルでの最大吸光度の減少によって測定される組成物中のＩＣＧの分解量が抑制された。同文献の実施例によると、ＩＣＧとＥＤＴＡとを含有してなる組成物は保管安定性を示さないとのことである。
先行技術の処方物の中には、高価な機器で調製され、かつ／あるいは、長い製造工程時間を要し、かつ／あるいは、特別な賦形剤を必要とするものがある。また、これらの処方物の中には、アルコールやポリソルベートのように、ＩＣＧ組成物の注射を痛く且つ困難にする賦形剤を含有しているものもある。
中国特許第１０３３０１４８２号明細書 米国特許第６９４４４９３号明細書 国際公開第２０１６／１２３８６４号 米国特許出願公開第２０１０／１８１５３５号明細書 国際公開第２０２０／２４０５１４号 国際公開第９４／２３６４６号
Holzer W, Mauerer M, Penzkofer A, Szeimies RM, Abels C, Landthaler M, Baumler W. Photostability and thermal stability of indocyanine green. J Photochem Photobiol B. 1998 Dec; 47(2-3):155-64. Engel E, Schraml R, Maisch T, Kobuch K, Konig B, Szeimies RM, Hillenkamp J, Baumler W, Vasold R. Light-induced decomposition of indocyanine green. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 May; 49(5):1777-83. Saxena V, Sadoqi M, Shao J. Degradation kinetics of indocyanine green in aqueous solution. J Pharm Sci. 2003 Oct; 92(10):2090-7. Gathje J, Steuer RR, Nicholes KR. Stability studies on indocyanine green dye. J Appl Physiol. 1970 Aug; 29(2):181-5. Barbier f, Deweerdt ga. Chromatography and I.R. spectrography of indocyanine green. Clin Chim Acta. 1964 Dec; 10:549-54. Mindt S , Karampinis I , John M , Neumaier M , Nowak K . Stability and degradation of indocyanine green in plasma, aqueous solution and whole blood. Photochem Photobiol Sci. 2018 Sep 12; 17(9):1189-1196. Kirchherr AK, Briel A, Mader K. Stabilization of indocyanine green by encapsulation within micellar systems. Mol Pharm. 2009 Mar-Apr;6(2):480-91. DeDora DJ, Suhrland C, Goenka S, Mullick Chowdhury S, Lalwani G, Mujica-Parodi LR, Sitharaman B. Sulfobutyl ether β-cyclodextrin (Captisol((R)) ) and methyl β-cyclodextrin enhance and stabilize fluorescence of aqueous indocyanine green. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2016 Oct; 104(7):1457-64.
特に、１ヶ月間または数ヶ月間にわたって室温で安定なＩＣＧ水性組成物に対する需要が存在している。
また、標的組織との相性が良く、毒性がなく、代謝消失が迅速な静脈投与用ＩＣＧ組成物に対する需要も存在している。
また、本発明は、処方が簡単で、原料が入手し易いとともに、貯蔵寿命の短い先行技術のＩＣＧ処方物と同様の用途に使用するのに十分なＩＣＧ濃度を有するＩＣＧ組成物の提供を目的としている。
驚くべきことに、特定の安定化化合物同士の組合せを含有してなるＩＣＧ組成物が、先行技術の組成物に比べて高い安定性を示すことが判明した。
本発明に係る処方物（formulation）は、先行技術に匹敵するか又は上回る濃度でＩＣＧを含有している。同処方物は、凍結乾燥粉末または水溶液として処方され得る。同処方物は、先行技術に比べて保管安定性および貯蔵寿命が向上している。
本発明の他の目的は、安定で、費用対効果が高く、製造が簡単な処方物を提供することである。本発明のさらなる他の目的は、投与時に患者に不快感を与えない処方物を提供することである。
本発明は、インドシアニングリーンと、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、を含有する組成物であって、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、１ヶ月間以上常温で保管した場合の当該組成物中のインドシアニングリーンの含有量の減少量が、１０％以下である、組成物に関する。
有利には、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の本発明の組成物中のＩＣＧ（インドシアニングリーン）の含有量が、９０％以上である。
好ましくは、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の前記ＩＣＧ組成物中の不純物の総量が、１０％以下である。
好ましくは、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）の変化として測定される、１ヶ月間以上常温で保管した場合の本発明に係る組成物中の不純物の増加量が、１０％以下である。
本発明は、さらに、インドシアニングリーンと、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、を含有する組成物に関する。
本発明は、さらに、少なくとも：（１）インドシアニングリーン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含有する組成物と；（２）水性希釈液と；を、別々の区画に備えるキットに関する。
本発明は、さらに、少なくとも：（１）インドシアニングリーン（ａ）と；（２）少なくともエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含有する水溶液と；を、別々の区画に備えるキットに関する。
本発明は、さらに、インドシアニングリーン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含有する、医薬品または診断薬としての用途の組成物に関する。
本発明は、さらに、インドシアニングリーン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含有する組成物を、有効量で、特に、静注ルートで投与する過程を備える、患者の診断及び／又は治療の方法に関する。
一実施形態において、本発明に係るインドシアニングリーン組成物は、インドシアニングリーンと、エチレンジアミン四酢酸の１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、を含有する。
有利には、同実施形態のエチレンジアミン四酢酸の塩は、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ二カルシウムまたはこれらの混合物から選択される。
好ましくは、本発明に係るインドシアニングリーン組成物は、下記の４種類の化合物の総重量に対する重量％で、
１０～７０％のインドシアニングリーンと、
０．１～１５％のＥＤＴＡまたはその塩と、
１～２０％のヒスチジンと、
２０～８０％の塩化ナトリウムと、
を含有する。
好ましくは、前記インドシアニングリーン組成物は、下記の４種類の化合物の総重量に対する重量％で、
１０～７０％のインドシアニングリーンと、
０．１～１５％のエチレンジアミン四酢酸の１種以上の塩と、
１～２０％のヒスチジンと、
２０～８０％の塩化ナトリウムと、
を含有する。
一実施形態において、前記組成物は、さらに、インドシアニングリーンの重量に対して５重量％以下のヨウ化ナトリウム、を含有する。
好ましい一実施形態において、本発明に係るインドシアニングリーン組成物は水性組成物である。
さらに好ましい一実施形態において、本発明に係るインドシアニングリーン組成物は、バイアルまたはアンプルに充填された水性組成物である。
一実施形態において、前記水性組成物は、少なくとも：（１）インドシアニングリーン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを（特には、前述の量で）含有する組成物と；（２）水性希釈液と；を、別々の区画に備えるキットから、再溶解される。
他の実施形態において、前記水性組成物は、少なくとも：（１）インドシアニングリーンと；（２）少なくともエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含有する水溶液と；を、別々の区画に備えるキットから、再溶解される。
他の実施形態において、前記水性組成物は、第１の部分にインドシアニングリーンを、第２の部分に水溶液を備えるキットから再溶解されるものであり、当該キットは、少なくとも、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウム（いずれも、安定化化合物）を備えるが、これらのうちの１種の安定化化合物が一方の部分にあり、それ以外の２種の安定化化合物が他方の部分にある。
有利には、前記水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度は、０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｍｌである。
他の実施形態において、前記組成物は、凍結乾燥粉末の形態である。
「本質的に…からなる」という表現の「…」部分に１つ以上の構成成分または過程／工程が記載されている場合、これは、明記されている構成成分や過程／工程以外にも、本発明の特性や性質に大きな影響を及ぼさない構成成分や過程／工程が本発明の方法または物質に含まれている可能性があることを意味する。
「Ｘ～Ｙ」という表現は、特に別記しない限り、境界値を含むものとする。同表現は、対象範囲がＸやＹの値自体に加えてＸからＹまでの全ての値も含むことを意味する。
本明細書中での何らかの処置方法についての記載は、本発明の化合物、医薬組成物および医薬品の、人体（または動物の身体）の治療または診断による処置方法での使用についての記載であると解釈されたい。
（本発明に係るインドシアニングリーン組成物の安定性）
本発明は、先行技術の組成物と比べて安定性が向上したインドシアニングリーン組成物の提供を目的としている。
「安定な組成物」や「安定性」という用語は、一定期間（例えば１週間、１ヶ月間、２ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間等）の保管期間を経てもインドシアニングリーンの含有量が安定して維持されている組成物について指す用語である。
前記組成物の安定性は、長期にわたる保管後の同組成物中のインドシアニングリーンの含有量の変化を測定することで評価される。
好ましくは、本発明に係る組成物は、長期にわたる保管でも凝集、分解、沈殿といった兆候を実質上示さず、インドシアニングリーンが化学的修飾による不純物の形成も実質上ないか又は最小限であるという点で有利である。また、本発明に係る組成物は、長期にわたる保管後に、著しい変色や、蛍光強度やピーク吸光度の大幅な低下が起こらないという点でも有利である。
特に、本発明は、現在上市されているインドシアニングリーン処方物に比べて安定性が向上した、インドシアニングリーンを含有する組成物を提供するものである。
有利には、本発明に係る組成物は、現在承認済みのインドシアニングリーン処方物に比べて１０倍以上、より好ましくは３０倍以上、より好ましくは５０倍以上、さらに好ましくは１００倍もの安定性を示す。
一態様において、本発明に係る組成物は、常温の保管で１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間以上、より好ましくは６ヶ月間以上、さらに好ましくは１２ヶ月間以上、最も好ましくは２年間以上安定している。
「常温」とは、米国薬局方では２０～２５℃（多少の±で１５～３０℃）、欧州薬局方では１５～２５℃に管理された室温のことを意味する。
好ましくは、本発明に係る組成物は、常温で１ヶ月間ないし３年間、好ましくは３ヶ月間ないし３年間、より好ましくは１年間ないし３年間、さらに好ましくは１年間ないし２年間にわたって安定している。
有利には、本発明に係る組成物は、自然光および／または紫外線光および／または蛍光から保護する容器内での保管で１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間以上、より好ましくは６ヶ月間以上、最も好ましくは２年間以上安定している。
前記組成物を自然光および／または紫外線光および／または蛍光から保護することが可能な容器は、任意の波長の最大光透過率が少なくとも５０％の壁を有する容器である。一般的に、当該容器は、不透明もしくはアンバー色の容器、および／または、不透明な二次包装部材（例えばカートン、オーバーラップ（overwrap）等）であり得る。
有利には、本発明に係る組成物は、高密封容器または密閉容器内での保管で１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間以上、より好ましくは６ヶ月間以上、最も好ましくは２年間以上安定している。
本発明に係る組成物の安定性は、色および／または透明度の目視、かつ／あるいは、その他の分析手法によって評価することが可能である。
前記組成物の安定性を評価するのに用いる分析手法としては、当業者にとって既知のものがあり、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、高性能液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー法（ＳＥＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）、動的光散乱法（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、ＵＶ分光法、フーリエ変換赤外分光分析法（ＦＴＩＲ）、またはこれらの手法の組合せが挙げられる。
有利には、前記組成物の安定性は、長期にわたる保管の前後での当該組成物中のインドシアニングリーン含有量の変化を、ＨＰＬＣで測定することによって評価される。より有利には、前記組成物中のＩＣＧ含有量および当該含有量の変化は、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で評価される。
好ましくは、本発明の組成物の安定性は、当該組成物を１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、さらに好ましくは１２ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で保管した場合の、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、当該組成物中のインドシアニングリーンの含有量の減少量でみて、１０％以下に相当する。
好ましくは、本発明の組成物の安定性は、当該組成物を１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、さらに好ましくは１２ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で保管した場合の、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、当該組成物中のインドシアニングリーンの含有量の減少量でみて、５％以下であることが証拠に相当する。
さらに好ましくは、本発明の組成物の安定性は、当該組成物を１ヶ月間以上、好ましくは３ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、さらに好ましくは１２ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で保管した場合の、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、当該組成物中のインドシアニングリーンの含有量の減少量でみて、２％以下であることが証拠に相当する。
本願の意味における「含有量の減少量」とは、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、保管前の前記組成物中のＩＣＧの含有量の測定値と、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で測定される、所定の保管期間後の同組成物中のＩＣＧの含有量の測定値との差（％）であると理解されたい。
好ましくは、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の前記組成物中のＩＣＧ（インドシアニングリーン）の含有量の測定値は９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上、最も好ましくは９９％以上である。
また、本発明のインドシアニングリーン組成物の安定性は、本発明の同組成物中に含まれる不純物の総量が保管中に増加しないこと、特には、当該インドシアニングリーン組成物の医療用途および／または診断用途での利用能力を低下させる程度にまで増加しないことに相当し得る。
例えば、前記組成物を１ヶ月間以上常温で保管した後に上記のような不純物をＨＰＬＣで測定すると、当該組成物中の不純物は少量しか確認されないだけでなく、時間と共に大きく増加してもいない。
本発明の文脈において「不純物」という用語は、インドシアニングリーンでもなく、本発明のインドシアニングリーン組成物の賦形剤やその他の添加剤でもない化学物質のことであると理解されたい。
前記不純物は、前記インドシアニングリーンの製造中に形成され得る副生成物や中間体などの製法関連不純物や、保管時のインドシアニングリーンの化学変化によって生じる分解関連不純物であり得る。分解関連不純物とは、例えば、光暴露や温度や湿度や酸素との反応等によって保管時に形成される可能性がある生成物のことである。
一実施形態において、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）の変化として測定される、本発明に係る組成物を１ヶ月間以上、好ましくは２ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で保管した場合の当該組成物中の不純物の増加量は、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下である。
一実施形態において、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の前記ＩＣＧ組成物中の不純物の総量は、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは１％以下である。
「不純物の総量」という用語は、前述の製法関連不純物と分解関連不純物の双方を含む。
（本発明に係るインドシアニングリーン組成物）
本発明は、インドシアニングリーンと；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含む化合物同士の会合物と、を含有する組成物を提供するものである。本発明の発明者達は、化合物同士の前記会合物が、驚くべきことに、水性希釈液中のＩＣＧ組成物の安定化および／または分解回避および／または分解抑制および／または分解防止および／または貯蔵寿命向上および／または貯蔵寿命延長を可能にすることに気付いた。以降、この会合物のことを、「安定化化合物」と称する。
任意で、本発明に係る組成物は、上記に加えて下記でも詳述する安定化化合物と異なる薬学的に許容される１種以上の添加剤を含有していてもよい。
（インドシアニングリーン）
インドシアニングリーンという用語は、インドシアニングリーン自体だけでなく、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、酸、無水物および遊離塩基の形態のものも指すが、好ましくはインドシアニングリーン自体を指す。
インドシアニングリーンは、当業者にとって既知である、任意の製法で調製が可能となっている。例えば、インドシアニングリーンは、WO95/07888やWO2017093889に記載の製法に従って調製が可能である。好ましくは、前記インドシアニングリーンの調製工程には、得られた生成物の精製工程が含まれる。
有利には、本発明に係る組成物に使用されるインドシアニングリーンは、実質的に純粋物である。好ましくは、本発明に係る組成物に使用されるインドシアニングリーンは、ＨＰＬＣで測定される純度が９０．０％を上回る、好ましくは９５．０％を上回る、より好ましくは９７．０％を上回る、さらに好ましくは９９．７％を上回る組成物として用意される。
本明細書で用いる「純度」という用語は、原料のインドシアニングリーンが、望まない化学物質や品質を低下させる化学物質を含まれない程度を意味する。
本発明において、前記インドシアニングリーン物質の純度および不純物は、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）で評価される。
好ましくは、本発明に係る組成物に使用されるインドシアニングリーンは、ＨＰＬＣによる測定値で不純物が５．０％未満、好ましくは１．０％未満、より好ましくは０．５％未満である組成物として用意される。
好ましくは、本発明に係る組成物に使用されるインドシアニングリーンは、ＨＰＬＣによる測定値でどの不純物も０．５０％未満、好ましくは０．４０％未満、より好ましくは０．２０％未満、最も好ましくは０．１５％未満である組成物として用意される。
前記インドシアニングリーン中に含まれる不純物は、製造過程で生じた任意の反応副生成物や中間体であり得る。例えば、US2019/0337896に記載されているように、前記不純物としてはＮ－フェニルアセトアミド、４－（１，１，２－トリメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドリウム－３－イル）ブタン－１－スルホネート、４－（１，１，２－ジメチル－２－（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）－６－（Ｎ－フェニルアセトアミド）ヘキサ－１，３，５－トリエニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドリウム－３－イル）ブタン－１－スルホネート等を挙げることができるが、これらに限定されない。
好ましくは、前記インドシアニングリーンは、金属汚染物質の含有量がインドシアニングリーンの重量に対して２００重量ｐｐｍ未満、好ましくは１００重量ｐｐｍ未満、より好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、さらに好ましくは２０重量ｐｐｍ未満の金属である組成物として用意される。当該インドシアニングリーン中の金属汚染物質の含有量は、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ－ＭＳ）によって測定が可能である。
「金属汚染物質」とは、いわゆる「重」金属、特には、Ａｌ、Ａｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｂ、Ｚｎならびにこれらの有機誘導体及び無機誘導体のことであると理解されたい。
さらに好ましくは、前記インドシアニングリーンは、鉛とヒ素を含有しないか、あるいは、鉛及びヒ素が２ｐｐｍ未満である。
本発明の組成物に使用されるインドシアニングリーンは、ヨウ化ナトリウムをさらに含有し得る組成物として用意される。ヨウ化ナトリウムは、市販のインドシアニングリーン組成物中にしばしば存在する添加剤である。存在する場合、ヨウ化物の含有量は、インドシアニングリーンの重量に対して５重量％未満に抑えられているのが望ましい。前記インドシアニングリーン中のヨウ化ナトリウムの含有量は、電位差測定法によって測定が可能である。
本発明の組成物に使用されるインドシアニングリーンは、適切な形態であれば、凍結乾燥物や結晶性粉末といったどのような形態で用意されてもよい。
（安定化化合物）
本発明に係る組成物は、インドシアニングリーンと；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含む安定化化合物同士の会合物と、を含有する。
有利には、エチレンジアミン四酢酸の塩は、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ二カルシウムまたはこれらの混合物から選択され得る。また、エチレンジアミン四酢酸のこれらの塩は水和塩の形態であり得る。
「これらの混合物」とは、ＥＤＴＡの各種塩を任意の比率で含む混合物のことを意味する。
本発明の目的上「ヒスチジン」とは、アミノ酸のヒスチジンのＬ型光学異性体やＤ型光学異性体のことを意味する。有利には、ヒスチジンとは、アミノ酸のヒスチジンのＬ型光学異性体のことを意味する。
好ましい一実施形態において、前記組成物は、インドシアニングリーンと、ＥＤＴＡの１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、を含有する。
好ましい一実施形態において、ＥＤＴＡの前記塩は、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウムまたはこれらの混合物から選択される。
本発明の発明者達は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムの各成分を組み合わせて使用することで、驚くべきことに、水性溶媒中でのインドシアニングリーン組成物の安定性が向上することを確認した。
本発明の好適な一実施形態において、前記組成物は、本質的に、インドシアニングリーンと、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、からなる。
本発明の好適な他の実施形態において、前記組成物は、本質的に、インドシアニングリーンと、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、ヨウ化物と、からなる。
有利には、本発明に係る組成物は、下記の４種類の化合物の総重量に対する重量％で、
１０～７０％のインドシアニングリーンと、
０．１～１５％のＥＤＴＡまたはその塩と、
１～２０％のヒスチジンと、
２０～８０％の塩化ナトリウムと、
を含有し、好ましくは、本質的にそれらからなる。
さらに好ましくは、本発明に係る組成物は、下記の４種類の化合物の総重量に対する重量％で、
１５～６０％のインドシアニングリーンと、
１～１０％のＥＤＴＡまたはその塩と、
２～１５％のヒスチジンと、
３０～７０％の塩化ナトリウムと、
を含有し、好ましくは、本質的にそれらからなる。
有利には、第２の実施形態において、本発明に係る組成物は、下記の５種類の化合物の総重量に対する重量％で、
１０～７０％のインドシアニングリーンと、
０．１～１０％のＥＤＴＡまたはその塩と、
１～２０％のヒスチジンと、
２０～８０％の塩化ナトリウムと、
０～５％のヨウ化ナトリウムと、
を含有し、好ましくは、本質的にそれらからなる。
さらに好ましくは、本実施形態において、本発明に係る組成物は、下記の５種類の化合物の総重量に対する重量％で、
１５～６０％のインドシアニングリーンと、
１～１０％のＥＤＴＡまたはその塩と、
２～１５％のヒスチジンと、
３０～７０％の塩化ナトリウムと、
０～５％のヨウ化ナトリウムと、
を含有し、好ましくは、本質的にそれらからなる。
第３の実施形態において、本発明に係る組成物は、下記の６種類の化合物の総重量に対する重量％で、
１０～７０％のインドシアニングリーンと、
０．１～１０％のＥＤＴＡまたはその塩と、
１～２０％のヒスチジンと、
２０～８０％の塩化ナトリウムと、
０～５％のヨウ化ナトリウムと、
０．１～１５％の薬学的に許容される１種以上の賦形剤と、
を含有し、好ましくは、本質的にそれらからなる。
さらに好ましくは、本実施形態において、本発明に係る組成物は、下記の６種類の化合物の総重量に対する重量％で、
１５～６０％のインドシアニングリーンと、
１～１０％のＥＤＴＡまたはその塩と、
２～１５％のヒスチジンと、
３０～７０％の塩化ナトリウムと、
０～５％のヨウ化ナトリウムと、
０．１～１５％の薬学的に許容される１種以上の賦形剤と、
を含有し、好ましくは、本質的にそれらからなる。
他の態様において、本発明は、先に開示した安定化化合物同士の会合物の、ＩＣＧ組成物の保管安定性を向上させるための使用に関する。
（その他の添加物）
本発明に係る組成物は、さらに、薬学的に許容される１種以上の添加剤を含有していてもよい。
本明細書で用いる「薬学的に許容される」という用語は、ヒトや動物の組織と接触させるというかたちの、過剰な毒性や刺激やその他の問題または合併症を伴うことのない合理的なベネフィットリスク比に見合った使用に適した化合物、物質および組成物を指す用語である。
「添加剤」という用語は、ＩＣＧ、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、ヒスチジン、塩化ナトリウム、ヨウ化ナトリウムといった成分以外の、前記組成物中に含まれた成分のことを包含する。このような添加物の例としては、バッファー剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、界面活性剤、防腐剤、等張化促進剤（tonicifying agents）、抗微生物剤（antimicrobial agents）、湿潤剤、乳化剤などが挙げられる。
例えば、本発明の組成物は：水酸化ナトリウム；水酸化カリウム；メチルパラベン；プロピルパラベン；酢酸ナトリウム；クエン酸ナトリウム；炭酸ナトリウム；炭酸アンモニウム；炭酸水素ナトリウム；安息香酸塩またはベンゾエート；酢酸塩またはアセテート；ホウ酸；乳酸；グルタル酸；リンゴ酸；コハク酸；炭酸；これらの酸のアルカリ塩またはアルカリ土類塩；メグルミン；塩酸；シクロデキストリン誘導体；ソルビタンモノラウレート；トリエタノールアミン酢酸塩；トリエタノールアミンオレイン酸塩；クエン酸；乳酸；リン酸；硫酸；アルギニン；アラニン；グリシン；ならびにリジン；を含む群から選択される１種以上の添加剤を含有し得る。
これらの添加剤は、当業者であれば一般に入手可能なものであり、固体、液体、半固体といったどのような形態であってもよい。
好ましくは、本発明の組成物中の添加剤の量は、前記インドシアニングリーンの活性に大きな悪影響を及ぼさない範囲内とされる。好ましくは、本発明の組成物は、安定かつ有効的な組成物を提供するのに必要最小限の数と量の添加剤を含有している。
（本発明に係る組成物の形態）
本発明に係る組成物は、適切な形態であればどのような形態で提供されてもよいが、好ましくは、水性組成物または凍結乾燥固体組成物の形態で提供される。
（水性組成物）
第１の態様において、本発明に係る組成物は、水性組成物の形態である。
「水性組成物」とは、水溶液、水性懸濁液、コロイド状水性懸濁液、水性分散液のこと、好ましくは水溶液のことであると理解されたい。
「水溶液」という用語は、成分が水性溶媒に溶解している前述のインドシアニングリーン組成物のことを意味する。
有利には、本例の前記組成物は、水性希釈液と、インドシアニングリーンと、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムとを、特に、先に開示したような量で含有するほか、任意で、薬学的に許容される１種以上の添加剤を含有していてもよい。
前記水性希釈液は、薬学的に許容される溶媒であり、ヒトまたは動物への投与が安全かつ無毒であり、医薬処方物の調製に有用なものである。
前記水性希釈液は水からなり、薬学的に許容される１種以上の添加剤を含んでいてもよい。後で開示する方法の一部の例では、先に定義したエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムの各成分が前記水性希釈液に投入されてから、ＩＣＧが混合される。このような実施形態では、これらの化合物の１種以上が、前記水性希釈液の一部とも見なされ得る。
適切な水性希釈液は、生物学的に許容されるものであって且つ本発明の組成物が完全に溶解することのできる液体であれば、どのような液体であってもよい。水、特に、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）および／または注射用静菌水（ＢＷＦＩ）は、前記ＩＣＧの安定性に影響を及ぼす可能性のある塩やその他の化合物を含まないため好ましい希釈液である。しかしながら、滅菌生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、グルコース溶液などのような他種の水性希釈液が使用されてもよい。
一実施形態において、前記水性希釈液は、注射用水、注射用静菌水、滅菌生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液およびグルコース溶液からなる群から選択される。
当業者であれば、所望の用途に応じて、かつ、前記組成物の希釈液以外の化合物との関連で、前記希釈液を選択することができる。また、当業者であれば、前記水溶液への溶解度に応じて前記賦形剤の量を調節することも可能である。
好ましい一実施形態において、前記水性希釈液は、注射用水、特に、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）および／または注射用静菌水（ＢＷＦＩ）である。
前記水性希釈液は、さらに、バッファー、静微生物剤（bacteriostats）、および前記組成物を対象患者（intended recipient）の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい。
一実施形態において、前記水性希釈液は、バッファー液ではなく、バッファー剤も含んでいない。
有利には、前記水溶液の浸透圧が、１ｍＯｓＭ以上である。より有利には、前記水溶液の浸透圧が、１～３００ｍＯｓＭ、より好ましくは１～２００ｍＯｓＭである。
本発明の水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度は、医療処置または診断での用途に適した任意の濃度、特に、満足のいく品質の血管造影画像を生成するのに適した任意の濃度とされ得る。
好適な一実施形態において、本発明に係る水性組成物のインドシアニングリーンの濃度は、０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｍｌである。
前記ＩＣＧ溶液の濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ未満である場合、分析機器で満足のいく検出を行うのに十分な蛍光とならない。
好適な一実施形態において、本発明に係る水性組成物のインドシアニングリーンの濃度は、０．１～２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１～２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｍｌである。
本発明の組成物の１種又は複数種の構成成分が水溶液で添加される場合、水性希釈液の量は、ＩＣＧの濃度が所望の濃度となるような量に調節され得る。
本発明の一実施形態において、前記水性組成物は、本質的に、水性希釈液と、インドシアニングリーンと、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、からなる。
他の実施形態において、前記水性組成物は、本質的に、水性希釈液と、インドシアニングリーンと、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、ヒスチジンと、塩化ナトリウムと、ヨウ化ナトリウムと、からなる。
前記水性組成物中の化合物（ＩＣＧおよび安定化化合物）の好適な割合（％）は、先の「安定化化合物」の欄で明記したものと同じである。
（凍結乾燥固体組成物）
好適な他の実施形態において、本発明に係る組成物は、凍結乾燥組成物または凍結乾燥粉末の形態である。
「凍結乾燥組成物」や「凍結乾燥粉末」や「凍結乾燥物」といった用語は、水溶液の凍結乾燥によって得られる本発明に係る固体組成物のことを指す。
「凍結乾燥」という用語は、水性溶媒中の前記組成物がまず凍結し、その後に凍結した溶媒が真空環境下で昇華して除去される処理のことを指す。
本発明に係る組成物は、凍結乾燥物として提供される場合、記載の水性希釈液を使って投溶液に変換されてから、投与が行われ得る。その場合の再溶解水溶液（これも、本発明に係る組成物である）は、１ヶ月間以上、好ましくは２ヶ月間、より好ましくは６ヶ月間、最も好ましくは２年間以上常温で安定している。
水性希釈液との関連で先に述べたＩＣＧ濃度、ｐＨ、浸透圧および安定性に関する制限（limitations）は、いずれも、本発明に係る凍結乾燥組成物を再溶解させてなる水溶液にも当てはまる。
また、一実施形態において、本発明に係る凍結乾燥組成物は、再溶解時間が２分未満、好ましくは１分未満と短く、水性希釈液による希釈後の静脈投与に適している。
「再溶解時間」とは、前記凍結乾燥組成物を水溶液で再水和し、粒子を含まない清澄液にするのに要する時間のことを意味する。
前記組成物が医療用途や診断用途の水溶液として再溶解された後は、それを光や酸素から保護する容器に保管するのが好ましい。
（キット）
好適な一実施形態において、本発明は、第１の部分に本発明に係る凍結乾燥粉末の形態の組成物を、第２の部分に水性希釈液を備えるキットに関する。
好適な他の実施形態において、本発明は、第１の部分にインドシアニングリーンを、第２の部分に：少なくともエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含有する水溶液；を備えるキットに関する。
他の実施形態において、本発明は、第１の部分にインドシアニングリーンを、第２の部分に水溶液を備えるキットであって、少なくとも、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩（安定化化合物）と、ヒスチジン（安定化化合物）と、塩化ナトリウム（安定化化合物）と、を備えるが、これらのうちの１種の安定化化合物が一方の部分にあり、それ以外の２種の安定化化合物が他方の部分にある、キットに関する。
前記キットのどの実施形態においても、好ましくは、インドシアニングリーンを含む固体部分が凍結乾燥粉末の形態である。
前記キットのどの実施形態においても、前記水溶液は、任意で、既述した１種以上の添加剤を含んでいてもよい。
前記ＩＣＧ組成物および前記水性希釈液について既述した好ましい実施形態は、全て、前記キットのどの例にも当てはまる。
一実施形態において、本発明に係るキットは、当該キットから再溶解した水溶液のＩＣＧ濃度が０．１～５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１～２５ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１～２５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは１～１０ｍｇ／ｍｌの範囲内になるような量の各成分（粉末（power）および希釈液）で構成される。
以上の好適な実施形態において、前記キットは、前記凍結乾燥粉末と前記水性希釈液とが別々に貯蔵されている少なくとも２つの別々の区画からなる。
前記キットは、シリンジ付き又はシリンジなしでパッケージングされた２つの別々のバイアルからなるものであってもよいし、例えばデュアルチャンバーバイパスシリンジのような２つの区画を有するプレフィルドシリンジからなるものであってもよい。
上記のようなキットにより、投与前に前記粉末と前記水溶液を混合することが可能となる。
どちらの例のキットを使用したとしても、即座に、記載どおりインドシアニングリーンの安定な水溶液の再溶解が得られるようになっている。それらには、所望の濃度を得るための適切な量で且つ最適な保管条件下で、注射に必要な前記組成物の各成分が用意できるという利点がある。つまり、同キットに含まれる希釈液以外の希釈液で希釈する手間なく前記水性組成物を再溶解することが可能である。このようにキットとしてパッケージングされていることで、投与過誤や汚染物質の混入が避けられ得る。
（本発明に係る組成物の調製方法）
本発明に係る組成物は、既知のどのような方法で調製されてもよく、特定の方法に限定されない。
例えば、前記組成物は、前記インドシアニングリーンをエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウム（任意で、さらに、薬学的に許容される１種以上の賦形剤）と混合することによって調製され得る。
好ましくは、本発明に係る組成物の各成分の混合は、前述した水性溶媒中で行われる。本発明に係る組成物を構成する各成分の添加順序は様々であり得る。例えば、インドシアニングリーンを前記水性希釈液に溶解させてから、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジン、塩化ナトリウムならびに各種添加剤を添加するようにしてもよい。前記安定化化合物同士を混合してから、溶解済みのインドシアニングリーンに添加するようにしてもよい。あるいは、前記安定化化合物（任意で、さらに、薬学的に許容される各種添加物）を予め溶解させた水溶液に対し、インドシアニングリーンを投入するようにしてもよい。
好ましくは、混合は、アルゴン雰囲気下や窒素雰囲気下のような不活性雰囲気下で行われる。前記水性希釈液および／または液体成分は、使用前に脱気されているのが好ましい。
本発明に係る組成物が凍結乾燥物として提供される場合の凍結乾燥は、凍結乾燥用または真空乾燥用の標準的な装置によって行うことができる。凍結乾燥サイクルは、使用機器や使用設備を当業者が調節することで変更が可能であり得る。
好ましくは、凍結乾燥前の前記水溶液は、前述したようなインドシアニングリーンの水溶液である。本発明に係る凍結乾燥前の同水溶液は、凍結乾燥前に滅菌され得る。一般的に、この滅菌は、適切な膜で同溶液を濾過することによって行われる。
好ましくは、前記水溶液は、前記組成物の分解を防ぐために調製後短時間で凍結乾燥される。同凍結乾燥物は、数ヶ月間の保管を経ても使用可能である。好ましくは、同凍結乾燥物は、空気および／または湿度および／または光から保護された条件下で保管される。
また、本発明に係るインドシアニングリーン組成物は、水性組成物として提供される場合、前述したキットの前記凍結乾燥物及び前記水性希釈液を使って再溶解されるものであり得る。再溶解を行う際には、バイアルに前記凍結乾燥組成物を導入してから前記水性希釈液が添加され得る。
有利には、凍結乾燥形態または水性形態で調製された前記組成物が、調製後直ちに、光から保護された気密な密封容器内に入れられる。同容器は、例えばボトル、アンプル、バイアル、シリンジ、チューブ等であり得る。同容器は、例えばガラス、ポリマー、金属等で構成されたものであり得る。同容器は、単回投与容器または複数回投与容器であり得る。
本発明の好適な一実施形態において、前記容器は、色ガラス製バイアルまたは色ガラス製アンプルであるのが好ましい。有利には、前記容器は、真空ヘッドスペース付きの色ガラス製バイアル、あるいは、色ガラス製アンプルから選択される。好ましくは、本発明に係る組成物は、色ガラス製アンプルに保管される。
有利には、本発明に係る組成物が常温で保管される。
（本発明に係る組成物の使用）
本発明の組成物は、患者の診断および／または（治療剤として）治療の方法に用いられ得る。同方法は、本発明に係る水溶液を有効量で投与する過程、を備える。同投与は、経腸ルート、非経口ルート、特に、静脈注射または局所塗布によって行われ得る。好ましくは、静脈注射によって投与が行われる。
「有効量」という用語は、例えば研究者、臨床医等が望むような組織、系（system）、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す量のインドシアニングリーンのことを意味する。
有利には、本発明の組成物は、前述のような診断および／または治療の方法に使用され得るものであり、前述した任意のキットから調製又は再溶解されてから１ヶ月以上、好ましくは６ヶ月以上、より好ましくは１２ヶ月以上、最も好ましくは２年以上を経た水性ＩＣＧ組成物が、患者に投与される。
特に、本発明に係る組成物は、温熱療法、ＩＣＧによる増強型の選択的光凝固術、光線力学的療法（ＰＤＴ）、光線力学的温熱療法（ＰＨＴ）に利用可能である。より詳細には、本発明に係る組成物は、ＰＤＴ用途として、感染症治療、ニキビ治療、黄斑手術、癌治療などに用いられ得る。本発明に係る組成物は、免疫療法、放射線療法、超音波療法、化学療法などのその他の治療術との関連で使用されてもよい。
また、本発明に係る組成物は、患者の組織の血管造影画像を得たり、心拍出量を測定したり、肝機能や肝臓血流を測定したり、加齢黄斑変性、関連する脈絡膜新生血管や腫瘍の診断や治療を行ったりするのに使用され得る。
本発明に係る組成物は、臨床試験を経てヒトおよび／または動物への投与が承認された成分に基づいたものである。
診断用途の場合に患者に投与されるＩＣＧ組成物の量は、ＩＣＧの吸光及び発光のピークが８００～８５０ｎｍの範囲内であることを踏まえたうえで、適切な波長による照射時に色素が蛍光を呈するのに十分な量とされる必要がある。同じ基準で、ＩＣＧ溶液を用いた治療方法の場合も、治療が効率的に行えるように十分な色素が投与される必要がある。ＩＣＧ組成物の投与量は、当業者であれば容易に決められ得るものであり、眼科血管造影検査で現在許容されている使用濃度以上であるのが望ましく、例えば診断用であれば、２０ｍｇ／ｍＬのＩＣＧ溶液２ｍｌとされる。当業者であれば、上記のどの診断方法や治療方法においても、色素の使用濃度が高濃度であるほうが有利となり得ることが分かるであろう。
本発明に係る溶液中のＩＣＧは安定性が向上しているので、先行技術のＩＣＧ組成物と同じ注射量の化合物でも、患者の診断／治療が改善される。これが可能な理由は、ＩＣＧの安定性が向上していることで、蛍光照射に対する応答がより強くなるからである。
（Ｉ．原料および方法）
（１．試薬および薬品）
インドシアニングリーンは、Ｂｉｏｐｈｏｒｅ Ｉｎｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から上市されているものを精製せずに使用した。ＥＤＴＡ四ナトリウム塩水和物（ＥＤＴＡ４Ｎａ）（ＣＡＳ番号：１９４４９１－３１－１）、ＥＤＴＡ２ＮａＣａ（ＣＡＳ番号：６２－３３－９）およびヒスチジン（ＣＡＳ番号：７１－００－１）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入したものを精製せずに使用した。ＮａＣｌ溶液（ＣＡＳ番号：７６４７－１４－５）は、ＶＷＲ社から購入した。
（２．機器）
実施例の処方物の安定性は、高圧液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）により測定した。分析を行うために用いられた機器は、ダイオードアレイ検出器（ＵＶ～可視光）とＷａｔｅｒｓ社製のＸｂｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄ ＲＰ１８（４．６ｘ１００；５μｍ）カラムとＥＳＩ型質量分析計とを装備したＡｇｉｌｅｎｔ社製のＩｎｆｉｎｉｔｙ１２６０ ＨＰＬＣ／ＭＳシステムにより、分析を行った（溶液投入量：５μＬ、流量：１ｍｌ／分、カラム温度：３０℃、検出：２４０ｎｍ）。
溶出は、グラジエント溶出で行う。移動相は、酢酸アンモニウム／酢酸の緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ：５．５）（溶離液Ａ）とアセトニトリル（溶離液Ｂ）の混合物からなる。以下の表Ｉに従い、溶出過程中に移動相の組成を連続的に変更した：
（ＩＩ．試料の調製）
下記のＩＣＧ組成物を、次のようにして調製した：所望量のＥＤＴＡ塩および／またはヒスチジンをタイプＩの透明なガラス製バイアルに秤量する。次に、同バイアルの風袋重量を踏まえながらインドシアニングリーン２５ｍｇを秤量する。ブロモブチルゴム製の栓（ＶＷＳ社製）で同バイアルを閉じた後、窒素流でパージを行う。
組成物Ｃ３、Ｃ４、Ｃ７及びＣ８については、追加で、予め窒素で脱気済みのＷＦＩを１０ｍｌでシリンジにより添加する。
組成物Ｃ１及びＣ５については、予め脱気済みのＷＦＩ（５ｍｌ）と、脱気済みの０．９％ＮａＣｌ溶液５ｍｌを添加する。
組成物Ｃ２及びＣ６については、予め脱気済みのＷＦＩ（５ｍｌ）と、脱気済みの０．４５％ＮａＣｌ溶液５ｍｌを添加する。
組成物Ｃ９の調製は、バイアルにＩＣＧ２５ｍｇを秤量し、ブロモブチルゴム製の栓で同バイアルを閉じ、窒素流でパージした後、脱気済みのＷＦＩ（５ｍｌ）と脱気済みの０．９％ＮａＣｌ溶液５ｍｌを添加することで行った。
以上のバイアルを手動で優しく撹拌して溶質を溶解させる。その後、光を避けて室温で同バイアルを保管する。
（ＩＩＩ．結果）
以上の結果から、ＥＤＴＡ塩およびヒスチジンを使用するだけでも、これらを含むＩＣＧ組成物の保管安定性を向上できることが分かる。同結果からは、さらに、ＥＤＴＡ２ＮａＣａ又はＥＤＴＡ４Ｎａの塩をヒスチジン及びＮａＣｌと併用することで、共同的な作用が生じることも分かる。ＩＣＧ溶液Ｃ１，Ｃ２は、本発明の（claimed）会合物のうちの１種類又は２種類の安定化化合物しか含有していない組成物よりも有意に安定している。
なお、本発明は、実施の態様として以下の内容を含む。
（態様１）１０～７０％のインドシアニングリーンと、
０．１～１５％のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、
１～２０％のヒスチジンと、
２０～８０％の塩化ナトリウムと、
を少なくとも含有する（但し、上記％は、以上の４種類の化合物の総重量に対する重量％である）、インドシアニングリーン組成物。
（態様２）態様１に記載のインドシアニングリーン組成物において、
１０～７０％のインドシアニングリーンと、
０．１～１５％のエチレンジアミン四酢酸の１種以上の塩と、
１～２０％のヒスチジンと、
２０～８０％の塩化ナトリウムと、
を含有する（但し、上記％は、以上の４種類の化合物の総重量に対する重量％である）、インドシアニングリーン組成物。
（態様３）態様１または２に記載のインドシアニングリーン組成物において、エチレンジアミン四酢酸の１種以上の塩が、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ二カルシウムまたはこれらの混合物から選択される、インドシアニングリーン組成物。
（態様４）態様１～３のいずれか一態様に記載のインドシアニングリーン組成物において、さらに、インドシアニングリーンの重量に対して５重量％以下のヨウ化ナトリウム、を含有する、インドシアニングリーン組成物。
（態様５）態様１～４のいずれか一態様に記載のインドシアニングリーン組成物において、当該インドシアニングリーン組成物が水性組成物である、インドシアニングリーン組成物。
（態様６）態様５に記載のインドシアニングリーン組成物において、前記水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度が、０．１～５０ｍｇ／ｍｌである、インドシアニングリーン組成物。
（態様７）態様５または６に記載の水性組成物において、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の当該組成物中のＩＣＧ（インドシアニングリーン）の含有量が、９０％以上である、水性組成物。
（態様８）態様１～４のいずれか一態様に記載のインドシアニングリーン組成物において、当該組成物が、凍結乾燥粉末の形態である、インドシアニングリーン組成物。
（態様９）態様１～８のいずれか一態様に記載のインドシアニングリーン組成物において、医薬品または診断薬としての用いられるインドシアニングリーン組成物。
（態様１０）少なくとも、（１）態様８に記載の組成物と、２）水性希釈液と、
を、別々の区画に備える、キット。
（態様１１）少なくとも、（１）インドシアニングリーンと、（２）少なくともエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含有する水溶液と、を、別々の区画に備える、態様５～７のいずれか一態様に記載の組成物の調製に使用可能なキット。

Claims (11)

  1. １０～７０％のインドシアニングリーンと、
    ０．１～１５％のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩と、
    １～２０％のヒスチジンと、
    ２０～８０％の塩化ナトリウムと、
    を少なくとも含有する（但し、上記％は、以上の４種類の化合物の総重量に対する重量％である）、インドシアニングリーン組成物。
  2. 請求項１に記載のインドシアニングリーン組成物において、
    １０～７０％のインドシアニングリーンと、
    ０．１～１５％のエチレンジアミン四酢酸の１種以上の塩と、
    １～２０％のヒスチジンと、
    ２０～８０％の塩化ナトリウムと、
    を含有する（但し、上記％は、以上の４種類の化合物の総重量に対する重量％である）、インドシアニングリーン組成物。
  3. 請求項１または２に記載のインドシアニングリーン組成物において、エチレンジアミン四酢酸の１種以上の塩が、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ二カルシウムまたはこれらの混合物から選択される、インドシアニングリーン組成物。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載のインドシアニングリーン組成物において、さらに、
    インドシアニングリーンの重量に対して５重量％以下のヨウ化ナトリウム、
    を含有する、インドシアニングリーン組成物。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載のインドシアニングリーン組成物において、当該インドシアニングリーン組成物が水性組成物である、インドシアニングリーン組成物。
  6. 請求項５に記載のインドシアニングリーン組成物において、前記水性組成物中のインドシアニングリーンの濃度が、０．１～５０ｍｇ／ｍｌである、インドシアニングリーン組成物。
  7. 請求項５または６に記載の水性組成物において、ＨＰＬＣの２４０ｎｍでの面積率（％）として測定される、保管前の当該組成物中のＩＣＧ（インドシアニングリーン）の含有量が、９０％以上である、水性組成物。
  8. 請求項１～４のいずれか一項に記載のインドシアニングリーン組成物において、当該組成物が、凍結乾燥粉末の形態である、インドシアニングリーン組成物。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載のインドシアニングリーン組成物において、医薬品または診断薬として用いられるインドシアニングリーン組成物。
  10. 少なくとも、
    （１）請求項８に記載の組成物と、
    （２）水性希釈液と、
    を、別々の区画に備える、キット。
  11. 少なくとも、
    （１）インドシアニングリーンと、
    （２）少なくともエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および／またはその１種以上の塩、ヒスチジンならびに塩化ナトリウムを含有する水溶液と、
    を、別々の区画に備える、請求項５～７のいずれか一項に記載の組成物の調製に使用可能なキット。
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