CN116367822A - 植物甲萘醌组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了长期储存稳定的含植物甲萘醌的可注射液体药物制剂。该组合物可包含植物甲萘醌或其药学上可接受的盐；抗氧化剂；缓冲剂、pH调节剂和药学上可接受的流体。还公开了制备所述制剂的方法以及使用所述制剂治疗植物甲萘醌缺乏疾病的方法。

Description

植物甲萘醌组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年8月11日提交的名称为“植物甲萘醌组合物”的印度申请号202021034467的优先权，其全部内容通过援引加入本文。
技术领域
本发明涉及包含植物甲萘醌的稳定的可注射药物制剂。本发明涉及包含植物甲萘醌和抗氧化剂的制剂，特别涉及抗氧化剂用于稳定植物甲萘醌的制剂的用途。本发明还涉及制备上述制剂的方法以及使用上述制剂治疗凝血障碍的方法。
背景技术
维生素K包括凝血所需的一组亲脂性、疏水性维生素。化学上，它们是2-甲基-1,4-萘醌衍生物。维生素K1，也称为叶绿醌(phylloquinone)、植物甲萘醌(phytonadione)或植物甲萘(phytomenadione)，已知是显示显著抗凝血活性的活性成分。
维生素K1，化学鉴定为2-甲基-3-[(2E,7R,11R)-3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基]-1,4-萘二酮。在成年人中，肠道细菌通常会产生大量可用的维生素K。然而，接受大剂量抗生素治疗的患者可能会因肠道菌群减少而出现维生素K缺乏症。在新生儿中，肠道尚未被细菌定殖。因此，植物甲萘醌在美国和其他国家已经使用了几年。用于肠胃外给药的植物甲萘醌是已知的。因此，标准的医疗实践是预防性地施用维生素K注射剂以预防新生儿的出血性疾病以及施用于成人以预防或治疗维生素K缺乏症。
植物甲萘醌是2-甲基-3-植基-1,4-萘醌。其经验式为C31H46O2，其结构式为：
Figure BDA0004166075650000011
已知植物甲萘醌极易氧化和光解降解，形成多种过氧化物和环氧杂质。
一些植物甲萘醌的商业产品可用于治疗维生素K缺乏症。Hospira的VitaminK1Injection(Phytonadione Injectable Emulsion，USP)是一种无菌、无热原的水分散体，可通过静脉内、肌内和皮下途径注射。每毫升含有在注射用水中的植物甲萘醌2或10mg、聚氧乙烯35蓖麻油70mg(也称为Koilliphor EL/Etocas 35)、葡萄糖一水合物37.5mg；加入9mg苯甲醇作为防腐剂；可含有盐酸用于pH调节。pH为6.3(5.0至7.0)。
另一种由International Medicines公司销售的市售制剂是PhytonadioneInjectable Emulsion，USP，其为一种黄色、无菌的维生素K1水性胶体溶液，pH值为3.5至7.0。其可通过静脉内、肌内和皮下途径注射。每0.5mL含有1mg植物甲萘醌(维生素K1)、10mg聚山梨醇酯80、10.4mg丙二醇、0.17mg无水乙酸钠和0.00002mL冰醋酸。可以加入额外的冰醋酸或无水乙酸钠以调节pH，以满足USP的3.5至7.0的限值。在填充操作期间，各个容器中的液体上方的空气通过用氮气冲洗而被置换。
另一种市售制剂，
Figure BDA0004166075650000021
MM 2mg，以注射液或口服液的形式存在于安瓿中。安瓿包含在混合胶束(MM)溶液(胶束包含在水溶液中的甘胆酸和卵磷脂)中的活性成分植物甲萘醌2mg/200μL。MM安瓿还含有氢氧化钠、盐酸和注射用水。/>
Figure BDA0004166075650000022
MM 2mg被批准用于预防和治疗新生儿维生素K缺乏性出血。
由于维生素K1会被光迅速降解，因此这些已上市的植物甲萘醌产品需要按照特殊说明进行储存，这样含有产品的容器应在原装纸箱中始终避光。上市产品应保存在原装纸箱中，直至使用完所有内容物。在上市产品的标签上还提到，即使在制剂的剂量和给药过程中，也应始终避光。因此，始终存在制剂中植物甲萘醌降解导致形成不希望的杂质的风险。因此，在诸如制造、储存、稀释、处理和施用的所有阶段，防止产品降解至关重要。
此外，市售制剂含有聚乙氧基脂肪酸衍生物(也称为聚氧乙烯35蓖麻油或Kolliphor EL或Etocas 35)，已知所述聚乙氧基脂肪酸衍生物引起不良反应和过敏反应，同时也引起神经和肾毒性。Cremophor EL也是一种已知的洗涤剂，可引起血液粘度的变化和红细胞聚集。
已经进行了一些尝试以减少市售产品的不良事件。US20190015356公开了一种药物组合物，其包含(E)异构体形式的植物甲萘醌，其浓度为约0.1mg/ml至约20mg/ml；任选地包含pH调节剂，其pH为约3.5至约8.0，任选地包含聚山梨醇酯，其浓度为植物甲萘醌的(E)异构体:聚山梨醇酯之比小于约1:10。该组合物基本上不含或不含防腐剂、抗氧化剂和螯合剂以及苯甲醇。然而，在其说明书中承认的一种复杂情况是，两种异构体的相对药理学活性不是精确已知的。此外，由于需要分离E异构体和Z异构体并将其保持在所需的形式，因此很难制造该制剂。
WO2011153513A2公开了一种纳米乳液组合物，其包含约0.1至2重量％的维生素K、磷脂和甘油三酯油，其中磷脂与维生素K的重量比为13∶1至25∶1，所述油的浓度不超过该纳米乳液的1重量％。将该组合物在25℃下储存3个月或进行冻融处理，并且所述组合物的油滴的平均直径小于200纳米，而所述组合物在600nm或750nm下表现出不小于20％的透光率值。然而，先前的尝试均未解决植物甲萘醌降解和防止杂质形成的问题。
不受任何理论的束缚，产品的氧化降解需要在制剂中包含过量的活性物质以补偿在货架期内通过降解损失的效力。据观察，目前上市的产品含有约5-8％的过量，以补偿在货架期内因降解而造成的效力损失。
因此，需要提供包含植物甲萘醌的稳定制剂，其中氧化降解产物的水平在制造、稀释、处理、施用和较长时间的储存期间始终被控制在ICH指南ICH Q3B(R2)Impurities inNew Drug Products推荐的水平内，避免在制剂中添加过量的活性物质的必要性，无不良反应，且易于制造。
本发明的发明人评价了植物甲萘醌的性质、其杂质分布、赋形剂、赋形剂与植物甲萘醌的相互作用、在制剂制备期间和之后在不同条件下杂质的形成、胃肠外植物甲萘醌制剂的组成、以及植物甲萘醌组合物的制备方法。经过严格的实验，本发明人提供了满足所述要求并克服先前尝试的缺陷的这种药物制剂。本发明的无菌、稳定的药物制剂包含植物甲萘醌、抗氧化剂和药学上可接受的赋形剂，其可以储存较长的时间而不会形成不期望的水平的不期望的杂质。
发明目的
本发明的一个目的是提供包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物。本发明的另一个目的是提供制备包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物的方法。
本发明的另一个目的是提供包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物，其在长期储存时是稳定的，而不必在所述制剂中添加过量。
本发明的另一个目的是提供包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物，其在储存较长时间时会经受较少的氧化降解并因此形成较少的氧化降解产物。
本发明的另一个目的是提供包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物，其用于治疗由维生素K缺乏引起的新生儿和成人出血性疾病。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供了制备包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物的方法。
根据本发明的另一方面，提供了包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物，其在长期储存时是稳定的。
根据本发明的另一方面，提供了包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物，其在储存较长时间时会经受较少的氧化降解并因此形成较少的氧化降解产物。
根据本发明的另一方面，提供了通过施用包含植物甲萘醌和药学上可接受的赋形剂的可注射药物组合物来缓解或治疗由维生素K缺乏引起的新生儿和成人出血性疾病的方法。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如果本文中的术语有多种定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“容器”包括一个或多个这样的容器，提及“试剂”包括提及一个或多个这样的试剂。在描述和要求保护本发明时，将根据以下阐述的定义使用以下术语。
如本文所用，通过将感兴趣的峰的保留时间除以主峰的保留时间来计算RRT。RRT<1的任何峰在主峰之前洗脱，RRT>1的任何峰值在主峰之后洗脱。
如本文所用，术语“可注射”包括药物监管机构(例如，US FDA)接受的成分，允许其用于注射药物。
在某些实施方案中，本发明的组合物是化学稳定的和物理稳定的。如果所述组合物中的药物(如维生素K)在适当条件下储存至少一个月后没有发生实质性的化学降解，则所述组合物是“化学稳定的”。在某些实施方案中，在适当的储存条件下(例如，在-20℃、2-8℃或室温下)至少6个月，所述组合物中完整维生素K的浓度降低小于约5％。
如本文所用，如果制剂可在适当条件下储存至少6个月而且其胶束尺寸增加不超过100％或没有胶束/小球状体聚集，则该制剂是“物理稳定的”。在某些实施方案中，在适当的储存条件下(例如，在-20℃、2-8℃或室温下)至少6个月，本发明组合物的颗粒平均尺寸增加不超过约10％、20％>、25％、30％、40％、50％、75％或100％。
出于本发明的目的，“基本上不含杂质”应理解为包括这样的含植物甲萘醌的组合物，其在约5℃至约25℃的温度下约18个月的时间后，其中单一氧化降解杂质的量不超过所有降解物的峰面积总和的约1.0％并且总杂质不超过所有降解物的峰面积总和的3.0％，如基于归一化峰面积响应(“PAR”)计算的，所述归一化峰面积响应是通过高效液相色谱(“HPLC”)在227nm波长下测定的。杂质的量进一步基于组合物或制剂中存在的植物甲萘醌(或其盐)的初始量加以计算。
如本文所用，术语“不含颗粒物质”或其语法等同是指组合物满足USP对肠胃外溶液或乳液中颗粒物质的要求的状态。
表1：植物甲萘醌的氧化降解产物
Figure BDA0004166075650000041
Figure BDA0004166075650000051
优选地，在约5℃至约25℃的温度下储存至少约18个月的时间后，本发明组合物中任何单一降解物的量不超过1.0％ PAR，更优选不超过0.5％ PAR，如通过HPLC在227nm的波长下测定的。在一些方面，当在本文所述的条件下储存时，本发明的组合物表现出长期储存稳定性的时间量为至少约18个月，优选至少约2年。
在本发明的一些方面，所述HPLC方法包括以下：
出于本发明的目的，“长期储存”应理解为至少包括超过当储存当前可用的植物甲萘醌制剂时所观察到的时间的时间段。在本发明的一些优选方面，长期储存涵盖的时间包括至少约18个月或更长的时间。
液体组合物优选保持的温度为室温或更低(即，约25℃或更低)。尽管不是必需的，但预期如果(任选地)在冷藏条件下进行，可进一步增加储存期。出于本发明的目的，“冷藏条件”应理解为低于室温的温度，优选低于约10℃的温度，优选约>0℃至约10℃，更优选约2至约10℃，还更优选约3至约8℃，更优选为约5℃。术语“冷藏”条件应进一步理解为包括将组合物保持在该范围内的基本上恒定的温度和储存条件下。
植物甲萘醌不溶于水性溶剂。因此，制备植物甲萘醌的水性制剂涉及合适的溶解方法，其会保持植物甲萘醌在制剂中溶解。因此，制剂和工艺相关的问题变得非常重要。同时，考虑到植物甲萘醌对氧化和光解降解的敏感性，在制剂制造期间和之后控制杂质形成很重要。
本发明的发明人提供了包含植物甲萘醌的稳定药物制剂。在尝试降低药物产品中氧化性环氧化物和过氧化物杂质的水平时，发明人观察到一些抗氧化剂令人惊讶地有助于降低药物产品中的杂质水平。通过配制含有各种抗氧化剂的植物甲萘醌制剂进行了实验。
根据本发明的一个方面，提供了长期储存稳定的包含植物甲萘醌的液体药物组合物，其包含：
a)植物甲萘醌或其药学上可接受的盐；
b)抗氧化剂，其选自L-半胱氨酸和单硫代甘油及其盐形式；
c)用于形成胶束分散体的表面活性剂；以及
d)药学上可接受的赋形剂。
在约5℃至约25℃的温度下储存至少约18个月后，本发明的制剂中由所述制剂中的植物甲萘醌降解产生的总杂质小于约3.0％ PAR，优选小于2.0％ PAR，如通过HPLC在227nm的波长下测定的，并且因此具有至少相同时间段或更长的长期稳定性。
优选地，所述包含植物甲萘醌的组合物显示出至少约2年的长期储存稳定性。在一个实施方案中，在约5℃至约25℃的温度下至少约2年后，本发明组合物中由植物甲萘醌降解产生的总杂质的量小于约3.0％ PAR，优选小于2.0％，如通过HPLC在227nm的波长下测定的。在另一个实施方案中，在约5℃至约25℃的温度下储存至少约18个月后，总杂质的量小于约3.0％ PAR，优选小于2.0％，如通过HPLC在227nm的波长下测定的。
如本文所用，术语“活性成分”是指维生素K1或植物甲萘醌及其盐的所有立体异构体，包括几何异构体。其还指从天然资源获得的以及合成获得的植物甲萘醌。
在本发明的一些实施方案中，植物甲萘醌的浓度为约0.5mg/ml至约20mg/ml，优选约1mg/ml至约15mg/ml，更优选至多约2mg/mL和10mg/ml。应当理解，包括含有所述范围内的任何有用浓度(即0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)的组合物。在可选择的方面，植物甲萘醌的量在这些范围之外，但是该量对于通常被认为是有效量的剂量的单次或多次施用会是足够的。
出于本发明的目的，药学上可接受的流体是适用于药物用途的流体，例如水溶液、水、盐水、D5W等，其任选地含有本领域普通技术人员公知的防腐剂、张力调节剂(tonicity)、渗透压调节剂(osmolality)、缓冲剂等。优选地，药学上可接受的流体包括水。
在本发明的几个实施方案中，药物组合物包含水作为药学上可接受的流体。然而，在本发明的其它实施方案中，药物组合物包含丙二醇(PG)和水的混合物。例如，在一个实施方案中，药物组合物包含约10％丙二醇和约90％水。或者，药物组合物可包含约25％丙二醇和约75％水。在其它实施方案中，药物组合物可包含至多约75％的丙二醇。水和丙二醇的量可在所述范围内变化，即药物组合物中水与丙二醇的比例范围可以是约100％:0％到约25％:至多约75％。在此范围内的是包含至多约75％的丙二醇和大于约25％的水的包含植物甲萘醌的药物组合物，以及包含约50％的水和50％的丙二醇的药物组合物。
如本文所用，术语“抗氧化剂”优选包括在可注射产品中使用安全的还原剂或螯合剂。还原剂通过与同测试物质竞争的氧化剂反应、或通过将被氧化的测试物质转化回还原形式的原始测试物质来实现其抗氧化效果。可用于本发明某些实施方案的还原剂包括但不限于甲硫氨酸、半胱氨酸、硫代甘油、谷胱甘肽、抗坏血酸或其盐、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、丁基化羟基苯甲醚、丁羟甲苯、生育酚、组氨酸、氨基酸或其盐、还原糖、或它们的任何混合物。螯合剂如柠檬酸钠、柠檬酸三钠(也称为柠檬酸三钠二水合物)、乳糖酸、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠和EDTA四钠也可用于本发明的制剂中。优选地，包含在本发明制剂中的抗氧化剂是含有巯基氨基酸的那些，例如选自L-半胱氨酸和硫代甘油的那些。本发明制剂中存在的抗氧化剂的量优选为0.05mg/mL至10mg/mL。
根据本发明几个优选方面的包含植物甲萘醌的组合物包含经溶解量的抗氧化剂。出于本发明的目的，“经溶解量”应理解为包括饱和溶解度浓度，其中添加更多抗氧化剂不会增加所述抗氧化剂在本文所述的包含植物甲萘醌组合物的最终制剂中的浓度。本文所述的制剂中包含的抗氧化剂的量会略有不同，这取决于所选择的抗氧化剂和植物甲萘醌以及本领域普通技术人员已知的其它因素。在该指南中，所述组合物中合适的抗氧化剂浓度为约0.05mg/ml至约10mg/ml，或饱和溶解度，以最终制剂中较高者为准。所述抗氧化剂的浓度范围优选为约0.1mg/ml至约5mg/ml，更优选约0.2mg/ml至约1mg/ml的浓度。
不受任何理论或假设的约束，金属离子诱导的植物甲萘醌氧化是由从其中储存植物甲萘醌制剂的金属或玻璃容器的表面或从塞子的弹性体组合物中浸出的金属离子引起的。作为抗氧化剂的还原剂或螯合剂的存在在长期储存期间稳定植物甲萘醌溶液。
在本发明的几个实施方案中，所述制剂的pH为约3.5至约7，优选约4.5至约6.5。
根据本发明的一些优选的长期储存稳定的包含植物甲萘醌的组合物包含：
a)植物甲萘醌
b)用于形成胶束分散体的表面活性剂/增溶剂
c)抗氧化剂
d)缓冲剂/pH调节剂
e)药学上可接受的流体；其中
f)所述组合物的pH值为3.5-7.0。
优选地，本发明的制剂包含以下：
a)植物甲萘醌
b)表面活性剂/增溶剂，其选自聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、或包含甘胆酸和卵磷脂的混合胶束
c)抗氧化剂，其选自L-半胱氨酸盐酸盐、单硫代甘油、L-甲硫氨酸、BHT/BHA的组合、依地酸二钠、或它们的组合
d)缓冲剂和/或pH调节剂
e)药学上可接受的流体；其中该组合物的pH为约6.3。
如上所述的制剂具有上文所述的优选稳定性特征，即，在约5℃至约25℃的温度下储存至少约18个月后，具有小于约1.0％、优选小于约0.5％的单一氧化降解产物以及小于3％、优选小于2.0％ PAR的总杂质，如通过HPLC在227nm的波长下测定的。
本发明的另一方面包括用于容纳本文所述的包含植物甲萘醌的组合物的药盒和/或药物容器。如普通技术人员会理解的，药盒会含有至少一个药学上可接受的小瓶或容器(其含有一个或多个剂量的包含植物甲萘醌的制剂/组合物)以及用于储存和/或施用药物的其他药学上必需的材料(包括用于储存和使用的说明书、含生理盐水或D5W的输注袋或容器、其他稀释剂(如果需要)等)。稀释剂还可任选地包括能够被包含在无菌肠胃外制剂中的任何已知流体。如果需要，此类水基的合适流体可以包括，例如，盐水或右旋糖，以及通常作为肠胃外制剂的一部分的任何已知的辅助防腐剂或赋形剂。根据目前的FDA要求，含有本发明制剂的小瓶含有的颗粒物质远低于可接受的限度。
因此，所述小瓶含有：
＝≥10μm的颗粒：每容器不超过6000(平均)
＝≥25μm的颗粒：每容器不超过600(平均)。
本发明的组合物可以包装在适合长期无菌储存的任何合适的无菌小瓶或容器中。合适的容器可以是玻璃小瓶，即USP1型小瓶，硫处理的小瓶，模制玻璃小瓶和CZ树脂小瓶，聚丙烯或聚乙烯小瓶，玻璃安瓿，玻璃预填充注射器或其它专用容器。容器的尺寸足以容纳一剂或多剂植物甲萘醌制剂。
本发明的另一方面包括制备本文所述的植物甲萘醌组合物的方法。该方法包括将植物甲萘醌或其药学上可接受的盐溶解在足量的含有抗氧化剂、螯合剂和任选存在的丙二醇的药学上可接受的流体中，并将pH调节至约6.3。在本发明的另一方面，本发明制剂的制备方法包括制备植物甲萘醌浓缩物相和制备水相。
所述植物甲萘醌浓缩物相包括将活性成分植物甲萘醌溶解/混合在增溶剂/表面活性剂(诸如聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)或聚山梨醇酯80)中。所述水相通过添加赋形剂诸如渗透压调节剂(诸如丙二醇、右旋糖)、缓冲剂(诸如乙酸钠&冰醋酸)以及抗氧化剂(其选自单硫代甘油、L-半胱氨酸盐酸盐、L-甲硫氨酸、BHA、BHT、依地酸二钠、或它们的混合物)来制备。通过在水相中混合植物甲萘醌浓缩物相，调节pH并补足该分散体的体积来制备最终的胶束分散体。如此制备的水性分散体具有约3.5-7.0的pH。
在本发明的另一方面，提供防止在室温下长期储存期间在包含植物甲萘醌的液体制剂中形成植物甲萘醌降解物的方法。
根据该方法的其它任选步骤包括将一个或多个药学上可接受的剂量的所述制剂无菌转移到合适的可密封容器中，以在约25℃的温度下将所得溶液储存在密封的容器中。进行这些步骤的结果是，可以控制或基本上防止在约5℃至约25℃的温度下储存至少约24个月后包含植物甲萘醌的制剂形成杂质(否则，形成所述杂质)，所述制剂具有小于约1.0％、优选小于0.5％的单一氧化降解产物和小于约3.0％、优选小于2.0％ PAR的总杂质，如通过HPLC在227nm波长下测定的。
在本发明的另一方面，提供本文所述的组合物，其特别可用于治疗凝血障碍，包括(1)预防和治疗新生儿出血性疾病；(2)由香豆素或茚满二酮衍生物引起的抗凝剂诱导的凝血酶原缺乏症；(3)由抗菌治疗引起的低凝血酶原血症(hypoprothrombinaemia)；(4)继发于限制维生素K吸收或合成的因素的低凝血酶原血症；和(5)其他药物引起的低凝血酶原血症。获得性凝血障碍是多种病症或疾病的结果，例如维生素K缺乏症、肝病、弥散性血管内凝血(DIC)或循环抗凝剂的形成。接受抗凝血剂疗法以治疗病症(诸如血栓栓塞)的患者在急性施用抗凝血剂时可能出现出血发作，或者由于长期使用此类疗法而形成出血性病症。本文提供的组合物可用于治疗此类出血发作，其通常包括施用促凝血剂。本文提供的组合物可用于治疗以控制由于抗凝剂治疗而患有获得性出血障碍的患者的出血发作。
在本发明的一个方面，本发明的制剂应优选通过皮下途径给药。在一实施方案中，当认为静脉内给药对于本发明制剂的给药是不可避免的时，则应非常缓慢地注射所述制剂，不超过1mg/分钟。
实施例
以下实施例用于提供对本发明的进一步理解，但不意味着以任何方式限制本发明的有效范围。
实施例1：具有不同抗氧化剂的对比制剂实例
为了评估合适的抗氧化剂，制备了根据本发明的制剂，其包含植物甲萘醌、抗氧化剂、增溶剂和其它赋形剂，诸如防腐剂、张力调节剂(tonicity)、渗透压调节剂(osmolality)、缓冲剂和药学上可接受的流体。组合物如下。
表2：具有不同抗氧化剂的对比制剂实例
Figure BDA0004166075650000091
制备方法
1.通过将植物甲萘醌溶解在增溶剂/表面活性剂聚山梨醇酯80中来制备植物甲萘醌浓缩物相。
2.通过添加其他水溶性赋形剂(诸如丙二醇)、缓冲剂(诸如乙酸钠和冰醋酸)以及抗氧化剂来制备水相。
3.通过在连续搅拌下将植物甲萘醌浓缩物相混合在水相中，调节pH至3.5-7.0，并最终将该水性分散体的体积补足至批量大小来制备胶束分散体。
4.将全部水分散体进一步无菌过滤、填充并密封在合适的容器系统诸如玻璃小瓶或预填充的注射器中并用相容的橡胶塞塞住或密封在安瓿中。
5.将在步骤4中制备的成品储存/供应在合适的二级包装材料中，即轻质保护盘/单纸板箱。
稳定性研究
在加速稳定性条件(40℃/75％RH)下，评估填充在预填充玻璃注射器中的产品溶液的稳定性，该注射器用Flurotec层压丁基橡胶塞塞住。评估具有不同抗氧化剂的组合物的关键质量属性，如pH值、含量、氧化降解产物水平，直至6个月。
表3：具有不同抗氧化剂的制剂的稳定性研究结果
Figure BDA0004166075650000101
观察：观察到以下：
·即使在加速稳定性条件下，含有硫醇官能团的抗氧化剂，特别是L-半胱氨酸和单硫代甘油，显著减少了氧化降解产物，使其低于对于单一降解产物而言所期望的NMT1.0％。
·另外，BHA和BHT系统的组合也有助于控制杂质分布。
·在评估的抗氧化剂中，L-半胱氨酸和单硫代甘油在控制氧化降解产物方面优于其他抗氧化剂。
实施例2：市售制剂的比较研究
本实施例用于证明不包含抗氧化剂的市售制剂与包含抗氧化剂的本发明制剂之间的稳定性特征的比较。在加速稳定性条件(40℃/75％RH)下对Hospira Inc和International Medicines Systems Ltd.的市售制剂进行了为期6个月的评估。数据与含有L-半胱氨酸HCL作为抗氧化剂的制剂进行比较。
表4：市售制剂和具有1mg/0.5ml L-半胱氨酸HCL一水合物的本发明的稳定性比较
Figure BDA0004166075650000111
注：杂质总百分比包括各种RRT峰值的总贡献。
ND：未检测到
观察：
观察到，与含有优选抗氧化剂的本发明制剂相比，不含抗氧化剂的市售制剂显示高水平的氧化降解产物。
实施例3：不同浓度的L-半胱氨酸HCl一水合物的比较例
以下实例显示了不同浓度的L-半胱氨酸HCL一水合物，其可用于稳定含有聚山梨酯80作为表面活性剂的植物甲萘醌药物产品。
表5.具有不同抗氧化剂浓度的比较例
Figure BDA0004166075650000112
/>
Figure BDA0004166075650000121
制备方法
1.通过在增溶剂/表面活性剂(诸如聚山梨酸酯80)中溶解/混合植物甲萘醌来制备植物甲萘醌浓缩物相以制备胶束溶液。
2.通过加入赋形剂(诸如丙二醇)、缓冲剂(诸如乙酸钠和冰醋酸)和抗氧化剂L-半胱氨酸盐酸盐来制备水相。
3.通过在连续搅拌下将植物甲萘醌浓缩物相混合在水相中，调节pH至3.5-7.0，并最终补足该水性分散体的体积来制备最终分散体。
4.将步骤3中制备的分散体无菌过滤并填充和密封在如本发明所述的合适的容器系统中，即用相容的橡皮塞塞住的玻璃瓶或安瓿或预填充注射器。
5.将在步骤4中制备的成品储存/供应在合适的二级包装材料中，即轻质保护盘/单纸板箱。
稳定性研究
在加速稳定性条件(40℃/75％RH)下，评估填充在预填充玻璃注射器中的产品溶液的稳定性，该注射器用Flurotec层压丁基橡胶塞塞住。评估了具有不同浓度的L-半胱氨酸的组合物的关键质量属性，如pH值、含量、氧化降解产物水平，直到6个月。
表6：具有不同浓度L-半胱氨酸HCl的制剂的稳定性研究结果
Figure BDA0004166075650000122
观察：观察到抗氧化剂浓度的增加提供了更好的保护作用，并将氧化降解产物的水平降至最低。
实施例4：以L-半胱氨酸盐酸盐作为抗氧化剂、以聚氧乙烯35蓖麻油作为增溶剂/表面活性剂的制剂
以下实例显示了含有聚氧乙烯35蓖麻油作为表面活性剂的不同组合物。
表7.含有聚氧乙烯35蓖麻油的制剂实例
Figure BDA0004166075650000131
制备方法
1.通过在增溶剂/表面活性剂(诸如聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL))中溶解/混合活性成分植物甲萘醌以制备混溶溶液来制备植物甲萘醌浓缩物相。
2.通过加入赋形剂(诸如张力调节剂右旋糖一水合物、防腐剂苯甲醇和抗氧化剂L-半胱氨酸盐酸盐一水合物)制备水相。
3.通过在连续搅拌下将植物甲萘醌浓缩物相混合在水相中，调节pH至3.5-7.0，并最终补足该水性分散体的体积来制备最终分散体。
4.将步骤4中制备的全部水性分散体无菌过滤并填充和密封在如本发明所述的合适的容器系统中，即，用相容的橡胶塞塞住的玻璃小瓶或安瓿或预填充注射器。
5.将如此制备的成品储存/供应在合适的二级包装材料中，即轻质保护盘/单纸板箱。
实施例5：大规模的本发明的植物甲萘醌注射液组合物
表8
本发明的植物甲萘醌注射剂可以下列组成在工业水平上进行复制生产
Figure BDA0004166075650000132
/>
Figure BDA0004166075650000141
制备方法
1.通过将植物甲萘醌与表面活性剂聚山梨醇酯80混合来制备植物甲萘醌浓缩物相。
2.通过加入其它水溶性赋形剂(诸如丙二醇)、缓冲剂(诸如乙酸钠、冰醋酸)和L-半胱氨酸制备水相。
3.通过在连续搅拌下将植物甲萘醌浓缩物相混合在水相中，使用稀乙酸钠和/或冰醋酸溶液将pH调节至3.5-7.0来制备胶束分散体，最后将该水性分散体的体积补足至批量大小。
4.将全部水性分散体进一步无菌过滤、填充并密封在合适的容器系统中，例如通过相容的橡胶塞塞住的玻璃小瓶或安瓿或预填充注射器。
5.将在步骤4中制备的成品储存/供应在合适的二级包装材料中，即轻质保护盘/单纸板箱。
稳定性研究
在不同的稳定性条件下加载预填充玻璃注射器(用Flurotec层压丁基橡胶塞塞住)中填充的批次，并评估了关键质量属性，如pH值、含量、氧化降解产物的水平，总结于表9中。
表9.制剂10的组合物的稳定性研究结果
Figure BDA0004166075650000142
/>
Figure BDA0004166075650000151
观察：
观察到用本发明组合物制备的批次显示将氧化杂质和总杂质控制到低于所需水平。
结论：
基于上述结果，清楚地表明包含优选的抗氧化剂改善了制剂在降解杂质方面的稳定性。
所有示例性制剂的制备均在弱光下使用钠蒸气灯进行。制剂中的溶解氧水平通过在混合过程中对溶液进行氮气喷射来控制(例如：<2ppm)，并在密封之前用惰性氮气冲洗容器的顶部空间。
对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下，可以对本文公开的本发明进行各种替换和修改。因此，应该理解的是，尽管已经通过优选实施方案和任选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用这里公开的概念的修改和变化，并且这种修改和变化被认为落入本发明的范围内。
应当理解，这里使用的措辞和术语是为了描述的目的，而不应当被认为是限制性的。本文中“包括”、“包含”或“具有”及其变体的使用意在涵盖其后列出的项目及其等同以及额外的项目。
必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“共溶剂”是指单一共溶剂或者两种或更多种共溶剂的组合等。

Claims (14)

1.长期储存稳定的植物甲萘醌可注射药物制剂，其包含：
a)植物甲萘醌或其药学上可接受的盐；
b)抗氧化剂；
c)表面活性剂；
d)其药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中植物甲萘醌的量为每毫升总制剂约0.5mg至约20mg。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂包括L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸、硫代甘油、谷胱甘肽、抗坏血酸或其盐、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、丁基化羟基苯甲醚、丁羟甲苯、生育酚、组氨酸、氨基酸或其盐、还原糖或其任意混合物、柠檬酸钠、柠檬酸三钠二水合物、乳糖酸、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、EDTA四钠、或它们的组合。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂是L-半胱氨酸、单硫代甘油或其组合。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂以每毫升所述制剂约0.05mg至约10mg的量存在。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述表面活性剂包括聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、包含甘胆酸和卵磷脂的混合胶束、及其组合。
7.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述表面活性剂以每毫升所述制剂约2mg至约100mg的量存在。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括张力调节剂、缓冲剂、药学上可接受的流体及其组合。
9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述缓冲剂包括乙酸钠和冰醋酸，并且以每毫升制剂约0.05mg至1mg的量存在。
10.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的流体选自水溶液、水、盐水、D5W、丙二醇(PG)和水的混合物、及其组合。
11.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约3.5至7。
12.根据权利要求1所述的药物制剂，其中在25℃/60％RH和40℃/75％RH下在密封且无菌小瓶中储存六个月时，所述制剂的稳定性含有不超过1.0％的单一氧化降解产物和不超过3.0％的总降解产物，如通过HPLC所测量的。
13.制备药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(a)将植物甲萘醌或其药学上可接受的盐溶解在药学上可接受的流体中以形成溶液；
(b)向所述溶液中加入抗氧化剂和缓冲剂；以及
(c)将所述溶液的pH调节至约3.4至约7.0。
14.用于治疗恶性凝血障碍的方法，其包括向有此需要的个体施用根据权利要求1所述的药物制剂。
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