JP7784708B2 - 炎症性疾患を処置するためのアミノ酸誘導体 - Google Patents

炎症性疾患を処置するためのアミノ酸誘導体

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Description

本開示は、炎症性刺激によって誘導される核内因子カッパＢ（ＮＦ－ｋＢ）活性化を阻害するある特定のアミノ酸誘導体を提供する。したがって、本開示の化合物は、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息および炎症性腸疾患などの炎症性障害の処置に有用である。このような化合物を含有する医薬組成物およびこれを調製するプロセスも提供される。
炎症は、感染または傷害に対する重要な宿主応答である。しかしながら、持続的なまたは不適切な炎症をもたらすこの応答の調節不全は、広範囲の病理学的過程をもたらす。炎症性障害には、病気および死の主因である自己免疫疾患、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患および敗血症が含まれる。低悪性度慢性炎症が、糖尿病、癌、心血管疾患および神経変性障害を含む多くの疾患の根底にあることも明らかになりつつある。したがって、炎症を抑制するための新たな薬物を特定することは、非常に興味深い領域である。
ＮＦ－ｋＢは、炎症および疼痛に関与する遺伝子の発現を調節する遍在的に発現される転写因子である。ＮＦ－ｋＢの活性化は、炎症誘発性遺伝子の転写を誘導するその能力を通して炎症において中心的な役割を果たす（Ｔａｋら ＮＦ－ｋＢ：ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖ ２００１；１０７：７－１１；およびＬｉｕら ＮＦ－κＢ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｈｅｒ．２０１７；２．ｐｉｉ：１７０２３参照）。ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－８などの炎症誘発性サイトカインの合成は、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、接着分子（ＩＣＡＭ－１、Ｅ－セレクチンおよびＶＣＡＭ－１）、ケモカイン（ＭＣＰ－１、ＫＣ、ＭＩＰ－１）およびメタロプロテイナーゼの発現と同様に、ＮＦ－ｋＢによって媒介される。相互的に、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１βなどのサイトカインまたはＣＯＸ－２によって産生されるプロスタグランジンは、炎症性カスケードを生成するＮＦ－ｋＢ活性化を誘引する。
ＮＦ－ｋＢは、関節リウマチ、骨関節炎、粥状動脈硬化、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、脳卒中、急性腎障害、糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎等を含む多様な疾患の炎症部位で活性化される（Ｐａｉら Ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｒ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ－Ｎｆ－ｋａｐｐａｂ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ２００８；３１：２４５－２５１；Ｚｈａｎｇら ＮＦｋＢ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｓｃｉ ２０１５；５：６３；Ｒｏｍａｎ－Ｂｌａｓら ＮＦ－ｋＢ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ＯｓｔｅｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２００６；１４：８３９－８４８）
コルチコステロイドは、炎症症状を処置するために開発され、特にコルチコステロイドが長期間使用される場合、軽度または重篤であり得る多くの副作用を有する。例えば、コルチコステロイドは、体重増加、浮腫、高血圧、緑内障、低カリウム血症、白内障、精神障害、骨粗鬆症および免疫系の弱化を引き起こし得る。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）アイソザイムの阻害を介して作用する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が広く処方されているが、ＮＳＡＩＤの慢性使用は、心血管イベント（高血圧、心筋梗塞、脳卒中および心不全）、致命的であり得る胃腸副作用（びまん性胃炎および胃と十二指腸の両方の孤立性潰瘍）、腎臓副作用（間質性腎炎）ならびに肝有害反応（高トランスアミナーゼ血症、肝炎）を含む一般的な副作用に関連している。炎症性サイトカインを標的とする生物製剤が開発されている。生物製剤は炎症性疾患の病態および進行を改善することが示されているが、それらの使用は、重度の有害反応および感染に対する宿主防御を無効にするという事実のために制限されている（Ｒｉｄｅｒら Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅｓ，ａｎｄ Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１６；２０１６：９２５９６４６）。
したがって、慢性使用のための副作用がより少ない他の抗炎症薬を開発する必要がある。本発明は、この必要性および関連する必要性を満たす。
Ｔａｋら ＮＦ－ｋＢ：ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖ ２００１；１０７：７－１１ Ｌｉｕら ＮＦ－κＢ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｈｅｒ．２０１７；２．ｐｉｉ：１７０２３ Ｐａｉら Ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｒ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ－Ｎｆ－ｋａｐｐａｂ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ２００８；３１：２４５－２５１ Ｚｈａｎｇら ＮＦｋＢ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｓｃｉ ２０１５；５：６３ Ｒｏｍａｎ－Ｂｌａｓら ＮＦ－ｋＢ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ＯｓｔｅｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２００６；１４：８３９－８４８ Ｒｉｄｅｒら Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅｓ，ａｎｄ Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１６；２０１６：９２５９６４６
概要
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
破線は必要に応じた結合であり；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立に選択されるＲａ、Ｒｂおよび／またはＲｃで必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、アリールまたはヘテロアリールは、単独で、アラルキルまたはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、アリールまたはヘテロアリールは、単独で、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびスルホニルアミノから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されている；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアミノ環を形成する）または
その薬学的に許容され得る塩が提供される。
第２の態様では、本開示は、化合物式（Ｉ）（もしくは本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）またはその薬学的に許容され得る塩と；薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
第３の態様では、本開示は、ＮＦ－ｋＢ活性化を阻害することによって処置可能な疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物（もしくは本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物中の治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、疾患が、自己免疫疾患、疼痛、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患および敗血症を含む炎症性疾患である。別の実施形態では、疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、粥状動脈硬化、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、脳卒中、急性腎障害、糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、結核、クローン病、大腸炎、パジェット病、膵炎、歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、炎症性肺疾患およびループス腎炎である。
第４の態様では、本開示は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物（もしくは本明細書に記載されるそのいずれかの実施形態）またはその薬学的に許容され得る塩に関する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（および本明細書中に記載されるそのいずれかの実施形態）またはその薬学的に許容され得る塩が、自己免疫疾患、疼痛、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患および敗血症を含む炎症性疾患の処置に有用である。別の実施形態では、疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、粥状動脈硬化、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、脳卒中、急性腎障害、糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、結核、クローン病、大腸炎、パジェット病、膵炎、歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、炎症性肺疾患およびループス腎炎である。
第５の態様では、ＮＦ－ｋＢ活性化が疾患の病態および／または症状に寄与する患者の疾患を処置するのに使用するための、化合物式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩（および本明細書に開示されるそのいずれかの実施形態）が提供される。一実施形態では、疾患が、自己免疫疾患、疼痛、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患および敗血症を含む炎症性疾患である。別の実施形態では、疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、粥状動脈硬化、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、脳卒中、急性腎障害、糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、結核、クローン病、大腸炎、パジェット病、膵炎、歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、炎症性肺疾患およびループス腎炎である。
第６の態様では、式（ＩＩ）の中間体：
（式中、破線、ｎ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の式（Ｉ）（本明細書に開示されるその実施形態を含む）について定義される通りである）
が提供される。一態様では、中間体が、構造（ＩＩＢ）：
（式中、ｎ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）（本明細書に開示されるその実施形態を含む）について定義される通りである）
を有する。別の態様では、中間体が、構造（ＩＩＢ’）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）（本明細書に開示されるその実施形態を含む）について定義される通りであり、ピリジルは、Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃで必要に応じて置換されている）
を有する。
第７の態様では、式（ＩＢ）の化合物：

（式中、ｎ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義される通りであり、Ｒ４は水素またはアルキルであり、Ｒ５は－ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は上に定義される通りである）である）
を製造するプロセスであって、
式（ＩＩＢ）の化合物：

（式中、破線、ｎ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義される通りである）
を、
（ｉ）アシル化反応条件下で、式Ｒ６ＣＯＬＧ（式中、Ｒ６は上記の式（Ｉ）で定義される通りであり、ＬＧは脱離基である）の化合物と反応させるステップ；または
（ｉｉ）アミノ酸カップリング反応条件下で、式Ｒ６ＣＯＯＨの化合物と反応させるステップ；
（ｉｉｉ）必要に応じて、ステップ（ｉ）またはステップ（ｉｉ）から得られた式（ＩＢ）の化合物を酸付加塩に変換するステップ；または
（ｉｖ）必要に応じて、ステップ（ｉ）またはステップ（ｉｉ）から得られた式（ＩＢ）の化合物を遊離塩基に変換するステップ
を含むプロセスが提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、
ｎは、０、１または２であり；
破線は必要に応じた結合であり；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立に選択されるＲ ａ 、Ｒ ｂ および／またはＲ ｃ で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ １ は、水素またはアルキルであり；
Ｒ ２ は、水素またはアルキルであり；
Ｒ ３ は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、アリールまたはヘテロアリールは、単独で、アラルキルまたはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立に選択されるＲ ｄ 、Ｒ ｅ および／またはＲ ｆ で必要に応じて置換されており；
Ｒ ４ は、水素またはアルキルであり；
Ｒ ５ は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ であり、Ｒ ６ は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、アリールまたはヘテロアリールは、単独で、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびスルホニルアミノから独立に選択されるＲ ｇ 、Ｒ ｈ および／またはＲ ｉ で必要に応じて置換されている；あるいは
Ｒ ４ およびＲ ５ は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアミノ環を形成する、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
前記化合物が構造（ＩＡ）：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が構造（ＩＢ）：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｎが、１、２または３である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ｎが１である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ｎが０または２である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
ｎが０である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
ｎが２である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ４ が水素またはアルキルであり、Ｒ ５ が－Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ であり、Ｒ ６ が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、アリールまたはヘテロアリールが、単独で、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびスルホニルアミノから独立に選択されるＲ ｇ 、Ｒ ｈ および／またはＲ ｉ で必要に応じて置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ５ が、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ および／またはＲ ｉ で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ５ が、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ および／またはＲ ｉ で必要に応じて置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ５ が、Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ および／またはＲ ｉ で必要に応じて置換されたフェニルである、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ｇ がアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、Ｒ ｈ およびＲ ｉ が、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノまたはスルホニルアミノから独立に選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ｇ 、Ｒ ｈ およびＲ ｉ が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アセチルアミノ、ブタノイルアミノおよびペンタノイルアミノから独立に選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ４ およびＲ ５ が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアミノ環を形成する、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ １ およびＲ ２ が独立に、水素またはメチル、好ましくは水素である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ １ とＲ ２ の両方がアルキルである場合、これらが同じ環炭素に結合していない、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリルまたはインドリルであり、各環が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立に選択されるＲ ａ 、Ｒ ｂ およびＲ ｃ で必要に応じて置換されている、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ およびＲ ｃ が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから独立に選択される、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｈｅｔがピリジン－３－イルである、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ３ が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、アリールまたはヘテロアリールが、単独でまたはアラルキルおよびヘテロアラルキル中で、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立に選択されるＲ ｄ 、Ｒ ｅ および／またはＲ ｆ で必要に応じて置換されている、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ３ が水素またはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－、ｓｅｃ、イソ、ｔｅｒｔ－ブチルである、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ３ がＲ ｄ 、Ｒ ｅ および／またはＲ ｆ で必要に応じて置換されたアラルキルであり、好ましくはＲ ３ がベンジルまたはフェネチル、より好ましくはＲ ｄ 、Ｒ ｅ および／またはＲ ｆ で必要に応じて置換されたベンジルであり、さらにより好ましくはＲ ３ がベンジルである、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ３ がＲ ｄ 、Ｒ ｅ および／またはＲ ｆ で必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルであり、好ましくはＲ ３ がＲ ｄ 、Ｒ ｅ および／またはＲ ｆ で必要に応じて置換されたシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルである、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ３ がＲ ｄ 、Ｒ ｅ および／またはＲ ｆ で必要に応じて置換されたヘテロアラルキル（例えば、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、インドリルメチルまたはインダゾリルメチル）である、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ３ がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルであり、好ましくはＲ ３ がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、アミノメチルまたはアミノブチルである項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ３ が結合している炭素における立体化学が（Ｓ）である、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ３ が結合している炭素における立体化学が（Ｒ）である、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３０）
ＮＦ－ｋＢ活性化を阻害することによって処置可能な疾患を処置する方法であって、項目２９に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
（項目３１）
前記疾患が炎症性疾患である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記疾患が、自己免疫疾患、疼痛、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患および敗血症からなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、粥状動脈硬化、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、脳卒中、急性腎障害、糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、結核、クローン病、大腸炎、パジェット病、膵炎、歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、炎症性肺疾患およびループス腎炎からなる群から選択される、項目３０に記載の方法。
詳細な説明
定義
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する：
「アルキル」は、１～６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３～６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル、ペンチルなどを意味する。
「アルキレン」は、特に明記しない限り、１～６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基または３～６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルキルチオ」は、－ＳＲ基（式中、Ｒは上に定義されるアルキルである）、例えばメチルチオ、エチルチオなどを意味する。
「アルキルスルホニル」は、－ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるアルキルである）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
「アミノ」は－ＮＨ２を意味する。
「アルキルアミノ」は、－ＮＨＲ基（式中、Ｒは上に定義されるアルキルである）、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２－プロピルアミノなどを意味する。
「アミノアルキル」は、－ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は独立に、水素または上に定義されるアルキルである）で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えば、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチルなどを意味する。
「アルコキシ」は、－ＯＲ基（式中、Ｒは上に定義されるアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２－プロポキシ、ｎ－、イソ－もしくはｔｅｒｔ－ブトキシなどを意味する。
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つのアルコキシ基、例えば１つまたは２つの上に定義されるアルコキシ基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えば、２－メトキシエチル、１－、２－または３－メトキシプロピル、２－エトキシエチルなどを意味する。
「アルコキシアルキルオキシ」は、－（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるアルコキシアルキルである）、例えばメトキシエトキシ、エトキシエトキシなどを意味する。
「アミノアルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキレン－Ｒ基（式中、Ｒは－ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”は独立に、水素または上に定義されるアルキルである）、例えば、アミノエチルオキシ、メチルアミノエチルオキシ、ジメチルアミノエチルオキシ、ジエチルアミノエチルオキシなどを意味する。
「チオアルキル」は、－ＳＨ基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えば、チオエチル、１－、２－または３－チオプロピルなどを意味する。
「アルキルチオアルキル」は、上に定義されるアルキルチオ基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えば、２－メチルチオエチル、１－、２－または３－エチルチオプロピルなどを意味する。
「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは上に定義されるアルキルである）、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、上に定義されるアルコキシカルボニル基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えば、２－メチルカルボキシエチル、メチルカルボキシメチル、１－、２－または３－エチルカルボキシプロピルなどを意味する。
「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるアルキルである）、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルなどを意味する。
「アシルアミノ」は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるアルキルである）、例えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノなどを意味する、またはＲが本明細書に開示される置換基、例えばアルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
「アシルアミノアルキル」は、上に定義されるアシルアミノ基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えば、２－アセチルアミノエチル、１－、２－または３－エタノイルアミノプロピルなどを意味する。
「アミノカルボニルアルキル」は、－ＣＯＮＲＲ’基（式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、またはＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノを形成する）で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えばアミノカルボニルエチル、メチルアミノカルボニルエチル、メチルアミノカルボニルメチル、１－、２－または３－エチルアミノカルボニルプロピル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチルなどを意味する。
「アリール」は、６～１０個の環原子の単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
「アラルキル」は、－（アルキレン）－Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるアリールである）、例えば、ベンジル、フェネチルなどを意味する。
「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを意味する。
「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－Ｒ（式中、Ｒは上に定義されるシクロアルキルである）、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなどを意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、－（アルキレン）－Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるシクロアルキルである）、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどを意味する。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、上に定義される－Ｏ－シクロアルキルアルキル基、例えば、シクロプロピルメチルオキシ、２－シクロプロピルエチルオキシ、１－、２－、３－シクロブチルプロポキシなどを意味する。
「カルボキシ」は－ＣＯＯＨを意味する。
「カルボキシアルキル」は、上に定義されるカルボキシ基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基、例えば、２－カルボキシエチル、１－、２－または３－カルボキシプロピルなどを意味する。
「ジアルキルアミノ」は、－ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は上に定義されるアルキルである）、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されたものを含む、１個またはそれより多くのハロゲン原子、例えば１～５個のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素で置換されている、上に定義されるアルキル基、例えば－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）２などを意味する。アルキルがフルオロのみで置換されている場合、これは本出願ではフルオロアルキルと呼ばれ得る。
「ハロアルコキシ」は、－ＯＲ基（式中、Ｒは上に定義されるハロアルキルである）、例えば－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２などを意味する。Ｒがハロアルキルであり、アルキルがフルオロのみで置換されている場合、本出願ではフルオロアルコキシと呼ばれ得る。
「ヒドロキシアルキル」は、１個または２個のヒドロキシ基で置換された（但し、２個のヒドロキシ基が存在する場合、これらは両方とも同じ炭素原子上にはない）１～６個の炭素原子の直鎖炭化水素基または３～６個の炭素の分岐一価炭化水素基を意味する。代表的な例としては、それだけに限らないが、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチルおよび２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピル、好ましくは２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピルおよび１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキルオキシ」は、－Ｏ－Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるヒドロキシアルキルである）、例えば、ヒドロキシメチルオキシ、２－ヒドロキシエチルオキシ、１－、２－、３－ヒドロキシプロポキシなどを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１、２または３個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４～８個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子は－ＣＯ－基によって必要に応じて置き換えられていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは上に定義される５員もしくは６員ヘテロアリールに必要に応じて縮合している。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、それだけに限らないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、これは、環が芳香族でない限り、１つまたは２つの環二重結合を含有することができる。ヘテロシクリル基が少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、これは本明細書でヘテロシクロアミノとも呼ばれ、ヘテロシクリル基のサブセットである。特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル環は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されている。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、－（アルキレン）－Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるヘテロシクロアルキル環である）、例えば、テトライドロフラニルメチル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
「ヘテロシクロアミノ」は、１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、但し、特に明記しない限り、少なくとも１つの環原子がＮである、４～８個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の１個または２個の環炭素原子は、必要に応じて－ＣＯ－基によって置き換えられていてもよい。ヘテロシクロアミノは、上に定義されるフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールに必要に応じて融合している。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、それだけに限らないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノなどが含まれる。特に明記しない限り、ヘテロシクロアミノ環は、それぞれ本明細書に定義されるアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、１個またはそれより多くの（一実施形態では、１、２または３個の）環原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族基を意味する。代表的な例としては、それだけに限らないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。本明細書で定義される場合、「ヘテロアリール」および「アリール」という用語は相互に排他的である。ヘテロアリール環が５個または６個の環原子を含む場合、本明細書では５員または６員ヘテロアリールとも呼ばれる。
「ヘテロアラルキル」は、－（アルキレン）－Ｒ基（式中、Ｒは上に定義されるヘテロアリールである）、例えばピリジニルメチルなどを意味する。ヘテロアラルキル中のヘテロアリール環が５個または６個の環原子を含む場合、本明細書では５員または６員ヘテロアラルキルとも呼ばれる。
「患者」は、哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
本開示は、本開示の化合物（Ｉ）の保護された誘導体も含む。例えば、本開示の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは１個もしくはそれより多くの窒素原子を含む任意の基などの基を含む場合、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に見出すことができる。本開示の化合物の保護された誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。
本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の多形形態および重水素化形態を含む。
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、以下が含まれる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成された酸付加塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成された塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられる、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩。薬学的に許容され得る塩は非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出され得る。
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換原子を含む本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。材料の分割などによって光学活性形態を調製する方法は、当技術分野で周知である。具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、キラルまたはジアステレオマー形態の全ての混合物、およびラセミ形態が、本開示の範囲内である。化合物が（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体として示される場合、これが対応する（Ｓ）または（Ｒ）立体異性体を不純物として含有し得、好ましくは望ましくないエナンチオマーが約１０％、好ましくは５％ｗ／ｗ未満で存在することも当業者によって理解される。約は、初期値の＋または－１０％を意味する。
本開示のある特定の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在することができる。個々の形態およびその混合物としての全ての可能な互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体が、本開示の範囲内である。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、わずかな例しか記載されていないが、前記アルキル基の全ての可能な異性体型を含む。同様に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環式基が置換されている場合、これらは、わずかな例しか記載されていないが、全ての位置異性体を含む。さらに、本開示の化合物の全ての水和物が、本開示の範囲内である。
「オキソ」または「カルボニル」は＝（Ｏ）基を意味する。
「必要に応じて置換されたアルキル」は、例えばアルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されている上に定義されるアルキルを意味する。
「必要に応じて置換されたアリール」は、アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されている上に定義されるアリールを意味する。
「必要に応じて置換されたアリールオキシ」は、－Ｏ－アルキレン－Ｒ基（式中、Ｒは必要に応じて置換された上に定義されるアリールである）、例えば、ベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、２－フェネチルオキシなどを意味する。
「必要に応じて置換されたアラルキル」は、－アルキレン－Ｒ（式中、Ｒは必要に応じて置換されたそれぞれ上に定義されるアリールである）を意味する。「必要に応じて置換されたアラルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキレン－Ｒ基（式中、Ｒは必要に応じて置換された上に定義されるアリールである）、例えば、ベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、２－フェネチルオキシなどを意味する。
「必要に応じて置換されたヘテロアリール」は、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されている上に定義されるヘテロアリールを意味する。
「必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－Ｒ基（式中、Ｒは必要に応じて置換された上に定義されるヘテロアリールである）、例えばピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシなどを意味する。
「必要に応じて置換されたヘテロアラルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキレン－Ｒ基（式中、Ｒは必要に応じて置換された上に定義されるヘテロアリールである）を意味する。
「必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル」は、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されている上に定義されるヘテロシクロアルキルを意味する。
「必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル」は、－アルキレン－Ｒ基（式中、Ｒは必要に応じて置換された上に定義されるヘテロシクロアルキルである）、例えば、ピペリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペラジン－１－イルエチルなどを意味する。
「必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－Ｒ基（式中、Ｒは必要に応じて置換された上に定義されるヘテロシクロアルキルである）、例えば、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシなどを意味する。
「必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキレン－Ｒ基（式中、Ｒは必要に応じて置換された上に定義されるヘテロシクロアルキルである）、例えば、ピペリジニルメチルオキシ、ピロリジニルエチルオキシ、ピペラジン－１－イルエチルオキシなどを意味する。
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、続いて記載される事象または状況が起こってもよいが、起こる必要がないこと、およびその記載が、その事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在していてもよいが、存在する必要がないことを意味し、その記載が、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている場合と、ヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない場合とを含む。
「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒトの薬学的使用に許容され得る担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容され得る担体／賦形剤」は、１つのこのような賦形剤と、１つを超えるこのような賦形剤の両方を含む。
「スルホニルアミノ」は、－ＮＲＳＯ２Ｒ’基（式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ’は、それぞれ上に定義される、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである）を意味する。
疾患を「処置する」または「処置」には、以下が含まれる：
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露され得るか、または疾患の素因を有し得るが、疾患の症状をまだ経験しておらず、示してもいない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症させないこと；
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を停止するまたは減少させること；または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
「治療上有効量」は、疾患を処置するために患者に投与された場合、疾患のこのような処置を行うのに十分な本開示の化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化する。
実施形態：
実施形態１：
実施形態１では、上記の概要に定義される式（Ｉ）の化合物。
実施形態２：
実施形態２では、式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＡ）：
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは概要に定義される通りである）
を有する。
実施形態３：
実施形態３では、式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＢ）：
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは概要に定義される通りである）
を有する。
実施形態４：
実施形態４では、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物が、ｎが１、２または３である化合物である。
実施形態５：
実施形態５では、実施形態１、２、３および４のいずれか１つの化合物が、ｎが１である化合物である。
実施形態６：
実施形態６では、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物が、ｎが０または２である化合物である。実施形態６の１つの下位実施形態では、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物が、ｎが０である化合物である。実施形態６の第２の下位実施形態では、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物が、ｎが２である化合物である。
実施形態７：
実施形態７では、実施形態１から６およびその中に含まれる下位実施形態のいずれか１つの化合物が、Ｒ４が水素またはアルキルであり、Ｒ５が－Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、アリールまたはヘテロアリールが、単独で、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびスルホニルアミノから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されている、化合物である。実施形態７の１つの下位実施形態では、実施形態１から６のいずれか１つの化合物が、Ｒ６が上に定義されるＲｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルまたはインダゾリル）である化合物である（本明細書で使用される上記は実施形態７を意味する）。実施形態７の第２の下位実施形態では、実施形態１から６のいずれか１つの化合物が、Ｒ６が上に定義されるＲｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルである化合物である。実施形態７の第３の下位実施形態では、実施形態１から６のいずれか１つの化合物が、Ｒ６が上に定義されるＲｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されたフェニルである化合物である。実施形態７の第４の下位実施形態では、実施形態１から６のいずれか１つの化合物が、Ｒ６が上に定義されるＲｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されたヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルまたはインダゾリル）である化合物である。実施形態７の第５の下位実施形態では、実施形態１から６のいずれか１つの化合物および実施形態７内の下位実施形態１～４内の化合物が、Ｒｇがアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、ＲｈおよびＲｉが、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびスルホニルアミノから独立に選択される化合物である。実施形態７の第６の下位実施形態では、実施形態１から６のいずれか１つの化合物および実施形態７内の第１～第５の下位実施形態内の化合物が、Ｒｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉが、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アセチルアミノ、ブタノイルアミノおよびペンタノイルアミノから独立に選択される化合物である。
実施形態８：
実施形態８では、実施形態１から６およびその中に含まれる下位実施形態のいずれか１つの化合物が、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアミノ環を形成する化合物である。実施形態８の１つの下位実施形態では、ヘテロシクロアミノ環が、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されているピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、イソインドリニルまたは１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルである。
実施形態９：
実施形態９では、実施形態１から８およびその中に含まれる下位実施形態のいずれか１つの化合物が、Ｒ１およびＲ２が独立に、水素またはメチル、好ましくは水素である化合物である。
実施形態１０：
実施形態１０では、実施形態１から９およびその中に含まれる下位実施形態のいずれか１つの化合物が、Ｒ１とＲ２の両方がアルキルである場合、これらが同じ環炭素に結合していない化合物である。
実施形態１１：
実施形態１１では、実施形態１から１０およびその中に含まれる下位実施形態のいずれか１つの化合物が、Ｈｅｔがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリルまたはインドリルであり、各環が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立に選択されるＲａ、Ｒｂおよび／またはＲｃ；好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから独立に選択されるＲａ、Ｒｂおよび／またはＲｃで必要に応じて置換されている化合物である。１つの下位実施形態では、Ｈｅｔがピリジン－２－イルである。
実施形態１２：
実施形態１２では、実施形態１から１１およびその中に含まれる下位実施形態のいずれか１つの化合物が、Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、アリールまたはヘテロアリールが、単独でまたはアラルキルおよびヘテロアラルキル中で、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されている化合物である。実施形態１２の１つの下位実施形態では、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物が、Ｒ３が水素またはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－、ｓｅｃ、イソまたはｔｅｒｔ－ブチルである化合物である。
実施形態１２の第２の下位実施形態では、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物が、Ｒ３が上に定義されるＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されたアラルキルであり、好ましくはＲ３がベンジルまたはフェネチル、より好ましくは上に定義されるＲｄ、ＲｅおよびＲｆで必要に応じて置換されたベンジルであり、さらにより好ましくはベンジルである化合物である。
実施形態１２の第３の下位実施形態では、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物が、Ｒ３が上に定義されるＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、好ましくは上に定義されるＲｄ、ＲｅおよびＲｆで必要に応じて置換されたシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルである化合物である。
実施形態１２の第４の下位実施形態では、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物が、Ｒ３が上に定義されるＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されたヘテロアラルキル（例えば、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、インドリルメチルまたはインダゾリルメチル）である化合物である。
実施形態１２の第５の下位実施形態では、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物が、Ｒ３がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、アミノメチルまたはアミノブチルである化合物である。
一実施形態では、Ｒ３が結合している炭素における立体化学が（Ｓ）である。
別の実施形態では、Ｒ３が結合している炭素における立体化学が（Ｒ）である。
Ｒ１およびＲ２がＨであり、ｎが１であり、他の基が以下の表１に示される通りである式（Ｉ）の代表的な化合物は以下である：
式（Ｉ）のさらに企図される化合物を以下の表２に提供する：
一般的な合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示される反応スキームに示される方法によって製造することができる。
これらの化合物の調製に使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（カリフォルニア州トーランス）もしくはＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１－１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１－５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１－４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第４版）ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に示される手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な修正を行うことができ、これらの修正は本開示を読む当業者に示唆されるであろう。反応の出発物質および中間体、ならびに最終生成物は、所望であれば、それだけに限らないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して単離および精製され得る。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。特に明記しない限り、本明細書に記載される反応は、約－７８℃～約１５０℃、例えば約０℃～約１２５℃の温度範囲にわたって、さらに例えばおよそ室温（または周囲）温度、例えば約２０℃で、大気圧において行われる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔが概要に定義される通りであり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、Ｒ５が－ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は概要に定義される通りである）である、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、以下のスキーム１に記載されるように調製することができる。
下記のスキーム２に記載されるように調製される、Ｒ４およびＲ５が窒素原子と一緒になってフタルイミド環を形成する化合物（Ｉ’）のヒドラジン水溶液による処理によって、式１のアミノ化合物が得られる。反応は、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールなどのアルコール溶媒中で行うことができる。
式１の化合物を、Ｒ６が概要で定義される通りである式２の酸と、室温で、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒中、ＨＯＢｔ、ＥＤＣなどのカップリング剤、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔなどの非求核塩基の存在下で、カップリングさせると、化合物（Ｉ’’）が得られる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、アシル化反応条件下で、式１の化合物を、ＬＧがハロ、好ましくはクロロである式Ｒ６ＣＯ（ＬＧ）のアセチルと反応させることよって調製することができる。
式２の化合物は商業的に入手可能であるか、または容易に入手可能な出発物質から当技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、安息香酸、ｏ－、ｍ－およびｐ－ニトロ安息香酸、フェニル酢酸、トリフルオロ安息香酸、ピコリン酸、ニコチン酸、メトキシ安息香酸、フルオロ安息香酸、クロロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、３－フルオロ－５－メトキシ安息香酸、３－アミノ安息香酸、酢酸、プロピオン酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸が商業的に入手可能である。式２の化合物を商業的に入手可能な化合物から調製することもできる。例えば、Ｒ６がヒドロキシで置換されたアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである式２の化合物を、アルキル化反応条件下で、必要に応じて置換されたアラルキルハライド、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルハライドおよび必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルハライドと反応させて、Ｒ６がそれぞれ必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシで置換されている式２の対応する化合物を得ることができる。同様に、Ｒ６がアミノ基で置換されている式２の化合物を、アシル化およびスルホニル化反応条件下で、酸ハロゲン化物またはスルホニルハライドと反応させて、Ｒ６がそれぞれアシルアミノ基またはスルホニルアミノ基で置換されている式２の対応する化合物を得ることができる。
あるいは、上記変換を、Ｒ６がヒドロキシまたはアミノ基で置換されたアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである式（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物に対して行うこともできる。
破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔが概要に定義される通りであり、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミド環を形成する式（ＩＡ）の化合物および式（ＩＢ）の化合物は、以下のスキーム２に記載されるように調製することができる。
Ｒ３が概要に定義される通りである式４の化合物は、式３の化合物を、塩基性条件下（Ｊ．Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎ，Ｄ．Ｗ．Ｃｈａｐｍａｎ，ａｎｄ Ｒ．Ｗ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，３８２２（１９５２）参照）または酸性条件下（Ｒ．Ｍａｈｂｏｕｂ，ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ，７（１），２００９，２８－３６参照）、高温で無水フタル酸と反応させることによって調製することができる。塩基性反応条件を使用する場合、ベンゼン、トルエンなどの芳香族有機溶媒中、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２Ｎｅｔなどの有機塩基の存在下で反応を行う。式３の化合物は商業的に入手可能であるか、または当技術分野で公知の方法によって容易に調製される。
化合物（Ｉ）は、式６の化合物と式５の酸塩化物の溶液をアシル化反応条件下で添加することによって調製することができる。適切な溶媒には、芳香族またはハロゲン化有機溶媒、例えば無水形態のベンゼン、トルエンまたはＤＣＭが含まれる。
式５の化合物は、式４の化合物を、当技術分野で周知の条件下で、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２またはＰＣｌ５などの塩素化剤と反応させることによって調製することができる。（Ｒ）－２－（ピペリジン－２－イル）ピリジンおよびＳ－２－（ピペリジン－２－イル）ピリジンなどの式６の化合物は商業的に入手可能であるか、または当技術分野で周知の方法によって調製することができる。
破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔが概要に定義される通りであり、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルを形成する式（ＩＡ）の化合物および式（ＩＢ）の化合物は、以下のスキーム３に記載されるように調製することができる。
式１の化合物中のアミノ基をＢｏｃ、ベンジルまたはＮｓなどの適切なアミノ保護基で保護し、引き続いて得られた式７の化合物を、各Ｘがハロ（クロロまたはブロモなど）、トシレートまたはメシレートなどの脱離基であり、ｍが０～２である式８の化合物で処理すると、式９の化合物が得られる。反応は、ＴＨＦ中ＮａＨの存在下で行う。アミノ保護基を除去し、引き続いてジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で得られたアミンを環化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
上記のように進めるが、化合物８を他の出発物質、例えばビス（２－クロロエチル）アミン、オキシビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）、（Ｚ）－１，４－ジクロロブタ－２－エン、２－（ブロモメチル）安息香酸、２－（２－ブロモエチル）安息香酸、２－（ブロモメチル）－５－メトキシ安息香酸および２－（ブロモメチル）－４－フルオロ安息香酸で置き換えることによって、ＮＲ４Ｒ５が他のヘテロシクロアミノ環を形成する式（Ｉ）の化合物を合成することができることが当業者によって認識されるであろう。
投与および医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性を果たす薬剤について許容される投与様式のいずれかによって治療上有効量で投与される。本開示の化合物の治療上有効量は、１日当たり患者体重１ｋｇ当たり約０．０１～約５００ｍｇの範囲であり得、単回または複数回で投与することができる。適切な投与量レベルは、約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；または約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。適切な投与量レベルは、約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１～約５０ ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、約０．０５～約０．５、約０．５～約５または約５～約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のために、組成物は、約１．０～約１０００ミリグラムの有効成分、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。本開示の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および相対的な健康状態、利用される化合物の効力、投与経路および投与形態、ならびにその他の因子などの多数の因子に依存する。
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか１つによって医薬組成物として投与される：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内もしくは坐剤）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与様式は、好都合な１日投与レジメンを用いた経口であり、これは苦痛の程度に応じて調整することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
製剤の選択は、薬物投与様式（例えば、経口投与については、腸溶性コーティングもしくは遅延放出錠剤、丸剤またはカプセル剤を含む錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および原体のバイオアベイラビリティなどの種々の因子に依存する。近年、表面積を増加させる、すなわち粒径を減少させることによってバイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づいて、低いバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬製剤が特に開発されている。例えば、米国特許第４１０７２８８号明細書は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、１０～１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５１４５６８４号明細書は、原体を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕し、次いで、液体媒体に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造を記載している。
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせた本開示の化合物で構成される。許容され得る賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、本開示の化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般的に利用可能な任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、気体賦形剤であり得る。
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。特に注射用溶液のための好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。
圧縮ガスを使用して、本開示の化合物をエアロゾル形態で分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，第２０版，２０００）に記載されている。
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）で、製剤全体に基づいて、約０．０１～９９．９９重量％の本開示の化合物を含有し、残りは１つまたはそれより多くの適切な医薬賦形剤である。例えば、化合物は約１～８０重量％のレベルで存在する。
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または症状の処置において１つまたはそれより多くの他の薬物と組み合わせて使用され得る。１つまたはそれより多くのこのような他の薬物は、本開示の化合物と同時または順次に、そのために一般的に使用される経路および量で投与され得る。本開示の化合物が１つまたはそれより多くの他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および本開示の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療はまた、本開示の化合物および１つまたはそれより多くの他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される治療を含み得る。１つまたはそれより多くの他の有効成分と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物および他の有効成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得ることも企図される。
式（Ｉ）の化合物の以下の調製は、当業者が本開示をより明確に理解し、実施することを可能にするために与えられる。これらは、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に例示的かつ代表的であると見なされるべきである。
合成実施例
実施例１
２－（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物１）の合成
ステップ１
冷却器およびディーン・スターク装置を備えた１つ口丸底フラスコ（１Ｌ）に、Ｌ－アラニン（１７．９ ｇ、０．２モル）、無水フタル酸（２９．６ｇ、０．２モル）、トルエン（３００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．６ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を、Ｈ２Ｏがこれ以上生成されなくなるまで１６時間還流した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を冷却した溶液に添加し、層を分離した。有機層をブラインでさらに洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０ｍＬ／２００ｍＬ）から結晶化させて、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパン酸（３４．５ｇ、７９％）を白色固体として得た。
ステップ２
ヘキサン／ベンゼン（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパン酸（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、引き続いてＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を添加した。４時間後、全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去した。粗生成物としての得られた（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリドをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリド（約１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。順相カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物（１．０ｇ、３１％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３６２．１（Ｍ＋１）．
実施例２
２－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物２）の合成
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリド（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗２－（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．７ｇ、６８％）を、２つのジアステレオマー：（Ａ）２－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；（Ｂ）２－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｒ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの混合物で、わずかに黄色の泡状物として得て、これらを溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いるＨＰ Ｃ１８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で分離した。割り当ては加水分解実験に基づく：ＡジアステレオマーはＳ－アナタビンを与え、ＢジアステレオマーはＲ－アナタビンを与える。
実施例３
２－（（Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（（Ｓ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物３）および２－（（Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（（Ｒ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物４）の合成
ステップ１
冷却器およびディーン・スターク装置を備えた１つ口丸底フラスコ（１Ｌ）に、Ｌ－バリン（２３．４ｇ、０．２モル）、無水フタル酸（２９．６ｇ、０．２モル）、トルエン（３００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．６ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を、Ｈ２Ｏがこれ以上生成されなくなるまで１６時間還流した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を冷却した溶液に添加し、層を分離した。有機層をブラインでさらに洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０ｍＬ／２００ｍＬ）から結晶化させて、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタン酸（３９．０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
ステップ２
ヘキサン／ベンゼン（４０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタン酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、引き続いてＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を添加した。４時間後、全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去した。粗生成物としての得られた（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタノイルクロリドをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
（（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタノイルクロリド（２０ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いるＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した。（Ａ）：第１のピーク、白色泡状物としての２－（（Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（（Ｓ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．２ｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋１）；（Ｂ）：第２のピーク、白色泡状物としての２－（（Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（（Ｒ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋１）．
実施例４
２－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンと２－（（Ｒ）－１－オキソ－１－（（Ｒ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの混合物（化合物５）および２－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｒ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンと２－（（Ｒ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの混合物（化合物６）の合成
ステップ１
冷却器を備えた１つ口丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、ＤＬ－２－アミノブタン酸（３．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（７５ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を６時間還流した。溶媒を真空中で完全に除去して、２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン酸（７．３ｇ、９２％）を透明油として得た。
ステップ２
ヘキサン／ベンゼン（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物中の２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタン酸（７．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５．１ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、引き続いてＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を添加した。４時間後、全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去した。粗生成物としての得られた２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタノイルクロリドをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブタノイルクロリド（２９ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２－（１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを粗生成物（５．５ｇ、５４％）として得た。ラセミジアステレオマーを、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いるＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で分離した。（Ａ）：第１のピーク、白色泡状物としての２－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンおよび２－（（Ｒ）－１－オキソ－１－（（Ｒ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋１）；（Ｂ）：第２のピーク、白色泡状物としての２－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（Ｒ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンおよび２－（（Ｒ）－１－オキソ－１－（（Ｓ）－６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋１）．
実施例５
２－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物７）の合成
ステップ１
冷却器を備えた１つ口丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、ＤＬ－フェニルアラニン（５．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１００ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を６時間還流した。溶媒を真空中で完全に除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から沈殿させて、２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（７．０ｇ、７０％）を白色固体として得た。
ステップ２
ヘキサン／ベンゼン（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物中の２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．５ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、引き続いてＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を添加した。４時間後、全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去した。粗生成物としての得られた２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリドをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリド（１６．９ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（２．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、白色泡状物の２－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．５ｇ、６５％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４３８．１（Ｍ＋１）．
実施例６
２－（２－オキソ－２－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物８）の合成
ステップ１
冷却器を備えた１つ口丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、グリシン（５．１ｇ、６８ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（１０．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１２０ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を６時間還流した。溶媒を真空中で完全に除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から沈殿させて、２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）酢酸（１０．８ｇ、８０％）を白色固体として得た。
ステップ２
ヘキサン／ベンゼン（４０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合物中の２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）酢酸（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、引き続いてＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を添加した。４時間後、全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去した。粗生成物としての得られた２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチルクロリドをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチルクロリド（２０ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（２．９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２－（２－オキソ－２－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．８ｇ、５８％）を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３４８．１（Ｍ＋１）．
実施例７
２－（（２Ｒ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物１７）の合成
ステップ１
冷却器を備えた１つ口丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、Ｄ－アラニン（５．０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（１８．２ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１００ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を３時間還流した。溶媒を真空中で完全に除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から沈殿させて、（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパン酸（８．０ｇ、６４％）を白色固体として得た。
ステップ２
（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパン酸（７．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（７．６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去した。透明油としての残留（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリドをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリド（３３ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（５．３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物で２－（（２Ｒ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．７ｇ、８１％）を泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３６２．１（Ｍ＋１）．
実施例８
３－ニトロ－Ｎ－（（２Ｓ）－（１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物９）の合成
ステップ１
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパン酸（１１．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（１１．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去した。透明油としての残留（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリドをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイルクロリド（約５０ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（７．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物で（Ｓ）－２－（１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３．５ｇ、７４％）を粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３６２．４（Ｍ＋１）．
ステップ３
（Ｓ）－２－（１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（３．６ｍＬ）を添加した。反応溶液を２時間還流し、得られた懸濁液を室温で濾過した。濾液を濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物で（Ｓ）－２－アミノ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（９．０ｇ、ステップ２から７７％）を粗化合物として得た。
ステップ４
３－ニトロ安息香酸（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７２ ｇ、３．８ ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７０ ｍＬ、３．９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－ニトロ－Ｎ－（１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．２ｇ、１７％）をフラスコ中にフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３８１．３（Ｍ＋１）．
実施例９～１３の化合物を、対応する安息香酸から出発して、実施例８と同様の手順によって調製した。
実施例９：３－メトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．５ｇ、４６％）。（化合物１０）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３６６．１（Ｍ＋１）．
実施例１０：３，４－ジエトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．６ｇ、４７％）。（化合物１１）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋１）．
実施例１１：３，４－ジメトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．７ｇ、５９％）。（化合物１２）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３９６．１（Ｍ＋１）．
実施例１２：４－ニトロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．１ｇ、８％）をＭｅＣＮから結晶化させた。（化合物１３）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋１）．
実施例１３．ＭｅＣＮから結晶化させた、４－クロロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、１３％）。（化合物１４）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋１）．
実施例１４
３－ニトロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物１５）の合成
ステップ１
冷却器を備えた１つ口丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、ＤＬ－フェニルアラニン（１１．２ｇ、６８ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（１０．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２００ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を２時間還流した。溶媒を真空中で完全に除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から沈殿させて、２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（１８．１ｇ、９０％）を白色固体として得た。
ステップ２
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（１９．８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（１５．３ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去して、２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリドを粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリド（６７ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（３００ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（１２．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく、泡状物の２－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５．０ｇ、８６％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ４
２－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５．０ｇ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（５．０ｍＬ）を添加した。反応溶液を３時間還流し、得られた懸濁液を室温で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物に溶解し、一晩放置した。得られた固体を濾別し、濾液を濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物で２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（１６．７ｇ、５４％）を粗生成物として得た。
ステップ５
３－ニトロ安息香酸（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－ニトロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．６ｇ、４３％）をフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４５７．１（Ｍ＋１）．
代替ステップ５
３－ニトロ安息香酸（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（１．２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、無水ＤＣＭで希釈し、これを２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に移した。後処理および精製によって、上記のステップ５に記載される標記生成物が得られる。
実施例１５
３－メトキシ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物１６）の合成
３－メトキシ安息香酸（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いて順相シリカゲルカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－メトキシ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．６０ｇ、４５％）をフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋１）．
実施例１６
３－クロロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物１８）の合成
ステップ１
Ｈ２Ｏ（１００ ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（４．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４（６．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の紫色溶液に、３－クロロベンズアルデヒド（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を室温で滴下添加した。褐色懸濁液が形成されるまで、反応混合物を約３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。希釈した濾液を、ｐＨが３～４に達するまで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空中７６℃で一晩乾燥させて、３－クロロ安息香酸（３．５ｇ、９０％）を白色固体として得た。
ステップ２
３－クロロ安息香酸（０．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＥＤＣ水和物（０．７５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－クロロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．３０ｇ、２０％）をフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）．
実施例１７
３－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物１９）の合成
ステップ１
Ｈ２Ｏ（１００ ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（４．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４（６．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の紫色溶液に、３－フルオロベンズアルデヒド（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を室温で滴下添加した。褐色懸濁液が形成されるまで、反応混合物を約３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。希釈した濾液を、ｐＨが３～４に達するまで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空中７６℃で一晩乾燥させて、３－フルオロ安息香酸（２．０ｇ、５７％）を白色固体として得た。
ステップ２
３－フルオロ安息香酸（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－フルオロ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．５０ｇ、３９％）をフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ＋１）．
実施例１８
３－エトキシ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物２０）の合成
ステップ１
３－ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（９．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）をこの順序で添加した。得られた懸濁液を４時間１２０℃に加熱し、室温に冷却した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）によってクエンチし、エーテル（２００ｍＬ）で抽出した。エーテル層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３－エトキシベンズアルデヒド（６．２ｇ、８３％）を透明油として得た。
ステップ２
Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（６．２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４（１０．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の紫色溶液に、３－エトキシベンズアルデヒド（５．８ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を室温で滴下添加した。褐色懸濁液が形成されるまで、反応混合物を約３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。希釈した濾液を、ｐＨが３～４に達するまで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空中７６℃で一晩乾燥させて、３－エトキシ安息香酸（２．９ｇ、５０％）を白色固体として得た。
ステップ３
３－エトキシ安息香酸（０．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－エトキシ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．６６ｇ、４８％）をフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋１）．
上記の実施例１８と同様に進めて、対応する調製されたまたは商業的に入手可能な安息香酸を使用して、実施例１９～２２の化合物を合成した。
実施例１９：３，４－ジメトキシ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．３５ｇ、２５％）。（化合物２１）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４７２．２（Ｍ＋１）．
実施例２１：Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．５５ｇ、３８％）。（化合物２３）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４８０．１（Ｍ＋１）．
実施例２２：３－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．５７ｇ、４１％）。（化合物２４）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋１）．
実施例２３
３－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物２５）の合成
ステップ１
冷却器を備えた１つ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、Ｄ－フェニルアラニン（２５．０ｇ、１５１．３ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（２２．２ｇ、１５１．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３００ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を４時間還流した。溶媒を真空中で完全に除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から沈殿させて、（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（３８．４ｇ、８６％）を白色固体として得た。
ステップ２
（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（３７．９ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（２９．４ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去して、（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリドを粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリド（１２８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（５００ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（２０．６ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく、泡状物の２－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４３．３ｇ、７９％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ４
２－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４３．３ｇ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（８．７ｍＬ）を添加した。反応溶液を３時間還流し、得られた懸濁液を室温で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物に溶解し、一晩放置した。得られた固体を濾別し、濾液を濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物で（２Ｒ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（３２．３ｇ、８２％）を粗生成物として得た。
ステップ５
３－メトキシ安息香酸（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．７３ｇ、５５％）をフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋１）．
実施例２４
３－エトキシ－４－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物２６）の合成
ステップ１
３－エトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ、６０重量％）を小分けで、０℃で添加し、引き続いてＭｅＩ（３．３５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチした。抽出をエーテル（１００ｍＬ×３回）で行った。エーテル層を洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３－エトキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．９ｇ、６６％）を粗生成物として得た。
ステップ２
Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（５．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４（８．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の紫色溶液に、３－エトキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５．６ｇ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を室温で滴下添加した。褐色懸濁液が形成されるまで、反応混合物を約３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。希釈した濾液を、ｐＨが３～４に達するまで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空中７６℃で一晩乾燥させて、３－エトキシ－４－メトキシ安息香酸（４．０ｇ、６６％）を白色固体として得た。
ステップ３
３－エトキシ－４－メトキシ安息香酸（０．５９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－エトキシ－４－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミドをフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４８６．２（Ｍ＋１）．
上記の実施例２４に記載されるのと同様に進めて、合成されたまたは商業的に入手可能な安息香酸で置き換えることよって、実施例２５～３０の化合物を調製した。
実施例２５：２－クロロ－５－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．７６ｇ、５３％）。（化合物２７）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋１）．
実施例２６：３，５－ジメトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．８６ｇ、６１％）。（化合物２８）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４７２．２（Ｍ＋１）．
実施例２７：５－メトキシ－２－メチル－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．７６ｇ、５６％）。（化合物２９）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋１）．
実施例２８：４－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．５６ｇ、４１％）。（化合物３０）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋１）．
実施例２９：４－フルオロ－３－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．６５ｇ、４７％）。（化合物３１）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋１）．
実施例３０：２－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド。（化合物３２）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４４２．３（Ｍ＋１）．
実施例３１
３－エトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物３３）の合成
ステップ１
冷却器を備えた１つ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、Ｌ－フェニルアラニン（２５．０ｇ、１５１．３ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（２２．２ｇ、１５１．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３００ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を４時間還流した。溶媒を真空中で完全に除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から沈殿させて、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（４２．８ｇ、９６％）を白色固体として得た。
ステップ２
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（４２．３ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５５０ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（３２．８ｇ、１５７．０ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去して、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリドを粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリド（１４２ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（５５０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（２３．０ｇ、１４２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく、泡状物の２－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５７．７ｇ、１００％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ４
２－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５７．７ｇ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１１．６ｍＬ）を添加した。反応溶液を一晩還流し、得られた懸濁液を室温で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物に溶解し、一晩放置した。得られた固体を濾別し、濾液を濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物で（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（３９．０ｇ、９９％）を粗生成物として得た。
ステップ５
３－エトキシ安息香酸（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１．１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－エトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（１．３ｇ、６３％）をフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋１）．
上記の実施例３１に記載されるのと同様に進めて、合成されたまたは商業的に入手可能な安息香酸で置き換えることよって、実施例３２～３３の化合物を調製した。
実施例３２：４－フルオロ－３－メトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．４ｇ、２９％）。（化合物３４）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋１）．
実施例３３：３－メトキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．８ｇ、３６％）。（化合物３５）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋１）．
上記の実施例３１に記載されるのと同様に進めて、商業的に入手可能なカルボン酸またはカップリング反応を使用してアミノ安息香酸および対応する酸塩化物もしくは酸から容易に調製することができるカルボン酸のいずれかで置き換えることによって、実施例４０～５６の化合物を調製した。
実施例４０：黄褐色固体としての３－（３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．９０ｇ、６０％）。（化合物４２）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋１）．
実施例４１：灰色固体としてのＮ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）－３－ピバルアミドベンズアミド（０．９３ｇ、６２％）。（化合物４３）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋１）．
実施例４２：白色固体としての３－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（１．０１ｇ、６９％）。（化合物４４）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋１）．
実施例４３：橙色固体としての３－（シクロブタンカルボキサミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（１．０５ｇ、６９％）。（化合物４５）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５０９．２（Ｍ＋１）．
実施例４４：白色固体としての３－（シクロペンタンカルボキサミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．６９ｇ、６４％）。（化合物４６）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５２３．２（Ｍ＋１）．
実施例４５：白色固体としての２－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．１２ｇ、１２％）。（化合物４７）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋１）．
実施例４６：白色固体としての４－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．４５ｇ、４５％）。（化合物４８）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋１）．
実施例４７：白色固体としてのＮ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）キノリン－２－カルボキサミド（０．５０ｇ、５３％）。（化合物４９）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４６３．２（Ｍ＋１）．
実施例４８：黄色固体としてのＮ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（０．５０ｇ、６１％）。（化合物５０）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４１４．１（Ｍ＋１）．
実施例４９：白色固体としてのＮ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ニコチンアミド（０．４１ｇ、５０％）。（化合物５１）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ＋１）．
実施例５０：白色固体としてのＮ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）フラン－２－カルボキサミド（０．５０ｇ、６３％）。（化合物５２）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋１）．
実施例５１：淡黄色固体としてのＮ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（０．２０ｇ、２５％）。（化合物５６）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４０１．１（Ｍ＋１）．
実施例５２：淡黄色固体としての３－（（Ｓ）－２－メチルブタンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．６０ｇ、５６％）。（化合物５７）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋１）．
実施例５３：淡黄色固体としての３－（（Ｒ）－２－メチルブタンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．６７ｇ、６５％）。（化合物５８）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋１）．
実施例５４：淡黄色固体としての３－（Ｎ－メチルブチルアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．８０ｇ、７８％）。（化合物５９）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋１）．
実施例５５：淡黄色固体としての３－（ブチルアミノ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．８２ｇ、８５％）。（化合物６０）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４８３．２（Ｍ＋１）．
実施例５６：黄色油としての１－ブチル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（０．２１ｇ、２３％）。（化合物６１）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４５７．２（Ｍ＋１）．
実施例３４
Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）－３－ペンタンアミドベンズアミド（化合物３６）の合成
ステップ１
３－アミノ安息香酸（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中懸濁液に、ピリジン（６．５ｍＬ）および塩化バレロイル（５．５ｍＬ、４５．６ ｍｍｏｌ）をこの順序で、０℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水によってクエンチした。層を分離し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３－ペンタンアミド安息香酸（７．２ｇ、９０％）を白色固体として得た。
ステップ２
３－ペンタンアミド安息香酸（０．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）－３－ペンタンアミドベンズアミド（０．８１ｇ、５９％）をフラスコ中のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋１）．
上記の実施例３４に記載されるのと同様に進めて、合成されたまたは商業的に入手可能な安息香酸で置き換えることよって、実施例３５～３７の化合物を調製した。
実施例３５：３－ブチルアミド－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド。（化合物３７）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋１）．
実施例３６：３－アミノ－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド。（化合物３８）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋１）．
実施例３７：３－アセトアミド－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（１６９ｍｇ、１２％）。（化合物３９）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）．
実施例３８
３－ブチルアミド－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物４０）の合成
３－ブチルアミド－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（１，２－コンボ化合物）の合成スキーム：
ステップ１
Ｎ－フェニルアセトアミドの合成
アニリン（５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（４０．３ｍＬ）中懸濁液に、ジクロロメタン４０．３ｍＬ中塩化アセチル（４．６３ｇ、５９．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を氷浴中で１時間滴下添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。有機層を希氷ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、所望の生成物を粗アセトアニリドとして得た。粗アセトアニリドを蒸留水で溶解して再結晶させて、純粋な乾燥アセトアニリドを白色結晶固体（６．３ ｇ、単離収率８７％）として得た。
ステップ２
２－クロロキノリン－３－カルバルデヒドの合成
ＤＭＦ（１０．８２ｇ、１４８ｍｍｏｌ、２．５当量）に、氷浴によって冷却したオキシ塩化リン（６３．５ｇ、４１４．１３ｍｍｏｌ、７当量）を滴下添加した（３０分）。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、アセトアニリド（８ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加した。白色懸濁液が緑色がかった溶液になり、これを一晩加熱した。混合物を氷に注ぎ入れた。黄色沈殿を濾過し、乾燥させて黄橙色固体（６．８ｇ、単離収率６０％）を得た。
ステップ３
キノリン－３－カルバルデヒドの合成
２３℃および窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中２－クロロキノリン－３－カルバルデヒド（３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（１９．０５ｇ、１８８．２８ｍｍｏｌ、１２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５ ｍｏｌ％）およびギ酸（３．９ｇ、８４．７２ｍｍｏｌ、５．４当量）を添加した。１１０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、水（９０ｍＬ）および酢酸エチル（３×６０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を赤褐色固体（１．５ｇ、単離収率６０．８％）として得た。
ステップ４
（Ｅ）－Ｎ－アリル－１－（キノリン－３－イル）メタンイミンの合成
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、アリルアミン（１．３ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、キノリン－３－カルバルデヒド（３ ｇ、１９．１ ｍｍｏｌ、１当量）の、活性化４ÅＭＳ（５ｇ）を含有する無水ジクロロメタン（９６ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。次いで、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。引き続いて、モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒蒸発後、イミン生成物を褐色固体として得た（４．３ｇ、単離収率９５％）。
ステップ５
（Ｎ－アリル－１－（キノリン－３－イル）ブタ－３－エン－１－アミンの合成
２５０ ｍＬ二つ口フラスコ中で、臭化アリル（３．９５ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ、２当量）を、（Ｅ）－Ｎ－アリル－１－（キノリン－３－イル）メタンイミン（３．２ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ、１当量）およびインジウム粉末（２．７９ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷（０℃）無水エタノール性溶液（８３ｍＬ）に滴下添加した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。その後、温度を室温に到達させ、系をさらに３．５時間撹拌した。引き続いて、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を黄褐色油（３．４ｇ、単離収率８８％）として得た。
ステップ６
３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）キノリンの合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの二つ口ナシ型フラスコ中で、Ｎ－アリル－１－（キノリン－３－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（１．５６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（６４ｍＬ）に溶解した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．７４ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。溶液ｐＨが９～１０であることが分かるまで、グラブスを添加した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を精製し、第二世代触媒（０．５５５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、５０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを使用して中和し、２０分間撹拌した。有機層を回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水 Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、３０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ、７０ｍｌの脱イオン水、２０ｍＬのブライン溶液を添加し、混合物を２０分間撹拌した。水層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。水層を５００ｍＬ丸底フラスコに移し、０℃で冷却した。１２０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを水層および無水炭酸カリウムに添加し、２０：１の比のヘキサンと水酸化アンモニウムの混合物を充填し、４％メタノール／クロロホルムを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにかけると、純粋な生成物が赤褐色油（０．３２５ ｇ、単離収率２８％）として得られた。
ステップ７
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリドの合成
ステップ７（ｉ）
冷却器およびディーン・スターク装置を備えたオーブン乾燥した一つ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、ＤＬ－フェニルアラニン（２０ｇ、１２１ミリモル、１当量）、無水フタル酸（１７．９ｇ、１２１ミリモル、１当量）、トルエン（１８０ ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を、水がこれ以上生成されなくなるまで１６時間還流した。Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ）を冷却した溶液に添加し、生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、高真空で一晩乾燥させた。乾燥生成物２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸を白色固体（２９．５ ｇ、単離収率８２．６％）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．１，１６７．３，１３６．４，１３４．１，１３１．４，１２８．８，１２８．５，１２６．９，１２３．５，５３．０，３４．４．
ステップ７（ｉｉ）
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（２．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（１．９３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、１．０９当量）を小分けで添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で完全に除去した。白色固体としての残留２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリド（２．１２ｇ）をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ８
２－（１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリド（６．７８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２５ｍＬ）溶液に、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）キノリン（１．５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）キノリンを粗生成物として得た。粗生成物を、溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物で白色固体（１．４ｇ、４２．３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋１）．
ステップ９
２－アミノ－３－フェニル－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンの合成
２－（１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４５ｍＬ）を添加した。反応溶液を８５℃で一晩還流し、得られた懸濁液を室温で濾過した。濾液を濃縮し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１混合物でさらに溶解し、０℃で一晩維持した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ジアステレオマーの混合物で２－アミノ－３－フェニル－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．８ｇ、７７％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３５８．１９（Ｍ＋１）．
ステップ１０
２－アミノ－３－フェニル－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オンの合成
３－ブチルアミド安息香酸（０．４７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）および２－アミノ－３－フェニル－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．４７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．５６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、アセトニトリルを溶媒として使用して粗生成物を結晶化させた。結晶を濾過し、ジアステレオマーの混合物として存在する白色集合物（０．４５ｇ、３８．３％）として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：５４７．５（Ｍ＋１）．
上記の実施例３８に記載されるのと同様に進めて、対応するアミノ酸から出発して、実施例６５～６６の化合物を調製した。
実施例６５：淡黄色固体としての３－ブチルアミド－Ｎ－（１－（２－（２－クロロキノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ベンズアミド（０．０５ｇ、１７．２％）。（化合物６７）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５８１．３（Ｍ＋１）．
実施例６６：クリーム色がかった白色固体としての３－ブチルアミド－Ｎ－（１－オキソ－１－（２－（キノリン－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．１３ｇ、３８．６％）。（化合物６８）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４７１．４（Ｍ＋１）．
実施例３９
３－｛５－［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル］ペンタンアミド｝－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－｛１，２，３，６－テトラヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１－イル｝プロパン－２－イル］ベンズアミド（化合物４１）の合成
ステップ１
３－ニトロ安息香酸（８．４ｇ、５０ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（７．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を２時間還流した。全ての溶媒を除去して、メチル３－ニトロベンゾエート（９．１ｇ、１００％）を粗生成物として得た。
ステップ２
メチル３－ニトロベンゾエート（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮して、メチル３－アミノベンゾエート（８．４ｇ、１００％）を褐色油として得た。
ステップ３
メチル３－アミノベンゾエート（０．８７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびビオチン（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、メチル３－（５－（２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）ベンゾエート（１．１３ｇ、５２％）を得た。
ステップ４
ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物中のメチル３－（５－（２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）ベンゾエート（１．１３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨでさらに希釈し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固体を回収して、３－（５－（２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）安息香酸（０．７ｇ、８３％）を粗生成物として得た。
ステップ５
３－（５－（２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）安息香酸（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、３－｛５－［（３ａＳ，４ Ｓ，６ａＲ）－２－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル］ペンタンアミド｝－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－｛１，２，３，６－テトラヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１－イル｝プロパン－２－イル］ベンズアミド（８０ｍｇ、７％）を粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：６５３．５（Ｍ＋１）．
実施例５７
３－（３－アミノプロパンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物５４）の合成
３－（３－アミノプロパンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド塩酸塩の合成スキーム：
３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）安息香酸（０．６２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（０．６２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．５７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する、３－（３－アミノプロパンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミドをフラスコ中のフィルムとして得た。ベンズアミドを５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、２当量の１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌと１時間撹拌することによってベンズアミド塩酸塩に変換し、引き続いて反応混合物を濃縮すると、３－（３－アミノプロパンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド塩酸塩が褐色固体として得られた（０．８９ｇ、８４％）ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４９８．２（Ｍ＋１）。
上記の実施例５７と同様に進めて、対応する安息香酸から出発して、実施例５８～５９の化合物を調製した。
実施例５８：ベージュ色固体としての３－（２－アミノアセトアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド塩酸塩（０．８３ｇ、８３％）。（化合物５３）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：４８４．２（Ｍ＋１）．
実施例５９：ベージュ色固体としての３－（４－アミノブタンアミド）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド塩酸塩（０．４０ｇ、３６％）。（化合物５５）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５１２．２（Ｍ＋１）．
実施例６１
３－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物６３）の合成
３－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミドの合成スキーム：
ステップ１
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパン酸（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去して、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリドを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－フェニルプロパノイルクロリド（４．８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナバシン（０．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物として存在する２－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（ピリジン－３－イル）－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを泡状物（１．５ｇ）として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
２－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（ピリジン－３－イル）－ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．５ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ）を添加した。反応溶液を一晩還流し、得られた懸濁液を室温で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物に溶解し、一晩放置した。得られた固体を濾別し、濾液を濃縮して、（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（２－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（０．８２ｇ）を２つのジアステレオマーの混合物として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４
３－ブチルアミド安息香酸（０．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニル－１－（２－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（０．８２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．７８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する３－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミドが淡黄色固体として得られた（０．６４ｇ、３２％）ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４９９．２（Ｍ＋１）。
実施例６２
３－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－３－（ナフタレン－１－イル）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物６４）の合成
ステップ１
冷却器を備えた１つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、３－（１－ナフチル）－Ｌ－アラニン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（１０ｍＬ）をこの順序で入れた。得られた混合物を４時間還流した。溶媒を真空中で完全に除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から沈殿させて、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（ナフタレン－１－イル）プロパン酸（０．５２ｇ）をベージュ色固体として得た。
ステップ２
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（ナフタレン－１－イル）プロパン酸（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質をロータリーエバポレーターによって完全に除去して、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（ナフタレン－１－イル）プロパノイルクロリドを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（ナフタレン－１－イル）プロパノイルクロリド（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、（＋／－）－アナタビン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ベンゼン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物として存在する２－（（２Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（２－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを褐色固体（０．３３ｇ）として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４
２－（（２Ｓ）－１－（３，６－ジヒドロ－［２．３’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－（ナフタレン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．３３ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ）を添加した。反応溶液を３時間還流し、得られた懸濁液を室温で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物に溶解し、一晩放置した。得られた固体を濾別し、濾液を濃縮すると、２つのジアステレオマーの混合物として存在する（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３，６－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－（ナフタレン－１－イル）プロパン－１－オンが褐色油（０．３８ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ５
３－ブチルアミド安息香酸（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３，６－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－（ナフタレン－１－イル）プロパン－１－オン（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＥＤＣ塩酸塩（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、溶離移動相としてＭｅＣＮ／緩衝Ｈ２Ｏを用いてＨＰ Ｃ １８ Ａｑ ＧＯＬＤカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製した後、２つのジアステレオマーの混合物として存在する３－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－３－（ナフタレン－１－イル）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミドが黄色固体として得られた（０．１９ｇ）ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：５４７．２（Ｍ＋１）。
上記の実施例６２と同様に進めて、対応する安息香酸から出発して、実施例６３～６４の化合物を調製した。
実施例６３：黄色固体としての３－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－３－（ナフタレン－２－イル）－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．３５ｇ）。（化合物６５）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５４７．２（Ｍ＋１）．
実施例６４：黄色固体としての３－ブチルアミド－Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－１－（６－（ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（０．０６ｇ）。（化合物６６）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ，イオン）ｍ／ｚ：５０３．３（Ｍ＋１）．
生物学的実施例
実施例１
ＴＮＦαによって誘導されるＮＦ－ｋＢ活性化の阻害の決定．．．インビトロアッセイ
本明細書に開示される化合物がＴＮＦαによって誘導されるＮＦｋＢ活性化を阻害する能力を、ＴＮＦαルシフェラーゼアッセイを使用して決定した。ＨＥＫ ２９３／ＮＦ－ｋＢルシフェラーゼ細胞株は、ｐＮＦｋＢ－ｌｕｃベクターをｐＨｙｇ（Ｐａｎｏｍｉｃｓ、米国カリフォルニア州）とコトランスフェクションし、引き続いてハイグロマイシン選択することによって得た。ＨＥＫ ２９３／ＮＦｋＢルシフェラーゼ細胞を、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン／ファンギゾンおよび１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢを選択剤として補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。ＨＥＫ２９３ ＮＦｋＢルシフェラーゼ細胞を、３７℃および５％ ＣＯ２細胞培養インキュベーター中、Ｔ７５フラスコ（Ｎｕｎｃ（商標）Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｅｄ ＥａｓＹＦｌａｓｋｓ（商標））中で増殖させた。
コンフルエントなＴ７５細胞培養フラスコ（フラスコ１個当たりおよそ８００～１０００万個の細胞）を、安全キャビネット下で１０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含まない）で洗浄した。滅菌ガラスピペットでＰＢＳを吸引した後、細胞層（各Ｔ７５フラスコについて）を室温で１ｍｌのフェノールレッドを含まないＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ）で覆った。１分間のインキュベーション後、ＨＥＫ２９３を、フラスコの側面をタップすることによってＴｒｙｐＬＥに機械的に再懸濁した。次いで、細胞を１０ｍｌの予熱した完全培養培地で再懸濁し、コニカルチューブに移した。細胞を室温において４０００ｒｐｍ（１０００ｇ）で５分間遠心分離した。細胞ペレットを２４ｍｌの予熱した細胞培養培地で再懸濁し、気泡形成を防ぐために、マルチチャネルピペットおよび逆ピペットを使用して、９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ番号３５９９、Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国ニューヨーク州）に１ウェル当たり２００ｍｌの細胞懸濁液（１ウェル当たりおよそ８００００個細胞）を播種した。播種後、細胞を処理前に細胞培養インキュベーター内で一晩維持した。各９６ウェル細胞培養プレートについて、８ウェルを「対照ウェル」（培養培地のみを添加）として使用し、８ウェルにＴＮＦαのみを添加した。ＮＦ－ｋＢルシフェラーゼレポーター細胞株に、試験する種々の化合物の用量範囲の存在下および非存在下（対照条件）で、２５ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ－αを４時間曝露した。各化合物について、用量範囲の濃度を四連で試験し、ＩＣ５０を決定するために使用した。
ルシフェラーゼ活性を、製造者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の指示に従って化学発光によってＬｕｃ－Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｇｌｏｗ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、およびＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＶＴ、米国）を使用して監視した。代表的な数の化合物についてのＮＦ－ｋＢ活性化が５０％低下した濃度であるＩＣ５０を以下の表３に示す。
実施例２
マウスにおける炎症の急性ＬＰＳモデルを使用した抗炎症活性の決定．．．インビボモデル
本明細書に開示される化合物が炎症を軽減する能力を、上記マウスモデルを使用することによってインビボで決定した。ＬＰＳによって誘導される炎症誘発性サイトカインの産生に対する化合物の影響を種々の組織（例えば、血漿、脳、腸、脾臓、肺等）で評価することができる。成体Ｃ ５７Ｂｌ６／Ｊ野生型マウスを使用して、ＬＰＳ（リポ多糖）［大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｏ １１１由来のＬＰＳ：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ番号Ｌ４３９１］の腹腔内注射によって誘導されるサイトカイン産生に対する、本明細書に開示される化合物（「試験」化合物）の影響を評価した。ＬＰＳ（滅菌ＰＢＳに溶解した１ ｍｇ／Ｋｇ（腹腔内注射））による処置の前に、マウスを、試験化合物（５０％ ＰＥＧ４０００／５０％ ＤＭＳＯ）を溶解するために使用されるビヒクルの腹腔内（ＩＰ）注射を受けるプラセボ／対照群および処置群（２０ｍｇ／Ｋｇの試験化合物ＩＰを受ける）に無作為化した。ＬＰＳ注射の１５分前に、マウスに試験化合物またはビヒクルを注射した。
次いで、ＬＰＳの腹腔内注射の４時間後にマウスを人道的に安楽死させた。安楽死後、抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して心臓内穿刺によって血液を採取した。血液を直ちに１５００ｇで４分間遠心分離し、血漿を回収し、液体窒素中で急速凍結した。他の全ての組織を迅速に切開し、液体窒素中で急速凍結した。試料を－８０℃で保存した。
組織ホモジネートを、１ｍＭのフェニルメタンスルホニルフルオリド、１×プロテアーゼカクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．、米国）および１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、米国ミズーリ州）を含有する氷冷Ｍ－ＰＥＲ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国イリノイ州ロックフォード）中での超音波処理によって調製した。サイトカインを、Ｖ－ＰｌｅｘアッセイキットＰｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｎｅｌ １（マウス）キット（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、米国）のＭＵＬＴＩ－ＳＰＯＴプレートを使用した電気化学発光によって定量した。全てのＬＰＳ処理試料をキットからの希釈剤４１で１０倍希釈し、対照試料を希釈せずにアッセイした。産生された炎症誘発性サイトカインであるインターフェロン－ガンマ、ＩＬ－１βおよびＴＮＦαの量は、対照群と比較して処置群では少なかった。
製剤実施例
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
錠剤製剤
以下の成分を密接に混合し、打錠して単一割線錠にする。
成分 錠剤１個当たりの量
ｍｇ
本開示の化合物 ４００
コーンスターチ ５０
クロスカルメロースナトリウム ２５
ラクトース １２０
ステアリン酸マグネシウム ５
カプセル剤製剤
以下の成分を密接に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
成分 カプセル１個当たりの量
ｍｇ
本開示の化合物 ２００
噴霧乾燥ラクトース １４８
ステアリン酸マグネシウム ２
注射製剤
２％ＨＰＭＣ中本開示の化合物（例えば、化合物１）、ＤＩ中１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０、ＭＳＡでｐＨ２．２、適量～少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ
吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの本明細書に開示される化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達ユニットに組み込む。
局所ゲル組成物
医薬局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの本明細書に開示される化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
点眼液組成物
医薬点眼液組成物を調製するために、１００ｍｇの本明細書に開示される化合物を、１００ｍＬの精製水中０．９ｇのＮａＣｌ と混合し、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過する。次いで、得られた等張溶液を、眼投与に適した点眼容器などの眼送達ユニットに組み込む。
点鼻液
医薬点鼻液を調製するために、１０ｇの本明細書に開示される化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ ４．４）と混合する。液を、各施用について１００ｕｌのスプレーを送達するように設計された鼻投与装置に入れる。
（項目１） 式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、
ｎは、０、１または２であり；
破線は必要に応じた結合であり；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立に選択されるＲａ、Ｒｂおよび／またはＲｃで必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、アリールまたはヘテロアリールは、単独で、アラルキルまたはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、アリールまたはヘテロアリールは、単独で、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびスルホニルアミノから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されている；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアミノ環を形成する、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２） 前記化合物が構造（ＩＡ）：
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３） 前記化合物が構造（ＩＢ）：
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４） ｎが、１、２または３である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５） ｎが１である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６） ｎが０または２である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７） ｎが０である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８） ｎが２である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９） Ｒ４が水素またはアルキルであり、Ｒ５が－Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、アリールまたはヘテロアリールが、単独で、またはアラルキルもしくはヘテロアラルキルの一部として、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびスルホニルアミノから独立に選択されるＲｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されている、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０） Ｒ５が、Ｒｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目９に記載の化合物。
（項目１１） Ｒ５が、Ｒｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１２） Ｒ５が、Ｒｇ、Ｒｈおよび／またはＲｉで必要に応じて置換されたフェニルである、項目９に記載の化合物。
（項目１３） Ｒｇがアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノであり、ＲｈおよびＲｉが、アルキル、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されたアラルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノまたはスルホニルアミノから独立に選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４） Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉが、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アセチルアミノ、ブタノイルアミノおよびペンタノイルアミノから独立に選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５） Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアミノ環を形成する、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６） Ｒ１およびＲ２が独立に、水素またはメチル、好ましくは水素である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７） Ｒ１とＲ２の両方がアルキルである場合、これらが同じ環炭素に結合していない、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８） Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリルまたはインドリルであり、各環が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立に選択されるＲａ、ＲｂおよびＲｃで必要に応じて置換されている、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９） Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから独立に選択される、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０） Ｈｅｔがピリジン－２－イルである、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１） Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、アリールまたはヘテロアリールが、単独でまたはアラルキルおよびヘテロアラルキル中で、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立に選択されるＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されている、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２） Ｒ３が水素またはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－、ｓｅｃ、イソ、ｔｅｒｔ－ブチルである、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３） Ｒ３がＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されたアラルキルであり、好ましくはＲ３がベンジルまたはフェネチル、より好ましくはＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されたベンジルであり、さらにより好ましくはＲ３がベンジルである、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４） Ｒ３がＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルであり、好ましくはＲ３がＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されたシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルである、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５） Ｒ３がＲｄ、Ｒｅおよび／またはＲｆで必要に応じて置換されたヘテロアラルキル（例えば、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、インドリルメチルまたはインダゾリルメチル）である、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６） Ｒ３がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルであり、好ましくはＲ３がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、アミノメチルまたはアミノブチルである項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７） Ｒ３が結合している炭素における立体化学が（Ｓ）である、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８） Ｒ３が結合している炭素における立体化学が（Ｒ）である、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９） 項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目３０） ＮＦ－ｋＢ活性化を阻害することによって処置可能な疾患を処置する方法であって、項目２９に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
（項目３１） 前記疾患が炎症性疾患である、項目３０に記載の方法。
（項目３２） 前記疾患が、自己免疫疾患、疼痛、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患および敗血症からなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３） 前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、粥状動脈硬化、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、脳卒中、急性腎障害、糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、結核、クローン病、大腸炎、パジェット病、膵炎、歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、炎症性肺疾患およびループス腎炎からなる群から選択される、項目３０に記載の方法。

Claims (11)

  1. 式（ＩＡ）の化合物：

    もしくは式（ＩＢ）の化合物：

    またはその薬学的に許容され得る塩であって、
    式中、
    ｎは、１であり；
    Ｈｅｔは、ピリジン－３－イルであり；
    Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ２は、水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであり；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、フェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、またはキノリニルであり、フェニルは、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、およびアシルアミノから独立に選択されるＲｇ および／またはＲｈ で必要に応じて置換されており、そしてピロリルが、アルキルで必要に応じて置換されている、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１およびＲ２が独立に、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ２が独立に、水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１とＲ２の両方がアルキルである場合、これらが同じ環炭素に結合していない、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ３が結合している炭素における立体化学が（Ｓ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が結合している炭素における立体化学が（Ｒ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
  8. ＮＦ－ｋＢ活性化を阻害することによって処置可能な疾患の処置を、それを必要とする患者において行うための、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記疾患が炎症性疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記疾患が、自己免疫疾患、疼痛、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患および敗血症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、粥状動脈硬化、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、脳卒中、急性腎障害、糸球体腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、結核、クローン病、大腸炎、パジェット病、膵炎、歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、炎症性肺疾患およびループス腎炎からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
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