JP7825575B2 - 標的化放出リファキシミン組成物 - Google Patents

標的化放出リファキシミン組成物

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年6月26日出願の米国特許仮出願第63/044,450号、2020年10月29日出願の米国特許仮出願第63/107,400号、及び2021年5月19日出願の米国特許仮出願第63/190,349号の優先権の利益を主張し、そのそれぞれの全体の内容を、参照により本明細書に組み込む。
リファキシミンは、グラム陽性及びグラム陰性好気性菌及び嫌気性菌に対する抗菌活性を有する経口で利用可能な広域スペクトル抗生物質である。リファキシミンは、旅行者下痢症(TD)の処置のために、肝性脳症(HE)の寛解を維持するために、及び下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS-D)を処置するために現在適用されている。リファキシミンの他の使用には、例えば、C.デフィシル(C.difficile)感染症、感染性下痢症、小腸内細菌異常増殖(SIBO)、炎症性疾患、炎症性腸疾患(IBD)、及び憩室性疾患を処置することが含まれる。現在、リファキシミンは、200mg及び550mg錠として製造され、1日投与量600mg(TDの場合)、1100mg(HEの場合)、又は1650mg(IBS-Dの場合)での投与が承認されている。
リファキシミンは水にほとんど溶けず吸収されにくいため、全身作用は一般的でない。例えば、経口投与した場合、0.5%未満のリファキシミンが血流に吸収される。これは、プラセボに匹敵する非常に好ましい安全性プロファイルになるということである。しかしながら、リファキシミンは胆汁にますます溶けやすくなる。これによって、管腔の濃度がより高くなり、腸内細菌叢に対する抗菌作用が高まる。小腸におけるより高い効果並びに低い微生物耐性及び結腸のミクロフローラに対する最小限の効果がやはり示される。そうであるから、リファキシミンは、小腸に関連する状態に対する使用の場合及び長期の使用の場合(例えば、6カ月、より長期の場合又は菌耐性が懸念される場合)に非常に有利に働く。
これらの有益な特徴にもかかわらず、新たな証拠によって、リファキシミンの十分な治療可能性は、いまだ実現されていないことが示唆される。
リファキシミンの吸収が、胃腸管(GI)のいくつかの局所環境を通して変わることが今や判明した。例えば、以下により詳細に論じられる通り、図1及び表1は、リファキシミンの150mgの固体分散体の送達後の中央小腸(MSB)のリファキシミン曝露の程度が、近位小腸(PSB)の場合の曝露の半分未満であったことを示す。遠位小腸(DSB)は、結腸の次に相対的バイオアベイラビリティ(FRel)が最も低かったことがやはり判明した。idを参照のこと。これらの知見、及び本明細書中で示される他のデータは、局所吸収が起こり、これが、腸管のリファキシミンの透過性の変化に部分的によるものであり得るということが示唆されている。これは、望まれない全身曝露を増加させずに、腸管の、標的とされる領域中の可溶化したリファキシミン濃度を増加させる可能性を示す。更に、本明細書中で実証される通り、制御されたリファキシミン放出を提供することによって、薬物の溶解における一貫性の欠如、及び望まれない副作用、例えば、全身曝露の増加又は正常なGIフローラの制御されない減少などを減らす又は除去することができる。
したがって、GI管の1カ所以上の部分、例えば、上部GI管、中部GI管、下部GI管、及び/又は結腸へのAPIの標的化送達のために製剤化することができるGI特異的リファキシミン放出組成物が本明細書中で示される。
一態様では、開示された組成物は、上部又は中部、又は下部GI管へのリファキシミンの標的化放出を提供する。一部の態様では、開示された組成物は、上部又は中部GI管へのリファキシミンの標的化放出を提供する。
一態様では、開示された組成物は、リファキシミン及びノンパレルビーズ基剤(nonpareil bead substrate)、例えば、糖球体又はセルロース球体などを含む。本発明のいずれか1つの理論に限定されないが、ビーズに被覆したリファキシミンの溶解を促進するのに役立つ浸透圧を提供するため、本明細書中に記載されるビーズ中の可溶性糖球体の使用を一部選択した。
一態様では、開示された組成物は、リファキシミン、ノンパレルビーズ基剤、例えば、糖球体など、少なくとも1つのポリマーを含む。
一部の態様では、開示された組成物は、単位剤形の形態であり、複数の第1及び第2の標的化放出ビーズを含み、それぞれが、リファキシミン、ノンパレルビーズ基剤、例えば、糖球体など、及び少なくとも1つのポリマーの特有の組合せを有し、第1及び第2の標的化放出リファキシミンビーズは、対象の胃腸管における異なる位置でリファキシミンを放出するよう設定される。
一部の態様では、開示された組成物の少なくとも1つのポリマーは、第1のpH非依存性ポリマー及び第2のpH非依存性ポリマーから選択される。一部の態様では、開示された組成物の少なくとも1つのポリマーは、第1のpH非依存性ポリマー、第2のpH非依存性ポリマー、及びpH依存性ポリマーから選択される。
一部の態様では、開示された組成物の第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約1重量%～約20重量%の量で存在する。一部の態様では、開示された組成物の第2のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約10重量%～約50重量%の量で存在する。一部の態様では、開示された組成物のpH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約25重量%～約75重量%の量で存在する。
一態様では、開示された組成物は、界面活性剤を含む。一部の態様では、開示された組成物は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約1重量%～約30重量%の量で存在する非イオン性界面活性剤を含む。
一態様では、開示された組成物は、薬学的に許容される可塑剤を含む。
一態様では、開示された組成物は、腸溶コーティングを含む。一部の態様では、腸溶コーティングは、非粘着性添加剤を更に含む。
一態様では、開示された組成物中のリファキシミンは、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質である。
一態様では、開示された組成物中のリファキシミンは、本組成物の総重量に基づいて約0.5重量%～約50重量%の量で存在する。
1つ以上の疾患を処置する1種以上の開示された組成物のそれを必要とする対象における使用が、本明細書中でやはり示される。一態様では、1つ以上の疾患は、腸-関連又は肝機能障害、発達障害、心血管系状態、中枢神経系に影響する障害、失認と関連する障害、及びがんを含むことができる。
本明細書中に記載される医薬組成物は、疾患の処置のために対象の胃腸管の選択された領域又は部位に、リファマイシン化合物、例えば、リファキシミンなどを送達する標的化放出技術の実施形態を表す。一態様では、本明細書中に記載される医薬組成物は、全身曝露を制限しながら、リファキシミンの胃腸管の管腔の溶解性を高めるために提供される。一部の実施形態では、本明細書中に記載される医薬組成物によって、XIFAXAN(登録商標)(リファキシミン)550mg錠を投与するより、全身のリファキシミンが少なくなる。一部の実施形態では、本明細書中に記載される医薬組成物は、XIFAXAN(登録商標)(リファキシミン)550mg錠よりも蓄積比が大きい。一部の実施形態では、本明細書中に記載される医薬組成物は、XIFAXAN(登録商標)(リファキシミン)550mg錠と比較して、長期の管腔リファキシミン曝露を提供する。一部の実施形態では、本明細書中に記載される組成物は、過敏性腸症候群(IBS)(例えば、IBS-D)、下痢症、微生物と関連する下痢、感染性下痢症、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症及び症状(例えば、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症)、旅行者下痢症、小腸内細菌異常増殖(SIBO)、クローン病、憩室性疾患、膵炎(慢性を含む)、膵機能不全、腸炎、大腸炎(例えば、潰瘍性大腸炎、抗生物質関連大腸炎、及び顕微鏡的大腸炎)、肝性脳症(又はアンモニアレベルを増加させる他の疾患)及びそれらの症状、胃性消化不良、硬変(例えば、アルコール性肝硬変)、多発性肝嚢胞症、嚢炎、腹膜炎、短腸症候群、炎症性腸疾患、酒さ、鎌状赤血球症、及びH.ピロリ(H.pylori)感染症を処置することにおいて有用である。
鎌状赤血球症(SCD)に関して、本明細書中に記載される標的化放出技術は、例えば及び本発明のいずれか1つの理論に限定されないが、(1)循環加齢性好中球(circulating aged neutrophils)(CANs)の上昇のレベルを下げる、及び/又は(2)血管閉塞性クリーゼ(vaso-occlusive crises)(VOCs)の発生を低減するか又は防止することにより、患者における療法を提供する。前の療法、及び当技術分野の知識とは対照的に、本明細書中に記載される発明により示された利益は、臨床的有用性を提供しながら、リファキシミンの実質的に減少させた投与量で提供される。
SCDを有する患者は、再発性の有痛性の血管閉塞性クリーゼ(VOC)を有し得、このクリーゼは、SCDの最も一般的な臨床像である。VOCは、患者の微小循環が鎌状赤血球(RBC)により閉塞される場合に起こり、虚血傷害、潰瘍、持続勃起症、臓器損傷、及び自然流産をもたらし得る。更に、SCDを有する患者は、全体として、生活の質が不良であり、寿命が短縮するおそれがある。
好中球は、SCD患者においてVOCの調節に関与しているとされてきた。WBC>15×109/LであるSCD患者は、脳卒中、急性胸部症候群、及び早死を生じる可能性がより高い。SCD患者における好中球は、可溶性CD62Lのレベルが上昇するそれらの血清によるCD64及びCD11b/CD18を含めた活性化分子のレベルの増加を提示することもやはり示される。循環加齢性好中球(CAN)として公知の好中球のサブセットは、実質的に上昇する。CANは、CXCR4の高い細胞表面発現及び低CD62Lを有することにより特徴付けられる。活性化及び加齢性好中球は、循環器系において内皮に固定化され、鎌状RBCを接着させるための病巣を形成するおそれがあり、これは、VOCをもたらし得る。
腸管の微生物組成物を修飾(modulate)することは、SCD患者を処置して、活性化及び加齢性好中球の減少によってVOCを減少させる上での治療オプションであり得るということが報告されている。1つの研究において、BID送達される、550mg用量のリファキシミン(すなわち、XIFAXAN(登録商標)550mg錠)は、SCD患者においてCANを減少させることが可能であったということが判明した(臨床試験識別子:NCT03719729)。更に、SCD患者に、550mg用量のリファキシミン(すなわち、XIFAXAN(登録商標)550mg錠)をBID6カ月間投与させた場合、結果は、VOCの数が減少し、したがって、生活の質が上がった。
一実施形態では、本明細書中に記載される発明は、開示された標的化放出組成物を患者に投与するステップを含む、鎌状赤血球症(SCD)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法を含む。一部の実施形態では、鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者における循環加齢性好中球(CAN)のレベルの上昇を減少させるステップを含む。一部の実施形態では、患者における鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者において血管閉塞性クリーゼ(VOC)を処置するステップを含む。一部の実施形態では、患者において血管閉塞性クリーゼ(VOC)を処置することは、(1)患者においてVOCの1つ以上の症状を緩和するステップ;(2)患者においてVOCの発生を低減するか又は防止するステップ;(3)患者においてVOCの持続時間又は重症度を減少させるステップ;及び/又は(4)VOC中の患者のオピオイドの利用(usage)を仲介する(mediate)、そうでない場合その利用を減らすステップを含む。一部の実施形態では、患者において鎌状赤血球(SCD)を処置する方法は、患者において血管閉塞性クリーゼ(VOC)の1つ以上の症状を緩和するステップを含む。一部の実施形態では、患者において鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者において血管閉塞性クリーゼ(VOC)の発生を低減するか又は防止するステップを含む。一部の実施形態では、鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者においてVOCの持続時間又は重症度を減少させるステップを含む。一部の実施形態では、患者において鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者において血管閉塞性クリーゼ(VOC)中患者のオピオイドの利用を仲介する、そうでない場合、その利用を減らすステップを含む。
一部の実施形態では、本明細書中に記載される方法は、追加の治療剤、例えば、SCD治療剤を投与するステップを更に含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、SCD治療剤である。一部の実施形態では、SCD治療剤は、ヒドロキシ尿素、L-グルタミン、ヒドロキシカルバミド、エリスロポエチン刺激剤、オピオイド鎮痛薬、及びそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、オピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、トラマドール、オキシコドン、タペンタドール、フェンタニル、及びそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、SCD治療剤は、オピオイド鎮痛薬を含む。
難溶性の治療化合物の送達用の本明細書中に記載される標的化放出技術の使用が更に提供される。したがって、一態様では、ノンパレルビーズ基剤、例えば、糖球体など及び本明細書中に記載される少なくとも1つのポリマーを含む上部、下部、及び中部GI管のうちの少なくとも1つへの標的化放出用の組成物が提供される。追加の構成成分、例えば、1つ以上の界面活性剤、1つ以上の薬学的に許容される可塑剤、1つ以上の腸溶コーティング、及び/又は1つ以上の非粘着性添加剤は、本態様のためにやはり意図される。
150mgの即時放出固体分散体リファキシミンカプセルのGI管への局所投与後の平均血漿濃度対リファキシミンの時間プロファイルを示す図である。 酸性及び塩基条件下でのXIFXAN(登録商標)550mg錠と比較した、本発明のMGI及びUGI組成物の溶解プロファイルを示す図である。 イヌにおけるMGI及びUGI組成物とXifaxin550mg錠間のPK結果(AUC0-24)を示す図である。 リファキシミンと比較した、本発明のMGI及びUGI組成物で処置したイヌについて時間の関数としてリファキシミン血漿濃度を示す図である。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書において範囲を使用して、例えば、ある特定の化合物又は成分の量を記載する場合、範囲及びその中の特定の実施形態の、すべての組合せ及びサブコンビネーションが含まれることが意図される。数又は数値範囲に言及している場合、用語「約」の使用は、言及されている数又は数値範囲が実験の多様性内(又は実験の統計的な誤差内)の近似値であり、そのため、数又は数値範囲は、変わり得るということを意味する。用語「含む(comprising)」(及び「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」又は「有する(having)」又は「含む(including)」のような関連する用語)は、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」実施形態、例えば、物質、方法又はプロセスなどの、任意の組成物の実施形態を含む。
1.組成物の説明
GI管の異なる領域にリファキシミンを送達するのに有用である標的化放出リファキシミン組成物が本明細書に開示される。例えば、図2を参照のこと。ここでは、開示された組成物が、pH非依存性又はpH依存性の方式で延長放出(徐放)を提供するために調整することができることが示される。これらの特性は、リファキシミンの曝露が、結腸と中間-、近位、及び遠位小腸間で異なるという知見を考慮して有益であり、様々なpHが、リファキシミンの吸収に対して実質的な効果を有することが示唆される。例えば、図1及び表1を参照のこと。
平均PKパラメーター(Cmax、AUC)は、XIFAXAN(登録商標)550錠剤と比較して、200mg量(strength)の上部GI及び中部GIの本発明の組成物の場合約10倍高い。用量が正規化された場合、本発明の組成物ビーズとXIFAXAN(登録商標)550錠剤間での薬物の吸収では、AUC0-24において約25倍の差があることが判明した。例えば、図3を参照のこと。
一態様では、本明細書中に記載される発明は、難水溶性である化合物で被覆されたノンパレルビーズ基剤及び少なくとも1つのポリマーを含むビーズ組成物を含む。一部の実施形態では、難水溶性である化合物は、リファキシミン、リファマイシンA、リファマイシンB、リファマイシンC、リファマイシンD、リファマイシンE、リファマイシンS、リファマイシンSV、リファンピン(リファンピシン)、リファペンチン、リファブチン、リファラジルからなる群から選択されるリファマイシン化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩であり得、これは、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質の形態であり得る。一部の実施形態では、リファマイシン化合物はリファキシミンである。したがって、本明細書中に記載される発明は、リファキシミン及び少なくとも1つのポリマーで被覆されたノンパレルビーズ基剤を含むリファキシミンビーズ組成物を含む。
一実施形態では、ノンパレルビーズ基剤は、糖球体又はセルロースビーズから選択される。一実施形態では、ノンパレルビーズ基剤は糖球体である。本実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、少なくとも1つのポリマーは、pH非依存性ポリマー及びpH依存性ポリマーから選択される。一部の実施形態では、pH非依存性ポリマーは、1つ以上のpH非依存性ポリマー、例えば、第1のpH非依存性ポリマー及び第2のpH非依存性ポリマーなどを含む。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、1つ以上のpH依存性ポリマーを含む。一部の実施形態では、少なくとも1つのポリマーは、第1のpH非依存性ポリマー、第2のpH非依存性ポリマー、及びpH依存性ポリマーから選択される。本実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、少なくとも1つのポリマーは、第1のpH非依存性ポリマー及び第2のpH非依存性ポリマーから選択される。本実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約12重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約6重量%～約10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約9重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約8重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約7重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約6重量%～約7重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約7重量%～約10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約8重量%～約9重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.1重量%～約2.5重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.3重量%～約2.3重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.3重量%～約0.5重量%又は約1.8重量%～約2.0重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.4重量%～約0.5重量%又は約1.9重量%～約2.0重量%の量で存在する。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約15重量%～約35重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約15重量%～約25重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約15重量%～約20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約18重量%～約20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約19重量%～約20重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約35重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約25重量%～約30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約26重量%～約27重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.5重量%～約4.0重量%又は約3.0重量%～約8.0重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.5重量%～約2.0重量%又は約4.0重量%～約7.0重量%の量で存在する。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.1重量%～約2.0重量%又は約5.0重量%～約6.0重量%の量で存在する。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約85:15の重量比で提供される。一部の実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約70:30～約80:20の重量比で提供される。一部の実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約70:30～約75:25の重量比で提供される。一部の実施形態では、本明細書中に記載される組成物中に含むことができるリファキシミン及びpH非依存性ポリマーは、それぞれ25:75、50:50、又は75:25の重量比で提供されない。一部の実施形態では、本明細書中に記載される組成物は、そのような組成物がリファキシミン及びpH非依存性ポリマーの両方を含む場合、pH非依存性ポリマーよりリファキシミンを重量でより多く含む。
一実施形態では、pH非依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸(PAA)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及びジビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー(DIVEMA)のうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、第1及び第2のpH非依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸(PAA)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及びジビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー(DIVEMA)から選択される。一部の実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーはHPMCである。一部の実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーはPVPである。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、少なくとも1つのポリマーはpH依存性ポリマーである。本実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約25重量%～約45重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約30重量%～約40重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約30重量%～約35重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約40重量%～約60重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約40重量%～約50重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約43重量%～約47重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約44重量%～約45重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約1重量%～約12重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約4重量%又は約8重量%～約11重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約3重量%又は約8重量%～約10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約2重量%～約3重量%又は約9重量%～約10重量%の量で存在する。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約75:25の重量比で提供される。一部の実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH依存性ポリマーは、それぞれ約60:40～約70:30の重量比で提供される。一部の実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約70:30の重量比で提供される。一部の実施形態では、本明細書中に記載される組成物中に含むことができるリファキシミン及びpH依存性ポリマーは、それぞれ25:75、50:50、又は75:25の重量比で提供されない。一部の実施形態では、本明細書中に記載される組成物は、そのような組成物がリファキシミン及びpH依存性ポリマーの両方を含む場合、pH依存性ポリマーよりリファキシミンを重量でより多く含む。
一実施形態では、pH依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)、メタクリル酸/エチルアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート(HPMC-P)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、及びセルロースアセテートトリメリテート(CAT)のうちの1つ以上を含む。一部の実施形態では、pH依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)、メタクリル酸/エチルアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート(HPMC-P)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、及びセルロースアセテートトリメリテート(CAT)から選択される。一部の実施形態では、少なくとも1つのpH依存性ポリマーはHPMC-ASである。一部の実施形態では、少なくとも1つのpH依存性ポリマーはHPMC-ASグレードMである。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、組成物は、界面活性剤を更に含む。一部の実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。一部の実施形態では、界面活性剤はポロキサマー407である。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約7重量%～約9重量%の量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約8重量%～約9重量%の量で存在する。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、組成物は、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルを更に含む。一部の実施形態では、組成物は、フタル酸ジエチルを含む。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される可塑剤を更に含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、クエン酸アルキルである。一部の実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)、及びクエン酸トリメチル(TMC)から選択される。一部の実施形態では、薬学的に許容される可塑剤はTECである。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、組成物は、腸溶コーティングを更に含む。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、リファキシミンで被覆されたノンパレルビーズ基剤及び少なくとも1つのポリマーを取り囲んでいる。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸-アクリレートコポリマー、場合により、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル、及びポリソルベート80の組合せ(例えば、Plasacryl HTP 20)を含む。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸エチルアクリレートコポリマー(例えば、Eudragit L30D55)、場合により、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル、及びポリソルベート80の組合せ(例えば、Plasacryl HTP 20)を含む。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、非粘着性添加剤を更に含む。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、組成物は、抗酸化剤及び/又はキレート化剤を更に含む。一部の実施形態では、本明細書中に記載される組成物は、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸から選択される1つ以上の抗酸化剤又はキレート化剤を含む。
一実施形態では、提供される組成物中のリファキシミンは、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質である。本実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、提供される組成物中のリファキシミンは、本明細書中に記載される通り、少なくとも1つのポリマーを含む固体分散体の形態である。本実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
一実施形態では、提供される組成物中のリファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約30重量%の量で存在する。一部の実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約10重量%の量で存在する。一部の実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約4重量%～約6重量%の量で存在する。一部の実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約15重量%～約25重量%の量で存在する。一部の実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約20重量%～約23重量%の量で存在する。これらの実施形態から得られた要素は、本明細書中に記載される追加の実施形態及び/又は態様のうちの1つ以上と組み合わせてもよい。
2.定義
「リファキシミン」は、以下に描写されている化学構造:
を有する抗生物質4-デオキシ-4'-メチルピリド[1',2'-1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSVを指す。
リファキシミンは、いくつかの異なる溶媒和物、水和物、リファキシミンのα形態、β形態、γ形態、δ形態、ε形態及び非晶質形態を含む多形及び/又は結晶形態で存在し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に明記されているリファキシミンは、α形態、β形態、γ形態、δ形態、ε形態、非晶質又はそれらの組合せであり得る。リファキシミンを使用する形態、配合物及び方法は、例えば、米国特許第7,045,620号明細書、第7,906,542号明細書、第7,915,275号明細書、第8,193,196号明細書、第8,309,569号明細書、第8,518,949号明細書、第8,741,904号明細書、第9,737,610号明細書に記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
「固体分散体」は、本明細書で使用される場合、リファキシミン及び固体形態の不活性担体マトリックスの分散体を指し、すなわち、リファキシミンは、不活性担体と均質に混合される。不活性マトリックスは、一般的に親水性(例えば、ポリマー、例として、HPMC-AS)であり、結晶性、非結晶性及び/又は非晶質であり得る。固体分散体の性質に影響するのは必ずしも調製方法ではなく、むしろ分散体の内容物の分子配置であることが理解される。したがって、そうする表現がないか、又はプロセスの制約が組み込まれていなければ、固体分散体は、それらが作られるプロセスにより限定されない。「固体分散体」、「可溶性固体分散体」という用語、及び略語「SD」又は「SSD」という用語は、互換的に使用され、それぞれ開示されているリファキシミンの固体分散体を指す。
「上部GI管」という用語は、胃及び近位小腸を集合的に指す。
「中部GI管」という用語は、中部小腸を指す。
「下部GI管」という用語は、遠位小腸を指す。
「pH非依存性ポリマー」は、周囲媒体(surrounding media)(例えば、GI管)のpHの変化に過度に敏感ではないポリマーを指す。一態様では、寸法性(例えば、膨張するか又は脱膨張する能力)は、曝露する媒体の酸度又は塩基度によらない。本明細書で使用される場合、pH非依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸(PAA)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース及びジビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー(DIVEMA)の1つ以上を指し得る。
「pH依存性」又は「pH応答性」ポリマーは、例えば、寸法を変更することにより、周囲媒体(例えば、GI管)のpHの変化に応答するポリマーを指す。一態様では、ポリマーは、環境のpHに基づいて膨張し得るか又は脱膨張し得る。pH非依存性ポリマーは、天然ポリマーブロック、ポリ酸又はポリ塩基を含み得る。別の態様では、ポリマーは、あるpHが達成されるか又は超える場合に溶解するか又は溶解し始めるようなpH依存性溶解性を呈し得る。本明細書で使用される場合、pH依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)、メタクリル酸/エチルアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート(HPMC-P)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)及びメタクリル酸エチルアクリレートコポリマーの1つ以上を指し得る。
「肝性脳症」又は略記で「HE」は、HEと診断された変調した精神状態と定義され、Connスコアのグレード≧2への増大(すなわち、0又は1から≧2への増大)と定義される。HEは、それに関連した症状の重症度に応じて、「隠れた(covert)」又は「明らかな(overt)」HE(それぞれCHE又はOHE)とみなされ得る。HEは、West Haven基準(WHC)により表される連続として記載されることがある:グレード0 - 複雑で持続的な注意力の低下を潜在的に含む症状を有する最小限の肝性脳症;グレード1(CHE) - 些細な認識の欠如、陶酔感又は不安、注意持続時間の短縮、加算又は減算に関する障害、及び睡眠リズムの変調を含み、臨床所見が軽度の固定姿勢保持困難(asterixis)又は振戦を含む症状;グレード2(OHE) - 倦怠感又は無気力症、時間に関する失見当識、明瞭な人格変化及び不適切な挙動を含み、臨床所見が、明瞭な固定姿勢保持困難、統合運動障害及び不明瞭発語を含む症状;グレード3(OHE) - 傾眠から半昏睡、刺激への応答、混乱、著しい失見当識及び奇異な挙動を含み、臨床所見が、筋硬直、クローヌス及び反射亢進を含む症状;並びにグレード4(OHE) - 昏睡を含み、臨床所見が除脳姿勢(除脳硬直)を含む症状。OHEは、臨床所見(少なくとも1時間存在)を使用して、患者の失見当識を測定し、それによりHEエピソードの重症度(グレード2～グレード4の尺度で)を測定する肝性脳症グレード化手段(Hepatic Encephalopathy Grading Instrument、HEGI)でも観察され得、グレード4が最も重度であり、グレード2が最も重度が低い。
「食道静脈瘤出血」又は略記で「EVB」は、1)内視鏡検査時の食道若しくは胃静脈瘤からの出血、又は2)胃において血液が明白な大きい静脈瘤が存在すること、及び内視鏡検査中に観察される出血に、他に特定可能な原因がないと定義される臨床的に顕著な胃腸の出血の発生と定義され、以下の基準の少なくとも1つ以上が存在する:i)入院後最初の48時間にわたり2g/dL超のヘモグロビン減少、ii)入院の24時間以内に血液2単位以上の輸血の必要性、iii)100mm Hg未満収縮期血圧又はiv)入院時の脈拍数100拍/min超。
「特発性細菌性腹膜炎」又は略記で「SBP」は、腹水中の250個超の多形核(PMN)細胞/mm3及び/又は陽性単一菌培養物と定義される。
「肝腎症候群」(HRS)は、i)利尿剤の中止及びアルブミンによる体積膨張で、少なくとも2日後に改善がない、血清クレアチニンの漸進的な上昇(＞1.5mg/dL)、ii)実質的な腎臓疾患がないこと、iii)乏尿、iv)ショックがないこと、及びv)現在又は最近(無作為割付前の3カ月以内)腎毒性薬物を用いた処置を受けていないことと定義される。
本明細書で使用される場合、「鎌状赤血球症(SCD)の処置」という用語は、SCDの1つ以上の症状の軽快、防止又は頻度における低減を指す。例えば、「鎌状赤血球症(SCD)の処置」は、患者における循環加齢性好中球(CAN(s))のレベル上昇の低減を指し得、CANsのそのようなレベルは、例えば、SCDを有すると診断されていない患者で予想され得るCANsのレベルと比較して上昇する。別の例として、「鎌状赤血球症(SCD)の処置」は、患者における血管閉塞性クリーゼ(VOC)を処置することを指し得、「血管閉塞性クリーゼ(VOC)を処置すること」又は「血管閉塞性クリーゼ(複数可)(VOC(s))を処置すること」は、場合によって(1)患者におけるVOCの1つ以上の症状を軽減すること;(2)患者におけるVOCsの発生を低減するか又は防止すること;(3)患者におけるVOCの持続時間又は重症度を低減すること;及び/又は(4)VOC中の患者のオピオイド利用を仲介するか又はそうでない場合はその利用を低減することを指し得る。例えば、VOCの症状は、疼痛、腫脹、虚血傷害、潰瘍、持続勃起症、臓器損傷及び自然流産を含むが、それらに限定されない。「鎌状赤血球症(SCD)の処置」は、患者、例えばVOC(例えば、処置までの12カ月以内に少なくとも1つのVOC)の病歴を有する患者における血管閉塞性クリーゼ(VOC)の発生を防止することを指し得る。「鎌状赤血球症(SCD)の処置」は、患者、例えばVOCの病歴を有する患者における血管閉塞性クリーゼ(VOC)の発生又は頻度を低減することを指し得る。「鎌状赤血球症(SCD)の処置」は、患者、例えばVOCの病歴を有する患者における血管閉塞性クリーゼ(VOC)発生の重症度を低減することを指し得る。「鎌状赤血球症(SCD)の処置」は、VOC中に患者のオピオイドの利用を仲介するか又はその利用を低減することを指し得る。VOC中の患者のオピオイドの利用の仲介又は低減は、例えば、VOC中の疼痛を管理するための患者のオピオイド(例えば、オピオイド鎮痛薬)依存を、VOC中のそのようなオピオイド依存患者の病歴と比較して仲介するか又は低減することを指し得る。或いは、VOC中の患者のオピオイドの利用の仲介又は低減は、VOC中の疼痛を管理するための患者のオピオイド(例えば、オピオイド鎮痛薬)依存を、本明細書に記載されている標的化放出組成物を受けていないVOC中の患者と比較して仲介するか又は低減することを指し得る。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を導く、本明細書に記載されている組成物、例えば、約0.001～約100mg/kg体重/日の投与量のリファキシミンを有する組成物の量を指す。
本明細書で使用される場合「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用され得、処置を必要とする哺乳動物、例えば、愛玩動物(例えば、イヌ、ネコ等)、家畜(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど)及び実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)を意味する。典型的には、対象は、処置を必要とするヒトである。
「薬学的に許容される」は、必要に応じて動物又はヒトに投与される場合、有害、アレルギー性又は他の不都合な反応を生成しない分子実体及び組成(物)を意味する。
「処置(treatment)」、「処置する」及び「処置すること」という用語は、発症の尤度を逆転(reverse)する、軽減する、低減すること、又は本明細書に記載されている疾患若しくは障害若しくはそれらの1つ以上の症状の進展を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、処置、すなわち治療処置は、1つ以上の症状が発症した後で行われ得る。他の実施形態では、処置は、症状なしで行われ得る。例えば、処置、すなわち予防的処置は、症状の開始前に感受性がある個人に(例えば、症状の病歴を踏まえて、及び/又は遺伝的若しくは他の罹患性要因を踏まえて)行われ得る。処置は、症状が消散した後も、例えばその再発を防止する又は遅延させるために続けてよい。
3.二重放出組成物
一態様では、複数の第1の標的化放出リファキシミンビーズ及び複数の第2の標的化放出リファキシミンビーズを含むリファキシミン送達組成物が提供され、第1の標的化放出リファキシミンビーズは、リファキシミン、第1のpH非依存性ポリマー(例えば、HPMC)及び第2のpH非依存性ポリマー(例えば、PVP)を含む組合せで被覆された糖球体を含み、また、第2の標的化放出リファキシミンビーズは、リファキシミン及びpH依存性ポリマー(例えば、HPMC-AS)を含む組合せで被覆された糖球体を含み、第1及び第2の標的化放出リファキシミンビーズは、対象の消化管中の異なる位置でリファキシミンを放出するように構成されている。
本明細書に記載されている実施形態では、第1の標的化放出リファキシミンビーズは、上部胃腸(UGI)ビーズ又は長期放出(ER)ビーズといわれることがある。本明細書で使用される場合、「UGIビーズ」及び「ERビーズ」という用語は、互換性がある。
本明細書に記載されている実施形態では、第2の標的化放出リファキシミンビーズは、中部胃腸(MGI)ビーズ又は遅延長期放出(DER)ビーズといわれることがある。本明細書で使用される場合、「MGIビーズ」及び「DERビーズ」という用語は、互換性がある。いくつかの実施形態では、MGIビーズは、中部GI管を標的とするように調製され得、中部GI管及び下部GI管を標的とするようにも調製され得る。いくつかの実施形態では、MGIビーズは、中部GI管、下部GI管及び結腸を標的とするように調製され得る。
一実施形態では、リファキシミン送達組成物は、少なくとも1つの界面活性剤を更に含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー407である。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、リファキシミン送達組成物は、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルを更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、フタル酸ジエチルを含む。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、リファキシミン送達組成物は、薬学的に許容される可塑剤を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、クエン酸アルキルである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)及びクエン酸トリメチル(TMC)から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、TECである。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、リファキシミン送達組成物は、腸溶コーティングを更に含む。いくつかの実施形態では、リファキシミン送達組成物は、第2の標的化放出ビーズのリファキシミン及びHPMC-ASを含む組合せで被覆された糖球体を取り囲んでいる腸溶コーティングを更に含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸-アクリレートコポリマー、及び場合により、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル及びポリソルベート80の組合せ(例えば、Plasacryl HTP 20)を含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、アニオン性メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸及びエチルアクリレート(例えば、Eudragit L30D55)のコポリマー、及び場合により、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル及びポリソルベート80の組合せ(例えば、Plasacryl HTP 20)を含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、非粘着性添加剤を更に含む。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、第1の標的化放出ビーズの組合せのリファキシミンは、結晶性、非結晶性及び/又は非晶質である。この実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、第2の標的化放出ビーズの組合せのリファキシミンは、結晶性、非結晶性及び/又は非晶質である。この実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、第1の標的放出ビーズは、リファキシミンを上部GI管に放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、第1の標的放出ビーズは、リファキシミンを小腸の最初の部分中に放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、第2の標的放出ビーズは、リファキシミンを中部GI管中に放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、第2の標的放出ビーズは、リファキシミンを中部GI管及び下部GI管中に放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、第2の標的放出ビーズは、リファキシミンを中部GI管、下部GI管及び結腸中に放出するように構成されている。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、第2の標的放出ビーズは、中部消化管中に放出をもたらすように構成されている。この実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
4.上部GI標的化組成物
リファキシミンを上部GI管に送達するために製剤化されるリファキシミン組成物(本明細書ではUGIビーズ又はERビーズといわれる)が提供される。そのような組成物は、リファキシミン、並びに第1のpH非依存性ポリマー(例えば、ヒプロメロース(HPMC))及び第2のpH非依存性ポリマー(例えば、PVP)を含むpH非依存性ポリマーを含む組合せで被覆された糖球体を含むリファキシミン標的化放出組成物を含む。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、HPMC(2910 50mPa*s U.S.P.)である。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、ポビドン(PVP)K-90(例えば、Plasdone(商標)K-90 USP、EP、JP)である。
一実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約85:15の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約70:30～約80:20の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約70:30～約75:25の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物中に含まれ得るリファキシミン及びpH非依存性ポリマーは、それぞれ25:75、50:50又は75:25の重量比で用意されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、そのような組成物がリファキシミン及びpH非依存性ポリマーの両方を含む場合、pH非依存性ポリマーよりリファキシミンを重量で多く含む。
一実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約15重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約6重量%～約12重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約6重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約9重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約8重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約7重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約6重量%～約7重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約6.5重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約7重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約8重量%～約9重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組成物の総重量に基づいて約0.1重量%～約2.5重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組成物の総重量に基づいて約0.3重量%～約2.3重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組成物の総重量に基づいて約0.3重量%～約0.5重量%又は約1.8重量%～約2.0重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMCは、組成物の総重量に基づいて約0.4重量%～約0.5重量%又は約1.9重量%～約2.0重量%の量で存在する。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約15重量%～約35重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約15重量%～約25重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約15重量%～約20重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約18重量%～約20重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約19重量%～約20重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約19.7重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約20重量%～約35重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約25重量%～約30重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて約26重量%～約27重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組成物の総重量に基づいて約0.5重量%～約4.0重量%又は約3.0重量%～約8.0重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組成物の総重量に基づいて約0.5重量%～約2.0重量%又は約4.0重量%～約7.0重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、PVPは、組成物の総重量に基づいて約0.1重量%～約2.0重量%又は約5.0重量%～約6.0重量%の量で存在する。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組合せは、界面活性剤を更に含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤を更に含む組合せである。いくつかの実施形態では、組合せは、ポロキサマー407を更に含む。いくつかの実施形態では、ポロキサマー407は、Pluronic F127である。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約15重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約7重量%～約9重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約8重量%～約9重量%の量で存在する。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組成物は、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルを更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、フタル酸ジエチルを含む。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約30重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約4重量%～約6重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約15重量%～約25重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約20重量%～約23重量%の量で存在する。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組成物は、pH非依存性放出組成物である。この実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組成物は、上部消化管中に放出をもたらすためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、小腸の最初の部分中に放出をもたらすためのものである。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
5.中部GI標的化組成物
リファキシミンを中部GI管、下部GI管及び/又は結腸に送達するために製剤化されるリファキシミン組成物(本明細書ではMGIビーズ又はDERビーズといわれる)が提供される。そのような組成物は、リファキシミン及びpH依存性ポリマー(例えば、HPMC-AS)を含む組合せで被覆された糖球体を含むリファキシミン標的化放出組成物を含む。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)(例えば、Ashland HPMC-AS MF、NF、JP)を含む。
一実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約75:25の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH依存性ポリマーは、それぞれ約60:40～約70:30の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、組成物中のリファキシミン対pH依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約70:30の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物中に含まれ得るリファキシミン及びpH依存性ポリマーは、それぞれ25:75、50:50又は75:25の重量比で用意されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、そのような組成物が、リファキシミン及びpH依存性ポリマーの両方を含む場合、pH依存性ポリマーよりリファキシミンを重量で多く含む。
一実施形態では、HPMC-ASは、グレードMである。この実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、HPMC-ASは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約20重量%～約60重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約20重量%～約50重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約25重量%～約45重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約30重量%～約40重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約30重量%～約35重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約31重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて約40重量%～約60重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて約40重量%～約50重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて約43重量%～約47重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて約44重量%～約45重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約4重量%又は約8重量%～約11重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約3重量%又は約8重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、HPMC-ASは、組成物の総重量に基づいて約2重量%～約3重量%又は約9重量%～約10重量%の量で存在する。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組合せは、界面活性剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組合せは、非イオン性界面活性剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組合せは、ポロキサマー407を更に含む。いくつかの実施形態では、ポロキサマー407は、Pluronic F127である。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約5重量%～約15重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約7重量%～約9重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて約8重量%～約9重量%の量で存在する。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組成物は、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルを更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、フタル酸ジエチルを含む。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される可塑剤を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、クエン酸アルキルである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)及びクエン酸トリメチル(TMC)から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、TECである。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組成物は、腸溶コーティングを更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、前記組合せ及び糖球体の周りの腸溶コーティングを更に含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸-アクリレートコポリマー、及び場合により、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル及びポリソルベート80の組合せ(すなわち、Plasacryl HTP 20)を含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸エチルアクリレートコポリマー(例えば、Eudragit L30D55)、及び場合により、、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル及びポリソルベート80の組合せ(例えば、Plasacryl HTP 20)を含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、非粘着性添加剤を更に含む。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約30重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約4重量%～約6重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約15重量%～約25重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファキシミンは、組成物の総重量に基づいて約20重量%～約23重量%の量で存在する。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組成物は、pH依存性放出組成物である。この実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
一実施形態では、組成物は、中部消化管中に放出をもたらすためのものである。この実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
5.投与量
一実施形態では、開示されている組成物中のリファキシミンの総量は、約250mg未満(例えば、約240mg未満、約230mg未満、約220mg未満、約210mg未満、約200mg未満、約190mg未満、約180mg未満、約170mg未満、約160mg未満、約150mg未満、約140mg未満、約130mg未満、約120mg未満、約110mg未満、約100mg未満、約90mg未満、約80mg未満、約70mg未満、約60mg未満、約50mg未満、約40mg未満、約30mg未満、約20mg未満、又は約10mg未満)である。いくつかの態様では、リファキシミンの総量は、約2.5mg～約250mg(例えば、約5mg～約250mg、約5mg～約200mg、約5mg～約150mg、約5mg～約125mg、約10mg～約125mg、約10mg～約100mg、約25mg～約125mg、約25mg～約100mg、約25mg～約75mg、約30mg～約70mg、約35mg～約65mg、約40mg～約60mg、約45mg～約55mg、約75mg～約125mg、約80mg～約120mg、85mg～約115mg、約90mg～約110mg、又は約95mg～約105mg)の範囲である。いくつかの態様では、開示されている組成物中のリファキシミンの総量(ミリグラム単位)は、約10mg～約30mg、約15mg～約25mg、約30mg～約50mg、約35mg～約45mg、約70mg～約90mg又は約75～約85mgの範囲であり、いくつかの態様では、開示されている組成物中のリファキシミンの総量(ミリグラム単位)は、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、約47、約48、約49、約50、約51、約52、約53、約54、約55、約56、約57、約58、約59、約60、約61、約62、約63、約64、約65、約66、約67、約68、約69、約70、約71、約72、約73、約74、約75、約76、約77、約78、約79、約80、約81、約82、約83、約84、約85、約86、約87、約88、約89、約90、約91、約92、約93、約94、約95、約96、約97、約98、約99、約100、約101、約102、約103、約104、約105、約106、約107、約108、約109、約110、約111、約112、約113、約114、約115、約116、約117、約118、約119、約120、約121、約122、約123、約124、又は約125mg、又は約126、又は約127、又は約128、又は約129、又は約130、又は約131、又は約132、又は約133、又は約134、又は約135、又は約140、又は約145、又は約150、又は約155、又は約160、又は約165、又は約170、又は約175、又は約180、又は約185、又は約190、又は約195、又は約200、又は約205、又は約210、又は約215、又は約220、又は約225、又は約230、又は約235、又は約240、又は約245、又は約250mg;又は少なくとも約5、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19、少なくとも約20、少なくとも約21、少なくとも約22、少なくとも約23、少なくとも約24、少なくとも約25、少なくとも約26、少なくとも約27、少なくとも約28、少なくとも約29、少なくとも約30、少なくとも約31、少なくとも約32、少なくとも約33、少なくとも約34、少なくとも約35、少なくとも約36、少なくとも約37、少なくとも約38、少なくとも約39、少なくとも約40、少なくとも約41、少なくとも約42、少なくとも約43、少なくとも約44、少なくとも約45、少なくとも約46、少なくとも約47、少なくとも約48、少なくとも約49、少なくとも約50、少なくとも約51、少なくとも約52、少なくとも約53、少なくとも約54、少なくとも約55、少なくとも約56、少なくとも約57、少なくとも約58、少なくとも約59、少なくとも約60、少なくとも約61、少なくとも約62、少なくとも約63、少なくとも約64、少なくとも約65、少なくとも約66、少なくとも約67、少なくとも約68、少なくとも約69、少なくとも約70、少なくとも約71、少なくとも約72、少なくとも約73、少なくとも約74、少なくとも約75、少なくとも約76、少なくとも約77、少なくとも約78、少なくとも約79、少なくとも約80、少なくとも約81、少なくとも約82、少なくとも約83、少なくとも約84、少なくとも約85、少なくとも約86、少なくとも約87、少なくとも約88、少なくとも約89、少なくとも約90、少なくとも約91、少なくとも約92、少なくとも約93、少なくとも約94、少なくとも約95、少なくとも約96、少なくとも約97、少なくとも約98、少なくとも約99、少なくとも約100、少なくとも約101、少なくとも約102、少なくとも約103、少なくとも約104、少なくとも約105、少なくとも約106、少なくとも約107、少なくとも約108、少なくとも約109、少なくとも約110、少なくとも約111、少なくとも約112、少なくとも約113、少なくとも約114、少なくとも約115、少なくとも約116、少なくとも約117、少なくとも約118、少なくとも約119、少なくとも約120、少なくとも約121、少なくとも約122、少なくとも約123、少なくとも約124、又は少なくとも約125、又は少なくとも約126 、又は少なくとも約127、又は少なくとも約128、又は少なくとも約129、又は少なくとも約130、又は少なくとも約131、又は少なくとも約132、又は少なくとも約133、又は少なくとも約134、又は少なくとも約135、又は少なくとも約140、又は少なくとも約145、又は少なくとも約150、又は少なくとも約155、又は少なくとも約160、又は少なくとも約165、又は少なくとも約170、又は少なくとも約175、又は少なくとも約180、又は少なくとも約185、又は少なくとも約190、又は少なくとも約195、又は少なくとも約200、又は少なくとも約205、又は少なくとも約210、又は少なくとも約215、又は少なくとも約220、又は少なくとも約225、又は少なくとも約230、又は少なくとも約235、又は少なくとも約240、又は少なくとも約245、又は少なくとも約250mg;又は多くとも約5、多くとも約6、多くとも約7、多くとも約8、多くとも約9、多くとも約10、多くとも約11、多くとも約12、多くとも約13、多くとも約14、多くとも約15、多くとも約16、多くとも約17、多くとも約18、多くとも約19、多くとも約20、多くとも約21、多くとも約22、多くとも約23、多くとも約24、多くとも約25、多くとも約26、多くとも約27、多くとも約28、多くとも約29、多くとも約30、多くとも約31、多くとも約32、多くとも約33、多くとも約34、多くとも約35、多くとも約36、多くとも約37、多くとも約38、多くとも約39、多くとも約40、多くとも約41、多くとも約42、多くとも約43、多くとも約44、多くとも約45、多くとも約46、多くとも約47、多くとも約48、多くとも約49、多くとも約50、多くとも約51、多くとも約52、多くとも約53、多くとも約54、多くとも約55、多くとも約56、多くとも約57、多くとも約58、多くとも約59、多くとも約60、多くとも約61、多くとも約62、多くとも約63、多くとも約64、多くとも約65、多くとも約66、多くとも約67、多くとも約68、多くとも約69、多くとも約70、多くとも約71、多くとも約72、多くとも約73、多くとも約74、多くとも約75、多くとも約76、多くとも約77、多くとも約78、多くとも約79、多くとも約80、多くとも約81、多くとも約82、多くとも約83、多くとも約84、多くとも約85、多くとも約86、多くとも約87、多くとも約88、多くとも約89、多くとも約90、多くとも約91、多くとも約92、多くとも約93、多くとも約94、多くとも約95、多くとも約96、多くとも約97、多くとも約98、多くとも約99、多くとも約100、多くとも約101、多くとも約102、多くとも約103、多くとも約104、多くとも約105、多くとも約106、多くとも約107、多くとも約108、多くとも約109、多くとも約110、多くとも約111、多くとも約112、多くとも約113、多くとも約114、多くとも約115、多くとも約116、多くとも約117、多くとも約118、多くとも約119、多くとも約120、多くとも約121、多くとも約122、多くとも約123、多くとも約124、又は多くとも約125、又は多くとも約126、又は多くとも約127、又は多くとも約128、又は多くとも約129、又は多くとも約130、又は多くとも約131、又は多くとも約132、又は多くとも約133、又は多くとも約134、又は多くとも約135、又は多くとも約140、又は多くとも約145、又は多くとも約150、又は多くとも約155、又は多くとも約160、又は多くとも約165、又は多くとも約170、又は多くとも約175、又は多くとも約180、又は多くとも約185、又は多くとも約190、又は多くとも約195、又は多くとも約200、又は多くとも約205、又は多くとも約210、又は多くとも約215、又は多くとも約220、又は多くとも約225、又は多くとも約230、又は多くとも約235、又は多くとも約240、又は多くとも約245、又は多くとも約250mgである。いくつかの態様では、開示されている組成物中のリファキシミンの総量(ミリグラム単位)は、約20mg又は約40mg又は約80mgである。これらの実施形態からの要素は、本明細書に記載されている追加の実施形態及び/又は態様の1つ以上と組み合わせてよい。
7.難水溶性を有する薬物への用途
本技術は、上部、下部又は中部のGI管の1つ以上への標的化放出から利益を得ることができる他の治療化合物にも適用され得る。そのような化合物は、例えば、上部GI管、中部GI管及び下部GI管の1つ以上において難水溶性を有するものを含む。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、リファマイシン化合物であり得る。いくつかの実施形態では、リファマイシン化合物は、リファキシミン、リファマイシンA、リファマイシンB、リファマイシンC、リファマイシンD、リファマイシンE、リファマイシンS、リファマイシンSV、リファンピン(リファンピシン)、リファペンチン、リファブチン、リファラジル及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、リファマイシン化合物は、リファキシミンである。
したがって、場合によっては:
a.リファマイシン化合物、第1のpH非依存性ポリマー及び第2のpH非依存性ポリマーを含む組合せで被覆された糖球体を含む第1の標的化放出ビーズであって、リファマイシン化合物を上部GI管に放出するように構成されている、第1の標的化放出ビーズ、並びに/又は
b.リファマイシン化合物及びpH依存性ポリマーを含む組合せで被覆された糖球体を含む第2の標的化放出ビーズであって、リファマイシン化合物を中部GI管、下部GI管及び/若しくは結腸に放出するように構成されている、第2の標的化放出ビーズ
を含む上部GI管、中部GI管及び下部GI管の1つ以上に標的化放出をもたらすための組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマー及び第2のpH非依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸(PAA)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース及びジビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー(DIVEMA)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、HPMCである。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、PVPである。
いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)、メタクリル酸/エチルアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート(HPMC-P)、セルロースアセテートフタレート(CAP)及びセルロースアセテートトリメリテート(CAT)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、HPMC-ASである。
いくつかの実施形態では、第1及び/又は第2の標的化放出ビーズは、界面活性剤を更に含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー407である。
いくつかの実施形態では、第1及び/又は第2の標的化放出ビーズは、薬学的に許容される可塑剤を含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、クエン酸アルキルである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)及びクエン酸トリメチル(TMC)から選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される可塑剤は、TECである。いくつかの実施形態では、第1及び/又は第2の標的化放出ビーズは、フタル酸ジエチル及び/又はフタル酸ジブチルを更に含み得る。いくつかの実施形態では、第1及び/又は第2の標的化放出ビーズは、フタル酸ジエチルを含む。
いくつかの実施形態では、第2の標的化放出ビーズは、腸溶コーティングを含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、リファマイシン化合物で被覆された糖球体及びpH依存性ポリマーを取り巻く。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸-アクリレートコポリマー、及び場合により、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル及びポリソルベート80の組合せ(例えば、Plasacryl HTP 20)を含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸エチルアクリレートコポリマー(例えば、Eudragit L30D55)、及び場合によりモノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル及びポリソルベート80の組合せ(例えば、Plasacryl HTP 20)を含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、非粘着性添加剤を更に含む。
一実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約5重量%～約15重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約6重量%～約12重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約6重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約5重量%～約9重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約5重量%～約8重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約5重量%～約7重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約6重量%～約7重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約7重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約8重量%～約9重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.1重量%～約2.5重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.3重量%～約2.3重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第1のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.3重量%～約0.5重量%又は約1.8重量%～約2.0重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、組成物の総重量に基づいて第1のpH非依存性ポリマーは、約0.4重量%～約0.5重量%又は約1.9重量%～約2.0重量%の量で存在する。
一実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約15重量%～約35重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約15重量%～約25重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約15重量%～約20重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約18重量%～約20重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組合せ中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約19重量%～約20重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約20重量%～約35重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約25重量%～約30重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約26重量%～約27重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.5重量%～約4.0重量%又は約3.0重量%～約8.0重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.5重量%～約2.0重量%又は約4.0重量%～約7.0重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、第2のpH非依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約0.1重量%～約2.0重量%又は約5.0重量%～約6.0重量%の量で存在する。
一実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約20重量%～約60重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約20重量%～約50重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約25重量%～約45重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約30重量%～約40重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約30重量%～約35重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約40重量%～約60重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約40重量%～約50重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約43重量%～約47重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約44重量%～約45重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約1重量%～約12重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約4重量%又は約8重量%～約11重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約3重量%又は約8重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、pH依存性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約2重量%～約3重量%又は約9重量%～約10重量%の量で存在する。
一実施形態では、組成物中のリファマイシン化合物対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約85:15の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、組成物中のリファマイシン化合物対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約70:30～約80:20の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、組成物中のリファマイシン化合物対pH非依存性ポリマーは、それぞれ約70:30～約75:25の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物中に含まれ得るリファマイシン化合物及びpH非依存性ポリマーは、それぞれ25:75、50:50又は75:25の重量比で用意されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、そのような組成物が、リファマイシン化合物及びpH非依存性ポリマーの両方を含む場合、pH非依存性ポリマーよりリファマイシン化合物を重量で多く含む。
一実施形態では、組成物中のリファマイシン化合物対pH依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約75:25の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、組成物中のリファマイシン化合物対pH依存性ポリマーは、それぞれ約60:40～約70:30の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、組成物中のリファマイシン化合物対pH依存性ポリマーは、それぞれ約65:35～約70:30の重量比で用意される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物中に含まれ得るリファマイシン化合物及びpH依存性ポリマーは、それぞれ25:75、50:50又は75:25の重量比で用意されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、そのような組成物が、リファマイシン化合物及びpH依存性ポリマーの両方を含む場合、pH依存性ポリマーよりリファマイシン化合物を重量で多く含む。
一実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約5重量%～約15重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約7重量%～約9重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、組成物中のリファマイシン化合物の総重量に基づいて約8重量%～約9重量%の量で存在する。
一実施形態では、組成物中に提供されるリファマイシン化合物は、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約30重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファマイシン化合物は、組成物の総重量に基づいて約1重量%～約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファマイシン化合物は、組成物の総重量に基づいて約4重量%～約6重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファマイシン化合物は、組成物の総重量に基づいて約15重量%～約25重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、リファマイシン化合物は、組成物の総重量に基づいて約20重量%～約23重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、第1及び/又は第2の標的化放出ビーズを含む上記組成物は、以下の用量のいずれかに従ってリファマイシン化合物を含み得る。一実施形態では、開示されている組成物中のリファマイシン化合物の総量は、約250mg未満(例えば、約240mg未満、約230mg未満、約220mg未満、約210mg未満、約200mg未満、約190mg未満、約180mg未満、約170mg未満、約160mg未満、約150mg未満、約140mg未満、約130mg未満、約120mg未満、約110mg未満、約100mg未満、約90mg未満、約80mg未満、約70mg未満、約60mg未満、約50mg未満、約40mg未満、約30mg未満、約20mg未満、又は約10mg未満である)。いくつかの態様では、リファマイシン化合物の総量は、約2.5mg～約250mg(例えば、約5mg～約250mg、約5mg～約200mg、約5mg～約150mg、約5mg～約125mg、約10mg～約125mg、約10mg～約100mg、約25mg～約125mg、約25mg～約100mg、約25mg～約75mg、約30mg～約70mg、約35mg～約65mg、約40mg～約60mg、約45mg～約55mg、約75mg～約125mg、約80mg～約120mg、85mg～約115mg、約90mg～約110mg、又は約95mg～約105mg)の範囲である。いくつかの態様では、開示されている組成物中のリファマイシン化合物の総量(ミリグラム単位)は、約5、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、約47、約48、約49、約50、約51、約52、約53、約54、約55、約56、約57、約58、約59、約60、約61、約62、約63、約64、約65、約66、約67、約68、約69、約70、約71、約72、約73、約74、約75、約76、約77、約78、約79、約80、約81、約82、約83、約84、約85、約86、約87、約88、約89、約90、約91、約92、約93、約94、約95、約96、約97、約98、約99、約100、約101、約102、約103、約104、約105、約106、約107、約108、約109、約110、約111、約112、約113、約114、約115、約116、約117、約118、約119、約120、約121、約122、約123、約124、又は約125mg、又は約126mg、又は約127mg、又は約128mg、又は約129mg、又は約130mg、又は約131mg、又は約132mg、又は約133mg、又は約134mg、又は約135mg、又は約140mg、又は約145mg、又は約150mg、又は約155mg、又は約160mg、又は約165mg、又は約170mg、又は約175mg、又は約180mg、又は約185mg、又は約190mg、又は約195mg、又は約200mg、又は約205mg、又は約210mg、又は約215mg、又は約220mg、又は約225mg、又は約230mg、又は約235mg、又は約240mg、又は約245mg、又は約250mg;又は少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19、少なくとも約20、少なくとも約21、少なくとも約22、少なくとも約23、少なくとも約24、少なくとも約25、少なくとも約26、少なくとも約27、少なくとも約28、少なくとも約29、少なくとも約30、少なくとも約31、少なくとも約32、少なくとも約33、少なくとも約34、少なくとも約35、少なくとも約36、少なくとも約37、少なくとも約38、少なくとも約39、少なくとも約40、少なくとも約41、少なくとも約42、少なくとも約43、少なくとも約44、少なくとも約45、少なくとも約46、少なくとも約47、少なくとも約48、少なくとも約49、少なくとも約50、少なくとも約51、少なくとも約52、少なくとも約53、少なくとも約54、少なくとも約55、少なくとも約56、少なくとも約57、少なくとも約58、少なくとも約59、少なくとも約60、少なくとも約61、少なくとも約62、少なくとも約63、少なくとも約64、少なくとも約65、少なくとも約66、少なくとも約67、少なくとも約68、少なくとも約69、少なくとも約70、少なくとも約71、少なくとも約72、少なくとも約73、少なくとも約74、少なくとも約75、少なくとも約76、少なくとも約77、少なくとも約78、少なくとも約79、少なくとも約80、少なくとも約81、少なくとも約82、少なくとも約83、少なくとも約84、少なくとも約85、少なくとも約86、少なくとも約87、少なくとも約88、少なくとも約89、少なくとも約90、少なくとも約91、少なくとも約92、少なくとも約93、少なくとも約94、少なくとも約95、少なくとも約96、少なくとも約97、少なくとも約98、少なくとも約99、少なくとも約100、少なくとも約101、少なくとも約102、少なくとも約103、少なくとも約104、少なくとも約105、少なくとも約106、少なくとも約107、少なくとも約108、少なくとも約109、少なくとも約110、少なくとも約111、少なくとも約112、少なくとも約113、少なくとも約114、少なくとも約115、少なくとも約116、少なくとも約117、少なくとも約118、少なくとも約119、少なくとも約120、少なくとも約121、少なくとも約122、少なくとも約123、少なくとも約124、又は少なくとも約125mg、又は少なくとも約126mg、又は少なくとも約127mg、又は少なくとも約128mg、又は少なくとも約129mg、又は少なくとも約130mg、又は少なくとも約131mg、又は少なくとも約132mg、又は少なくとも約133mg、又は少なくとも約134mg、又は少なくとも約135mg、又は少なくとも約140mg、又は少なくとも約145mg、又は少なくとも約150mg、又は少なくとも約155mg、又は少なくとも約160mg、又は少なくとも約165mg、又は少なくとも約170mg、又は少なくとも約175mg、又は少なくとも約180mg、又は少なくとも約185mg、又は少なくとも約190mg、又は少なくとも約195mg、又は少なくとも約200mg、又は少なくとも約205mg、又は少なくとも約210mg、又は少なくとも約215mg、又は少なくとも約220mg、又は少なくとも約225mg、又は少なくとも約230mg、又は少なくとも約235mg、又は少なくとも約240mg、又は少なくとも約245mg、又は少なくとも約250mg;又は多くとも約10、多くとも約11、多くとも約12、多くとも約13、多くとも約14、多くとも約15、多くとも約16、多くとも約17、多くとも約18、多くとも約19、多くとも約20、多くとも約21、多くとも約22、多くとも約23、多くとも約24、多くとも約25、多くとも約26、多くとも約27、多くとも約28、多くとも約29、多くとも約30、多くとも約31、多くとも約32、多くとも約33、多くとも約34、多くとも約35、多くとも約36、多くとも約37、多くとも約38、多くとも約39、多くとも約40、多くとも約41、多くとも約42、多くとも約43、多くとも約44、多くとも約45、多くとも約46、多くとも約47、多くとも約48、多くとも約49、多くとも約50、多くとも約51、多くとも約52、多くとも約53、多くとも約54、多くとも約55、多くとも約56、多くとも約57、多くとも約58、多くとも約59、多くとも約60、多くとも約61、多くとも約62、多くとも約63、多くとも約64、多くとも約65、多くとも約66、多くとも約67、多くとも約68、多くとも約69、多くとも約70、多くとも約71、多くとも約72、多くとも約73、多くとも約74、多くとも約75、多くとも約76、多くとも約77、多くとも約78、多くとも約79、多くとも約80、多くとも約81、多くとも約82、多くとも約83、多くとも約84、多くとも約85、多くとも約86、多くとも約87、多くとも約88、多くとも約89、多くとも約90、多くとも約91、多くとも約92、多くとも約93、多くとも約94、多くとも約95、多くとも約96、多くとも約97、多くとも約98、多くとも約99、多くとも約100、多くとも約101、多くとも約102、多くとも約103、多くとも約104、多くとも約105、多くとも約106、多くとも約107、多くとも約108、多くとも約109、多くとも約110、多くとも約111、多くとも約112、多くとも約113、多くとも約114、多くとも約115、多くとも約116、多くとも約117、多くとも約118、多くとも約119、多くとも約120、多くとも約121、多くとも約122、多くとも約123、多くとも約124、又は多くとも約125mg、又は多くとも約126mg、又は多くとも約127mg、又は多くとも約128mg、又は多くとも約129mg、又は多くとも約130mg、又は多くとも約131mg、又は多くとも約132mg、又は多くとも約133mg、又は多くとも約134mg、又は多くとも約135mg、又は多くとも約140mg、又は多くとも約145mg、又は多くとも約150mg、又は多くとも約155mg、又は多くとも約160mg、又は多くとも約165mg、又は多くとも約170mg、又は多くとも約175mg、又は多くとも約180mg、又は多くとも約185mg、又は多くとも約190mg、又は多くとも約195mg、又は多くとも約200mg、又は多くとも約205mg、又は多くとも約210mg、又は多くとも約215mg、又は多くとも約220mg、又は多くとも約225mg、又は多くとも約230mg、又は多くとも約235mg、又は多くとも約240mg、又は多くとも約245mg、又は多くとも約250mgである。
8.剤形
投与する目的のために、ある実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、そのまま投与してもよく、又は、例えば、経口送達のための代替剤形として製剤化してもよい。経口送達のための配合物(製剤)は、ロゼンジ剤、水性又は油性の懸濁液剤、エマルション剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であり得る。経口的に投与される組成物は、薬学的に受け入れられる調製物を得るために、1つ以上の任意の作用剤、例えば、甘味剤、例として、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリン;香味剤、例としてペパーミント、ウィンターグリーン油又はサクランボ;着色剤;及び保存剤を含み得る。組成物は、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたり持続作用が得られるようにコーティングされ得る。
ある実施形態では、開示されている組成物は、カプセル剤形で製剤化される。ある実施形態では、開示されている組成物は、ソフト又はハードなカプセル剤形で製剤化される。ある実施形態では、開示されている組成物は、ソフト又はハードなゼラチンカプセル剤形で製剤化される。
ある特定の患者に具体的な投与量及び処置レジメンは、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、処置する医師の判断及び処置される特定の疾患の重症度を含む多彩な要因に依存することに留意すべきである。
9.抗酸化剤/キレート剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、抗酸化剤及び/又はキレート剤を更に含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸から選択される抗酸化剤及び/又はキレート剤を更に含む。本発明のいずれか1つの理論に限定されないが、BHT及びクエン酸は、例えば、抗酸化剤及び/又はキレート剤として使用して、酸化を経由したリファキシミンの潜在的分解を最小化することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、抗酸化剤及び/又はキレート剤を組成物の約0.001重量%～約3重量%の量で含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、抗酸化剤及び/又はキレート剤を組成物の約0.05重量%～約3重量%又は約0.1重量%～約3重量%又は約0.1重量%～約1重量%又は約0.1重量%～約0.5重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、抗酸化剤及び/又はキレート剤を組成物の少なくとも約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、抗酸化剤及び/又はキレート剤を組成物の多くとも約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、抗酸化剤及び/又はキレート剤を組成物の約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHA、BHT及び/又はビタミン E TPGSを組成物の約0.05重量%～約3重量%又は約0.1重量%～約2重量%又は約0.1重量%～約1重量%又は約0.1重量%～約0.5重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHA、BHT及び/又はビタミン E TPGSを組成物の少なくとも約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHA、BHT及び/又はビタミン E TPGSを組成物の多くとも約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHA、BHT及び/又はビタミン E TPGSを組成物の約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHAを組成物の約0.05重量%～約1重量%又は約0.1重量%～約0.5重量%又は約0.1重量%～約0.4重量%又は約0.1重量%～約0.3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHAを組成物の少なくとも約0.1重量%又は0.2重量%又は0.3重量%又は0.4重量%又は0.5重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHAを組成物の多くとも約0.1重量%又は0.2重量%又は0.3重量%又は0.4重量%又は0.5重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHAを組成物の約0.1重量%又は0.2重量%又は0.3重量%又は0.4重量%又は0.5重量%の量で含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHTを組成物の約0.05重量%～約1重量%又は約0.1重量%～約0.5重量%又は約0.1重量%～約0.4重量%又は約0.1重量%～約0.3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHTを組成物の少なくとも約0.1重量%又は0.2重量%又は0.3重量%又は0.4重量%又は0.5重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHTを組成物の多くとも約0.1重量%又は0.2重量%又は0.3重量%又は0.4重量%又は0.5重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、BHTを組成物の約0.1重量%又は0.2重量%又は0.3重量%又は0.4重量%又は0.5重量%の量で含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ビタミン E TPGSを、組成物の約0.1重量%～約3重量%又は約0.5重量%～約3重量%又は約0.5重量%～約1重量%又は約1重量%～約3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ビタミン E TPGSを組成物の少なくとも約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ビタミンE TPGSを、組成物の多くとも約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、ビタミンE TPGSを、組成物の約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%又は3重量%の量で含む。
10.方法及び使用
本明細書に記載されている組成物は、疾患を処置するための方法に使用され得る。例えば、本開示は、疾患又は障害の処置をそれを必要とする対象において実施する方法を含む。そのような方法は、前記対象に、治療有効量の、単位剤形であり得る前述の組成物のいずれかの1つ以上を投与するステップを含み得る。
本明細書に記載されている組成物は、腸関連又は肝臓機能障害を含む1つ以上の障害の処置に有用である。そのような障害は、例えば、過敏腸症候群(IBS)(例えば、IBS-D)、下痢症、微生物関連下痢症、感染性下痢症、クロストリジウム・ディフィシル感染症及び症状(例えば、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症)、旅行者下痢症、小腸内細菌異常増殖(SIBO)、クローン病、憩室性疾患、膵炎(慢性を含む)、膵機能不全、腸炎、大腸炎(例えば、潰瘍性大腸炎、抗生物質関連大腸炎、顕微鏡的大腸炎)、肝性脳症(又はアンモニアレベルの上昇を引き起こす他の疾患)及びそれらの症状、胃性消化不良、肝硬変(例えば、アルコール性肝硬変)、多発性肝嚢胞症、嚢炎、腹膜炎、短腸症候群、炎症性腸疾患、酒さ、鎌状赤血球症、並びにH.ピロリ感染症を含む。
本明細書に記載されている組成物は、肝性脳症の処置及び/又は防止に有用である。例えば、本明細書に記載されている組成物は、肝性脳症再発生の処置に、及び/又は明らかな肝性脳症の処置に、及び/又は明らかな肝性脳症の防止に有用であり得る。
本明細書に記載されている組成物は、肝臓移植調製物に有用である。
本明細書に記載されている組成物は、心血管性状態(例えば、アテローム動脈硬化性心血管疾患)の処置に有用である。
本明細書に記載されている組成物は、中枢神経系に影響を与える障害、及び認知障害に関連するもの、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症の処置に有用である。
本明細書に記載されている組成物は、あるがん、例えば、急性骨髄性白血病の処置に有用である。
本明細書に記載されている組成物は、鎌状赤血球症及び/又はそれに関連した症状の処置に有用である。
ある実施形態では、本明細書に記載されている発明は、鎌状赤血球症(SCD)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法であって、開示されている標的化放出組成物を患者に投与するステップを含む方法を含む。いくつかの実施形態では、鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者における循環加齢性好中球(CANs)のレベル上昇を低減するステップを含む。いくつかの実施形態では、患者における鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者における血管閉塞性クリーゼ(VOC)を処置するステップを含む。
いくつかの実施形態では、患者における血管閉塞性クリーゼ(VOC)を処置するステップは、(1)患者におけるVOCの1つ以上の症状を軽減すること、(2)患者におけるVOCsの発生を低減するか又は防止すること、(3)患者におけるVOCの持続時間又は重症度を低減すること、及び/又は(4)VOC中の患者のオピオイドの利用を仲介するか又はそうでない場合はその利用を低減することを含む。いくつかの実施形態では、患者における鎌状赤血球(SCD)を処置する方法は、患者における血管閉塞性クリーゼ(VOC)の1つ以上の症状を軽減することを含む。いくつかの実施形態では、患者における鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者における血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の発生を低減するか又は防止することを含む。いくつかの実施形態では、患者における鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者におけるVOCの持続時間又は重症度を低減することを含む。いくつかの実施形態では、患者における鎌状赤血球症(SCD)を処置する方法は、患者における血管閉塞性クリーゼ(VOC)中の患者のオピオイドの利用を仲介するか又はそうでない場合はその利用を低減することを含む。本発明のいずれか1つの理論に限定されないが、本明細書に記載されているER及びDERビーズ配合物は、XIFXAN(登録商標)550mg錠剤と比較してSCD患者の利益を多く有すると理解されるが、その理由は、(1)ER及びDERビーズ配合物が、部分的に放出プロファイルによるリファキシミン曝露を延長し、(2)ER及びDERビーズ配合物は、比較可能な全身曝露(すなわちAUC)に対して低いCmax値を有し、並びに(3)ER及びDERビーズ配合物は、比較可能な全身曝露(すなわちAUC)に対して高い蓄積比を有するためである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているリファキシミン組成物は、上記処置方法において、追加のSCD治療剤と投与され得る。いくつかの実施形態では、追加のSCD治療剤は、例えば、ヒドロキシ尿素、L-グルタミン、ヒドロキシカルバミド、エリスロポエチン刺激剤及び/又はオピオイド鎮痛薬であり得る。いくつかの実施形態では、オピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、トラマドール、オキシコドン、タペンタドール、フェンタニル及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。
本明細書に記載されている1つ以上の疾患又は障害の処置をそれを必要とする対象において実施する方法であって、対象に治療有効量の開示されている組成物を投与するステップを含む方法が提供される。本明細書に記載されている1つ以上の疾患又は障害を処置する医薬を製造するための、開示されている組成物の使用も提供される。本明細書に記載されている1つ以上の疾患又は障害を処置するための開示されている組成物の使用が更に提供される。
上記によれば、方法は、本明細書に記載されている組成物を投与して、リファマイシン化合物、例えば、リファキシミンの用量を、少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、又は500mgの量(ミリグラム単位)で対象に付与するステップを含み得る。いくつかの実施形態では、そのような方法は、本明細書に記載されている組成物を投与して、リファマイシン化合物、例えば、リファキシミンの用量を、多くとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、又は500mgの量(ミリグラム単位)で対象に付与するステップを含み得る。いくつかの実施形態では、そのような方法は、本明細書に記載されている組成物を投与して、リファマイシン化合物、例えば、リファキシミンの用量を、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、又は500mgの量(ミリグラム単位)で対象に付与するステップを含み得る。
上記によれば、方法は、本明細書に記載されている組成物を1日1回(QD)、1日2回(BID)、1日3回(TID)又は1日4回(QID)投与して、リファマイシン化合物、例えば、リファキシミンの1日用量を、少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、又は1000mgの量(ミリグラム単位)で対象に付与するステップを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されている組成物を1日1回、1日2回、1日3回又は1日4回投与して、リファマイシン化合物、例えば、リファキシミンの1日用量を、多くとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、又は1000mgの量(ミリグラム単位)で対象に付与するステップを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されている組成物を1日1回、1日2回、1日3回又は1日4回投与して、リファマイシン化合物、例えばリファキシミンの1日用量を、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、815、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995、又は1000mgの量(ミリグラム単位)で対象に付与するステップを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されている組成物を1日1回、1日2回、1日3回又は1日4回投与して、リファマイシン化合物、例えば、リファキシミンの1日用量を、約20mg、40mg、80mg、120mg、160mg、200mg、240mg、280mg又は320mgの量(ミリグラム単位)で対象に付与するステップを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載されている組成物を1日2回投与して、リファマイシン化合物、例えば、リファキシミンの1日用量を、約80mg又は約160mgの量(ミリグラム単位)で対象に付与するステップを含み得る。
例えば、方法は、80mgのリファキシミンの1日用量を付与するように、40mgのリファキシミンを含有する単位用量のERビーズ又はDERビーズ配合物の、それを必要とする対象への1日2回投与を含み得る。
別の例では、方法は、160mgのリファキシミンの1日用量を付与するように、80mgのリファキシミンを含有する単位用量のERビーズ又はDERビーズ配合物の、それを必要とする対象への1日2回投与を含み得る。
いくつかの実施形態では、上記用量又は1日用量は、場合によっては、用量当たり又は1日当たり少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10単位剤形の組成物(例えば、カプセル剤)を対象に投与することにより得られ得る。いくつかの実施形態では、上記用量又は1日用量は、場合によっては、用量当たり又は1日当たり多くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10単位剤形の組成物(例えば、カプセル剤)を対象に投与することにより得られ得る。いくつかの実施形態では、上記用量又は1日用量は、場合によっては、用量当たり又は1日当たり約1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10単位剤形の組成物(例えば、カプセル剤)を対象に投与することにより得られ得る。
例えば、方法は、80mgのリファキシミンの1日用量を付与するように、それぞれ20mgのリファキシミンを含有する、ERビーズ又はDERビーズ配合物の2単位用量(カプセル剤)(すなわち合計40mg)の、それを必要とする対象への1日2回投与を含み得る。
別の例では、方法は、160mgのリファキシミンの1日用量を付与するように、それぞれ20mgのリファキシミンを含有する、ERビーズ又はDERビーズ配合物の4単位用量(カプセル剤)(すなわち合計80mg)の、それを必要とする対象への1日2回投与を含み得る。
本発明のある実施形態は、上に記載及び/又は例示されているが、様々な他の実施形態が、本開示から当業者に明らかであろう。本発明は、したがって、記載及び/又は例示されている特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲及び精神から逸脱することなく、かなりの変形及び改変が可能である。
例証
次に示される代表例は、本開示を例証する助けになることを目的とし、本発明の範囲を限定することを目的とせず、限定するものと解釈するべきではない。
[実施例1]
リファキシミンの局所バイオアベイラビリティ
健常な男性の対象における非盲検、5-元非ランダム化単順列(single-sequence)クロスオーバー研究を、胃腸(GI)管内の標的部位に送達されるときの、リファキシミンの局所バイオアベイラビリティを調査するために行った。期間1において、対象に、即時放出(IR)固体分散体カプセルとして製剤化された150mgリファキシミンを投与した。リファキシミンの固体分散体の形態は、例えば、WO2018/064472、WO2012/009388、US9,737,610、及びUS10,874,647において見出され、その全体の内容を参照により本明細書に組み込む。期間2において、対象に、近位小腸(PSB)、遠位小腸(DSB)、結腸及び中央小腸(MSB)への即時放出(IR)固体分散体カプセルとして製剤化された150mgリファキシミンを投与した。血液試料を、PK分析のために投与前及び投薬後のある特定の時点で収集した。
図1及び表1により示される通り、リファキシミン曝露の程度は、近位小腸への送達後最大であり、腸管に沿って入る距離と共に減少した。結腸からの吸収は、無視できた(ほとんどの対象により提供された血漿試料は、結腸への送達後、数量化できるリファキシミンを含有することができなかった)。この傾向は、Frelの平均推定値に反映され、これらは、近位、中央及び遠位小腸において36.4%、7.08%、2.09%及び0.216%であった。
[実施例2]
UGI及びMGI組成物
2つの組成物を、上述の発明に従って調製した。第1の組成物を、上部GI標的化又はER配合物として調製した。第2の組成物を、中部GI及び/又は下部GI標的化又はDER配合物として調製した。
上部GI(UGI)標的化、ER組成物は、リファキシミン積層(層状化、layered)スクロース糖球体を含み、リファキシミンは、非結晶性であり、界面活性剤(ポロキサマー407)及び可塑剤(フタル酸ジエチル)と共に2種のポリマー(ポビドンK-90及びヒプロメロース2910)中に包まれている。様々な投与量に適応させるリファキシミンの量を適切に調整した。ビーズを不透明なスウェーデンオレンジサイズ0EL硬質ゼラチンカプセルシェルに充てんした。特に、高薬物担持量ビーズ及び低薬物担持量ビーズを調製し調査した。
中部GI(MGI)標的化、DER組成物は、リファキシミン積層スクロース糖球体を含み、リファキシミンは、非結晶性であり、界面活性剤(ポロキサマー407)及び可塑剤(フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル)と共に腸溶ポリマー(酢酸コハク酸ヒプロメロース)中に包まれている。次いで、薬物積層球体を、ポリソルベート80及びクエン酸トリエチルにより可塑化したメタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー(Eudragit L30 D55)で被覆する。モノステアリン酸グリセロールは、抗粘着剤として機能コーティング塗布中に含まれる。様々な投与量に適応させるリファキシミンの量を適切に調整した。ビーズを不透明なスウェーデンオレンジサイズ0EL硬質ゼラチンカプセルシェルに充てんした。上記の通り、高薬物担持量ビーズ及び低薬物担持量ビーズを調製し調査した。
溶解に関して、ビーズを延長放出プロファイル(UGIビーズ)を有するよう設計し、放出はpH非依存的である。MGI配合物は、遅延放出(pH<4.5で放出しない)として設計され、pH条件がpH6.8に達するときに延長放出プロファイルを有する。
実際、UGI配合物はpH非依存性延長放出のために設計され、薬物の大部分は2～3時間にわたって放出される。この剤形からのリファキシミン放出は、胃腸管の上部に送達されることが意図され、ここでは、ビーズが胃、十二指腸及び空腸セグメントを通って移動するため、pHは1～6まで変わり得る。放出された量は、用量が増加する毎に修正することができる。用量を20mg～40mgまで倍増すると、放出される量も倍増する。
HPMC AS対ポビドンK90の異なる比を含有する実験用UGI配合物によって、HPMC AS含有配合物が好ましいpH非依存性薬物放出をもたらさないことが確立された。そのような配合物は、より低いpHでより緩徐な溶解をもたらした。いずれか1つの理論に限定されないが、この挙動は、イオン化し水和させるためにより高いpHを要するHPMC-ASポリマーの特徴に帰せられる。更に、そのような配合物は、相対的に緩徐放出を示した。薬物放出を小腸通過時間とマッチさせるために、薬物の60～80%が2～3時間に放出される、より速い放出を標的とした。したがって、HPMC-ASは、UGI配合物における使用に好ましくなく、HPMCが、そのような配合物中に好ましいポリマーとして開発された。
まとめると、UGI配合物の溶解挙動についてのポリマーの選択は、溶解及び処理の両方の観点から重要であった。ポビドンK90を、良好な薬物積層特性をもたらす好ましいポリマーとして同定した。HPMC-ASのポビドンポリマー系への取込みは、このポリマーが、いくつかの「腸の」特性を有し、pH<6で十分に水和しないため、UGIビーズについての所望の放出特性を提供しなかった。これらの配合物試験における溶解プロファイルから、ヒプロメロースが、いくらかの溶解性の強化又はリファキシミンの沈澱の抑制を提供し、リファキシミンを可溶化させ続けるのに役立ち得るということがやはり実証された。
ヒプロメロースのビーズ組成物中への取込みによって、ビーズが生成され、ここでは、リファキシミン放出はよりpH非依存的であった。組成物試験によって、より低レベル、又は全ポリマーのおよそ25%がヒプロメロースであり、その残りがポビドンK90であると、適当なビーズが生成されることが更に支持された。より高濃度のヒプロメロースを開発スケールにおいて生成したが、ヒプロメロースが薬物積層ステップのために使用されるメタノール溶媒に難溶解性であるので、ポリマーが溶液中でリファキシミンのポリマーとの更なる分子間相互作用を可能にし、加えて、処理課題(ノズルの詰まり又は不均一なポリマーの堆積)をもたらし得る噴霧溶液中の任意の固体を回避することを保証するため、より低濃度のヒプロメロースが望まれた。
評価した他の因子には、放出に対するその影響を決定するために糖球体サイズ及び薬物ローディング(充てん、担持(loading))が含まれた。14/18メッシュ(最大)、20/25メッシュ(中間)及び30/35メッシュ(最小)から得られた糖球体サイズを、バッチ、それぞれ4224-120、3669154及び4224-155において評価した。UGI配合物の場合pH4.5で行った溶解プロファイルは、糖球体サイズが減少するにつれて、薬物放出が増加することが実証された。一定の用量で、より小さいビーズサイズがより大きい表面積を有することから、これは予測される。UGI配合物の場合、小さい糖球体を用いた処理では処理リスク(粘着/双晶形成)を高めるため、20/25メッシュの球体を選択した。更に、より低い薬物量が担持されたビーズは、より速い放出を示し、そのような用量レベル(すなわち、5%のリファキシミン薬物担持量)で、より高い薬物担持量配合物(すなわち、22%リファキシミン薬物担持量)と比較して、>80%の薬物が1～2時間以内に放出され、ここで、50%未満が同じ時間枠内に放出される。
MGI配合物に関しては、これは、腸管の中央部、特に、空腸及び回腸にリファキシミンを放出するように設計された。薬物放出プロファイルは、いくつかの組成上の設計の特徴を使用して達成される。第1に、薬物積層ビーズを、およそpH6で水和させるように設計された腸溶ポリマーである、HPMC-ASを含有するように製剤化する。第2に、ビーズをメタクリル酸エチルアクリレートコポリマー(Eudragit L30 D55)で被覆する。このポリマーのpH感受性は、低pHに曝露されたときに、ビーズを保護し、コーティングの水和を可能にしない。pH条件が5.5に近づくとき、ポリマーは、水和し、溶解し、内部のビーズが薬物を放出させ始める。
更に、MGI配合物に関する試験によって、HPMC-ASがポビドン/HPMCベースシステムに対して優先的であったことが実証された。処理中摩擦に関してHグレードと比較して、Mグレードがパフォーマンスの改善を示したため、HPMC-ASのグレードは関連性があることが判明した。更に、pH依存性水和特性を有する水に不溶の腸溶ポリマー(例えば、Eudragit RL/RS)とは対照的に、MGI配合物は可溶する腸溶ポリマーの使用の恩恵を受けた。更に、薬物ローディングは放出プロファイルにおいてある役割を果たすことが実証され、ここで、より低い薬物ローディングが、同じ用量についてのより速い放出速度をもたらした。
UGI及びMGI組成物の例を以下の表2～4に記載する。
[実施例3]
UGI及びMGI組成物についてのin vitro溶解試験
図2は、酸性及び塩基性条件下で、XIFAXAN(登録商標)550mg錠と比較した、80mg量(strength)のMGI及びUGI組成物の溶解プロファイルを示す。この図から得られたデータは、リファキシミンMGI送達組成物のpH依存性性質(例えば、これは遅延放出(pH<4.5で放出しない)として設計され、pH条件がpH6.8に達するときに延長放出プロファイルを有する)及びUGI組成物のpH非依存性性質を確立する。XIFAXAN(登録商標)550mg錠は、本発明の組成物と比較して酸性及び緩衝の両条件に対する放出を本質的に無視できる。
[実施例4]
UGI及びMGI組成物についてのin vivo薬物動態試験
雄及び雌のイヌを、ペンタガストリンで前処置して胃酸分泌を促進し、ヒト胃pHをうまく模倣した。イヌに、200mg量(strength)UGI組成物、200mg量(strength)MGI組成物、又はXifaxin550mg錠を投与した。平均PKパラメーター(Cmax、AUC)は、XIFAXAN(登録商標)550錠剤と比較して、200mg量(strength)の本発明のUGI(標識されたIRビーズ)及びMGI(標識されたER-DC-5.5ビーズ)標的化組成物の場合、約10倍高い。用量が正規化された場合、本発明のUGI及びMGI組成物とXIFAXAN(登録商標)550錠剤間で薬物の吸収は、AUC0-24における約25倍の差があることが判明した。例えば、図3を参照のこと。
図4は、時間の関数としてリファキシミン血漿濃度を示す。MGI組成物(標識されたER-DC-5.5ビーズ)は、約1時間遅延放出し、上部GI管における非存在又は最小限の溶解を示す。UGI組成物(標識されたIRビーズ)は、そのpH非依存性の設計を示すより速い放出を示す。
[実施例5]
健常なボランティアにおける新規なリファキシミン配合物の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するランダム化、プラセボ対照研究
開示される10mg、40mg、及び80mgリファキシミンER及びDER組成物についての第1相、ランダム化、プラセボ-対照、安全性、忍容性、及びPKの研究を、健常なボランティアにおいて行った。研究を、2つの相:単回漸増投与(SAD)相と多回投与(MD)相に分類した。
A.単回漸増投与(SAD)
SAD研究について、低用量、中等量(mid-dose)、高用量、及び最大用量(1日の高用量のBID投与)の4通りの単回投与を試験した。1日のBID用量は、単回の最大BID用量に関する安全性データを提供して多回投与相において評価するBID用量の選択を裏付けるために、SAD相に組み込まれる。2つのコホートを、組成物ごとに登録し、登録を適切な安全性評価及び休薬期間で調整(staggered)し、用量漸増を促進した。参加者を、以下の6つの用量漸増コホートのそれぞれの範囲内で6:2の比(活性:プラセボ)でランダム化した。参加者は、SAD相を通してそれらの初期のランダム化(活性又はプラセボ)を維持した。
配合物2:リファキシミンERカプセル
・コホート1:低用量(10mgリファキシミン)、次いで、高用量(80mgリファキシミン)
・コホート2:中等量(40mgリファキシミン)、次いで、最大用量(80mgリファキシミン BID)
配合物3:リファキシミンDERカプセル
・コホート1:低用量(10mgリファキシミン)、次いで、高用量(80mgリファキシミン)
・コホート2:中等量(40mgリファキシミン)、次いで、最大用量(80mgリファキシミン BID)
B.多回漸増投与(MAD)
SAD相の完了後およそ2週間以内に、配合物ごとにMAD相に進むための決定がなされ、BID投薬のための適切な用量を安全性、忍容性、及びPKのデータに基づいて選択した。
MD相に継続する配合物の場合、BID投薬の14日の安全性、忍容性、及びPKを評価した。8(8)名の新たな参加者を、次の通り、配合物ごとにコホート3にランダム化した(活性6:プラセボ2):
配合物1:リファキシミンERカプセル
・コホート3:80mg BID
配合物2:リファキシミンDERカプセル
・コホート3:80mg BID
結果
A.重篤有害事象(SAE)及び治療下で発現した有害事象(TEAE)
ER組成物について報告された重症度≧グレード3(すなわち、重症)によるTEAE又はSAEはなく、報告されたTEAEの大部分はグレード1(軽症)であった。DER組成物について、SAE、重症度≧グレード3(すなわち、重症)によるTEAE、又はDER組成物について報告された試験薬を中止させる若しくは試験を中断させるTEAEはなかった。DER組成物について報告されたすべてのTEAEはグレード1(軽度)であった。類似の結果がMAD研究の場合にでも観察された。
B.薬物動態
SAD用量リファキシミンER組成物
ER組成物の投与によって、10mg及び40mgの場合、投薬の5時間以内に類似のリファキシミン濃度になった(中央値Tmaxは2.5～3.5時間の範囲であった)(表4)。ピークリファキシミン濃度は、低、中等、高、及び最大のER用量レベルについてより幅広い範囲にわたって(投与後5時間まで)起こった。BID投薬(2×80mg)は、高80mgER(AUClast及びAUCinfは、それぞれ6.78及び7.05h.ng/mLであった)に対して、AUClast(18.9h.ng/mL)及びAUCinf(19.5h.ng/mL)についてリファキシミン曝露の比例的な増加よりも大きくなった(表5)。ER配合物の投与後のt1/2(5.9～13時間)は、可変的(CV% 38%まで)であったが、十分な血漿レベルが、最終的な排出相を適切に決定するのに利用可能であったということが示された。最大80mgBID ER配合物の後に、かなり高い平均リファキシミンレベルを、第1の用量(およそ0.4ng/mL)の後より第2の用量(およそ1.1ng/mL)の投与後に観察した。
SAR用量リファキシミンDER組成物
DERの投与は、次の順番、すなわち、10mg(0.22ng/mL)<40mg(0.36ng/mL)<80mg(0.65ng/mL)<80mgBID(0.72ng/mL;表5)に従って平均リファキシミン濃度(Cmax)の増加を示した。DER配合物の投与後のt1/2(9.7～15.7時間)は、可変的(幾何学的CV% 33%まで)であったが、ER組成物の場合に得られたものと類似であった。
MAD用量リファキシミンER組成物
リファキシミンER組成物の投与後、短い時間のずれを1日目に観察し(中央値0.25時間)、その後、Cmaxが投与のおよそ2時間後に達し、14日目に、Cmaxはおよそ3.5時間であり、時間のずれは0であった。14日目に、より高い平均リファキシミン血漿濃度レベルが、6時間までの吸収相による1日目(0.82ng/mL)と比較して観察された(14日目:1.33ng/mL)。これを決定することが可能であった場合、1日目のt1/2は、3.6時間(n=3)の過小評価であったが、14日目に決定したとき、t1/2 17.9時間は、経時的に蓄積の可能性を反映した(表6A及び6B)。リファキシミン血漿濃度のトラフ値はおよそ0.5ng/mLであった。Cmax(14日目/1日目)の比較では、中程度の平均蓄積比1.6(CV% 79%)を示し、これは、観察された第1の用量の1.5及び5時間後に起こる2-段階吸収相により影響された可能性があった。しかしながら、AUC0-12(14日目/1日目)を使用して決定したとき、時間への依存が減少し、そうであるから、配合物特異的特徴がより正確な比であり、この比を2.0(CV 55%)で決定した(表7)。
MAD用量リファキシミンDER組成物
リファキシミンDERカプセルの投与後、わずかに長い中央値Tlagが1日目に観察された(1時間)(表6A及び6B)。更に、1日目のCmax及びAUCパラメーターは、ERについて観察されたものよりも低かった(表6A及び6B)。しかしながら、14日目までに、Cmax及びAUCは、定常状態レベルに達し、これは、1日目に観察されたものよりおよそ5倍高かった。平均(CV%)Cavgは、1日目に0.138ng/mL(37.4%)及び蓄積を確認した14日目に0.594ng/mL(18.2%)であった。4日目～13日目のリファキシミンレベルのトラフ値はおよそ0.5ng/mLであった。DERについての蓄積比は、Cmax及びAUCtauの場合、それぞれ4.1及び4.3であった(表7)。
80mgER(BID)及び80mgDER(BID)の薬物動態と比較して、XIFAXAN(登録商標)550mg錠(TID)は、健常な患者において14日目で、Cmax2.39±1.28ng/mL、Tmax5.63±5.27h、及びAUCtau9.3±2.7ng.hr/mLを表すことが示されている。
[実施例6]
模範的な抗酸化剤含有リファキシミンER及びDER組成物。
上述の他に、表8～14には、高BHA、低BHA、及びTPGS含有リファキシミンER及びDER配合物が含まれる。
[実施例7]
血管閉塞性クリーゼを伴う鎌状赤血球症患者におけるリファキシミン組成物の安全性、有効性、薬物動態、及び薬力学を特徴付ける、提唱されるランダム化二重盲検プラセボ対照研究。
本研究の目的は、血管閉塞性クリーゼ(VOC)の病歴を有する鎌状赤血球症(SCD)患者における本明細書に開示される、開示リファキシミン組成物のうちの1つ以上の経口投与後にリファキシミンの安全性、有効性、及び薬物動態を評価することである。リファキシミン全身曝露とVOCの微生物に関連する誘導の潜在的バイオマーカーとの間の任意の潜在的薬物動態-薬力学(PK/PD)関連性もまた評価した。以前の臨床研究は、VOCの数及び静脈内オピオイド鎮痛(IOA)の使用を減らす上で潜在的利益を有する、リファキシミン処置(すなわち、XIFAXAN(登録商標)550mg錠)が示されている。この利益の可能性のある1つの説明としては、SCD患者における腸管の微生物組成物の調節によるものであり得る。高CXCR4及び低CD62L表面発現による、循環加齢性好中球(CAN)の有意な上昇は、VOC中に観察されており、その状態の発生に関係づけられている。これが、腸内細菌及び細菌産物の転位の増加に応答して起こり得、これが、リファキシミンの投与を使用して制御することができるということが提唱される。
本研究は、SCD患者におけるリファキシミンの安全性、有効性、及びPK並びにリファキシミンと提唱された機構と関連するいくつかの推定上のバイオマーカーとの間のPK/PD関連性を評価する。
目標
本研究の主目標は、SCD患者においてVOCを減少させることにおいて開示された組成物の有効性を評価することである。
本研究の第2の目標は次の通りである:(1)SCD患者においてVOCの下位範疇を低減させることにおける開示された組成物(複数可)の有効性の評価;(2)VOC中のIOA利用に対する開示された組成物(複数可)の影響の評価;(3)外来患者のオピオイド利用に対する開示された組成物(複数可)の影響の評価;(4)SCD患者における開示された組成物(複数可)の安全性及び忍容性の評価;並びに(5)PKの特徴付け及び本明細書中で試験された開示されるリファキシミン組成物と微生物に関連するVOCの潜在的バイオマーカーとの間のPK/PD関連性。
エンドポイント(評価項目)
本研究の主要有効性評価項目(primary efficacy endpoint)を、VOCの年率(全体及び医療来診に至る)により測定する。
本研究の副次的有効性評価項目(secondary efficacy endpoint)を、下位範疇によるVOCの年率(全体及び医療来診に至る);SCD-関連医療施設への来診及び/又は入院(hospitalization visit)の年率;並びにSCD-関連医療施設への来診及び/又は入院の期間により測定する。
本研究のためのIOAの使用に対する影響の副次的評価項目を、IOAを用いた日数の年率;VOC中のIOAの第1の使用から退院支度までの期間;VOC中の累積IOA消費;及びVOC中のIOAの使用の中断までの期間により測定する。
外来患者のオピオイド利用に対するリファキシミン組成物の影響の評価の副次的評価項目をMME単位で測定する。
安全性の副次的評価項目をAE、生命徴候、及び臨床検査値(clinical lab)により測定する。
PK(血漿中のリファキシミン及び25-デスアセチルリファキシミン)の副次的評価項目を、集中的な(intensive)PKサンプリングを伴う対象(1日目):Cmax、Tmax、AUClast、AUC0-12、AUCinf、λz、t1/2、CL/F、Vz/F、MR_AUCinf;集中的なPKサンプリングを伴う対象(29日目):Ctrough、Cmax,ss、Tmax,ss、AUCtau、Css,av λz、t1/2、CL/Fss、Vz/Fss、RAUC、RCmax、MR_AUCtau;及びまばらなサンプリングを伴う対象:(1日目、8日目[±1日]、15日目[±1日]、29日目[±1日]、3カ月目、及び6カ月目):Ctrough、Cmax、AUCにより測定する。
副次的PD評価項目を、全好中球及びCAN、血清CD62L、尿中硫酸3-インドキシル、LPS、ゾヌリン、血清シトルリン、腸型脂肪酸結合タンパク質(iFABP)について、1日目に(8日目[±1日]、15日目[±1日]、29日目[±1日]、3カ月目、及び6カ月目に)、投与前からの数及び変化により測定する。
副次的PK/PD評価項目を、リファキシミンのPKと各PD評価項目との間のPK/PD関連性を評価することにより測定する。
提唱された探索的評価項目は、FANLTC質問表の使用;ベースライン時(スクリーニングウィンドウ)、29日目、及びカ月目(Month)の糞便微生物叢の相対的分類学的存在量の検査;iFABPレベルの検査;CANレベルの評価;ゾヌリンレベルの評価;及び血清LPSレベルの評価を含む。
患者母集団
登録の12カ月前に少なくとも1回のVOCを経験しているSCD患者。
最重要な組み入れ(key inclusion)及び除外基準
組み入れ基準:
・インフォームドコンセントを得る。
・任意の遺伝子型(HbSS、HbSC、HbS β-サラセミア)のSCDを有する。
・同意の日に18～70歳(包括的)。
・スクリーニングに先立つ12カ月以内に少なくとも1回のVOCを経験した。以前のVOCは、適切な症状の発生、医療施設及び/又は医療専門家への来診、非経口オピオイド又はNSAID鎮痛又は経口オピオイドの受容を含むべきである。
・ヒドロキシ尿素又はヒドロキシカルバミド(HU/HC)又はエリスロポエチン刺激剤を投与している場合、患者は、スクリーニング前の少なくとも6カ月間の処置及び同じ用量を維持する計画及び試験中のスケジュールを受け入れていなければならない。
・スクリーニング時に次の検査値を満たさなければならない:
○好中球絶対数≧1.0×109/L
○血小板≧75×109/L
○ヘモグロビン(Hgb)≧4.0g/dL
○CKD-EPI式を用いた糸球体濾過率≧45mL/分/1.73m2
○直接(抱合型)ビリルビン≦2.0×ULN
○アラニントランスアミナーゼ(ALT)≦3.0×ULN
○INR≧2.0
・ECOG活動状態≦2
除外基準:
・幹細胞移植の履歴。
・投薬1日目前の7日以内に急性VOCが終了。
・投薬1日目から30日以内に任意の血液製剤を投与された。
・制御されない肝疾患又は腎不全、大腸炎、又は炎症性腸疾患。
・スクリーニング前に、別の治験(investigational trial)で積極的処置を受けた又は処置の30日又は5半減期のいずれか長い方以内に感染の処置のためにペニシリン予防又は抗生物質が投与されている。
・スクリーニング前の2カ月以内に入院(VOCを伴うSCD以外)を要する有意な医学的状態。
・慢性輸血プログラム(予防目的のための輸血の予め計画されたシリーズ)に参加している。
・本試験期間中、交換輸血を行う予定があり;貧血又はVOCの悪化に応答して間欠的輸血が認められている。
・リファキシミン、リファンピン、リファマイシン抗菌(antimicrobial)剤、又はリファキシミン組成物の任意の構成成分に対する過敏症。
・投薬1日目の前10日以内の治療的抗凝固療法(認められている予防的用量)又は抗血小板療法(アスピリン又はNSAID以外)の使用。
・妊娠中又は授乳中の女性。
・スクリーニング時に血清妊娠検査で陰性になり、標準的な予防方法に同意しない限り、妊娠することが生理的に可能なすべての女性として定義される妊娠可能な女性。
・実証された又は治験担当医師の意見によって薬物乱用の病歴。
・禁止された医薬品リストにおける任意の医薬品の使用についての要件(CYP3A4 阻害剤/誘発剤、PPI、PgP基剤)。
・食道、胃、又は小腸/大腸の解剖所見を変更する任意の事前の胃腸管手術(例外には、虫垂切除術、胆嚢摘出術、及び胃底皺襞形成術が含まれる)。
・1日目の前30日以内に、大腸内視鏡検査又はS状結腸鏡検査、又は腸プレップ、緩下剤、若しくは浣腸の任意の他の使用、又は本試験期間中そのような手技を行う計画。
・スクリーニング前12カ月以内に、臨床上の脳卒中若しくは頭蓋内出血の任意の実証された病歴、又は未調査の神経学的所見。イメージングでのみ存在する無症候性の梗塞は考慮される(allowed)。
・出血障害を伴う患者。
・本試験期間中、大手術を行うことを予定している
・HIVの陽性又は他の同時の免疫不全。
・活性B型肝炎感染(HBsAg陽性)。事前の感染であるが、不活性(すなわち、抗-HBc陽性、HBsAg及びHBV-DNA陰性)は考慮される。
・C型肝炎(HCV RNA)の陽性。抗ウイルス処置後に、抗ウイルス薬の休止後≧6カ月間(IFN-無しの処置による)又は≧12カ月間(IFN処置の使用による)に自然に回復する又は持続的に回復する(すなわち、HCV RNAが検出不可能である)事前の感染は考慮される。
・悪性疾患。例外は、治癒的に処置され、試験処置前2年以内に再発していない悪性腫瘍、完全に切除された基底細胞及び扁平細胞皮膚がん、及び任意の完全に切除された上皮内癌を含む。
・治験担当医師の意見によって、本試験の参加を危うくし得る、重篤な精神的又は身体的疾病。
・治験担当医師の意見によって、本試験のために要する測定の収集の成功を妨げる可能性がある、任意の状態。
・スクリーニング時の安静時QTcF≧470msec。
・以下のうちのいずれかを含む、心臓異常又は心臓再分極異常:
○1日目前6カ月以内の心筋梗塞(MI)狭心症、冠動脈バイパス術(CABG)、又はコントロール不良のうっ血性心不全の病歴。
○臨床的に重要な不整脈(例えば、心室頻拍)、完全左脚ブロック、高度房室ブロック(例えば、二束ブロック、モビッツII型及び第3度房室ブロック)。
○QT延長症候群、特発性突然死若しくは先天性QT延長症候群の家族歴、又は以下のうちのいずれか:
●未補正の低カリウム血症又は低マグネシウム血症を含むトルサードドポアント(TdP)についての危険因子、心不全の病歴、又は臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴。
●中断することができない又は(試験薬を開始する前の5半減期以内の)安全な代替により置き換えることができない、TdPの公知のリスクがある併用医薬品。
●QTcF間隔の判定不能。
・試験説明書及び要件を理解することができない又はそれらに従うことができない。
・集中的PK群中の対象について、肝障害を伴う対象(小児-PughクラスA、B、又はC)は除外するべきである。
対象の評価
実施される有効性評価には次が含まれる:
・処置中のVOCの数及び処置前12カ月間のその病歴。治験担当医師により同定されたクリーゼは、独立のクリーゼ-審査委員会(independent crisis-review committee)により盲検方式で裁定される。
・処置中下位範疇(無併発性疼痛クリーゼ、急性胸部症候群、肝ゼクエストレーション(hepatic sequestration)、脾臓ゼクエストレーション、持続勃起症)によるVOCの数及び処置前12カ月間のその病歴。治験担当医師により同定されたクリーゼは、独立のクリーゼ-審査委員会により盲検方式で裁定される。
・処置中のSCD-に関連する入院及びER来診の数並びに処置前12カ月間のその病歴。
・VOC中のIOAの使用の各開始及び停止についての日付及び期間。
・各VOC中の入院の期間、IOAの第1の使用の日付/期間、及び退院支度の日付/期間。
・処置中の各VOC中のIOAの累積消費及び処置前12カ月間のその病歴。
・各VOC中のIOA利用の累積期間。
安全性及び忍容性の評価は、AE、生命徴候、臨床検査値、及びECGを含む。
他の評価には、次が含まれる:
・1日目、29日目、3カ月目及び6カ月目に投与前の生命を脅かさない状態の機能解析(FANLTC)質問表
・29日目及び6カ月目のスクリーニングウィンドウ中のマイクロバイオームプロファイリングについての糞便試料。
PK評価は、次の通りに示される:
・集中的PK対象について(1日目及び29日目):投与前、投与0.5、1、1.5、2、3、4、5、8、及び12hr後(12hr時点は、第2の用量の前であるべきである)。他のすべての予定された来診の場合、投与前及び3つまでの追加の投与後試料(ファーマコメトリシャン(pharmacometrician)によって決定される(TBD))。
・まばらなサンプリングを伴う対象について:投与前及び1日目、8日目、15日目、29日目、3カ月目、及び6カ月目の3つまでの追加の投与後試料(ファーマコメトリシャンによって決定される)。
・全対象について:可能な場合、最後の用量の推定時間によるVOCについての医療施設への来診中。
・投薬日誌を、記録された用量の時間により付けた。
PD評価は、次の通りに示される:
・投与前、1日目、8日目、15日目、29日目、3カ月目、及び6カ月目の来診中、並びに可能な場合、VOCのための医療施設への来診中
○好中球マーカー:全好中球(数及びWBC%)、CAN(数及び好中球%)、血清CD62L。
○腸透過性マーカー:ゾヌリン、血清シトルリン、iFABP。
○腸内細菌マーカー:LPS、尿中硫酸3-インドキシル。
データ分析
主要有効性評価項目は、VOCの年率であり、これは次の通り算出される:裁定されたVOCの全数×365÷(終了日-ランダム化日+1)、終了日は、最後の用量の日付+14日として定義される。各リファキシミン群対プラセボ群についての年間のVOC率の差を、前年におけるクリーゼのカテゴリー化した病歴の使用により層別化されたウィルコクソン順位和検定で分析する(<5;>=5POV)。
VOCの率におけるベースラインからの変化、IOAを用いた日数、SCD-に関連する入院及びER事象及び持続時間を、処置によりまとめて示し、プラセボと比較する。
各VOC中のIOAの第1の使用から退院支度までの期間及びVOC中のIOAの使用の中断までの期間を、記述統計学を使用して処置群によりまとめて示し、カプラン・マイヤープロットとして提示する。
VOC中のIOA消費の累積使用は、記述統計学を使用して処置群によりまとめて示され、プラセボと比較される。
MedDRA器官別大分類(SOC)及び基本語(PT)によりまとめて示され、処置群及び処置に対する関連性により報告されるAE。生命徴候、検査室、及びECGパラメーター(RR、PR、QTcF、QRS)において、観察されたもの及びベースラインからの変化。
PKを、非コンパートメント分析を用いた集中的PK対象において評価する。集団PKモデルは、投与後の数量化できる試料を提供している全対象から得られたデータを使用して開発される。8日目、15日目、及び29日目に全対象についてCtrough測定を使用して定常状態を評価し、集団PKモデルを使用してシミュレートすることができる。
PD評価項目を、各来診時の物質量及びベースラインからの変化を使用して処置によりまとめて示す。
リファキシミンPKパラメーターと各PD評価項目との間の関連性を、ANOVAモデルを使用して評価する。集団PK/PDモデルは、保証される場合、別々の分析として開発することができる。
FANLTC質問表スコアのベースラインからの変化を、処置によりまとめて示し、プラセボと比較する。
腸管のマイクロバイオーム組成物のベースラインからの変化を、処置によりまとめて示し、プラセボと比較することができる。
[実施例8]
鎌状赤血球症を伴う患者におけるリファキシミンの新規な配合物の薬物動態及び薬力学を特徴付けるための、提唱される第1b相ランダム化二重盲検プラセボ対照研究
本研究の目標は、鎌状赤血球症(SCD)を伴う対象におけるリファキシミンER及びDERの薬物動態特性を特徴付けて、リファキシミンER及びDERの安全性及び忍容性を評価すること、並びに全好中球、CAN、血清CD62L、腸透過性バイオマーカーiFABP、及び腸内細菌バイオマーカー尿中硫酸3-インドキシルを含めた、VOCと関連する薬力学的マーカーの処置に対する応答を評価することである。
対象を、登録し、次の6つの平行投薬アームのうちの1つに対し2:2:1:2:2:1にランダム化し、1日2回(BID)およそ29日間経口処置を与える:
・第1群:40mgリファキシミンER、BID
・第2群:40mgリファキシミンDER、BID
・第3群:40mgリファキシミンの場合のプラセボ、BID
・第4群:80mgリファキシミンER、BID
・第5群:80mgリファキシミンDER、BID
・第6群:80mgリファキシミンの場合のプラセボ、BID
本明細書中で引用された上述の投薬アームは、次の通り示すことができる:
・40mgリファキシミンER、BID(1つの40mgリファキシミンERカプセルBIDとして、或いは、2つの20mgリファキシミンERカプセルBIDとして提供することができる);
・40mgリファキシミンDER、BID(1つの40mgリファキシミンDERカプセルBIDとして、或いは、2つの20mgリファキシミンDERカプセルBIDとして提供することができる);
・80mgリファキシミンER、BID(或いは、1つの80mgリファキシミンERカプセルBIDとして、4つの20mgリファキシミンERカプセルBIDとして、又は2つの40mgリファキシミンERカプセルBIDとして提供することができる);及び
・80mgリファキシミンDER、BID(或いは、1つの80mgリファキシミンDERカプセルBIDとして、4つの20mgリファキシミンDERカプセルBIDとして、又は2つの40mgリファキシミンDERカプセルBIDとして提供することができる)。
本研究における使用のためのリファキシミンERカプセルは、近位小腸にリファキシミンを送達するように設計された経口投与のための制御された放出固体経口剤形として記載することができる。配合物は、硬質ゼラチンカプセル(ウシ及び/又はブタ)中に薬物及びポリマー積層ビーズを含有する。薬物製品(drug product)は、20mgの有効成分、リファキシミン、及び次の不活性成分、すなわち、スクロース、ゼラチン、ヒプロメロース、ポビドン、ポロキサマー407、フタル酸ジエチル、二酸化チタン及び酸化鉄を含有する。
本研究における使用のためのリファキシミンDERカプセルは、中央小腸へのリファキシミンの送達を標的とするよう設計された経口投与のための制御された放出固体経口剤形として記載することができる。配合物は、硬質ゼラチンカプセル(ウシ及び/又はブタ)中に薬物及び腸溶コーティングを有するポリマー積層ビーズを含有する。薬物製品は、20mgの有効成分、リファキシミン、及び次の不活性成分、すなわち、スクロース、ゼラチン、酢酸コハク酸ヒプロメロース、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、ポロキサマー407、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、ポリソルベート80、二酸化チタン及び酸化鉄を含有する。
対象母集団には、過去12カ月においてSCD及び少なくとも2回のVOCを伴う18～70歳の男性及び非妊娠、非-授乳中の女性が含まれる。
対象の参加は、21-日までのスクリーニング期間、4-週間の処置期間、及び2-週間のフォローアップを含めて、9週間までである。アウトカムを評価する。
本出願を通して引用されるすべての参照(文献参照、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む)の内容は、参照によりその全体を本明細書に明確に組み込む。
更なる実施形態
実施形態1.複数の第1の標的化放出リファキシミンビーズ及び複数の第2の標的化放出リファキシミンビーズを含む単位剤形における使用のためのリファキシミン送達組成物であって、第1の標的化放出リファキシミンビーズが、リファキシミン、HPMC、及びPVPを含む組合せで被覆された糖球体を含み;第2の標的化放出リファキシミンビーズが、リファキシミン及びHPMC-ASを含む組合せで被覆された糖球体を含み、ここで、第1及び第2の標的化放出リファキシミンビーズが、対象の消化管における異なる位置でリファキシミンを放出するように構成されている、リファキシミン送達組成物。
実施形態2.界面活性剤を更に含む、実施形態1に記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態3.非イオン性界面活性剤を更に含む、実施形態1又は2に記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態4.ポロキサマー407を更に含む、実施形態1から3のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態5.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤、並びに/又はパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を更に含む、実施形態1から4のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態6.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸アルキル及びフタレート(phthalate)、又はこれらの組合せから選択される、実施形態5に記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態7.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)、クエン酸トリメチル(TMC)、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルから選択される、実施形態5又は6に記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態8.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TEC及びフタル酸ジエチル、又はこれらの組合せから選択される、実施形態5から7のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態9.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤がTECである、実施形態5から8のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態10.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TECとフタル酸ジエチルの組合せである、実施形態5から8のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態11.腸溶コーティングを更に含む、実施形態1から10のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態12.第2の標的化放出ビーズのリファキシミン及びHPMC-ASを含む組合せで被覆された糖球体を取り囲んでいる腸溶コーティングを更に含む、実施形態1から11のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態13.腸溶コーティングが、メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、実施形態11又は12に記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態14.腸溶コーティングが、アニオン性メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、実施形態11から13のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態15.腸溶コーティングが、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含む、実施形態11から14のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態16.腸溶コーティングが、非粘着性添加剤を更に含む、実施形態11から15のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態17.第1の標的化放出ビーズの組合せのリファキシミンが、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質である、実施形態1から16のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態18.第2の標的化放出ビーズの組合せのリファキシミンが、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質である、実施形態1から16のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態19.第1の標的放出ビーズが、上部消化管中に放出をもたらすように構成されている、実施形態1から18のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態20.第1の標的放出ビーズが、小腸の最初の部分中に放出をもたらすように構成されている、実施形態1から19のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態21.第2の標的放出ビーズが、中部消化管中に放出をもたらすように構成されている、実施形態1から20のいずれか一つに記載のリファキシミン送達組成物。
実施形態22.リファキシミン、HPMC、及びPVPを含む組合せで被覆された糖球体を含む、標的化放出における使用のためのリファキシミン組成物。
実施形態23.HPMCが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する、実施形態22に記載のリファキシミン組成物。
実施形態24.HPMCが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約12重量%の量で存在する、実施形態22又は23に記載のリファキシミン組成物。
実施形態25.HPMCが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約10重量%の量で存在する、実施形態22から24のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態26.HPMCが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約9重量%の量で存在する、実施形態22から25のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態27.HPMCが、組成物の総重量に基づいて、約0.1重量%～約2.5重量%の量で存在する、実施形態22から26のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態28.HPMCが、組成物の総重量に基づいて、約0.3重量%～約2.3重量%の量で存在する、実施形態22から27のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態29.HPMCが、組成物の総重量に基づいて、約0.3重量%～約0.5重量%又は約1.8重量%～約2.0重量%の量で存在する、実施形態22から28のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態30.HPMCが、組成物の総重量に基づいて、約0.4重量%～約0.5重量%又は約1.9重量%～約2.0重量%の量で存在する、実施形態22から29のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態31.PVPが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約15重量%～約35重量%の量で存在する、実施形態22から30のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態32.PVPが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約15重量%～約30重量%の量で存在する、実施形態22から31のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態33.PVPが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約30重量%の量で存在する、実施形態22から32のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態34.PVPが、組成物の総重量に基づいて、約0.5重量%～約4.0重量%又は約3.0重量%～約8.0重量%の量で存在する、実施形態22から33のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態35.PVPが、組成物の総重量に基づいて、約0.5重量%～約2.0重量%又は約4.0重量%～約7.0重量%の量で存在する、実施形態22から34のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態36.PVPが、組成物の総重量に基づいて、約0.1重量%～約2.0重量%又は約5.0重量%～約6.0重量%の量で存在する、実施形態22から35のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態37.組合せが界面活性剤を更に含む、実施形態22から36のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態38.組合せが非イオン性界面活性剤を更に含む、実施形態22から37のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態39.組合せがポロキサマー407を更に含む、実施形態22から38のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態40.界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する、実施形態37から39のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態41.界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約7重量%～約9重量%の量で存在する、実施形態37から40のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態42.界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約8重量%～約9重量%の量で存在する、実施形態37から41のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態43.組合せが、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質のリファキシミンを含む、実施形態22から42のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態44.少なくとも1つの可塑剤、並びに/又はパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を更に含む、実施形態22から43のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態45.少なくとも1つの可塑剤が、フタル酸ジエチル及びフタル酸ジブチルから選択される、実施形態44に記載のリファキシミン組成物。
実施形態46.少なくとも1つの可塑剤が、フタル酸ジエチルである、実施形態44又は45に記載のリファキシミン組成物。
実施形態47.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約30重量%の量で存在する、実施形態22から46のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態48.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約10重量%の量で存在する、実施形態22から47のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態49.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約4重量%～約6重量%の量で存在する、実施形態22から48のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態50.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約15重量%～約25重量%の量で存在する、実施形態22から47のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態51.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約20重量%～約23重量%の量で存在する、実施形態22から47及び50のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態52.pH非依存性放出組成物である、実施形態22から51のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態53.上部消化管中に放出をもたらすためのものである、実施形態22から52のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態54.小腸の最初の部分中に放出をもたらすためのものである、実施形態22から53のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態55.リファキシミン及びHPMC-ASを含む組合せで被覆された糖球体を含む、標的化放出における使用のためのリファキシミン組成物。
実施形態56.HPMC-ASがグレードMである、実施形態55に記載のリファキシミン組成物。
実施形態57.HPMC-ASが、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約60重量%の量で存在する、実施形態55又は56に記載のリファキシミン組成物。
実施形態58.HPMC-ASが、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約25重量%～約50重量%の量で存在する、実施形態55から57のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態59.HPMC-ASが、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約30重量%～約47重量%の量で存在する、実施形態55から58のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態60.HPMC-ASが、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約30重量%～約45重量%の量で存在する、実施形態55から59のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態61.HPMC-ASが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約4重量%又は約8重量%～約11重量%の量で存在する、実施形態55から60のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態62.HPMC-ASが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約3重量%又は約8重量%～約10重量%の量で存在する、実施形態55から61のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態63.HPMC-ASが、組成物の総重量に基づいて、約2重量%～約3重量%又は約9重量%～約10重量%の量で存在する、実施形態55から62のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態64.組合せが界面活性剤を更に含む、実施形態55から63のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態65.組合せが非イオン性界面活性剤を更に含む、実施形態55から64のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態66.組合せがポロキサマー407を更に含む、実施形態55から65のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態67.界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する、実施形態55から66のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態68.界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約7重量%～約9重量%の量で存在する、実施形態55から67のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態69.界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約8重量%～約9重量%の量で存在する、実施形態55から68のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態70.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤、並びに/又はパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を更に含む、実施形態52から69のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態71.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸アルキル及びフタレート、又はこれらの組合せから選択される、実施形態70に記載のリファキシミン組成物。
実施形態72.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)、クエン酸トリメチル(TMC)、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルから選択される、実施形態70又は71に記載のリファキシミン組成物。
実施形態73.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TEC、フタル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、又はこれらの組合せから選択される、実施形態70から72のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態74.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TEC及びフタル酸ジエチル、又はこれらの組合せから選択される、実施形態70から73のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態75.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤がTECである、実施形態70から74のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態76.少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TECとフタル酸ジエチルの組合せである、実施形態70から74のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態77.腸溶コーティングを更に含む、実施形態55から76のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態78.前記組合せ及び糖球体の周りの腸溶コーティングを更に含む、実施形態55から77のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態79.腸溶コーティングが、メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、実施形態77又は78に記載のリファキシミン組成物。
実施形態80.腸溶コーティングが、アニオン性メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、実施形態77から79のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態81.腸溶コーティングが、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含む、実施形態77から80のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態82.腸溶コーティングが、非粘着性添加剤を更に含む、実施形態77から81のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態83.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約30重量%の量で存在する、実施形態55から82のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態84.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約10重量%の量で存在する、実施形態55から83のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態85.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約4重量%～約6重量%の量で存在する、実施形態55から84のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態86.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約15重量%～約25重量%の量で存在する、実施形態55から83のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態87.リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約20重量%～約23重量%の量で存在する、実施形態55から83及び86のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態88.pH依存性放出組成物である、実施形態55から87のいずれか一つに記載のリファキシミン組成物。
実施形態89.中部消化管中に放出をもたらすためのものである、実施形態55から88のいずれか一つに記載のリファキシミン標的化放出組成物。
実施形態90.1つ以上の障害の処置をそれを必要とする対象において実施する方法であって、治療有効量の組成物を、前記対象に投与するステップを含む、前記方法における使用のための、本明細書に記載の組成物、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態91.1つ以上の障害が、過敏腸症候群(IBS)、下痢症、微生物関連下痢症、感染性下痢症、クロストリジウム・ディフィシル感染症及び症状、旅行者下痢症、小腸内細菌異常増殖(SIBO)、クローン病、鎌状赤血球症、憩室性疾患、膵炎、膵機能不全、腸炎、大腸炎、抗生物質関連大腸炎、肝性脳症、胃性消化不良、肝硬変、多発性肝嚢胞症、嚢炎、腹膜炎、短腸症候群、炎症性腸疾患、酒さ、及びH.ピロリ感染症から選択される、実施形態90に記載の組成物。
実施形態92.1つ以上の障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症、及び急性骨髄性白血病から選択される、実施形態90に記載の組成物。
実施形態93.1つ以上の障害が、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症、慢性膵炎、潰瘍性大腸炎、抗生物質関連大腸炎、顕微鏡的大腸炎、及びアルコール性肝硬変から選択される、実施形態90に記載の組成物。
実施形態94.1つ以上の障害が、アテローム動脈硬化性心血管疾患である、実施形態90に記載の組成物。
実施形態95.1つ以上の障害が、鎌状赤血球症である、実施形態90に記載の組成物。
実施形態96.鎌状赤血球症(SCD)の処置を、それを必要とする患者において実施する方法であって、ある組成物量を前記患者に投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書に記載の組成物、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態97.循環加齢性好中球(CANs)のレベル上昇の低減を、それを必要とする患者にいて実施する方法であって、ある組成物量を、前記患者に投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書に記載の組成物、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態98.血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置を、それを必要とする患者において実施する方法であって、ある組成物量を、前記患者に投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書に記載の組成物、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態99.付加的なSCD治療剤を患者に投与することを更に含む、実施形態96から98のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態100.付加的なSCD治療剤が、ヒドロキシ尿素、L-グルタミン、ヒドロキシカルバミド、エリスロポエチン刺激剤、オピオイド鎮痛薬、又はこれらの組合せを含む、実施形態99に記載の使用のための組成物。
実施形態101.オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、トラマドール、オキシコドン、タペンタドール、フェンタニル、又はこれらの組合せを含む、実施形態100に記載の使用のための組成物。
実施形態102.血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法が、患者のVOCsの1つ以上の症状を軽減することを含む、実施形態98から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態103.血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法が、患者のVOCsの発生を低減するか又は防止することを含む、実施形態98から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態104.血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法が、患者のVOCsの持続時間又は重症度を低減することを含む、実施形態98から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態105.血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法が、VOCs中の患者のオピオイドの利用を仲介するか又はそうでない場合はその利用を低減することを含む、実施形態98から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態106.本明細書に記載の組成物の量、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物の量を、前記患者に投与するステップが、組成物用量を、1日1回、1日2回、1日3回、又は1日4回患者に投与することを含む、実施形態96から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態107.本明細書に記載の組成物の量、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物の量を、前記患者に投与するステップが、組成物用量を、1日2回患者に投与することを含む、実施形態96から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態108.本明細書に記載の組成物の量、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物の量を、前記患者に投与するステップが、組成物用量を、1日2回患者に投与することを含み、用量が約20、40、60、又は80mgのリファキシミンを含む、実施形態96から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態109.本明細書に記載の組成物の量、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物の量を、前記患者に投与するステップが、ERビーズ配合物中で提供される約20、40、60、又は80mgのリファキシミンを投与することを含む、実施形態96から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態110.本明細書に記載の組成物の量、特に請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物の量を、前記患者に投与するステップが、DERビーズ配合物中で提供される約20、40、60、又は80mgのリファキシミンを投与することを含む、実施形態96から101のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
実施形態111.本明細書で定義した少なくとも1つのpH非依存性若しくはpH依存性のポリマー、又はその両方を用いて積層された難溶性の治療化合物を含む組合せで被包された糖球体を含む、上部、中部、又は下部の消化管への標的化放出における使用のための組成物、特に本明細書に記載の組成物、好ましくは請求項1から148のいずれか一項又は実施形態1から89のいずれか一つに記載の組成物。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
リファキシミンで被覆されたノンパレルビーズ基剤及び少なくとも1つのポリマーを含むリファキシミンビーズ組成物。
項２
ノンパレルビーズ基剤が糖球体又はセルロースビーズである、項1に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３
ノンパレルビーズ基剤が糖球体である、項1又は2に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４
少なくとも1つのポリマーが、第1のpH非依存性ポリマー、第2のpH非依存性ポリマー、及びpH依存性ポリマーから選択される、項1から3のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５
少なくとも1つのポリマーが、第1のpH非依存性ポリマー及び第2のpH非依存性ポリマーから選択される、項1から4のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項６
第1のpH非依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する、項4又は5に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項７
第1のpH非依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約12重量%の量で存在する、項4から6のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項８
第1のpH非依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約10重量%の量で存在する、項4から7のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項９
第1のpH非依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約9重量%の量で存在する、項4から8のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１０
第1のpH非依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約0.1重量%～約2.5重量%の量で存在する、項4から9のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１１
第1のpH非依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約0.3重量%～約2.3重量%の量で存在する、項4から10のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１２
第1のpH非依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約0.3重量%～約0.5重量%又は約1.8重量%～約2.0重量%の量で存在する、項4から11のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１３
第1のpH非依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約0.4重量%～約0.5重量%又は約1.9重量%～約2.0重量%の量で存在する、項4から12のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１４
第2のpH非依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約15重量%～約35重量%の量で存在する、項4から13のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１５
第2のpH非依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約15重量%～約30重量%の量で存在する、項4から14のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１６
第2のpH非依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約30重量%の量で存在する、項4から15のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１７
第2のpH非依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約0.5重量%～約4.0重量%又は約3.0重量%～約8.0重量%の量で存在する、項4から16のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１８
第2のpH非依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約0.5重量%～約2.0重量%又は約4.0重量%～約7.0重量%の量で存在する、項4から17のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項１９
第2のpH非依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約0.1重量%～約2.0重量%又は約5.0重量%～約6.0重量%の量で存在する、項4から18のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２０
第1及び第2のpH非依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸(PAA)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及びジビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー(DIVEMA)から選択される、項4から19のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２１
第1のpH非依存性ポリマーがHPMCである、項4から13及び20のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２２
第2のpH非依存性ポリマーがPVPである、項4、5、及び15から20のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２３
少なくとも1つのポリマーがpH依存性ポリマーである、項1から4のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２４
pH依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約60重量%の量で存在する、項4又は23に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２５
pH依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約50重量%の量で存在する、項4、23、及び24のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２６
pH依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約25重量%～約45重量%又は約43重量%～約47重量%の量で存在する、項4及び23から25のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２７
pH依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約30重量%～約35重量%又は約44重量%～約45重量%の量で存在する、項4及び23から26のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２８
pH依存性ポリマーが、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約1重量%～約12重量%の量で存在する、項4及び23から27のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項２９
pH依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約4重量%又は約8重量%～約11重量%の量で存在する、項4及び23から28のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３０
pH依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約3重量%又は約8重量%～約10重量%の量で存在する、項4及び23から29のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３１
pH依存性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて、約2重量%～約3重量%又は約9重量%～約10重量%の量で存在する、項4及び23から30のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３２
pH依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート(HPMC-P)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、及びセルロースアセテートトリメリテート(CAT)から選択される、項4及び23から31のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３３
少なくとも1つのpH依存性ポリマーがHPMC-ASである、項4及び23から32のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３４
少なくとも1つのpH依存性ポリマーが、HPMC-ASグレードMである、項4及び23から33のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３５
界面活性剤を更に含む、項1から34のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３６
非イオン性界面活性剤を更に含む、項1から35のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３７
ポロキサマー407を更に含む、項1から36のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３８
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する、項35から37のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項３９
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約7重量%～約9重量%の量で存在する、項35から38のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４０
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約8重量%～約9重量%の量で存在する、項35から39のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４１
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤、並びに/又はパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を更に含む、項1から40のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４２
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸アルキル及びフタレート、又はこれらの組合せから選択される、項41に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４３
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)、クエン酸トリメチル(TMC)、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルから選択される、項41又は42に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４４
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TEC、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジブチル、又はこれらの組合せから選択される、項41から43のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４５
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TEC及びフタル酸ジエチル、又はこれらの組合せから選択される、項41から43のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４６
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤がTECである、項41から45のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４７
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TECとフタル酸ジエチルの組合せである、項41から45のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４８
腸溶コーティングを更に含む、項1から47のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項４９
腸溶コーティングが、リファキシミンで被覆されたノンパレルビーズ基剤及び少なくとも1つのポリマーを取り囲んでいる、項48に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５０
腸溶コーティングが、メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、項48又は49に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５１
腸溶コーティングが、アニオン性メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、項48から50のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５２
腸溶コーティングが、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含む、項48から51のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５３
腸溶コーティングが、非粘着性添加剤を更に含む、項48から52のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５４
リファキシミンが、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質である、項1から53のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５５
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約30重量%の量で存在する、項1から54のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５６
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約10重量%の量で存在する、項1から55のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５７
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約4重量%～約6重量%の量で存在する、項1から56のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５８
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約15重量%～約25重量%の量で存在する、項1から55のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項５９
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約20重量%～約23重量%の量で存在する、項1から55及び58のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項６０
複数の第1の標的化放出リファキシミンビーズ及び複数の第2の標的化放出リファキシミンビーズを含む単位剤形のリファキシミン送達組成物であって、
第1の標的化放出リファキシミンビーズが、リファキシミン、HPMC、及びPVPを含む組合せで被覆された糖球体を含み;
第2の標的化放出リファキシミンビーズが、リファキシミン及びHPMC-ASを含む組合せで被覆された糖球体を含み、
ここで、第1及び第2の標的化放出リファキシミンビーズが、対象の消化管における異なる位置でリファキシミンを放出するように構成されている、リファキシミン送達組成物。
項６１
界面活性剤を更に含む、項60に記載のリファキシミン送達組成物。
項６２
非イオン性界面活性剤を更に含む、項60又は61に記載のリファキシミン送達組成物。
項６３
ポロキサマー407を更に含む、項60から62のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項６４
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤、並びに/又はパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を更に含む、項60から63のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項６５
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸アルキル及びフタレート、又はこれらの組合せから選択される、項64に記載のリファキシミン送達組成物。
項６６
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)、クエン酸トリメチル(TMC)、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルから選択される、項64又は65に記載のリファキシミン送達組成物。
項６７
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TEC及びフタル酸ジエチル、又はこれらの組合せから選択される、項64から66のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項６８
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤がTECである、項64から67のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項６９
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TECとフタル酸ジエチルの組合せである、項64から67のいずれか一項に記載のリファキシミンビーズ組成物。
項７０
腸溶コーティングを更に含む、項60から69のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項７１
第2の標的化放出ビーズのリファキシミン及びHPMC-ASを含む組合せで被覆された糖球体を取り囲んでいる腸溶コーティングを更に含む、項60から70のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項７２
腸溶コーティングが、メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、項70又は71に記載のリファキシミン送達組成物。
項７３
腸溶コーティングが、アニオン性メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、項70から72のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項７４
腸溶コーティングが、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含む、項70から73のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項７５
腸溶コーティングが、非粘着性添加剤を更に含む、項70から74のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項７６
第1の標的化放出ビーズの組合せのリファキシミンが、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質である、項60から75のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項７７
第2の標的化放出ビーズの組合せのリファキシミンが、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質である、項60から75のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項７８
第1の標的放出ビーズが、上部消化管中に放出をもたらすように構成されている、項60から77のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項７９
第1の標的放出ビーズが、小腸の最初の部分中に放出をもたらすように構成されている、項60から78のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項８０
第2の標的放出ビーズが、中部消化管中に放出をもたらすように構成されている、項60から79のいずれか一項に記載のリファキシミン送達組成物。
項８１
リファキシミン、HPMC、及びPVPを含む組合せで被覆された糖球体を含むリファキシミン標的化放出組成物。
項８２
HPMCが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する、項81に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項８３
HPMCが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約12重量%の量で存在する、項81又は82に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項８４
HPMCが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約10重量%の量で存在する、項81から83のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項８５
HPMCが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約6重量%～約9重量%の量で存在する、項81から84のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項８６
HPMCが、組成物の総重量に基づいて、約0.1重量%～約2.5重量%の量で存在する、項81から85のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項８７
HPMCが、組成物の総重量に基づいて、約0.3重量%～約2.3重量%の量で存在する、項81から86のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項８８
HPMCが、組成物の総重量に基づいて、約0.3重量%～約0.5重量%又は約1.8重量%～約2.0重量%の量で存在する、項81から87のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項８９
HPMCが、組成物の総重量に基づいて、約0.4重量%～約0.5重量%又は約1.9重量%～約2.0重量%の量で存在する、項81から88のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９０
PVPが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約15重量%～約35重量%の量で存在する、項81から89のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９１
PVPが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約15重量%～約30重量%の量で存在する、項81から90のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９２
PVPが、組合せ中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約30重量%の量で存在する、項81から91のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９３
PVPが、組成物の総重量に基づいて、約0.5重量%～約4.0重量%又は約3.0重量%～約8.0重量%の量で存在する、項81から92のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９４
PVPが、組成物の総重量に基づいて、約0.5重量%～約2.0重量%又は約4.0重量%～約7.0重量%の量で存在する、項81から93のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９５
PVPが、組成物の総重量に基づいて、約0.1重量%～約2.0重量%又は約5.0重量%～約6.0重量%の量で存在する、項81から94のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９６
組合せが界面活性剤を更に含む、項81から95のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９７
組合せが非イオン性界面活性剤を更に含む、項81から96のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９８
組合せがポロキサマー407を更に含む、項81から97のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項９９
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する、項96から98のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１００
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約7重量%～約9重量%の量で存在する、項96から99のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０１
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約8重量%～約9重量%の量で存在する、項96から100のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０２
組合せが、結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質のリファキシミンを含む、項81から101のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０３
少なくとも1つの可塑剤、並びに/又はパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を更に含む、項81から102のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０４
少なくとも1つの可塑剤が、フタル酸ジエチル及びフタル酸ジブチルから選択される、項103に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０５
少なくとも1つの可塑剤が、フタル酸ジエチルである、項103又は104に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０６
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約30重量%の量で存在する、項81から105のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０７
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約10重量%の量で存在する、項81から106のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０８
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約4重量%～約6重量%の量で存在する、項81から107のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１０９
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約15重量%～約25重量%の量で存在する、項81から106のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１０
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約20重量%～約23重量%の量で存在する、項81から106及び109のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１１
pH非依存性放出組成物である、項81から110のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１２
上部消化管中に放出をもたらすためのものである、項81から111のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１３
小腸の最初の部分中に放出をもたらすためのものである、項81から112のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１４
リファキシミン及びHPMC-ASを含む組合せで被覆された糖球体を含むリファキシミン標的化放出組成物。
項１１５
HPMC-ASがグレードMである、項114に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１６
HPMC-ASが、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約20重量%～約60重量%の量で存在する、項114又は115に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１７
HPMC-ASが、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約25重量%～約50重量%の量で存在する、項114から116のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１８
HPMC-ASが、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約30重量%～約47重量%の量で存在する、項114から117のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１１９
HPMC-ASが、混合物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約30重量%～約45重量%の量で存在する、項114から118のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２０
HPMC-ASが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約4重量%又は約8重量%～約11重量%の量で存在する、項114から119のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２１
HPMC-ASが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約3重量%又は約8重量%～約10重量%の量で存在する、項114から120のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２２
HPMC-ASが、組成物の総重量に基づいて、約2重量%～約3重量%又は約9重量%～約10重量%の量で存在する、項114から121のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２３
組合せが界面活性剤を更に含む、項114から122のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２４
組合せが非イオン性界面活性剤を更に含む、項114から123のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２５
組合せがポロキサマー407を更に含む、項114から124のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２６
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%の量で存在する、項114から125のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２７
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約7重量%～約9重量%の量で存在する、項114から126のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２８
界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約8重量%～約9重量%の量で存在する、項114から127のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１２９
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤、並びに/又はパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を更に含む、項111から128のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３０
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸アルキル及びフタレート、又はこれらの組合せから選択される、項129に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３１
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、クエン酸トリエチル(TEC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリブチル(TBC)、クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)、クエン酸トリオクチル(TOC)、クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)、クエン酸トリヘキシル(THC)、クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)、クエン酸ブチリルトリヘキシル(BTHC、クエン酸o-ブチリルトリヘキシル)、クエン酸トリメチル(TMC)、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルから選択される、項129又は130に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３２
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TEC、フタル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、又はこれらの組合せから選択される、項129から131のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３３
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TEC及びフタル酸ジエチル、又はこれらの組合せから選択される、項129から132のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３４
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤がTECである、項129から133のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３５
少なくとも1つの薬学的に許容される可塑剤が、TECとフタル酸ジエチルの組合せである、項129から133のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３６
腸溶コーティングを更に含む、項114から135のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３７
前記組合せ及び糖球体の周りの腸溶コーティングを更に含む、項114から136のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３８
腸溶コーティングが、メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、項136又は137に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１３９
腸溶コーティングが、アニオン性メタクリル酸-アクリレートコポリマーを含む、項136から138のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４０
腸溶コーティングが、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含む、項136から139のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４１
腸溶コーティングが、非粘着性添加剤を更に含む、項136から140のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４２
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約30重量%の量で存在する、項114から141のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４３
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約10重量%の量で存在する、項114から142のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４４
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約4重量%～約6重量%の量で存在する、項114から143のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４５
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約15重量%～約25重量%の量で存在する、項114から142のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４６
リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約20重量%～約23重量%の量で存在する、項114から142及び145のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４７
pH依存性放出組成物である、項114から146のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４８
中部消化管中に放出をもたらすためのものである、項114から147のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
項１４９
1つ以上の障害の処置をそれを必要とする対象において実施する方法であって、治療有効量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記対象に投与するステップを含む、方法。
項１５０
1つ以上の障害が、過敏腸症候群(IBS)、下痢症、微生物関連下痢症、感染性下痢症、クロストリジウム・ディフィシル感染症及び症状、旅行者下痢症、小腸内細菌異常増殖(SIBO)、クローン病、鎌状赤血球症、憩室性疾患、膵炎、膵機能不全、腸炎、大腸炎、抗生物質関連大腸炎、肝性脳症、胃性消化不良、肝硬変、多発性肝嚢胞症、嚢炎、腹膜炎、短腸症候群、炎症性腸疾患、酒さ、及びH.ピロリ感染症から選択される、項149に記載の方法。
項１５１
1つ以上の障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症、及び急性骨髄性白血病から選択される、項149に記載の方法。
項１５２
1つ以上の障害が、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症、慢性膵炎、潰瘍性大腸炎、抗生物質関連大腸炎、顕微鏡的大腸炎、及びアルコール性肝硬変から選択される、項149に記載の方法。
項１５３
1つ以上の障害が、アテローム動脈硬化性心血管疾患である、項149に記載の方法。
項１５４
1つ以上の障害が、鎌状赤血球症である、項149に記載の方法。
項１５６
鎌状赤血球症(SCD)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法であって、ある量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
項１５７
循環加齢性好中球(CANs)のレベル上昇の低減を、それを必要とする患者において実施する方法であって、ある量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
項１５８
血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法であって、ある量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
項１５９
付加的なSCD治療剤を患者に投与することを更に含む、項156から158のいずれか一項に記載の方法。
項１６０
付加的なSCD治療剤が、ヒドロキシ尿素、L-グルタミン、ヒドロキシカルバミド、エリスロポエチン刺激剤、オピオイド鎮痛薬、又はこれらの組合せを含む、項159に記載の方法。
項１６１
オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、トラマドール、オキシコドン、タペンタドール、フェンタニル、又はこれらの組合せを含む、項160に記載の方法。
項１６２
血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必・BR>Vとする患者において実施する方法が、患者のVOCSの1つ以上の症状を軽減することを含む、項158から161のいずれか一項に記載の方法。
項１６３
血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法が、患者のVOCsの発生を低減するか又は防止することを含む、項158から161のいずれか一項に記載の方法。
項１６４
血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法が、患者のVOCsの持続時間又は重症度を低減することを含む、項158から161のいずれか一項に記載の方法。
項１６５
血管閉塞性クリーゼ(VOCs)の処置をそれを必要とする患者において実施する方法が、VOCs中の患者のオピオイドの利用を仲介するか又はそうでない場合はその利用を低減することを含む、項158から161のいずれか一項に記載の方法。
項１６６
ある量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップが、組成物用量を、1日1回、1日2回、1日3回、又は1日4回患者に投与することを含む、項156から161のいずれか一項に記載の方法。
項１６７
ある量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップが、組成物用量を、1日2回患者に投与することを含む、項156から161のいずれか一項に記載の方法。
項１６８
ある量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップが、組成物用量を、1日2回患者に投与することを含み、用量が約20、40、60、又は80mgのリファキシミンを含む、項156から161のいずれか一項に記載の方法。
項１６９
ある量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップが、ERビーズ配合物中で提供される約20、40、60、又は80mgのリファキシミンを投与することを含む、項156から161のいずれか一項に記載の方法。
項１７０
ある量の項1から148のいずれか一項に記載の組成物を、前記患者に投与するステップが、DERビーズ配合物中で提供される約20、40、60、又は80mgのリファキシミンを投与することを含む、項156から161のいずれか一項に記載の方法。
項１７１
上で定義した少なくとも1つのpH非依存性若しくはpH依存性のポリマー、又はその両方を用いて積層された難溶性の治療化合物を含む組合せで被包された糖球体を含む、上部、中部、又は下部の消化管への標的化放出のための組成物。

Claims (12)

  1. リファキシミン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びポリビニルピロリドン(PVP)を含むコーティングで被覆された糖球体を含むリファキシミン標的化放出組成物であって、
    HPMCが、
    組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%、約6重量%～約12重量%、約6重量%～約10重量%、若しくは約6重量%～約9重量%、又は
    組成物の総重量に基づいて、約0.1重量%～約2.5重量%、約0.3重量%～約2.3重量%、約0.3重量%～約0.5重量%、約0.4重量%～約0.5重量%、約1.8重量%～約2.0重量%、若しくは約1.9重量%～約2.0重量%
    の量で存在し、且つ
    PVPが、
    組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約15重量%～約35重量%、約15重量%～約30重量%、若しくは約20重量%～約30重量%、又は
    組成物の総重量に基づいて、約0.5重量%～約4.0重量%、約0.5重量%～約2.0重量、若しくは約0.1重量%～約2.0重量%、又は
    組成物の総重量に基づいて、約3.0重量%～約8.0重量%、約4.0重量%～約7.0重量%、若しくは約5.0重量%～約6.0重量%
    の量で存在する、リファキシミン標的化放出組成物。
  2. 界面活性剤を更に含む、請求項1に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  3. 非イオン性界面活性剤を更に含む、請求項1又は2に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  4. ポロキサマー407を更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  5. 界面活性剤が、組成物中のリファキシミンの総重量に基づいて、約5重量%～約15重量%、約7重量%～約9重量%、又は約8重量%～約9重量%の量で存在する、請求項2から4のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  6. 結晶性、非結晶性、及び/又は非晶質のリファキシミンを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  7. 少なくとも1つの可塑剤、並びに/又はパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンE(例えば、ビタミンE TPGS)、及び3,4-ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を更に含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  8. 少なくとも1つの可塑剤が、フタル酸ジエチル及びフタル酸ジブチルから選択され、好ましくは少なくとも1つの可塑剤が、フタル酸ジエチルである、請求項7に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  9. リファキシミンが、組成物の総重量に基づいて、約1重量%～約30重量%、約1重量%～約10重量%、約4重量%～約6重量%、約15重量%～約25重量%、又は約20重量%～約23重量%の量で存在する、請求項1から8のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  10. pH非依存性放出組成物である、請求項1から9のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  11. 上部消化管中に放出をもたらすためのものである、請求項1から10のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
  12. 小腸の最初の部分中に放出をもたらすためのものである、請求項1から11のいずれか一項に記載のリファキシミン標的化放出組成物。
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