JP7679304B2 - 非サイケデリック／精神異常発現性の投与量及び製剤で投与される神経可塑性作用を有する物質を含む組成物並びに使用方法 - Google Patents

非サイケデリック／精神異常発現性の投与量及び製剤で投与される神経可塑性作用を有する物質を含む組成物並びに使用方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年3月7日出願の米国特許出願第62/814,929号及び2019年5月7日出願の米国特許出願第62/844,151号の出願日に基づく優先権及び利益を主張するものであり、それらの開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明のさまざまな態様は、神経可塑性をもたらす物質を含む組成物、並びにそのような物質を非サイケデリック及び/又は精神異常発現性の投与量で投与する工程を含む方法に関する。
以下の節は、以下に説明及び/又は特許請求される本発明のさまざまな態様に関連がありうる技術のさまざまな態様を読者に紹介することを意図する。この考察は、本発明のさまざまな態様を一層理解することを促進する背景情報を読者に与えるのに役立つと考えられる。したがって、これらの記載はこの観点から解釈されるものであり、先行技術の自認と解釈されるものではないことを理解すべきである。
医学界及び一般通念は共に、サイケデリック物質(トリプタンファミリーに入るもの、及び5-HT2Aアゴニストと分類される物質を含む)を、陽性及び陰性の精神異常発現症状(例えば、サイケデリック効果、サイケデリック体験、精神異常発現効果)を含めて意識、情動、及び認知におけるいくつかの変化を決定するそれらの能力によって定義する。これらのサイケデリック/精神異常発現効果は、専門家でない人及び医師には潜在的な娯楽的乱用で知られ、精神医学分野の研究者には精神医学及び脳機能研究への研究応用における潜在的な治療的使用で知られる。トリプタンファミリーの物質の場合、これらのサイケデリック/精神異常発現効果は、5-HT受容体ファミリーの5-HT2A受容体におけるアゴニスト作用によって主に誘発されると考えられている。
サイケデリック物質は、うつ病、PTSD、OCD、嗜癖、末期がん関連不安を含めて、いくつかの精神医学的疾患及び症状の処置について現在研究中である。入手可能な科学文献及び他の開示(特許及び特許出願を含む)並びに現在進行中の臨床研究から、セロトニンアゴニスト物質によって誘発される正及び負の精神異常発現効果を含むサイケデリック体験は、所期の処置、研究応用性、更にはこれらの物質の娯楽的乱用の不可欠な部分である。特に治療目的で、セロトニンアゴニストサイケデリック薬は、特定の「設定」で投与され、それより先及びその次にカウンセリング及び/又は精神治療が行われ、セッション全体が監督され、綿密に監視される(Johnson M、Richards W、Griffiths R.、Human hallucinogen research: guidelines for safety、J Psychopharmacol.、2008年8月;22(6):603～20頁)。研究者及びセラピストによれば、特定の精神医学的障害に対して治療有効性を達成するために、セロトニンアゴニストをサイケデリック及び/又は精神異常発現症状を生じる用量で投与することは、薬物投与前、中、後のカウンセリング及び/又は精神治療(対話治療)に加えて、特定の物理的設定を含む補助的治療と対にするべきである。したがって、サイケデリック体験(意識、情動、及び認知における変化、並びに陽性及び陰性の精神異常発現症状を含む)は、今日に至るまで、研究者及び科学者によってサイケデリック薬の潜在的な治療有効性の不可欠な部分とみなされる。
サイケデリック薬は、一般に単一セッションに1回投与され(サイケデリック物質の単回投与)、急性のサイケデリック/精神異常発現効果が約4～6時間続く。急性の効果に加えて、単一セッション後に何か月か続く心理学的な有益効果が記載され、5-HTアゴニスト薬の処置の潜在的な有益効果に対する最新の理解に寄与する[Griffiths RR、Richards WA、Johnson MW、McCann UD、Jesse R.、Mystical-type Experiences Occasioned by Psilocybin Mediate the Attribution of Personal Meaning and Spiritual Significance 14 Months Later、J Psychopharmacol.、2008年8月;22(6):621～32頁; Carhart-Harris RL、Roseman L、Bolstridge M、Demetriou L、Nienke J Pannekoek、Wall MB、Tanner M、Kaelen M、McGonigle J、Murphy K、Leech R、Curran HV、Nutt DJ.、Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms、Scientific Reports、7巻、論文番号:13187 (2017年)]。
うつ病に対して「サイケデリック/精神異常発現性」の大投与量(単一セッション)で投与される5-HT2Aアゴニストの潜在的有効性の根底にあるメカニズムは、最近、BDNF及びmToR経路に関連づけられ、神経可塑性に潜在的に関連していた(Ly C、Greb AC、Cameron LPら、Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity、Cell Rep.、2018年;23(11):3170～3182頁)。
選ばれたNMDARアンタゴニスト(開口チャネルブロッカー)は、神経学的及び精神医学的疾患に効果的であることが見出された(例えば、メマンチン、アマンタジン、及びデキストロメトルファン-キニジン組合せは、それぞれ、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病及び仮性球麻痺に付随する情動不安定のためにFDA承認され、エスケタミンは、治療抵抗性うつ病のためにFDA承認されている)。更に、別のNMDARアンタゴニストであるデキストロメサドンは、精神医学的障害、多数の神経学的疾患、症候群、及びサイン及び症状(以後、「神経精神医学的障害」と定義される)、眼科学的及び代謝障害、並びに加齢に伴う障害について研究中である(米国特許第9,468,611号及び国際出願PCT/US2018/016159号)。ブプロピオンと組み合わせたデキストロメトルファンは、うつ病、及び認知症における興奮について研究中である(Axsome Therapeutics社)。
その上、NMDARアンタゴニスト、特にケタミン及びデキストロメサドンの神経可塑性を調節する際の作用について証拠が増大している(Li N、Lee B、Liu RJら、mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists、Science、2010年;329(5994):959～964頁、doi:10.1126/science.1190287; Vitolo OV、Manfredi PL、Inturrisi CE、DiGuglielmo G、Hanania T、Bernstein G、DeMartin S、Fogaca M、Duman R、Traversa S.、Development of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor (NMDAR) Antagonist d-Methadone (REL 1017) for the Treatment of Depression and Other CNS Disorders、American Society of Clinical Psychopharmacology annual meeting、2019年5月; Fogaca MV、Fukumoto K、Franklin Tら、N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist d-methadone produces rapid, mTORC1-dependent antidepressant effects、Neuropsychopharmacology、2019年;44(13):2230～2238頁)。
したがって、サイケデリック又は精神異常発現効果を引き起こさない投与量のNMDARアンタゴニストの治療可能性は、選ばれた薬物及び選ばれた疾患について十分に確立された(メマンチン、アダマンチン及びデキストロメトルファン/キニジンはそれぞれアルツハイマー型認知症、パーキンソン病及び仮性球麻痺に付随する情動不安定のためにFDA承認されている)。注目すべきことに、うつ病の処置のためにFDAによって最近承認されたエスケタミンの投与量は、ある程度のサイケデリック/精神異常発現効果(解離効果)を引き起こすのに十分な程度に高いままであり、現時点でエスケタミンの処置は、処置抵抗性うつ病に限定され、診療所における監督を必要とする。
更に注目すべきことに、うつ病の処置に対する5-HT2Aアゴニストの潜在的効果の根底にあるメカニズム(Lyら、2018年)と多数の障害及び病態に対するNMDARアンタゴニストの潜在的有効性の根底にあるメカニズムは共に、MTorR及びBDNF依存性であると考えられている(国際出願PCT/US2018/016159号;De Martin S、Vitolo OV、Bernstein G、Alimonti A、Traversa S、Inturrisi CE、Manfredi PL、The NMDAR Antagonist Dextromethadone Increases Plasma BDNF levels in Healthy Volunteers Undergoing a 14-day In-Patient Phase 1 Study、ACNP annual meeting、2018年12月9～13日;Hollywood, Florida; Li N、Lee B、Liu RJら、mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists、Science、2010年;329(5994):959～964頁、doi:10.1126/science.1190287; Fogaca MV、Fukumoto K、Franklin Tら、N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist d-methadone produces rapid, mTORC1-dependent antidepressant effects、Neuropsychopharmacology、2019年;44(13):2230～2238頁)。しかし、神経可塑性を誘発するこれらのメカニズムは異なるメカニズムと考えられ、一方のメカニズムは5-HT2A受容体を経由して媒介され、他方のメカニズムはNMDARの開口チャネルブロックによって媒介される。
米国特許第9,468,611号 国際出願PCT/US2018/016159号 米国特許第5593876号
Johnson M、Richards W、Griffiths R.、Human hallucinogen research: guidelines for safety、J Psychopharmacol.、2008年8月;22(6):603～20頁 Griffiths RR、Richards WA、Johnson MW、McCann UD、Jesse R.、Mystical-type Experiences Occasioned by Psilocybin Mediate the Attribution of Personal Meaning and Spiritual Significance 14 Months Later、J Psychopharmacol.、2008年8月;22(6):621～32頁 Carhart-Harris RL、Roseman L、Bolstridge M、Demetriou L、Nienke J Pannekoek、Wall MB、Tanner M、Kaelen M、McGonigle J、Murphy K、Leech R、Curran HV、Nutt DJ.、Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms、Scientific Reports、7巻、論文番号:13187 (2017年) Ly C、Greb AC、Cameron LPら、Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity、Cell Rep.、2018年;23(11):3170～3182頁 Li N、Lee B、Liu RJら、mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists、Science、2010年;329(5994):959～964頁、doi:10.1126/science.1190287 Vitolo OV、Manfredi PL、Inturrisi CE、DiGuglielmo G、Hanania T、Bernstein G、DeMartin S、Fogaca M、Duman R、Traversa S.、Development of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor (NMDAR) Antagonist d-Methadone (REL 1017) for the Treatment of Depression and Other CNS Disorders、American Society of Clinical Psychopharmacology annual meeting、2019年5月 Fogaca MV、Fukumoto K、Franklin Tら、N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist d-methadone produces rapid, mTORC1-dependent antidepressant effects、Neuropsychopharmacology、2019年;44(13):2230～2238頁 De Martin S、Vitolo OV、Bernstein G、Alimonti A、Traversa S、Inturrisi CE、Manfredi PL、The NMDAR Antagonist Dextromethadone Increases Plasma BDNF levels in Healthy Volunteers Undergoing a 14-day In-Patient Phase 1 Study、ACNP annual meeting、2018年12月9～13日;Hollywood, Florida Chenu C、Serre CM、Raynal C、Burt-Pichat B及びDelmas PD、(1998年)、Glutamate receptors are expressed by bone cells and are involved in bone resorption、Bone 22:295～299頁 Anderson T、Petranker R、Rosenbaum D、Weissman CR、Dinh-Williams LA、Hui K、Hapke E、Farb NAS.、Microdosing psychedelics: personality, mental health, and creativity differences in microdosers、Psychopharmacology (Berl)、2019年1月20日 Polito V、Stevenson RJ、(2019年)、A systematic study of microdosing psychedelics、PLOS ONE 14(2): e0211023、https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211023 Fadiman J、Korb S、Might Microdosing Psychedelics Be Safe and Beneficial? 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本発明のいくつかの例示的な態様が以下に記載されている。これらの態様は、本発明が取ることができるいくつかの形の簡単な概要を読者に提供するために提示されているにすぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。実際、本発明は、以下に明示することができないさまざまな態様を包含することができる。
本発明の一態様は、式Iによる、プシロシン、ノルプシロシン、プシロシビン、ベオシスチン、ノルベオシスチン又はN,N-ジメチルトリプタミンの構造類似体を含む化合物を対象にする
[式中、(1)R1及びR2は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルキル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(2)R3は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR3は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(3)R4は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、それらのいずれも、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリー
ルカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR4は、アルキルエステル、ホルミル、ヒドロキシ、アリールアミド、アルキルアミド、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノ、アルキルスルホニル、アルキルアミノからなる群から選択され、(4)R5は、水素、重水素、ハロゲン、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(5)R6は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、それらのいずれもが、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR6は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、-OP(O)(OH)2、-OC(O)R7、-OSO2OH、-OC(O)NHR7、-OC(O)NR7R8若しくは-SONHからなる群から選択され、(6)nは、1～5である]。
本発明の別の態様は、式IIによる、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミンの構造類似体を含む化合物を対象にする
Figure 0007679304000002
[式中、(1)Aは、C1～C6アルキレン、C2～C6アルケニレン、又はC2～C6アルキニレンであり、(2)R1及びR2は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルキル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(3)R3は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR3は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(4)R4及びR5は独立して、水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオ
ール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR4及びR5は独立して、それぞれの存在において、アルキルエステル、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトレートからなる群から選択され、(5)R6は、水素、重水素、ハロゲン、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよい]。
本発明の別の態様は、式IIIによる、リゼルギン酸ジエチルアミドの構造類似体を含む化合物を対象にする
Figure 0007679304000003
[式中、(1)R1及びR2は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルキル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(2)R3は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR3は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(3)R4及びR7は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモ
イル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(4)R5及びR6は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR5及びR6は独立して、それぞれの存在において、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(5)R8は、水素、重水素、ハロゲン、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよい]。
本発明の別の態様は、式IVによる、イボガインの構造類似体を含む化合物を対象にする
Figure 0007679304000004
[式中、(1)R1は、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(2)R2は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR2は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(3)R3は、水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR3は、アルキルエステル、アルキ
ルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトレートからなる群から選択され、(4)R4は、水素、重水素、ハロゲン、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよい]。
式I～IVは、Table 1A(表1)(以下)にも出ている。
本発明の別の態様は、患者又は対象において、疾患及び病態を予防若しくは処置し、又は機能を改善する方法であって、式I～IVとして記載される化合物を、臨床的に意味のあるサイケデリック又は精神異常発現の作用又は効果がなく、4ng/ml以下のヒト血漿プシロシンCmax若しくは50%以下のヒト5-HT2A CNS受容体占有率によってもたらされる臨床的効果に匹敵する臨床的効果、又は60分を超えるヒト血漿プシロシンTmaxによってもたらされるPD効果に匹敵するPD効果を有する用量、投与量、ポソロジー、又は製剤で投与する工程を含む方法を対象にする。
本発明の別の態様は、患者又は対象において、疾患及び病態を予防若しくは処置し、又は機能を改善する方法であって、5-HT2Aアゴニスト物質を臨床的に意味のあるサイケデリック又は精神異常発現の作用又は効果がなく、4ng/ml以下のヒト血漿プシロシンCmax若しくは50%以下のヒト5-HT2A CNS受容体占有率によってもたらされる臨床的効果に匹敵する臨床的効果、又は60分を超えるヒト血漿プシロシンTmaxによってもたらされるPD効果に匹敵するPD効果を有する用量、投与量、ポソロジー、又は製剤で投与する工程を含む方法を対象にする。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部分を構成する添付の図面は、本発明の実施形態を図示し、上記の本発明の一般的記載及び下記の実施形態の詳細な記載と一緒に、本発明の原理を説明する働きをする。
プシロシビンの経口グルコース負荷試験に対する効果を示すグラフである。***p<0.001;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 プシロシビンの血糖のピークに対する効果を示すグラフである。***p<0.001;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 体重(プシロシビンの処置前)を示すグラフである。*P<0.05、**p<0.01;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 プシロシビンの屠殺時における体重(処置後)に対する効果を示すグラフである。*P<0.05、**p<0.01;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 プシロシビンの屠殺時における肝重量(処置後)に対する効果を示すグラフである。*P<0.05、**p<0.01;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 SD摂取ラットから得られた肝組織のH&E染色による肝臓組織像を示す写真(倍率10倍)である。 WD+ビヒクルラットから得られた肝組織のH&E染色による肝臓組織像を示す写真(倍率10倍)である。 WD+プシロシビンラットから得られた肝組織のH&E染色による肝臓組織像を示す写真(倍率10倍)である。 図４Ａ～４Ｃは、炎症経路に関与する3つのインターロイキンの遺伝子発現を示すことによって、肝臓の炎症に関連しているグラフである（図４Ａは、IL-6を示し；図４Ｂは、IL-10を示し；図４Ｃは、CCL2を示す）。***p<0.001及び****p<0.0001;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 図４－１を参照。 ラット肝における活性酸素種の産生を示すグラフである。*p<0.05;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 ラット肝におけるGPAT4の遺伝子発現を示すグラフである。**p<0.01、***p<0.001及び****p<0.0001;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 ラット肝におけるSREBP2の遺伝子発現を示すグラフである。**p<0.01、***p<0.001及び****p<0.0001;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 図７Ａ～７Ｃは、横断（図７Ａ）、立ち上がり（図７Ｂ）及び毛づくろい（図７Ｃ）に対する移所運動活性試験の結果を示すグラフである。 図８Ａ及び図８Ｂは、炎症過程に関与する2つサイトカイン（TNF-α（図８Ａ）及びIL-6（図８Ｂ））の血漿中レベルを示すグラフである。標準食を摂取したラットと比べて*p<0.05、西洋食を摂取したラットと比べて##p<0.01;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。図８Ｃは、Ki67陽性細胞の数によって評価されるSVZにおける神経発生を示すグラフである。 図８－１を参照。 図９Ａ～図９Ｅは、ARPE-19細胞におけるNMDARサブユニット及び5-HT2受容体サブタイプの発現を示す写真である。 NMDARアゴニストのL-グルタメート単独で(1mM L-Glu)又は異なる濃度の5-HT2Aアゴニストのプシロシンと組み合わせて処置した後のARPE-19細胞の細胞生存率を示すグラフである。ビヒクルで処置した対照細胞と比べて*P<0.05;一元配置ANOVA後にDunnettのポストホックテスト。 図１１Ａ～図１１Ｃは、NMDARサブユニットのタンパク質発現を示すグラフである（図１１Ａは、NMDAR1を示し；図１１Ｂは、NMDAR2Aを示し；図１１Ｃは、NMDAR2Bを示す）。対照(無処置の細胞)と比べて***p<0.001、プシロシン10μMで24時間処置した細胞と比べて##p<0.01;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 図１１Ｄ～Ｆは、NMDARサブユニットのタンパク質発現を示すグラフである（図１１Ｄは、NMDAR1を示し；図１１Ｅは、NMDAR2Aを示し；図１１Ｆは、NMDAR2Bを示す）。対照(無処置の細胞)と比べて**p<0.01;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 図１１Ｇ～図１１Ｉは、プシロシン及びMK-801のと共インキュベーション後のNMDARサブユニットのタンパク質発現を示すグラフである（図１１Ｇは、NMDAR1を示し；図１１Ｈは、NMDAR2Aを示し；図１１Ｉは、NMDAR2Bを示す）。対照(無処置の細胞)と比べて*p<0.05、対照(無処置の細胞)と比べて****p<0.0001;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 図１２Ａ及び図１２Ｂは、5HT2受容体のタンパク質発現を示すグラフである（図１２Ａは、5-HT2Aを示し；図１２Ｂは、5-HT2Cを示す）。プシロシン10μMで24時間処置した細胞と比べて##p<0.01;一元配置ANOVA後にTukeyのポストホックテスト。 ケラトサイトにおけるプシロシンの細胞毒性を示すグラフである。 ヒト角膜上皮(HCE)細胞におけるプシロシンの細胞毒性を示すグラフである。 異なる濃度のプシロシンの存在下における角膜細胞生存率(ケラトサイト)を示すグラフである。 異なる濃度のプシロシンの存在下における角膜細胞生存率(HCE細胞)を示すグラフである。 ケラトサイトにおける5-HT2Aの発現を示す写真である。 HCEにおけるNMDAR1の発現を示す写真である。 HCEにおける5-HT2Aの発現を示す写真である。 HCEにおける5-HT2Cの発現を示す写真である。 図１６Ａ～図１６Ｄは、U937活性化単球のコンディションドメディウム(CM)で24時間処置し、プシロシンの存在下又は非存在下で培養したケラトサイト細胞によるサイトカイン発現を示すグラフである。図１６Ａは、活性化U937 CMの処置から4時間及び10時間後のIL-1β発現を示す。図１６Ｂは、活性化U937 CMの処置から4時間及び10時間後のIL-8発現を示す。図１６Ｃは、活性化U937 CMの処置から4時間及び10時間後のIL-12発現を示す。図１６Ｄは、活性化U937 CMの処置から4時間及び10時間後のTNF-α発現を示す。 図１６－１を参照。 U937活性化単球のコンディションドメディウム(CM)で24時間処置し、プシロシンの存在下又は非存在下で培養したケラトサイト細胞による、活性化U937 CMの処置から4時間、10時間及び24時間後のVEGF発現を示すグラフである。 図１８Ａ～図１８Ｄは、U937活性化単球のコンディションドメディウム(CM)で24時間処置し、プシロシンの存在下又は非存在下で培養したHCE細胞によるサイトカイン発現を示すグラフである。図１８Ａは、活性化U937 CMの処置から4時間及び10時間後のIL-1β発現を示す。図１８Ｂは、活性化U937 CMの処置から4時間及び10時間後のIL-8発現を示す。図１８Ｃは、活性化U937 CMの処置から4時間及び10時間後のIL-12発現を示す。図１８Ｄは、活性化U937 CMの処置から4時間及び10時間後のTNF-α発現を示す。 図１８－１を参照。 d-メサドンで処置した細胞におけるβ-ガラクトシダーゼアッセイ結果を示すグラフである。 10nmのd-メサドンと組み合わせた10nmのプシロシンで観察された抗老化効果を示すグラフであり、β-ガラクトシダーゼ陽性細胞が34%低減している。 図２０Ａ～図２０Ｄは、UVB誘発を伴わない細胞の写真である。 図２０－１を参照。 図２１Ａ～図２１Ｄは、UVB誘発を伴うが、処置を行っていない細胞の写真である。 図２１－１を参照。 図２２Ａ～図２２Ｄは、d-メサドン10nm(0.01μM)で処置した細胞の写真である。 図２２－１を参照。 図２３Ａ～図２３Ｄは、d-メサドン500nmで処置した細胞の写真である。 図２３－１を参照。 図２４Ａ～図２４Ｄは、d-メサドン10nm+プシロシン5nmで処置した細胞の写真である。 図２４－１を参照。 図２５Ａ～図２５Ｄは、d-メサドン500nm+プシロシン5nmで処置した細胞の写真である。 図２５－１を参照。 図２６Ａ～図２６Ｄは、プシロシン5nmで処置した細胞の写真である。 図２６－１を参照。 図２７Ａ～図２７Ｄは、プシロシン10nm+d-メサドン10nmで処置した細胞の写真である。 図２７－１を参照。 プシロシン-カルバメートの屠殺時における身体(処理前及び処置後)に対する効果を示すグラフである。*P<0.05、対応のないデータに対してスチューデントのt検定。 プシロシン-カルバメートの屠殺時における肝重量(処理前及び処置後)に対する効果を示すグラフである。*P<0.05、対応のないデータに対してスチューデントのt検定。 プシロシン-カルバメートの血中グルコースに対する効果を示すグラフである。 横断（図３０Ａ）、立ち上がり（図３０Ｂ）及び毛づくろい（図３０Ｃ）に対する移所運動活性試験の結果を示すグラフである。 図３０－１を参照。 食物に到達するまでの分数（図３０Ａ）、食物に近づいている時間（図３０Ｂ）及び5分以内に摂取された食物（図３０Ｃ）について新奇環境による摂食抑制試験の結果を示すグラフである。 図３１－１を参照。 図３２Ａ～図３２Ｆは、非社会的刺激による嗅覚の慣れ/脱慣れ試験の結果を示すグラフである。対照マウス(黒線)及びプシロシン-カルバメート処置マウス(破線)。 図３２－１を参照。 図３２－１を参照。 図３３Ａ～図３３Ｆは、社会的刺激による嗅覚の慣れ/脱慣れ試験の結果を示すグラフである。対照マウス(黒線)及びプシロシン-カルバメート処置マウス(破線)。 図３３－１を参照。 図３３－１を参照。 プシロシンカルバメート処置後のNMDAR1のタンパク質発現を示すグラフである。 プシロシンカルバメート処置後の3種のシナプスタンパク質（PSD95、p70及びシナプシン1）のタンパク質発現を示すグラフである。 図３５－１を参照。
本発明の1つ又は複数の具体的な実施形態を以下に説明する。これらの実施形態を簡潔に説明する試みの中で、実際の実施の特徴すべてが本明細書に記載されているとは限らない可能性がある。いずれかのエンジニアリング又は設計プロジェクトと同様に、いずれかそのような実際の実施の開発において、ある実施ごとに変動しうるシステム関連及びビジネス関連の制約を遵守すること等開発者の具体的な目標を達成するために、実施に特有の決定が多数行わなければならないことを理解されたい。更に、そのような開発努力は複雑で多くの時間を要する可能性があるが、それにもかかわらず、本開示の利益を受ける通常の技能者にとって設計、製作、及び製造のルーチンの仕事であることを理解されたい。
定義
本開示では、本発明者らは、「疾患」を(疾患の前駆症状及び他の徴候を含めて、疾患の症状及びサインを含む)発症前段階から進行段階までさまざまな段階におけるヒト及び獣医系疾患/障害/症候群/症状と定義する。
本開示では、本発明者らは、「症状」を以上に定義した疾患の徴候と定義する。
本開示では、本発明者らは、「病態」を認知、運動及び社会的能力において個体の潜在能力及び目標に比べて低いパフォーマンス並びに特殊感覚において個体の潜在能力及び目標に比べて低いパフォーマンスと定義する。
本開示では、本発明者らは、「機能」を、視覚改善のためを含めて特殊感覚(視覚、嗅覚、味覚、聴覚及び平衡感覚)の機能と定義する。
本開示では、本発明者らは、「加齢」を身体的、心理学的、及び社会的能力の欠損又は低下を導く生物の経時的変化の蓄積と定義する。本発明者らは、この定義において、環境因子、毒素、及び薬物を含めて物理的及び化学的因子、食物、栄養素及びビタミンの欠如、並びに薬物処置が原因である促進加齢及び疾患を含む。骨の加齢の形である骨粗鬆症は、NMDARが骨芽細胞及び破骨細胞上に存在していることは公知であるので特に関連性がある(Chenu C、Serre CM、Raynal C、Burt-Pichat B及びDelmas PD、(1998年)、Glutamate receptors are expressed by bone cells and are involved in bone resorption、Bone 22:295～299頁)。
本開示では、本発明者らは、「処置」を病態、症状、障害、症候群及び疾患の処置並びに/又は一次及び二次予防を含めた予防、並びに改善と定義する。
本開示では、本発明者らは、「神経可塑性」を生涯期間中の任意の時間に生じる、神経系の構造及び機能の変化と定義し、神経発生、ニューロン又はアストロサイト細胞体又は神経突起のサイズ、形状及び長さの調節、シナプス形成、シナプス強化、スパイン形成、シナプススパインの減少「剪定」、シナプススパイン体積の変化、シナプス密度の変化を含むシナプス可塑性を含み、特定のシナプスタンパク質及び経路の変化を含む(PD95、PD93、シナプシン、GLUR1を含み、特にシナプス密度タンパク質及び受容体サブユニットをコードするmRNAを含み、特にAMPAR及びNMDARのタンパク質サブユニットを含み、mTOR経路及びTrkB経路の調節、並びに特にBDNFを含む神経栄養因子の経路の変化を含む)。
本開示では、本発明者らは、「ニューロプラストゲン薬」又は「ニューロプラストゲン」を以上に定義した神経可塑性を調節する潜在能力を有する薬物と定義する。ニューロプラストゲン薬が疾患及び病態の処置にとって潜在的に有用であるために、薬物は、安全で忍容性が良好であるべきであり、神経可塑性に対する調節作用は、特にサイケデリック/精神異常発現効果の非存在下を含めて、臨床的に意味のある副作用の非存在下に生じるべきである。ニューロプラストゲン薬は、以下に定義されるニューロプラストゲン用量、投与量、ポソロジー及び/又は製剤で投与されるべきである。
本開示では、本発明者らは、「ニューロプラストゲン用量」、特に「5-HT2Aアゴニストと分類される薬物のニューロプラストゲン用量」を、臨床的に意味のあるサイケデリック/精神異常発現効果を引き起こさない用量、投与量、ポソロジー及び/又は製剤で投与されるとき忍容性が良好であり、安全である、NMDARの調節を含めて5-HT2Aアゴニスト作用及び神経可塑性に対する作用を有する物質の用量、投与量、ポソロジー、又は放出調節製剤を含む製剤と定義する。ニューロプラストゲン薬は、NMDARサブユニットに対する遺伝子調節及びBDNFを含めて栄養因子に対する遺伝子調節を介して、NMDARを、正及び負の精神異常発現症状(サイケデリック効果、サイケデリック体験、精神異常発現効果)を含む、臨床的に意味のある、意識、情動、及び認知における変化を引き起こさないことを含む、臨床的に意味のあるオフターゲット効果を引き起こさない用量、投与量、ポソロジー及び/又は製剤で調節する。本発明者らによって提案される疾患及び病態の処置において使用するためのニューロプラストゲン薬の新規作用機序は、選ばれた細胞集団及び/又は細胞ネットワークにおける過活性NMDAR(選択的開口チャネルブロック)サブタイプA～Dのみを通した過度のCa2+流入の差次的ダウンレギュレーションで構成される。過度のCa2+流入のブロックは、生理学的神経可塑性(例えば、NMDARサブユニットを含むシナプスタンパク質の動員及び合成、並びにBDNFを含む神経栄養因子の合成)に不可欠な機能を含めて細胞機能を元通りにする。
本発明のさまざまな態様の説明
本発明者らは、ここでニューロプラストゲン5-HT2AアゴニストのNMDAR調節作用を示す新しい実験的証拠を提供する(以下の実施例3を参照のこと)。この実験的証拠は、神経可塑性が、低用量の5-HT2Aアゴニストによりサイケデリック/精神異常発現効果の非存在下で生じることができ、したがってこれらのサイケデリック/精神異常発現効果が、(いくつかのNMDARアンタゴニストの場合と同様に)治療効果としてよりも副作用としてみなされることがあることを表す。
サイケデリック/精神異常発現効果を引き起こさない投与量及び製剤で慢性、継続又は間欠投与されるトリプタンファミリーの物質(5-HT2Aアゴニストを含む5-HTアゴニスト)の潜在的な治療効果は、以前は十分に探求されていなかった。低用量のサイケデリック薬の投与に関する科学文献集は限定されており、今まで入手可能な科学出版物は、これらの物質の疾患処置のための使用を排除するように述べている。低用量のサイケデリック物質の「有益な」効果はせいぜい包括的な「心理学的機能の増加」と定義することができると強調することによる、Andersonらからの知見(Anderson T、Petranker R、Rosenbaum D、Weissman CR、Dinh-Williams LA、Hui K、Hapke E、Farb NAS.、Microdosing psychedelics: personality, mental health, and creativity differences in microdosers、Psychopharmacology (Berl)、2019年1月20日)並びにPolito及びStevensonによる2019年の概説及び研究(Polito V、Stevenson RJ、(2019年)、A systematic study of microdosing psychedelics、PLOS ONE 14(2): e0211023、https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211023)は、ニューロプラストゲンとして少用量のサイケデリック物質の、神経学的若しくは眼科学的疾患を含めた疾患の処置のため、又は加齢及び老化に伴う欠損のため、又は更に認知機能における包括的改善(向知性効果)のための使用を排除するように述べている。特に、Polito及びStevensonは、「最新の知見は、マイクロドージングの効果のよく知られている説が、長期マイクロドーザーの経験に適合しないことがあること、今後の調査への有望な道が、改善された精神的健康、注意能力、及び神経症的傾向に対するマイクロドージングの影響であることを示唆する」と結論づける。Fadiman及びKorbによる研究(Fadiman J、Korb S、Might Microdosing J Psychedelics Be Safe and Beneficial? An Initial Exploration、Psychoactive Drugs、2019年3月29日:1～5頁)は、マイクロドーズ後にネガティブ気分が改善されたことを示唆している。これらの結論は、今日に至るまでのサイケデリック物質の「マイクロドージング」に関する最新の研究の焦点及び理解が如何に精神医学実験領域に限定されたままであることを強調し、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5)によって定義される精神医学的障害の処置を含む、本出願に列挙される神経学的及び眼科学的疾患並びに代謝疾患及び他の臨床適応症及び病態の処置及び予防のための、5-HTアゴニスト物質のニューロプラストゲンとしてサイケデリック効果がない投与量での潜在的使用を排除するように述べている。精神障害の処置の可能性は、Fadimanによって仮説として取り上げられたように、「ネガティブ気分」に対する潜在的改善によっては予期されない。
更に、非サイケデリック/精神異常発現性の投与量の5-HTアゴニストについての最新の知識は、精神医学的適応症を含む治療適応症へのそれらの使用を排除するように述べている。5-HTアゴニストの疾患、具体的に精神医学的疾患の処置に対する潜在的有効性は、現在、サイケデリック/精神異常発現症状を引き起こすそれらの能力と密接に関連している。したがって、現在研究中のサイケデリック物質の潜在的治療有効性は、「サイケデリック体験」を引き起こすそれらの能力の範囲内であり、サイケデリック物質は、いくつかの精神医学的疾患及び症状の処置のために単回投与で、精神治療と一緒に、また薬物投与の前、中、後にカウンセリング/対話治療と一緒に、特殊な設定でこまめな監督下で投与される。そのような特定の形で投与されるサイケデリック薬は、現在、第2相臨床研究を含めてさまざまな開発段階にある。サイケデリック/精神異常発現効果を引き起こさない投与量の5-HTアゴニストの疾患及び病態及び加齢の処置に対する可能性は、現在、臨床的検討中ではなく、最新の科学知識は、5-HT2Aアゴニストの非サイケデリック/精神異常発現性の投与量での治療的使用を排除するように述べている。
5-HT2Aアゴニストの精神に変化をもたらす効果及びサイケデリック/精神異常発現効果に特に感受性を示す患者は、以下に詳述する放出調節(MR)製剤を含めてニューロプラストゲン5-HT2Aアゴニストが有益であり得、したがって、5-HT2Aアゴニストは、特定の設定の必要、又はカウンセリング及び/若しくは心理治療の必要、又はこまめなモニタリング及び監督の必要なしに、何日か若しくは何か月かにわたって又は更に慢性的に反復投与されうる可能性がある。というのは、サイケデリック/精神異常発現効果が適切なポソロジー及び製剤では生じないからである。
5-HT2A薬のある程度の時間、何日かから何か月かにわたる、又は慢性的、継続的若しくは間欠的な反復投与によって、特に精神異常発現及びサイケデリック効果の反復誘発が禁忌及び/又は有害である患者において神経可塑性の誘発が有益であり得る病態、症状、障害、症候群及び疾患の効果的な処置が潜在的に可能になる。プシロシビン及び他の5-HT2Aアゴニスト薬の治療可能時間域は、より詳細に以下に開示されるように薬物製剤を放出調節製剤に変更することによって広げることができる。注目すべきことに、本発明者らは、例えば1日置き、2日置き、毎週、1週置き、1か月置きの間欠性長期治療を含めて間欠性反復治療が、継続的長期治療(毎日治療)より利点を与えることができるという実験的証拠も提示する。
したがって、非サイケデリック性の低用量(ニューロプラストゲン用量)で慢性投与される5-HT2Aアゴニストは、精神医学的適応症だけでなく、多数の疾患及び病態にとって治療とすることができ、5-HT2Aアゴニストのサイケデリック投与量を検討している研究者の関心事である。
以下に詳述する新規実験的研究のいくらかによって示されるように、これらの2つの薬物クラス中の選ばれた分子の中で効果の潜在的な相乗作用を伴う潜在的な相互アロステリック効果がありうる。
したがって、本発明者らは、神経可塑性効果を伴う5-HT受容体アゴニストが有益であり得る多くの患者、特にある程度の時間にわたって維持される神経可塑性効果から潜在的に恩恵を被る患者にとって、これらの薬物のサイケデリック体験及び精神異常発現効果及び他の精神に変化をもたらす効果は、5-HT2Aアゴニストの分野における進行中の研究活動によって考察されているように、相対的薬物過剰摂取の問題になる有害な副作用であり、治療薬の本質的な活性ではないことを開示する。
要するに、神経可塑性効果を伴うが、サイケデリック効果がない薬物又は薬物製剤は、患者及び個体に恩恵をもたらし、ヒト対象において病態、症状、障害、症候群及び疾患を改善又は予防することができる。更に、特定の設定及びこまめな個人的監督/カウンセリング/心理治療は、非サイケデリック投与量及び製剤が投与される場合5-HT2Aアゴニストの神経可塑性に対する作用にとって不必要である。本発明者らは、これらの新規組成物からの潜在的恩恵、並びに眼科学的、神経学的、精神医学的、代謝的病態、症状、障害、症候群及び疾患を含めて多数の病態、症状、障害、症候群及び疾患の処置と加齢に伴う欠損の処置のための5-HT2Aアゴニストの使用を開示する。
サイケデリック薬はまさにそれらの定義通りサイケデリック/精神異常発現効果を決定し、精神医学的障害に対するそれらの潜在的な所期の治療上の利点は、これらのサイケデリック/精神異常発現効果と本質的に関連づけられているが、現在検討中のそれらの治療的使用は、一般に特定の設定で高用量の5-HTアゴニストを用いる単一セッションにおいて誘発され、カウンセリング及び/又は心理治療の前及び後に起こる「サイケデリック体験」が有益であり得る精神医学的疾患及び病態に焦点が置かれている(Griffiths RR、Richards WA、Johnson MW、McCann UD、Jesse R.、Mystical-type Experiences Occasioned by Psilocybin Mediate the Attribution of Personal Meaning and Spiritual Significance 14 Months Later、J Psychopharmacol.、2008年8月;22(6):621～32頁)。本出願に記載されている組成物及び使用は、むしろ神経精神医学的、代謝的及び眼科学的病態、症状、障害、症候群及び疾患を含む、神経可塑性の現在、何日か若しくは何か月か、又は更には慢性の調節を必要とする病態、症状、障害、症候群及び疾患を含む、多数の病態、症状、障害、症候群及び疾患にとって潜在的に治療であるために、以上に概要を記した神経可塑性を、サイケデリック/精神異常発現効果を引き起こさず、ある程度の時間にわたって反復投与で、数日から数か月間毎日又は間欠投与され、又は更に慢性投与される投与量及び製剤で調節する能力によって特徴づけられる。したがって、5-HT2Aニューロプラストゲンの場合、サイケデリック効果は治療効果ではなく、望ましくない副作用であり、これらの副作用によって、これらの薬物は、普通ならこれらの薬物の神経可塑性作用が有益であり得る患者及び対象にとって禁忌となる。
投与量、投与頻度及び時期(投薬量)を含むポソロジー、放出調節製剤を含む製剤、治療期間、1回とは対照的に何日か又は慢性的、並びにいくつかの場合には投与経路及び方法、したがってPKパラメータ(特にCmax、Tmax)並びに急性及び慢性の受容体占有率を含めてPDパラメータ、受容体ダウンレギュレーション効果、並びに細胞に対する栄養効果を含む下流効果であり、神経発生、分枝の促進、神経突起成長、シナプス形成、シナプス強化、スパイン形成、シナプススパイン体積増加、シナプス密度の増大に対する効果を含み、特にmRNAを含めてPD95、シナプシン、GLUR1、及びNMDARのタンパク質サブユニット、AMPARのさまざまなサブタイプ、サブユニット及びサブタイプを含めて特定のシナプスタンパク質の調節を含み、mTOR経路及びTrkB経路の調節並びにBDNFを含むニューロトロフィンの調節を含み、ニューロン、アストロサイト、希突起膠細胞、シュワン細胞における本発明者らの実験に記載されているTNF-α、IL-10、IL-6及び他の炎症マーカー並びに神経可塑性マーカーに対する効果を含む抗炎症効果を含み、例えば特に網膜色素細胞並びに聴覚、前庭、嗅覚、味覚及び触覚受容器を含めて感覚受容器を支持する他の細胞を含めて追加の選ばれた細胞に対する栄養効果を潜在的にもたらし、最終的に臨床的効果は大変異なる。更に、補助的治療及び処置関連予防措置、最終的に臨床適応症及び治療適応症は、研究者、セラピスト及び専門家でない人による現在の使用及び誤用と実質的に異なる可能性が高い。
本発明者らの観察及び知見に基づいて、本発明者らは、多くの患者並びに多数の病態、症状、障害、症候群及び疾患にとって、サイケデリック体験及び精神異常発現効果は、非サイケデリック性のより低用量で治療に役立つ潜在的ニューロプラストゲン効果を伴う物質の過量による副作用であることを開示する。更に、サイケデリック効果/精神異常発現効果は、サイケデリック薬を用いた現在検討中の障害(うつ病、PTSD、不安、嗜癖)に苦しむ患者の部分集合にとって等、本開示の範囲外で選ばれた適応症及び選ばれた患者にとっていくつかの状況で治療に役立つことがあるが、本発明者らは、同じ精神医学的障害(うつ病、PTSD、不安、嗜癖)(これらの潜在的適応症の完全な一覧を以下に開示する)に苦しむ患者の部分集合を含めて、ニューロプラストゲン効果が有益であり得る多数の病態、症状、障害、症候群及び疾患にとって、サイケデリック体験/精神異常発現効果は、超治療用量で投与される薬物の過剰投与量の副作用であることを開示する。更に説明するために、サイケデリック体験及び精神異常発現症状は、一般に5-HT2Aアゴニスト及び/又はNMDARアンタゴニストニューロプラストゲンを過剰投与することによって引き起こされるが、治療的なニューロプラストゲン効果は、同じ薬物のはるかに低く安全な用量(約1/10)によってもたらされ、これらのニューロプラストゲン効果はサイケデリック効果の非存在下で、以下に列挙する多数の病態、症状、障害、症候群及び疾患にとって潜在的に治療に役立つ。更に、選ばれたニューロプラストゲンの忍容性、安全性及び有効性は、新規MR製剤によって増強されうる。本発明者らは、ここで、セロトニンアゴニスト物質、特に5-HT2A受容体及び他のセロトニン受容体における作用を伴う物質、特にプシロシンカルバメート、プシロシビン及びベオシスチン及びそれらの誘導体の潜在的なニューロプラストゲン作用を開示する。その上、本発明者らは、プシロシン、ノルプシロシン、ノルベオシスチン及びそれらの誘導体のサイケデリック又は精神異常発現症状を引き起こさない用量及び製剤でのニューロプラストゲン作用を開示する。更に、本発明者らは、以上に概要を記したニューロプラストゲン定義に従ってニューロプラストゲン効果を有するセロトニンニューロプラストゲンの選ばれた構造改変誘導体(SMSN、以下に記載する5-HT2A受容体アゴニストのニトロ誘導体を含む)の潜在的治療作用を開示する。
これらのニューロプラストゲン効果は、本発明者らの新規実験に記載されているようにグルタメート受容体の転写及び合成の調節とすることができ、やはり本発明者らの実験によって表されるように、神経組織及び他の哺乳類の組織に対する抗炎症作用に付随し、又はそれらによって促進されうる。これらのニューロプラストゲン効果は、多数の病態、症状、障害、症候群及び疾患を、思考、情動及び認知に対してサイケデリック効果、又は精神異常発現効果又は他の臨床的に意味のある副作用を生じない投与量及び製剤で予防、軽減及び処置することにとって特に重要でありうる。したがって、ニューロプラストゲンの場合、サイケデリック及び精神異常発現効果は、副作用であって、治療効果ではないが、学識/学術的学習、運動及び社会的技能の学習を含む学習、並びに学習の影響を受ける情動経路機能不全に対するそれらの潜在的効果は、むしろ潜在的治療標的である。
したがって、本発明者らは、ニューロプラストゲンの場合、適切な投与量及び製剤並びにポソロジーに従うとき、神経可塑性に対する効果だけでなく、細胞栄養効果及び抗炎症効果も、サイケデリック/精神異常発現症状の非存在下に存在することを開示し、更に本発明者らは、神経精神医学的、代謝的及び眼科学的症状、疾患及び病態を改善することを別にして、ニューロプラストゲン効果が、視覚を含む感覚機能を含めてさまざまな機能を改善することができること、これらの改善が、5-HT2A受容体及び他の受容体における薬理作用より長く続くことができ、すなわち、治療効果は、神経可塑性に対するそれらの効果が原因であり、したがってこれらの薬物の治療効果は、薬物の臨床的活性量のほぼすべてが消失した後に存在し、維持されうることも開示する。更に、本発明者らは、単回投与ではなく、何日か又は何か月の過程を通じた多回投与は、多数の疾患及び病態の処置に必要とされる(例えば、2～3日若しくは2～3週若しくは2～3か月又はそれ以上、或いは無期限にわたって1日1～4回投与、或いは更には数週間若しくは数か月間又は無期限に1日置き若しくは2日置き又は毎週若しくは1週置き又は1か月置きに1回投与)こと、異なる適応症が異なるポソロジーを必要とする可能性が高いが、神経可塑性を調節する薬物が有益であり得る慢性の病態、症状、障害、症候群及び疾患の処置は、本発明者らの実験的研究に示すように非サイケデリック/精神異常発現性の投与量及び製剤の反復投与をある程度の時間にわたって必要とする可能性が高いことを開示する。
選ばれた状況では、単一の非サイケデリック-精神異常発現性用量のニューロプラストゲンの投与、例えば社会不安又はパニック発作又は視覚の急性増強のための鼻腔内投与が有用でありうる。しかし、多数の病態、症状、障害、症候群及び疾患の処置のためのニューロプラストゲン薬の潜在的な治療及び有益な効果は、多回投与で長期間(何日かから何か月、又は慢性)投与されるニューロプラストゲンの神経可塑性に対するある程度の時間にわたる継続効果並びに他の栄養及び抗炎症作用が潜在的に原因である。神経可塑性効果、ニューロン及び他の細胞に対する栄養効果と抗炎症作用を組み合わせることによってサイケデリック症状を引き起こさない投与量及び製剤で、多回投与である程度の時間にわたって反復、間欠(例えば、1日置き若しくは2日置き又は1週置き)又は継続(例えば、毎日又は1日に数回)投与されるいくつかの5-HT2Aアゴニストの効果は、眼科学的、神経学的、精神医学的及び代謝的疾患を含めて、機能の改善を含めて多数の病態、症状、障害、症候群及び疾患の処置、並びに化学治療及び放射線治療を含むがん処置を含めて医学的処置を含む有害因子によって誘発される促進加齢及び老化を含めて老化及び加齢に伴う欠損を含めて加齢の処置にとって、特殊感覚(視覚、嗅覚、味覚、聴覚及び平衡)の改善を含めて、特に眼科学的疾患(例えば、黄斑変性症)及び脳疾患(例えば、CVA)における視覚を改善し、正常な視力を有する対象における視覚を改善(視力向上)するのに潜在的に有用である。
以下に概要を記す本発明者らの新規実験的及び観察研究並びにニューロプラストゲン薬に関する本発明者らの開示は、5-HT2A受容体を介して作用し、眼科学的、神経学的、精神医学的及び代謝的疾患を含めて多数の疾患及び病態の処置、並びに加齢、薬物処置又は他の原因によって引き起こされる特殊感覚(視覚、嗅覚、味覚、聴覚及び平衡)の欠損を含めて、医学的処置を含めて有害因子によって誘発される促進老化を含めて老化及び加齢に伴う欠損を含めて加齢の処置のために、他の5-HT受容体、DA受容体、及びシグマ受容体、CB1、NOPを含めて他のセロトニン受容体及び他の受容体及びトランスポーター(DAT、NET、SERT)及び他のメカニズムを介しても潜在的に作用する、物質及び薬物の可能性を明らかにする。5-HT系及びグルタメート系の両方において作用する薬物、特に5-HT2Aアゴニスト及び開口チャネルNMDARアンタゴニスト、AMPARを含めてグルタメート受容体、並びに/又はNMDAR受容体におけるS-ニトロシル化活性が特に重要である。網膜色素細胞を含めて支持細胞並びにニューロン、アストロサイト、及び希突起膠細胞及びシュワン細胞を含めて神経系の細胞を含めて、網膜、嗅覚及び内耳に対する神経可塑性、抗炎症作用並びに神経保護及び栄養作用の調節は、本出願全体にわたって詳述されているニューロプラストゲン物質及び薬物の治療作用の潜在的なメカニズム及び標的である。以上に列挙した治療作用は、何日か若しくは何か月かの間にわたって、又は慢性的に反復、継続又は間欠投与される5-HT2A受容体アゴニストとして主に作用するニューロプラストゲン薬で特に得られる。
単一セッションにおいてサイケデリック症状を引き起こす用量で投与されるインドールアミン及びフェネチルアミン、特にプシロシビンは、現在多数の精神医学的疾患及び症状に対して臨床的検討中である。うつ病、不安、PTST、寿命の不安、及び嗜癖は、サイケデリック薬によって改善されうる精神医学的疾患及び症状の一部である[Kvam TM、Stewart LH、Andreassen OA、Psychedelic drugs in the treatment of anxiety, depression and addiction、Tidsskr Nor Laegeforen.、2018年11月12日;138(18)]。
精神医学的適応症の処置のための5-HT2Aアゴニストに対する科学的精神医学界の関心が刷新されたにもかかわらず、これらの物質及び薬物の娯楽的乱用は、それらの医薬品としての開発に対して著しい障壁をもたらす。公衆の安全及び規制への強い懸念が、疾患の処置としてのそれらの使用への懸念を含めてサイケデリック効果を誘発する可能性をもつ物質の使用について残存しており、これらの物質及び薬物はほとんどの国で違法なままである。米国及び他の多くの国では、植物及び真菌を含めて、天然及び合成のサイケデリック物質は、乱用の可能性が高く、臨床用途のないスケジュールI物質と分類される。これらの物質の相対的な安全性及び低嗜癖可能性が、最近の科学出版物(Brown RT、Nicholas CR、Cozzi NV、Gassman MC、Cooper KM、Muller D、Thomas CD、Hetzel SJ、Henriquez KM、Ribaudo AS、Hutson PR、Pharmacokinetics of Escalating Doses of Oral Psilocybin in Healthy Adults、Clin Pharmacokinet、2017年12月;56 (12):1543～1554頁; Studerus E、Kometer M、Hasler F、Vollenweider FX、Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans:a pooled analysis of experimental studies、J Psychopharmacol.、2011年11月;25(11):1434～52頁;Johnson MW、Griffiths RR、Hendricks PS、Henningfield JE、The abuse potential of medical psilocybin according to the 8 factors of the Controlled Substances Act、Neuropharmacology、2018年11月;142:143～166頁)で強調されてきたが、それらの低嗜癖可能性にもかかわらず懸念が残っている乱用の可能性のため、及び(国によって広範囲に異なる)強く多面的な社会文化的及び法的障壁のために、疾患の処置のためのサイケデリック物質の開発は、今日に至るまで問題をはらんだままであり、より多くの研究がこれらの物質の治療剤としての役割をもっと十分に定義するために必要とされる。更に、今日に至るまでの最新の一般的及び科学的な理解は、精神異常発現効果及び/又は全体観的「サイケデリック体験」がこれらの物質の潜在的治療活性には不可欠であることを教示する。
サイケデリック体験の治療ツールとしての重要性は、いくつかの精神医学的適応症及び患者の部分集合にとって見込みがありうるが、本発明者らは、何日か又は何か月かにわたって反復、慢性又は間欠投与され、精神異常発現/サイケデリック効果の非存在下における神経可塑性に対するそれらの作用のためにここで5-HTニューロプラストゲンと定義される5-HT2Aアゴニストの投与量、ポソロジー及び製剤、並びにやはり本出願に開示されるニューロプラストゲン作用をもつ新規化合物、具体的に合成的改変セロトニンアゴニストのニューロプラストゲン(SMSN)の潜在的に精神異常発現のない効果が、眼科学的、嗅覚及び内耳の病態を含めて特殊感覚の欠損並びに多数の神経学的、精神医学的、眼科学的及び代謝的な病態及び疾患を含めて神経系の疾患及び病態のため、加齢及び老化関連欠損の処置のため、認知の改善(向知性効果)及び社会的技能、運動技能の改善のため、並びに潜在能力又は嗜好性に対して視力が不十分な対象における視覚の改善を含めて視覚、嗅覚、味覚、聴覚及び平衡の改善のための治療に役立つことがありうることを開示する。
神経可塑性を誘発する少なくとも1つのメカニズム(BDNF及びmToR依存性経路の調節)が、NMDARアンタゴニスト、Fogacaら、2019年(デキストロメサドン)及び5-HT2Aアゴニスト、Lyら、2018年(5-HT2Aアゴニスト)によって共有されていることを開示する他に、本発明者らは、文献の広範囲にわたる再調査を行い、5-HT2AアゴニストとNMDAR開口チャネルブロッカーの間の可能な相互作用及びオーバーラップ作用を表す次の報告書を見出した。次の報告書は本発明者らの観察及び実験結果(実施例3を含む)と一緒になって、本出願を裏付けるものである。
第1に、いくつかの5-HT2Aアゴニストは、NMDA受容体活性を阻害することがわかった(Arvanov VL、Liang X、Russo A、Wang RY、LSD and DOB:interaction with 5-HT2A receptors to inhibit NMDA receptor-mediated transmission in the rat prefrontal cortex、European Journal of Neuroscience、11巻、3064～3072頁、1999年;Berger ML、Palangsuntikul R、Rebernik P、Wolschann P、Berner H、Tryptamines at NMDA, 5-HT1A, and 5-HT2A Receptors:A Comparative Binding and Modeling Study、Current Medicinal Chemistry、2012年、19、3044～3057頁)。本発明者らの開示及び実験による知見と組み合わせると、Arvanovらによる結果は、2つの薬理学的標的における相補的及び相乗的作用が、神経可塑性等の生物学的応答を潜在的に増強することができ、したがって多数の疾患及び病態の治療成績に影響を及ぼすことができることを示唆している。
第2に、Cegliaらによる研究(Ceglia I、Carli M、Baviera M、Renoldi G、Calcagno E、The 5-HT2A receptor antagonist M100,907 prevents extracellular glutamate rising in response to NMDA receptor blockade in the mPFC、Journal of Neurochemistry、2004年、91、189～199頁)は、5-HT2Aアンタゴニストが、5-HT2A受容体活性化がNMDARアンタゴニスト作用に必要とされうることを示唆することができるNMDARブロックの効果を妨げることを示唆している。この知見も、本発明者らのアロステリック相互作用及びおそらくNMDAアンタゴニストとセロトニンアゴニストの間の相乗作用についての知見及び開示を潜在的に裏付ける。
第3に、Farberらによる1998年の報告書(Farber NB, M.D.、Hanslick J、Kirby C、McWilliams L、Olney JW、Serotonergic agent that activate 5-HT2A receptors prevent NMDA antagonist neurotoxicity、Neuropsychopharmacology、1998年、18巻1号)は、高親和性NMDARアンタゴニストMK-801によって誘発される毒性に対するb 5-HT52Aアゴニストの潜在的な保護作用を示唆している。この知見は本発明者らの開示と一緒に、5-HTアゴニスト作用をもつ作用剤とNMDARアンタゴニスト作用をもつ作用剤の併用投与について潜在的な安全性の利点を示唆している。
第4に、Zhongらの研究(Zhong P、Yuen EY、Zhen Yan、Modulation of Neuronal Excitability by Serotonin-NMDA Interactions in Prefrontal Cortex、Mol Cell Neurosci.、2008年6月;38(2):290～299頁)は、5-HT2A受容体アゴニストのニューロンの膜脱分極に対する効果は、NMDA受容体に依存していることを示唆し、それらの効果の少なくとも一部分に対するこれらの受容体の共依存を示唆している。
第5に、代謝型グルタメート受容体は5-HT2A受容体と相互作用して、大脳皮質において機能複合体を形成する(Gonzalez-Maeso J、Ang RL、Yuen Tら、Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis、Nature、2008年;452(7183):93～97頁、doi:10.1038/nature06612)。
以上に引用した著者らによるセロトニン受容体とNMDAR経路の間接的相互作用を示唆している観察の共有に基づいて、本発明者らは、5-HT2AのNMDAR調節に対する直接的作用、すなわちARPE-19細胞におけるNMDARサブユニットの合成の5-HT2Aアゴニストによる誘発を仮定し、次いで実験により実証した。この新規知見及び以下の実施例1～3に詳述する他の実験結果は、予想外なことに、数名の研究者によって仮定されている(第2相試験が進行中である)ようにうつ病及び他の精神医学的適応症の処置のために単一のパルス大用量として投与されるときだけでなく、国際出願PCT/US2018/016159号及び本出願に開示された疾患及び病態等NMDARの調節が潜在的に治療に役立つ疾患及び病態の処置のためにニューロプラストゲンとして(サイケデリック/精神異常発現効果がない用量で)慢性、継続又は間欠投与されるときも、5-HT2Aアゴニストの潜在的有効性を表す。
更に、本発明者らは、5-HT2Aアゴニスト作用及びNMDARアンタゴニスト作用を両方もつ新規薬物が、2つの作用剤の組合せと比べてさらなる有効性及び安全性を提供することができることを開示する。したがって、本発明者らは、NMDARにおいて付加された調節活性を与えることができる新規の分子特徴を含む、5-HT2A親和性をもつ第1のセロトニン作動性アゴニスト群を設計した。このような主旨で、とりわけ、本発明者らは、硝酸エステル基の導入によって特徴づけられる新規5-HTアゴニスト誘導体を設計し、これらの新規分子の効果を、5-HT2A受容体に対するそれらのアゴニスト効果に加えて、NMDARサブタイプをブロックするためのそれらの親和性について試験しようと計画した。これらの新規化合物のNMDAR拮抗作用の仮定されたメカニズムは、親化合物のセロトニン作動活性を維持しながら、NMDARのN末端(又は細胞外ドメイン)におけるシステイン残基のスルフヒドリル基のS-ニトロシル化によるNMDA受容体活性の調節である。本発明者らは、これらの新規作用剤を選ばれた5-HT受容体ファミリー及びサブタイプとNMDAR及びそれらのサブタイプの両方におけるセロトニン作動活性について試験中である。これらの新規化合物は、興奮毒性、炎症細胞損傷を妨げる能力及び神経栄養効果についても試験を受けている。
Table 1A(表1)(下記)は、新規の改善された薬物動態学(PK)及び/又は薬力学(PD)パラメータをもつ新規誘導体、特にPK及び/又はPDを調節する重水素化誘導体、脂溶性/細胞膜透過性、したがってPK及びPD特性を調節するフルオロ誘導体、PK及びPDパラメータを調節し、追加のNMDAR調節を含めて追加の神経保護作用を潜在的に提供するニトロ誘導体、並びに重水素化フルオロ-ニトロ誘導体を含めてそれらの組合せを得るためにプシロシビン、プシロシン、DMT、DOI、及びLSD(5-HT2Aアゴニスト)の改変体を含む。
Table 1A(表1)の式Iは、プシロシン、ノルプシロシン、プシロシビン、ベオシスチン、ノルベオシスチン又はN,N-ジメチルトリプタミンの構造類似体を表し、式中、(1)R1及びR2は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルキル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、又はニトレートによって置換されていてもよく、(2)R3は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR3は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(3)R4は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、それらのいずれも、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキ
シ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR4は、アルキルエステル、ホルミル、ヒドロキシ、アリールアミド、アルキルアミド、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノ、アルキルスルホニル、アルキルアミノからなる群から選択され、(4)R5は、水素、重水素、ハロゲン、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(5)R6は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、それらのいずれも、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR6は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、-OP(O)(OH)2、-OC(O)R7、-OSO2OH、-OC(O)NHR7、-OC(O)NR7R8若しくは-
SONHからなる群から選択され、(6)nは、1～5である。
Table 1A(表)の式IIは、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミンの構造類似体を含む化合物を表し、式中、(1)Aは、C1～C6アルキレン、C2～C6アルケニレン、又はC2～C6アルキニレンであり、(2)R1及びR2は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルキル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(3)R3は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR3は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(4)R4及びR5は独立して、水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR4及びR5はそれぞれの存在において独立して、アルキルエステル、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトレートからなる群から選択され、(5)R6は、水素、重水素、ハロゲン、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよい。
Table 1A(表1)の式IIIは、リゼルギン酸ジエチルアミドの構造類似体を表し、式中、(1)R1及びR2は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルキル、(独立した又は窒素と閉環した)C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(2)R3は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR3は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(3)R4及びR7は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チ
オアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(4)R5及びR6は独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR5及びR6はそれぞれの存在において独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(5)R8は、水素、重水素、ハロゲン、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよい。
Table 1A(表1)の式IVは、イボガインの構造類似体を表し、式中、(1)R1は、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、(2)R2は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよく、又はR2は、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され、(3)R3は、水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、1つ若しくは複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート
によって置換されていてもよく、又はR3は、アルキルエステル、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトレートからなる群から選択され、(4)R4は、水素、重水素、ハロゲン、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよい。
本発明の別の態様は、患者若しくは対象における疾患及び病態を予防及び処置し、又は機能を改善する下記の方法に従って使用される、NMDARをもつ哺乳類における疾患及び病態の処置のためのTable 1A(表1)に開示された分子であって、方法が、Table 1A(表1)の物質又はTable 1B(表2)(下記)の物質を、臨床的に意味のあるサイケデリック/精神異常発現作用がなく(ニューロプラストゲン用量)、4ng/ml以下のヒト血漿プシロシンCmax及び/又は50%以下のヒト5-HT2A CNS受容体占有率によってもたらされる臨床的効果に匹敵する臨床的効果を伴う用量、投与量、ポソロジー、及び/又は製剤で反復投与する工程を含む、分子を含むことができ、好ましくは2ng/ml以下のヒト血漿プシロシンCmax及び/又は40%以下の5-HT2AヒトCNS受容体占有率によってもたらされるPD効果に匹敵するPD効果をもたらし、好ましくは1ng/ml以下のヒト血漿プシロシンCmax及び/又は30%以下の5-HT2AヒトCNS受容体占有率によってもたらされるPD効果に匹敵するPD効果をもたらし、かつ/又は60分を超え、好ましくは120分間を超え、好ましくは180分を超えるヒト血漿プシロシンTmaxによってもたらされるPD効果に匹敵するPD効果をもたらす。
この方法は、物質の投与が、5-HT2A受容体の調節に加えてNMDAR及びそれらのサブユニットを調節することができる条件下で行われ、物質の投与が、興奮毒性保護を与えることができ、物質の投与が、神経発生を調節することができ、物質の投与が、神経可塑性の調節を含めてニューロプラストゲン効果を物質がもたらすのに効果的な条件下で行われ、物質の投与が、安全で忍容性が良好であり、特に臨床的に意味のあるサイケデリック及び/又は精神異常発現効果がなく、物質の投与が、何日か若しくは何か月かにわたる反復投与であり、又は慢性投与であり、物質の投与が、間欠投与であり、1日置き、2日置き、又は1週置き若しくは2週置き、又は1か月置きに行われ、かつ/或いは間欠(毎日ではない)投与が用いられるときコンプライアンスを促す目的でブリスター包装又は他の好適なパッケージングが使用されるように行うことができる。
本発明の別の態様は、患者又は対象における疾患及び病態を予防及び処置し、又は機能を改善する方法であって、5-HT2Aアゴニスト物質を臨床的に意味のあるサイケデリック/精神異常発現作用がなく(ニューロプラストゲン用量)、4ng/ml以下のヒト血漿プシロシンCmax及び/又は50%以下のヒト5-HT2A CNS受容体占有率によってもたらされる臨床的効果に匹敵する臨床的効果を伴う用量、投与量、ポソロジー、及び/又は製剤で反復投与する工程を含む方法を含むことができ、好ましくは2ng/ml以下のヒト血漿プシロシンCmax及び/又は40%以下の5-HT2AヒトCNS受容体占有率によってもたらされるPD効果に匹敵するPD効果をもたらし、好ましくは1ng/ml以下のヒト血漿プシロシンCmax及び/又は30%以下の5-HT2AヒトCNS受容体占有率によってもたらされるPD効果に匹敵するPD効果をもたらし、かつ/或いは60分を超え、好ましくは120分を越え、好ましくは180分を超えるヒト血漿プシロシンTmaxによってもたらされるPD効果に匹敵するPD効果をもたらす。
この方法は、物質の投与が、5-HT2A受容体の調節に加えてNMDAR及びそれらのサブユニットを調節することができる条件下で行われ、物質の投与が、興奮毒性保護を与えることができ、物質の投与が、神経発生を調節することができ、物質の投与が、神経可塑性の調節を含めてニューロプラストゲン効果を物質がもたらすのに効果的な条件下で行われ、物質の投与が、安全で忍容性が良好であり、特に臨床的に意味のあるサイケデリック及び/又は精神異常発現効果がなく、物質の投与が、何日か若しくは何か月かにわたる反復投与であり、又は慢性投与であり、物質の投与が、間欠投与であり、1日置き、2日置き、又は1週置き若しくは2週置き、又は1か月置きに行われ、かつ/或いは間欠(毎日ではない)投与が用いられるときコンプライアンスを促す目的でブリスター包装又は他の好適なパッケージングが使用されるように行うことができる。
別の態様は、対象における疾患及び病態を予防及び処置する方法であって、Table 1A(表1)及びTable 1B(表2)に列挙する物質を含めて、カルバメート誘導体、フルオロ誘導体、及びニトロ誘導体、並びに重水素化カルバメート誘導体、重水素化フルオロ誘導体、ニトロ誘導体及び重水素化フルオロ-ニトロ誘導体を含めてそれらの重水素化体を含めて、5-HT2Aアゴニスト誘導体を投与する工程を含む方法を含むことができる。
方法のいずれも、メタボリックシンドローム及びその合併症を処置する工程;耐糖能障害、糖尿病及びそれらの合併症を処置する工程;NAFL、NAFLD、NASH及びそれらの合併症を処置する工程;肥満及びその合併症を処置する工程;黄斑変性症及び網膜症を含めて視力障害及び視力喪失を処置する工程;以下を含む神経可塑性の調節が有益であり得る神経発達疾患及び神経変性疾患を含めて、神経学的疾患を処置する工程であって、ニューロプラストゲン薬及びSMSNに応答することができる神経学的疾患並びにそれらの症状及びサイン：アルツハイマー病;初老期認知症;老年認知症;血管性認知症;レビー小体型認知症;加齢に関連する軽度認知障害、及び慢性疾患と化学治療、免疫治療、及び放射線治療を含むその処置に関連する軽度認知障害、パーキンソン病、並びにパーキンソン認知症を含むがこれに限定されないパーキンソン病関連障害を含めて、認知障害;βアミロイドタンパク質の蓄積に伴う障害(脳血管アミロイドアンギオパチー、後部皮質萎縮症を含むがこれらに限定されない);前頭側頭型認知症及びその異型、前頭葉型、原発性進行性失語症(意味性認知症及び進行性非流暢性失語症)、大脳皮質基底核変性症、核上性麻痺を含むがこれらに限定されない、タウタンパク質及びその代謝物の蓄積又は破壊に関連する障害;癲癇;NS外傷;NS感染症;NMDAR脳炎を含めて自己免疫障害による炎症、及び毒素(微生物毒素、重金属、及び殺虫剤等を含む)による細胞病理を含めた、NS炎症;脳卒中;多発性硬化症;ハンチントン病;ミトコンドリア障害;脆弱X症候群;アンジェルマン症候群;遺伝性運動失調症;神経耳及び眼球運動障害;緑内障、糖尿病性網膜症及び加齢黄斑変性のような網膜の神経変性疾患;筋萎縮性側索硬化症;遅発性ジスキネジア;多動性障害;注意欠陥多動性障害及び注意欠陥障害;下肢静止不能症候群;トゥーレット症候群;統合失調症;自閉症スペクトラム障害;結節性硬化症;レット症候群;脳性麻痺;摂食障害を含めて報酬系の障害[神経性食欲不振症(「AN」)、神経性過食症(「BN」)、及び過食性障害(「BED」)を含む];抜毛癖、自傷性皮膚症(dermotillomania)、爪かみ;片頭痛;線維筋痛;及び任意の病因の末梢神経障害を含み、ニューロプラストゲン物質及び薬物により処置又は予防されうる
神経系障害の症状又は徴候：実行機能、注意、認知速度、記憶、言語機能(発話、理解、読取及び記述)、空間と時間の見当識、実践、活動を行なう能力、顔又は物体を認識する能力、集中、及び敏捷性を含めて、認知能力の低下、機能障害、又は異常; アカシジア、動作緩慢、チック、ミオクローヌス、ハンチントン病に関連したジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア及び神経弛緩薬誘発性ジスキネジアを含めてジスキネジア、ジストニア、本態性振戦を含めて振戦、及び下肢静止不能症候群を含めて、異常運動;睡眠時随伴症、不眠症、睡眠パターン障害;精神病;せん妄;興奮;頭痛;運動麻痺、痙縮、持久力障害;視覚と視野欠損、嗅覚、味覚、聴覚及び平衡感覚の障害、並びに異常感覚を含めて、感覚障害;自律神経障害;並びに運動失調、平衡又は協調の障害、耳鳴症、神経耳科的及び眼球運動障害、せん妄、頭痛、振戦、幻覚、高血圧を含めてアルコール離脱の神経症状を含む、工程;神経可塑性の調節が有益であり得る、DMS5及びICD11により定義される、統合失調症スペクトラム障害及び他の精神病性障害、双極性障害及び関連障害、抑うつ障害、不安障害、強迫性障害及び関連障害、心的外傷性関連障害及びストレス因関連障害群、解離性障害、身体症状及び関連障害、食行動障害及び摂食障害、排泄障害、睡眠覚醒障害、性機能不全、性別違和、破壊的、衝動制御、及び素行障害、物質関連障害及び嗜癖性障害、神経認知障害、パーソナリティ障害、パラフィリア障害を含めて、精神医学的疾患を処置する工程;全身性炎症状態及び自己免疫障害を処置する工程;骨粗鬆症を含めて、加齢、老化及び関連欠損を処置する工程;ドライアイ症候群を処置する工程;下肢静止不能症候群を処置する工程を含むことができる。
これらの方法のいずれにおいても、機能は、視覚、聴覚、平衡感覚、嗅覚、味覚から選択されうる。
これらの方法のいずれにおいても、物質は、プシロシビン、プシロシン、ノルプシロシン、ベオシスチン、ノルベオシスチン若しくはそれらの混合物とすることができ、かつ/又は物質は、プシロシビン、プシロシン、ノルプシロシン、ベオシスチン、ノルベオシスチン若しくはそれらの混合物の放出調節製剤である。いくつかの実施形態において、薬物は、少なくとも2つの薬物の組合せであり、第1の薬物が、0.01～24mgの用量のプシロシビン又はプシロシン又はノルプシロシン又はベオシスチン又はノルベオシスチンを含めて5-HT2Aアゴニストの中から選ばれ、第2の薬物が、0.01～50mgの用量のデキストロメトルファン、デキストロメサドン、ケタミン及びその異性体、メマンチン、アマンタジン、ノルイボガインを含めて開口チャネル低親和性不競合的NMDARアンタゴニストの中から選ばれ、組合せ物質の投与が、相乗効果、及び/又はどちらか単独の物質投与より向上した安全性を与える。
更に、方法はいずれも、マグネシウム及び/又は亜鉛及び/又はリチウム並びにそれらの塩と組み合わせて行うことができ、組合せ物質の投与が、相乗効果、及び/又はどちらか単独の物質投与より改善された安全性を与える。
方法は真菌及び/又はその抽出物を含有する、プシロシビン及び/又はプシロシン及び/又はベオシスチンを毎日経口投与する工程を含む。
方法のいずれにおいても、物質を催吐薬でコーティングして、物質乱用の可能性を下げることができる。
また、物質は、植え込みデポー製剤を含めて、経口、口腔、舌下、直腸、膣内、経鼻、エアロゾル、経皮、経粘膜、非経口(例えば、静脈内、皮内、皮下、及び筋肉内注射)、硬膜外、くも膜下腔内、耳介内、眼内投与され、又は皮膚若しくは眼用のクリーム剤、ローション剤、ゲル剤及び軟膏剤並びに点眼剤を含めて、局所投与される。
フッ素は、分子の親油性を高めて、膜への分配を高め、標的受容体との疎水性相互作用を促進することができることは公知である。サイケデリック薬の場合、環フッ素化は、5-HT2A親和性を維持しながら、サイケデリック効果を減少させる。これは、この受容体における活性が、必要ではあるものの、サイケデリック効果には十分でないことがあることを示唆している(Blair JB1、Kurrasch-Orbaugh D、Marona-Lewicka D、Cumbay MG、Watts VJ、Barker EL、Nichols DE、Effect of ring fluorination on the pharmacology of hallucinogenic tryptamines、J Med Chem.、2000年11月30日;43(24):4701～10頁)。神経可塑性効果及び神経保護の効果は、サイケデリック効果の減少にもかかわらず、むしろ維持することができ、したがって、本発明者らの開示を考慮に入れて、いくつかのフルオロ誘導体は、本発明者らのニューロプラストゲン治療プログラムにとって特に重要なことがあり、それに対して、より詳細に以上に開示されたように、サイケデリック/精神異常発現効果は、治療効果よりむしろ望ましくない副作用である。したがって、5-HT2A親和性及び環フッ素化で得られるサイケデリック効果の減少によって特徴づけられる設計された新規薬物は、本出願に開示された治療適応症、特にNMDAR及び/又は神経可塑性効果の調節が有益であり得る病態及び疾患にとって特に望ましいことがある。
更に、サイケデリック薬のニトロ誘導体がそれ自体で特定の疾患に対して効果的であるとわかれば、この治療効果は、ニトロ-メマンチンの場合でありうるように、NO誘発チャネル閉鎖を伴う過活性NMDARのS-ニトロシル化に由来することがあり(Tomohiro Nakamura及びStuart A. Lipton、Protein S-Nitrosylation as a Therapeutic Target for Neurodegenerative Diseases、Trends in Pharmacological Sciences、2016年1月、37巻、1号)、又は本出願で明らかにされたように、5-HT受容体サブタイプ又は他の受容体の差分調節という理由を含めて、全く別の理由のためかもしれない(Stamlerら、米国特許第5593876号;Inturrisi, CE、NMDA receptors, nitric oxide and opioid tolerance、Regulatory Peptides、1994年、54巻、1号)。
更に、反応性ラジカルROS及び反応性窒素種(RNS)は、細胞代謝の通常の成分であるが、これらのタイプのラジカルの過剰産生によって、細胞がそれらを制御できなくなり、酸化還元不均衡及び酸化ストレスの形成を導く。潜在的な神経可塑性及び神経保護作用をもつサイケデリック薬のニトロ誘導体は、これらの反応性ラジカルを制御し、この又は他のメカニズムによる細胞損傷を予防又は減少させることができる。単に5-HT2A受容体に対する親和性を高めることが、本出願に開示された適応症にとって治療上有利であるとは限らない。LSDは、大変強力なサイケデリック薬である(サイケデリック効果を誘発するための有効量はマイクログラム単位で測定される)が、サイケデリック/精神異常発現効果がない比較可能な投与量で投与される他のニューロプラストゲン分子より改善された神経保護をもたらすことはできない。大変高い効力は、むしろ、LSDの場合のように安全性への懸念をもたらすことがある。一方、選ばれたニューロプラストゲンのPK及びPD機能の変化を決定するそれらの分子構造の変化は、選ばれた疾患にとって有利であるとわかることがあり、したがって考えうるさまざまな構造改変体の中でもとりわけ、フルオロ誘導体及びニトロ誘導体、並びにこれらの改変体の組合せを含めて重水素化化合物(重水素化フルオロ-ニトロ誘導体を含む)の合成は、本出願に開示された適応症の治療に役立つ潜在的に効果的な新規分子を生じうる。
最後に、本発明者らは、シナプス後メガコンプレックス内で5-HT2A受容体及びNMDARが近接していると仮定する。この近接は、アロステリック相互作用を決定することができ、したがって、この受容体におけるいくつかのアゴニストによる5-HT2Aの活性化は、開口NMDARチャネルを調節、例えば阻害(閉鎖)することもでき、逆の場合も同様であり、NMDARブロッカーは、5-HT2A受容体と相互作用することもできる[(更に、いくつかのNMDARブロッカーは、SERT及びNET経路も阻害し(Coddら、1995年)、更に重要なことにNMDARアンタゴニストのデキストロメサドンは、ナノモル濃度の範囲で5-HT-2A受容体の親和性をもたらす(Rickliら、2017年)]。本発明者らは、現在これらの相互作用を電気生理学的モデルで試験して、これらの医薬品クラスの両方(新規デザイナードラッグを含めてNMDARアンタゴニスト及び5-HT2Aアゴニスト)の中でさまざまな分子の、受容体NMDARサブタイプ及び5-HT受容体サブタイプ親和性、並びにドーパミン受容体、σ1受容体、ヒスタミン受容体を含めて他の選ばれた受容体への親和性内の関係を決定している5-HT1A;5-HT1B;5-HT1D;5-HT2A;5-HT2B;5-HT2C;5-HT5;5-HT6;5-HT7;D1;D2L;D3;D4;D5;SERT;NET;MOP;DOP;KOP;H1σ1;NMDAR2A、2B、2C、2Dサブタイプ)。本発明者らは、5-HT2A受容体においてアゴニストでありうるニトロ誘導体の親和性も試験中であり、ニトロ誘導体について以上に記載したように、開口チャネル外ドメインと相互作用させることによって、NMDAブロックを決定する。
特に重要な5-HT2Aアゴニストの誘導体としては、プシロシビン、プシロシンカルバメート、プシロシン、ノルプシロシン、DMT、DMO、LSD、ベオシスチン、ノルベオシスチン、ノルイボガイン誘導体;フルオロ-プシロシビンを含めてフルオロ誘導体(F);ニトロ-プシロシビンを含めて、ニトロ誘導体(NO);フルオロ-ニトロ-プシロシビンを含めて、フルオロ-ニトロ誘導体;フルオロ-プシロシビンを含めて、重水素化フルオロ誘導体(F)、ニトロ-プシロシビンを含めて、重水素化ニトロ誘導体(NO)、及びフルオロ-ニトロ-プシロシビンを含めて、重水素化フルオロ-ニトロ誘導体を含めて、プシロシビンについて以上のように改変された重水素化5-HT2Aアゴニスト誘導体が挙げられる。
プシロシビンの以上に列挙した同じ誘導体は、プシロシン、ノルプシロシン、DMT、DMO、LSD、ベオシスチン、ノルベオシスチン、ノルイボガイン及びそれらのカルバメート誘導体が開示される。やはりTable 1A(表1)を参照のこと。
本開示では、本発明者らは、「プロドラッグ(prodrug)」又は「プロドラッグ(pro-drug)」を、インビボで化学的又は酵素的に加水分解されて、活性化合物を放出することができる部分を有する化合物と定義する。プロドラッグ及びそれらの使用の例は、当技術分野において周知である(例えば、Rautioら、(2018年)、Nature Reviews Drug Discovery、17巻、559～587頁を参照のこと)。プロドラッグは、化合物の最終の単離及び精製時にインサイチューで調製し、又は精製化合物を好適な誘導体化剤と別に反応させることによって調製することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換の分枝又は非分枝のアルキルエステル部分(例えば、プロピオン酸エステル)、アルケニルエステル、ジアルキルアミノアルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノアルキルエステル(例えば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシアルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(例えば、フェニルエステル)、アリールアルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、アリール及びアリールアルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、及びヒドロキシアミド、アルキルカルバメート、ジアルキルカルバメートが挙げられ、それぞれ、1つ又は複数の位置で重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートによって置換されていてもよい。本発明の好ましいプロドラッグ部分は、N-一置換アミノ酸カルバメート(例えば、L-イソロイシル、L-ロイシル、L-アラニル、β-アラニル、L-バリニル等)である。
本発明は、Table 1A(表1)の式のいずれかの化合物、その塩及びプロドラッグを含むことができる。
プシロシビン(PSY)は、対応するプシロシンのプロドラッグとして作用すると考えられる(PSI in vivo (Jacob III, P.;Shulgin, A.T.、NIDA Research Monograph 146 (Hallucinogens, an Update)、2000年、Eds. Lin, G.C.;Glennon, R.A.編、74頁)。PSYは、アルカリホスファターゼによって活性のPSIに脱リン酸化される。更に、PSIは、空気、熱、及び/又は光の存在下で迅速に化学的に分解する。これは、遊離の4-ヒドロキシ基がトリプタミン足場に存在しているためであり、酸化を受けやすい。一方、PSYは、4-OH基を化学的分解と代謝的分解の両方から保護するリン酸エステルが存在しているために、PSIよりはるかに安定である。したがって、プロドラッグ手法は、PSI薬理活性の利用に成功したツールであることがわかっている。
本発明はまた、4-ヒドロキシル部分が天然アミノ酸のN末端に連結しているカルバミン酸エステルとして可逆的に保護されている5-、6-、及び/又は7-位においてやはり置換されている新規PSIカルバメートプロドラッグ(4-カルバモイルインドール)及び誘導体にも関する。フェノール化合物の親油性アミノ酸カルバミン酸エステルプロドラッグは、経口投与後の吸収を高め、代謝を低減し、特に脳組織において低濃度の活性化合物の徐放を最大24時間導いて、バイオアベイラビリティを強力に改善することが示されてきた(例えば、Azzoliniら、(2017年)、Eur J Pharm Biopharm、115巻、149～158頁を参照のこと)。活性化合物の低濃度での徐放は、脳組織において構造的可塑性と機能的可塑性を共に促進する能力を維持しながら、PSY(及び誘導体)投与後のサイケデリック/精神異常発現効果を回避することによって、PSI(及び誘導体)の安全な薬理学的使用の利点を表すことができる。
更に説明するために、プロドラッグの概念は、目標の効果、例えば5-HT2A受容体におけるアゴニスト作用に対応する。しかし、Table 1A(表1)に列挙した5-HT2Aアゴニスト及びそれらの誘導体と分類される薬物について仮定されるように、異なる仮定部位(例えば、NMDARの細孔チャネル)における異なる目標の効果(例えば、NMDAR調節)の場合、5-HT2A受容体のプロドラッグは、プシロシビン及びカルバメート「プロドラッグ」について本発明者らのドッキング結果(下記のTable 1B(表2)を参照のこと)によって示唆されているように、細孔チャネルブロックのための薬物としても機能することができる。
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4.8～12.3ng/mlの血漿プシロシンCmaxレベルが生じる、中程度に高い用量[例えば、12～20mg(0.178～0.254mg/Kg)のプシロシビンでのサイケデリック物質の典型的な効果(Hasler F、Bourquin D、Brenneisen R、Bar T、Vollenweider FX、Determination of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man、Pharm Acta Helv.、1997年;72(3):175～184頁. doi:10.1016/s0031-6865(97)00014-9)は、情緒的応答の強度増加及び不安定性増加、並びに視覚、聴覚及び触覚の知覚過程の変容を含む。さまざまな用量のプシロシビンの効果を検討するHaslerら、2004年による別の研究(Hasler F、Grimberg U、Benz MA、Huber T、Vollenweider FX、Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans:a double-blind, placebo-controlled dose-effect study、Psychopharmacology (Berl)、2004年;172(2):145～156頁. doi:10.1007/s00213-003-1640-6)では、「大変低い用量」と定義される閾値用量0.045mg/kg(この研究における高用量は、0.315mg/kgと10倍近く高かった)は、研究対象の大部分によって明確に精神賦活性であると評価された。軽い眠気及び感受性の増加及び既存の気分状態の強化が、この「大変低い用量」のプシロシビンでの最も顕著な効果であった。Haslerら、1994年及び2004年による知見は、5-HT2Aアゴニストの非精神医学的疾患及び症状に対する潜在的使用を排除するように述べ、サイケデリック及び精神異常発現効果が禁忌であり又は治療活性にとって必要でないとき、5-HT2Aアゴニストの精神医学的疾患及び症状に対する潜在的使用も排除するように述べている。更に、「大変低い用量」を用いたHaslerによる情緒的応答の強度及び不安定性の増加の知見及び以上に引用したマイクロドージングに関するPolitoの研究の知見は、認知能力に対するプラスの効果(向知性効果)又は視覚を含めて特殊感覚の増強に対するプラスの効果を排除するように述べていることを含めて、潜在的な神経精神医学的治療作用を排除するように述べている。実際、視覚、聴覚及び触覚過程の変容の生成は、これらの物質の、眼科学的疾患の処置のための使用並びに視覚全般をよりよくする又は聴力損失及び耳鳴症を含めて他の特殊感覚を改善する可能性を排除するように述べている。また、現在臨床的検討中の疾患及び症状(うつ病、嗜癖、外傷後ストレス障害、不安)に苦しむ患者を含めて、精神医学的患者の部分集合では、5-HTアゴニスト、特にプシロシビンの現在の投与方法は、高いサイケデリック用量が投与される単一セッションを含み、治療に役立つよりも有害でありうる。本発明者らの本開示の通り、これらの精神医学的患者は、むしろ、低い非サイケデリック反復用量(ニューロプラストゲン投与量、ポソロジー及び製剤)から恩恵を潜在的に被ることができる。本発明者らの実験モデルで試験された潜在的有効量(0.01mg/Kg)は、Haslerによって定義される「大変低い用量」(0.045mg/Kg)の1/4未満に対応する(以下の実験の詳細を参照のこと)。
サイケデリック物質の精神異常発現/サイケデリック効果は、中程度に選択的な5-HT2Aアンタゴニスト(例えば、サイケデリック効果をブロックするケタンセリン)、選択的アゴニスト(例えば、5-HT2Cに選択的で、サイケデリック効果がないロルカセリン)を用いた実験的研究に基づき、またさまざまな薬物のサイケデリック効果の相対効力と5-HT2A親和性(LSD、プシロシン、DMTのKi:3.5;107;127)の相関性に基づいて、単独でではないが主としてセロトニン受容体、特に5-HT2A受容体によって媒介されるようである。5-HT2A受容体に対するそれらの親和性を別にして、大部分のサイケデリック物質は、他のセロトニン受容体を含めていくつかの他の受容体に対して中等度の親和性から高い親和性まで示すが、ドーパミン受容体及びヒスタミン受容体にも示す(Halberstadt AL、Geyer MA、Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine hallucinogens、Neuropharmacology、2011年9月;61(3):364～81頁)。サイケデリック物質によって誘発される感覚変容に対する効果を含めて、精神に変化をもたらす効果は、5-HT2A受容体親和性と相関するように見えるが、5-HT1及び/又はドーパミン受容体を含めて他の受容体における作用は、これらの効果に寄与する可能性が高く、PK特性に関連した他の因子も重要である(Blair JB、Kurrasch-Orbaugh D、Marona-Lewicka D、Cumbay MG、Watts VJ、Barker EL、Nichols DE、Effect of ring fluorination on the pharmacology of hallucinogenic tryptamines、J Med Chem.、2000年11月30日;43(24):4701～10頁)。以下に詳述する本発明者らの新規実験的研究及び文献からの使えるデータの徹底した再調査に基づいて、本発明者らは、5-HT2Aアゴニストによって誘発される神経可塑性の新規メカニズムを開示する。5-HT2Aアゴニスト誘発神経可塑性は、アロステリック相互作用を介したNMDARブロッキング効果を介して媒介される作用である、NMDARサブユニットの合成の調節に付随しうる。この効果は、5-HT2Aアゴニストを高(サイケデリック)用量で投与することにより発生する公知の急性耐性の基礎である5-HT2A受容体の急性ダウンレギュレーションによって惹起及び維持することができる。したがって、慢性用量(何日か又は何か月間投与される多回投与)によって決定される5-HT2A受容体の慢性ダウンレギュレーションは、NMDAR調節によって媒介される神経可塑性効果の根底にあることができ、多数の病態及び障害の治療に潜在的に役立つ。
以下に述べる潜在的な神経学的、代謝的及び眼科的治療効果は少なくとも一部が、5-HT2A以外の受容体における作用、並びに/又は5-HT2A受容体への結合に続きうるメカニズムを含め、もう明らかにされたメカニズムを含めて他のメカニズムによって媒介され、精神異常発現/サイケデリック効果を生じず、したがって精神異常発現及びサイケデリック効果が有害な副作用である多数の疾患及び病態の治療に潜在的に役立つ投与量で存在若しくは差次的に存在しうる作用によって決定することもできる。更に、他の特性も、オンセット及びオフセット受容体時間等の精神異常発現効果を決定し、したがってより高い投与量でさえニューロプラストゲン効果をもつが精神異常発現効果がなく、したがって新規非サイケデリック5-HT2Aアゴニスト薬の治療可能時間域を広げる新たに設計されたSMSNの臨床的有効性を改善するための潜在的パラメータを提供する際に重要でありうる。
インドールアミン及び他のサイケデリック薬による神経可塑性の調節の可能性に関する知見はよりよく理解されてきている(Lyら、2018年)が、精神医学的疾患を越えたこれらの物質及び薬物の潜在的な治療価値、及び神経可塑性の調節及び神経保護効果の可能性をサイケデリック/精神異常発現効果なしで達成することができるという概念は、現在5-HT2Aアゴニストを孤立した処置セッションにおいて精神医学的疾患の処置のために強いサイケデリック/精神異常発現効果を引き起こす用量で投与することに中心が置かれたままである現在の研究の焦点を越えて研究する必要がある。要するに、サイケデリック体験及びその強い精神異常発現効果は、専門家でない人、使用者及び科学界によって、依然として精神医学的治療効果にとって必要不可欠であると考えられている。これらの物質による社会文化的重荷、及び精神医学的疾患、主としてうつ病に対するサイケデリック処置を中心とした現在の科学的視点は非常に強固であるので、それらの物質は、サイケデリック薬と同じくらい狭義に定義され、又は大部分のサイコプラストゲン(Lyら、2018年)では、潜在的に治療的なサイケデリック体験を誘発するそれらの能力を参照しながら、精神医学分野に限定された潜在的な治療効果を用いて定義されるが、治療効果が本発明者らの新規研究によって示されるように慢性投与された「ニューロプラストゲン用量」で存在することができ、代謝的、眼科学的及び神経学的疾患及び病態の精神医学分野の範囲外で治療に役立つことができることは認められていない。したがって、本発明者らはここで、サイケデリック効果がない5-HT2Aアゴニスト薬(例えば、プシロシビン0.1～4mg)がニューロプラストゲン効果を有し、本出願全体にわたって開示される精神医学的障害を含むことができるがこれらに限定されない多数の疾患及び病態の治療に潜在的に役立つことを開示する。
神経可塑性に対する効果をもつニューロプラストゲン用量の薬物をある程度の時間にわたって反復投与することの重要性は、むしろ、神経学的疾患を処置する可能性のあるNMDARアンタゴニストについて十分に認められている。本発明者らは、本発明者らの本観察、結果及び開示を考慮に入れて、公表されたいくつかの研究及び公開特許出願における開口チャネルNMDARブロッカーのデキストロメサドンについて入手可能な刊行物を再調査した。5～200mgの用量を試験した単回投与漸増研究(SAD)において、最低試験用量5mgのデキストロメサドンのみが向知性シグナルを誘発した(国際出願PCT/US2018/016159号)。この研究において、MTDを150mgに設定し(悪心及び嘔吐)、したがっておそらく向知性の用量はMTDの1/30であった。25、50及び75mgの用量を14日にわたって試験した多回投与漸増試験(MAD)において、より低い用量(毎日25mg)のみ、血漿BDNFの統計学的に有意な増加を生じた(De Martinら、2018年)。
最近の研究では、プシロシビン10、20、30mg及びデキストロメトルファン400mgの認知効果が比較された。この研究は、プシロシビンの精神運動機能、作業記憶、エピソード記憶、連合学習、及び視覚認知に対する用量依存的なマイナス効果を見いだし、本開示を排除するように述べている。用量400mgのデキストロメトルファンの精神運動機能、視覚認知、及び連合学習に対する効果は、中等～高用量(20～30mg/70kg)のプシロシビンの効果の範囲であった。これは、プシロシビン及びデキストロメトルファンの神経認知アセスメントの大型バッテリーに対する用量効果についての第1の研究であった。プシロシビンの作業記憶に対する効果はDXMより大きかった。DXMの平衡、エピソード記憶、応答阻害、及び実行制御に対する効果は、すべてのプシロシビン用量より大きかった(Barrett FS、Carbonaro TM、Hurwitz E、Johnson MW、Griffiths RR、Double-blind comparison of the two hallucinogens psilocybin and dextromethorphan:effects on cognition、Psychopharmacology (Berl)、2018年10月;235(10):2915～2927頁)。注目すべきことに、デキストロメトルファンの試験用量400mgは、神経学的治療効果をもつ承認製剤において使用される用量よりはるかに高い(情動調節障害のためにFDA承認されたデキストロメトルファン用量は20mgであり、キニジンによって提供される代謝ブロックを説明するときでさえ、上記の研究において使用される400mgと比べてはるかに低用量である)。
NMDAR開口チャネルブロッカーのデキストロメサドンについての上記の観察(国際出願PCT/US2018/016159号;De Martinら、2018年)及びデキストロメトルファン及びプシロシビンについてのBarrettの2018年の研究において観察された用量依存的認知効果に基づいて、本発明者らは、5-HTアゴニスト及びNMDARアンタゴニストの効果が、インビトロ及びインビボ研究で見られるように、神経可塑性を誘発するそれらの可能性において同様であることだけでなく、これらの薬物の臨床的に有利な治療作用が、低「ニューロプラストゲン用量」でのみ存在し、必ずしもより高用量で存在するとは限らないこと、治療用量には上限があること、サイケデリック効果が、少なくとも非サイケデリックニューロプラストゲンが有益であり得る障害及び患者の大部分に対する治療効果の上限を表すことができることも開示する。NMDARアンタゴニストの用量及び5-HT2Aアゴニストの用量が、サイケデリック、解離、精神異常発現症状及びBarrettら、2018年によって記載されているタイプの神経認知障害を生じるのに十分なほど高く、ここに開示された適応症の一部又はすべてに対するこれらの物質の治療効果はおそらく損なわれる。同じことが、ケタミンにも当てはまり、高用量では麻酔薬であり、より低用量ではFDA承認抗うつ薬(エスケタミン)である。
しかし、本発明者らの観察及び知見に基づいて、本発明者らは、サイケデリック体験副作用がないより低用量で(サイケデリック用量の約1/10～1/20の用量で)、5-HT2Aアゴニスト及びNMDAR開口チャネルブロッカーの両クラスの薬物は、多数の疾患及び病態にとって潜在的な治療効果と共にニューロプラストゲン作用をもたらすことを開示する。これらの薬物によって誘発されるサイケデリック体験及び精神異常発現症状は、現在の科学的視点で、治療作用、特にいくつかの精神医学的障害に不可欠であるので、したがってより低用量を毎日、1日置き、2日置き、毎週、隔週若しくは毎月、又は本出願に開示される適応症の大部分に対する長期の毎日のスケジュールで反復投与することによって回避可能な副作用でありうる。
更に説明するために、多数の疾患にとって臨床的に意味のある効果をもたらすのに十分なニューロプラストゲン効果は、伝統的部族の使用者、娯楽的使用者及びセラピストを含めて専門家でない人による現在の使用における用量並びに米国主要大学センターにおける臨床試験を含めて精神医学的障害について進行中の臨床試験で使用される用量よりはるかに低い用量の5-HTアゴニストによって誘発される。
最後に、「サイケデリック体験」でなく、神経可塑性に対する効果は、神経系障害及び病態、代謝障害、眼科学的障害にとって潜在的な治療効果を含め、特殊感覚に対する効果、加齢に対する効果を含め、サイケデリック効果が必要でなく、したがって有害な副作用を表すことができる精神医学的障害に対する効果の一部を含めて、ニューロプラストゲンの主要な潜在的な治療作用の基礎である。本発明者らは、幾人かの患者にとって、サイケデリック体験が治療に役立つことがある(臨床試験が進行中である)ことを除外することはあり得ないが、本発明者らは、ニューロプラストゲン(非サイケデリック反復用量の5-HTアゴニスト) が有益であり得るが、サイケデリック体験が有害である精神医学的患者の大群が存在し、したがってこれらの患者にとって、孤立した1セッションで投与される現在使用されている用量8～50mgでなく、はるかに低く安全な用量の薬物、例えば0.1mg～4mgのプシロシビン又はプシロシビン等価物が必要とされ、定期的に何日か若しくは何か月か(継続又は間欠)投与され又は慢性投与されることを開示する。更に、より低いニューロプラストゲン用量で、5-HT2A受容体におけるアゴニスト効果は、特にこの5-HT2A効果がサイケデリック/精神異常発現効果を誘発するその能力によって定義される場合臨床的に意味のあるものではない。本発明者らの実施例3の実験に示すように、5-HT2Aアゴニストと分類されるこれらの薬物のニューロプラストゲン効果は、NMDARにおける作用の調節に付随することができる。
同じ概念によって、NMDARアンタゴニストは支持されているが、これらの薬物について、その概念は科学界によって既に理解されており、デキストロメトルファンの承認された治療用量は、解離症状を引き起こす用量をはるかに下回っており、臨床的検討中のデキストロメサドンの用量は、精神異常発現効果を引き起こさない(国際出願PCT/US2018/016159号;Relmada.com)。
更に、本発明者らは、ニューロプラストゲン効果の少なくとも一部が、5-HT2A受容体との直接アゴニスト相互作用及びその後の下流カスケードによって誘発されない可能性があるが、5-HTアゴニストへの曝露に続く5-HT52A受容体を含めた5-HT受容体の発現のダウンレギュレーション/調節を含む他のメカニズム並びにNMDAR及びAMPA受容体やDA及びヒスタミン及びσ1及びオピオイド受容体等他の受容体に対する潜在的効果に付随しうると仮定する。したがって、多数の疾患及び病態の治療に潜在的に役立つ効果を含めて、ニューロプラストゲン効果の一部は、サイケデリック/精神異常発現効果を伴う大用量の単回投与ではなくサイケデリック/精神異常発現効果がない少用量の薬物の反復投与で最もうまく達成されうる。
Lyらは、2018年、5-HT2Aアゴニスト活性をもつ数種の化合物の大用量の急性効果をインビトロ及びインビボで研究した(しかし、Lyらは、2018年、具体的にはプシロシン/プシロシビンを研究せず、NMDARアンタゴニストを研究せず、NMDARにおける5-HT2Aアゴニストと分類される薬物の考えうる作用を開示しなかった)。Lyらによる2018年の研究は、精神医学的障害患者におけるサイケデリック及び精神異常発現効果を生じる選ばれた薬物の大用量の効果、特にうつ病及び不安の患者におけるこれらの薬物の効果の臨床所見の根底にあるメカニズムを評価するように設計された。Lyらによる2018年の知見は、それらの仮説を裏付ける。サイケデリック薬の大用量(ヒトにおいてサイケデリック及び精神異常発現効果を生じるものと予想される用量)は、前頭前皮質ニューロンにおける機能的神経可塑性を潜在的に促進し、この効果は、第2相臨床試験で現在調査を受けている患者において見られる抗うつ及び抗不安効果を潜在的にもたらす。本発明者らは、以下に詳述する実験の異なる部分集合を行って、異なる仮説を研究した。5-HT2Aアゴニストと分類される薬物及び調節物質の慢性投与される低ニューロプラストゲン投与量は、NMDARを調節することによってニューロプラストゲン効果をもたらし、したがって疾患及び病態並びに視覚を含めて機能の改善の治療に潜在的に役立つことができる。
5-HT2Aアゴニスト薬の現在のDEAスケジューリング(スケジュールI)は、治療適応症及び効果の範囲が精神医学的使用について進行中の臨床研究によって更に十分に定義されるにつれて変わりうるが、一つには社会文化的力によって推進される乱用の懸念によって、これらの薬物は依然として薬剤としての開発に魅力のないものとなる(Sellers EM、Romach MK、Leiderman DB、Studies with psychedelic drugs in human volunteers、Neuropharmacology、2018年11月;142:116～134頁)。現在、精神医学的疾患の処置のためのサイケデリック薬の研究者は、監督された設定で単一セッションにおけるそれらの高用量(サイケデリック)での使用のみ考慮してきた。入院患者及び/又は監督された投与に対するこの要件は、薬物が、監督された設定で一般にセラピストによって直接投与され、流用のリスクが低減されるので、乱用の可能性を低減することができる。
これらの物質の相対的な安全性及び低嗜癖可能性が、最近の科学出版物(Johnson MW、Griffiths RR、Hendricks PS、Henningfield JE、The abuse potential of medical psilocybin according to the 8 factors of the Controlled Substances Act、Neuropharmacology、2018年11月;142:143～166頁)で強調されてきたが、しかし、医薬品5-HT2Aアゴニストの乱用の可能性は現実的であり、これらの薬物が娯楽的目的で服用される場合の、一般に重度ではないものの有害な効果の可能性は十分な資料によって裏付けられており、2000年1月1日～2016年12月31日までにプシロシビンを含有するマッシュルームによる約6000症例が米国の毒物センターに報告されている(Leonard JB、Anderson B、Klein-Schwartz W、Does getting high hurt? Characterization of cases of LSD and psilocybin-containing mushroom exposures to national poison centers between 2000 and 2016、J Psychopharmacol.、2018年12月;32(12):1286～1294頁)。したがって、ニューロプラストゲン効果を伴う5-HTアゴニストの乱用の可能性は、特にニューロプラストゲン作用をもつこれらの薬物が比較的に監督されていない設定での長期化した外来治療向けのものである場合、安全性についての疑問を生む。サイケデリック体験を求めての娯楽的使用者は、所定の非サイケデリック/精神異常発現性用量ではなく、いくつかの錠剤を一度に自己投与することによって、薬物を潜在的に乱用するおそれがある。
これらの物質の乱用の可能性を最小限に抑えるために、本発明者らは、外来設定で投与されるときでさえ、それらの乱用の可能性を下げる可能性を有する抗乱用の特徴を導入する製剤戦略を開示する。
したがって、本発明者らは、ニューロプラストゲンと、カプセル又は錠剤のコーティングに包埋された催吐薬、延髄のCTZで作用する催吐薬及び/又は胃腸管刺激薬を含めて催吐薬との組合せを開示する。本発明者らは、乱用された(例えば、所定のニューロプラストゲン用量の10倍を摂取すると、サイケデリック効果を潜在的に誘発することがある)ときサイケデリック効果を引き起こす可能性をもつニューロプラストゲンと低用量催吐薬との組合せを含む乱用防止製剤を開示する。催吐薬用量は、薬物が所定(例えば、一度に1又は2錠)のように服用されると効果が無いが、催吐薬用量は、対象がサイケデリック効果を誘発する(例えば、一度に5～10錠は、サイケデリック効果を潜在的に誘発する)つもりで薬物を乱用しようと試み、より大用量(一度に複数の錠剤、例えば3錠を超える錠剤)を摂取する場合、効果的になる。注目すべきことに、より高用量(例えば、所定の用量の10倍以上)が摂取されたときのみ起こりうる嘔吐の誘発がない場合でさえ、乱用が所定の用量の3～5倍に限定されるとき、重度ではないがそれでも防止する悪心効果が生じることがあり、これらの防止効果が将来の乱用を限定するのに十分でありうる(潜在的な薬物乱用者によって求められている弱いサイケデリック体験さえ、随伴する悪心によって大幅に弱められる)。
同じ方針で、本発明者らは、長時間作用性及び/又は遅放性の医薬組成物として製剤化されたときを含めて、催吐薬に組み合わせたときを含めて、MR 5-HTニューロプラストゲンと組み合わせることができる乱用防止薬及び方法の他の形も開示する。(1)水、アルコール、又は他のよく用いられる溶媒と混合されるとゲル化する添加物の取り込み、(2)疎砕、溶解、融解、又は化学的抽出に抵抗する物的障壁の取り込み、(3)ブレーキ又は異物混入が極めて困難な大変強い錠剤の製剤、(4)薬理作用を生じるためにインビボ酵素的開裂を必要とする化学工学的プロドラッグ(例えば、薬物分子とリジンのような単一アミノ酸又は小(15個までのアミノ酸)オリゴペプチドの間で形成されたアミド結合、薬物上のヒドロキシル基と担体上のカルボキシル基の間で形成されたエステル結合、イオン交換樹脂との複合体形成、金属カチオンとの複合体形成、脂肪酸との複合体形成)、(5)催吐薬に加えて又はそれに代わる別の嫌悪成分の取り込み:(例えば、フラッシング剤[ナイアシン]、利尿薬、緩下薬、又は刺激物[カプサイシン];鼻刺激物、催吐剤、苦味剤、及び発泡剤、並びに/或いは(6)製品への異物混入時に放出される隔絶アンタゴニスト又は嫌悪剤との共製剤。
放出調節(MR)製剤
一部の患者/疾患及び病態は、IRプシロシビンの非サイケデリック/精神異常発現用量(例えば、2～4mg以下) が有益であり得るが、患者の部分集合又は選ばれた疾患及び病態は、最適なニューロプラストゲン作用のために、わずかにより高用量のプシロシビン又は他の5H-2aアゴニスト(例えば、ベオシスチンMR)を必要とすることがある。しかし、これらの患者にとって、サイケデリック/精神異常発現効果は有害である。実際、患者の大部分集合、特にニューロプラストゲンから最大の恩恵を被ることができる患者(神経発達及び神経変性障害患者、高齢患者、軽度認知障害を含めて何らかの形の認知障害のすべての患者、並びにDSM5によって定義される精神医学的障害の多くの患者等)は、IRプシロシビンの2～4mgより高用量が投与される場合、有害なサイケデリック及び精神異常発現副作用の体験の影響をより受けやすい可能性が高い。
サイケデリック/精神異常発現性を体験する際の個人間変動性は十分な資料によって裏付けられている。薬理学的な対象間PK変動性因子及び非薬理学的な変動性因子は共に、ニューロプラストゲンのサイケデリック/精神異常発現副作用に対する対象間感受性に関して重要な役割を果たす。したがって、5-HT2Aアゴニストのサイケデリック/精神異常発現効果は、投与された用量[Studerus E、Kometer M、Hasler F、Vollenweider FX、Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies、J Psychopharmacol.、2011年11月;25(11):1434～52頁]; Studerus E、Gamma A、Kometer M、Vollenweider FX、Prediction of Psilocybin Response in Healthy Volunteers、PLoS ONE、2012年;7]、及び5H2A受容体占有率とも相関する血漿中レベル [Madsen, M.K、Burmester, D、Stenbaek, D.S、Psilocybin occupancy of brain serotonin 2A receptors correlates with psilocin levels and subjective experience: a (11C) Cimbi-36 PET study in humans、European Neuropsychopharmacology、2019年、29巻]に直接関連があるが、一部の患者は、大変低く(例えば、1mg未満のプシロシビン又はプシロシビン等価物)潜在的に効果的なIRプシロシビン用量でさえ、サイケデリック/精神異常発現副作用を含めて認知副作用を招かずに耐えることはできない。以下に詳述する特定のPKパラメータ(Cmax、AUC、Tmax)及びPD効果(受容体占有率及びサイケデリック/精神異常発現効果又はそれらの欠如)を標的とすることができる、適切に設計された5-HT2AアゴニストのMR製剤は、むしろこれらの患者にとって効果的でありうる。
用量、並びに個々のPK及び精神医学的可変要素の他に、プシロシビンの投与経路によって引き起こされる薬物動態パラメータにおける差もサイケデリック/精神異常発現効果において重要な役割を果たす。経口プシロシビン10～20mg(同様のCmax:8.2±2.8ng/ml;より長いTmax:105±37分)と比べて、1mgのIVプシロシビンの高いCmax(12.9±5.6ng/ml)及び短いTmax(1.9±1分)は、IV投与薬物のAUCがはるかに小さい(240±55対1963±659)にもかかわらず同様のサイケデリック効果を誘発した(Hasler F、Bourquin D、Brenneisen R、Bar T、Vollenweider FX、Determination of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man、Pharm Acta Helv.、1997年6月;72(3):175～84頁)。Cmax及びTmaxは、薬物が経口摂取でなく鼻腔内吸入されるときも、IV投与と同様におそらく増強し(Cmax)、短くなる(Tmax)可能性が高い。患者の部分集合並びに/又は選ばれた疾患及び病態に関連した用量及び経路、PKパラメータ並びに他の可変要素が重要性を帯び、放出調節製剤(経口又は経皮)では、IR 5-HT2Aアゴニストと比べてより低いCmax及びより長いTmax並びにより大きい又は等しいAUCを維持することによって、サイケデリック/精神異常発現効果の副作用なしにより高い1日用量の投与を可能にすることによって、サイケデリック効果のためにではなく、認知副作用を伴わないニューロプラストゲン作用のためにPKパラメータ(及びPD効果)を最適化することができる。
以上に論じたように、神経発達及び神経変性障害の患者や高齢患者、更には軽度認知障害患者等ニューロプラストゲン薬から最大の恩恵を被ることができる患者は、耐性がより低く、サイケデリック及び精神異常発現効果のリスクがより高い患者でもある。したがって、本発明者らは、同じ用量の5-HT2A IRと比べてPKパラメータを最適化する5-HT2Aアゴニスト放出調節製剤(例えば、プシロシビンMR及びベオシスチンMR)(より低いCmax、より遅いTmax、増加したT1/2及び同等又はより大きいAUC)の使用を開示する。この放出調節製剤は、IR製剤であれば忍容性が認められる投与量より高い投与量のプシロシビンの投与を可能にし、したがってサイケデリック/精神異常発現効果が回避され、例えばIR製剤では大多数の患者においてサイケデリック/精神異常発現効果を引き起こす用量である最大で32mgの用量のプシロシビンが可能になり、また選択された臨床設定(例えば、認知症)で又は大変感受性の高い個別の患者には、MR製剤においてのみ忍容性が認められるが、IR製剤では認められない、大変低用量、例えば0.5mgのプシロシビンも可能になる。以上に引用したMadsenらによる論文は、サイケデリック/精神異常発現症状とプシロシン血漿中レベル及び5-HT2A受容体占有率の相関関係を示している。この研究において、経口用量3mgのIRプシロシビン(この研究において試験された最低用量)によって、サイケデリック/精神異常発現効果、プシロシンCmax 2.4ng/ml及び5-HT2A受容体占有率42.9%が決定された。サイケデリック/精神異常発現症状の強度は、より強いサイケデリック/精神異常発現効果、より高いCmax(最大で19.3)及びより高い受容体占有率(最大で72.4%)をもたらしたより高い試験用量と比べて軽度であった。注目すべきことに、最高の受容体占有率(72.4%)を示す対象は、最高のプシロシン血漿中レベルを示す対象ではなかった。これは、受容体占有率を決定する際にCmax以外の追加の潜在的な個人間可変要素(例えば、薬物のCNS移行性、受容体の親和性状態を含めて受容体可変要素)を示唆する。その上、特に技術が進歩し、試験コストが低下するにつれて、受容体占有率の評価は、サイケデリック/精神異常発現副作用を伴わない5-HT2Aアゴニストのニューロプラストゲン用量の忍容性を予想する助けとなりうる[例えば、受容体占有率40%以下(又は50%以下又は30%以下)は、試験ニューロプラストゲン用量に対して忍容性が良好であることを予想することができる]。したがって、5-HT2A受容体占有率試験は、臨床医が個々の患者に適したニューロプラストゲン用量を処方する際に助けとなりうる。
最後に、受容体調節及び受容体占有率を含めてPK及び/又はPD効果のために、プシロシビンとデキストロメサドンの組合せを含めて5-HT2AアゴニストとNMDAアンタゴニストの組合せは、本出願全体にわたって論じられているように、サイケデリック/精神異常発現性及び他の副作用の可能性を減少させながら、共働の利点を提供することができる。
NMDARのさまざまなサブタイプが寿命を通じて変化することは公知である。NMDAR2Bは、より若年の発達年齢においてより優勢であり、発達の後期にNMDAR2Aによって置換されている。NMDAR2Bは、より長い「オン」時間を有するように見え、したがってこの受容体サブタイプは、長期増強(LTP)の向上と関連づけられ、人生のいくつかの期(若年齢)は、学習、例えば言語学習の促進によって特徴づけられる。この天然のNMDARサブタイプの移行(2B→2A)は、5-HT2A受容体における内因性アゴニスト(例えば、DMT)による作用によって潜在的に生理的に調節されうる。低用量5-HT2Aアゴニストは、ARPE-19細胞における本発明者らのインビトロ実験で見られるように、ニューロプラストゲン調節作用の増強をもたらすことができる。
本発明者らは、サイケデリック症状が、一部の研究者によって仮定されているように、選ばれた疾患において治療に役立ち、選ばれた精神医学的症状又は選ばれた患者の治療に役立つことができること(この疑問に応えるための臨床試験が進行中である)を除外することはあり得ないが、専門家でない人及び科学界のサイケデリック/精神異常発現効果が5-HT2Aアゴニストの潜在的な治療活性にとって常に必要であるという現在の視点は、本発明者らの観察、実験結果及び開示によって検証される。
したがって、本発明者らは、以上に定義した、NMDAR及びそれらのサブタイプに対して潜在的な調節活性を有する5-HTアゴニストを含めて5-HTアゴニストを含むニューロプラストゲンが、それらのニューロプラストゲン治療効果を特に薬物がその調節CNS可塑性作用をもたらす時間をもった(慢性投与)後に神経認知機能検査が行われた場合にサイケデリック/精神異常発現/解離効果を生じず、マイナスの神経認知副作用を生じず、実際に向知性効果を生じうる用量で潜在的にもたらすことを開示する。この主旨で、本発明者らは、ニューロプラストゲン薬によって誘発される、それらのサブタイプ及びそれらのサブユニットを含めてNMDAR受容体発現及び5-HT受容体発現の変化をインビトロでもインビボの両方でも検証している。
(以下の実施例に記載されている)本発明者らの実験結果に基づいて、本発明者らは、プシロシビンを含めて、5-HT2A受容体において活性を有するものを含めて選ばれた5-HTアゴニストが、DMTを含めて内因性神経伝達物質と同様の形で5-HT2A受容体及び/又はNMDARを含めて内因性受容体を調節することができることを開示する。5-HT2Aアゴニストの5-HT2A受容体における直接作用、及び本出願に開示されたNMDARにおける直接又は間接的作用、及び/又は外因性5-HT2Aニューロプラストゲンによって引き起こされるセロトニン受容体のダウンレギュレーションに対する作用は、NMDARの発現を潜在的に調節し(本発明者らの実験で示されたmRNA及びサブユニットタンパク質の増加)、特にこの薬理学的クラスの薬物は、NMDARの発現、具体的にタンパク質転写、並びにNR1-2A-2B及び他のトリヘテロマー組合せを含めてNMDARサブタイプNR1-2A、NR1-2B、NR1-2C、NR1-2Dを形成するサブユニットの合成を調節することができる。
2BサブタイプのNMDARが初期発生時により顕著であり、発生中の脳の学習能力において重要な役割をもつと考えられていることは公知である。発生時に、NMDARサブタイプ2Bは、サブタイプ2Aによって漸進的に置き換えられ、結局サブタイプ2Aが成体脳において優勢である。したがって、NMDARサブタイプを調節することによるニューロプラストゲンは、初期発生時に見られる神経可塑性のレベルを潜在的に再現し、したがって新しい神経回路及び/又は神経修復を支持及び促進し、したがって多数の疾患及び病態、特に感覚経路及び記憶及び学習(学習は、記憶及び認知に限定されず、運動技能、社会的技能及び情緒機能も決定する)に影響する疾患及び病態の治療に潜在的に役立つことができると考えられる。最後に、5-HT2Aアゴニストクラスのニューロプラストゲンは、認知的側面、言語、視覚に焦点が置かれたものを含めて神経リハビリテーションプログラム、及び理学治療に焦点が置かれたリハビリテーションを含めて物質使用障害のためのリハビリテーションプログラムを含めて、リハビリテーションプログラムの転帰を改善することができる。リハビリテーション転帰の改善は、学習に関与する神経可塑性及び神経回路を増強及び調節することによって達成される。
更に、本発明者らのインビトロ及びインビボ及び臨床の結果に基づいて、(ECTが有益である精神医学的患者が存在するように)精神医学的障害に苦しむ患者のうちサイケデリック体験が有益であり得る患者の部分集合が存在しうるが、本発明者らは、精神医学的患者の部分集合を含めて他の患者が、放出調節製剤としてまた間欠用量を含めて低用量で投与される非サイケデリックニューロプラストゲンを用いた連続的継続処置を伴う処置が有益である可能性が高いことを開示する。
非サイケデリック用量のニューロプラストゲンの処置は、精神治療及び神経リハビリテーションプログラムに関連しているとき追加の利益を決定する可能性が高い。
最後に、NMDARアンタゴニスト薬理学的クラスのニューロプラストゲンであるケタミンは、サイケデリック/精神異常発現性である用量又はサイケデリック/精神異常発現ウィンドウ(解離症状)に境界をつける用量でうつ病のためにFDA承認されており、プシロシビンは、サイケデリック用量で臨床試験中であるという事実は、より高いサイケデリック/精神異常発現用量が有益である患者の部分集合が存在しうることを示唆し、或いはこれらの患者は、適切に設計された臨床試験で試験されたとき長期間投与された同じ薬物のはるかに低い非サイケデリック用量及び製剤からも恩恵を被ることができる(或いは、事実上更に一層恩恵を被ることができる)ということを意味することができる。
更に、マグネシウム及び亜鉛は共にNMDARにおける調節物質である。マグネシウムはNMDARブロッカーであり、したがって以上に開示された理由及び結果のために、マグネシウムと5-HT2Aアゴニストの組合せは相乗的でありうる。亜鉛はNMDAR調節物質であり、したがって以上に開示された理由及び結果のために、亜鉛と、マグネシウムを含み又は含まず、5-HT2Aアゴニストを含む組合せは相乗的でありうる。マグネシウム補充は、高血圧、インスリン感受性、高血糖、真性糖尿病、左室肥大、及び脂質異常を改善する可能性に示されてきた;更に、マグネシウムは、ある種のタイプの発作(例えば、子癇の一部分として起こる発作)を処置することができ、トルサードドポアント等の不整脈のために使用されうる[Houston M、The role of magnesium in hypertension and cardiovascular disease、J Clin Hypertens (Greenwich)、2011年11月;13(11):843～7頁]; [Rosanoff A、Magnesium and hypertension、Clin Calcium.、2005年2月;15(2):255～60頁]。5-HT2Aアゴニストとマグネシウム及び/又は亜鉛及びそれらの塩の組合せは、神経可塑性の調節が有益であり得る疾患及び病態の処置に対して潜在的に相乗的であることができ、有効性が改善されるだけでなく、安全性も改善された薬物を生じることができる。間欠投与向けのブリスター包装の場合、マグネシウム及び/又は亜鉛は、「治療を受けていない」日の非活性な用量の代わりに(例えば、2日置きに)使用されうる。
NMDA慢性投与は、ラットにおいてミトコンドリア機能不全を引き起こす[Kim, H.K.ら、Mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation in rat frontal cortex by chronic NMDA administration can be partially prevented by lithium treatment、J Psychiatr Res.、2016年5月;76:59～65頁]。したがって、リチウムをNMDARアンタゴニストと組み合わせると、NMDARアンタゴニスト単独より安全性が増強されうる。Leslieら、1993年によれば、5-HT2Aアゴニストとリチウムの組合せは、5-HT2Aアゴニストの潜在的な抗うつ作用を増強することができる(Leslie RA、Moorman JM、Grahame-Smith DG、Lithium enhances 5-HT2A receptor-mediated c-fos expression in rat cerebral cortex、Neuroreport、1993年12月13日;5(3):241～4頁)。非サイケデリック用量の5-HT2Aアゴニストの潜在的なニューロプラストゲン作用についての本発明者らの新証拠とまとめると、Leslieらによって見られるリチウムによって誘発されるc-fos発現の増加は、抗うつ薬効果だけでなく神経調節効果(ニューロプラストゲン効果)のためにも相乗作用の可能性も示唆することができる。
本発明者らの観察、知見及び開示、並びに進行中及び計画されたインビトロ、インビボ、及び臨床研究によれば、ここでニューロプラストゲンと定義されるTable 1A(表1)に列挙されている公知の5-HT2Aアゴニスト及び新規薬物(SMSN)の非精神異常発現性の低用量の、何日か、何か月かにわたる反復投与又は慢性反復投与は、多数の疾患及び病態による感覚障害がある対象及び患者において、セロトニン、並びに網膜色素細胞(それによって、光受容体活性及び生命力にも影響を及ぼす)、他の網膜細胞、及び特殊化した嗅覚、聴覚、平衡細胞を含めてさまざまな細胞株、並びにニューロン及びアストロサイト(網膜の細胞のようなアストロサイト、例えばミュラー細胞を含む)と、網膜神経節細胞及び海馬ニューロンを含めた皮質ニューロンを含めて視覚経路に関与する他のニューロンを含めて特定のニューロン集団上の5-HT2A受容体を含めて他の受容体を活性化し、栄養機能をもたらし、新しい及び/又はより強いシナプス活動並びに新しい結合を調節及び発生させ、それによって特殊感覚の機能を改善し、記憶及び学習を改善することができ、老化を含めて加齢による神経学的、精神医学的、代謝的疾患及び欠損を含めて多数の疾患及び病態による神経学的障害がある対象において、視覚機能、他の感覚機能及び認知機能を含めて神経学的機能を改善することができる。特に、網膜色素上皮細胞及びアストロサイトにおける栄養及び保護効果は、血液網膜関門及びBBBを開閉し、したがって栄養素、神経伝達物質及び他の重大な分子を、光受容体を含めて、視覚経路及び他の感覚経路の一部分であるCNSニューロン及び受容体に供給する際のそれらの役割、並びに神経可塑性におけるそれらの捕捉剤の役割及び他の重要な役割にとって特に重要でありうる。
それらの細胞に対する栄養効果を含めて神経可塑性効果、及び抗炎症効果のため、5-HT2Aアゴニスト物質及びSMSNの効果は、身体からのそれらのクリアランスより長く続きうるだけでなく、ある状況下で、プラスの効果は、より明らかであり、また物質が実質的に排泄されて初めて明らかでありうる。これは、特にNMDARアンタゴニスト及び/又は5-HT2Aアゴニスト薬及び/又はそれらの組合せの用量が精神異常発現又はサイケデリック症状等のCNS症状を引き起こすのに十分であるとき、一部の視覚及び認知の改善にとって特に適切でありうる。
炎症及びセロトニンに関するBanganz(Baganz,N.L.及びBlakely,R.D.、A dialogue between the immune system and brain, spoken in the language of serotonin、ACS Chem. Neurosci.、4、48～63頁(2013年))及びArreola(Arreola, R.ら、Immunomodulatory effects mediated by serotonin、J Immunol Res.、2015年、354957 (2015年))による研究、並びにFlanagan及びNicholsによる研究(Flanagan TW、Nichols CD、Psychedelics as anti-inflammatory agents、Int Rev Psychiatry.、2018年8月13日:1～13頁)は、すべて本発明者らの臨床的観察及び実験結果並びに本発明者らの知見及び開示に一致している。サイケデリック薬のセロトニン受容体、主に5-HT2A受容体におけるアゴニスト作用であるが、非セロトニン受容体を含めて他の受容体における作用も、TNF-α媒介炎症を含めて炎症を減じることができる。本発明者らの実験結果に基づいて、これらの抗炎症効果は、視覚を含めて神経学的機能を改善する際に役割を潜在的にもち、又は視覚経路の炎症(網膜色素細胞から皮質構造までのどこでも)が関与する疾患を含めて神経変性及び神経発達疾患等において炎症が役割を潜在的に果たすCNSの疾患における視覚欠損を含めて、加齢及び細胞老化に伴う神経学的及び眼科学的欠損を含めて、神経学的欠損を予防することができる。炎症の全身的指標の調節も、全身性炎症に伴なったうつ病を含めて精神医学的症状及び症候群を改善することができる。
Madsenらによる最近の研究の結果[Madsen, M.K、Burmester, D、Stenbaek, D.S、Psilocybin occupancy of brain serotonin 2A receptors correlates with psilocin levels and subjective experience: a (11C) Cimbi-36 PET study in humans、European Neuropsychopharmacology、2019年、29巻]は、プシロシビンサイケデリック効果が用量と相関し、したがって本発明者らの観察及び開示に一致して、より低用量が精神異常発現/サイケデリック効果を生じないことを示唆する。更に、安全及び潜在的な治療適応症に関する本発明者らの臨床的観察、実験結果及び開示にやはり一致して、精神異常発現効果だけでなく、頭痛、疲労及び血圧上昇等のサイケデリック物質の他の副作用が用量依存的であり(MW Johnson、Sewell AR、Griffiths RR、Psilocybin dose-dependently causes delayed, transient headaches in healthy volunteers、Drug and Alcohol Dependence、2011年、123巻、1号; Studerus E、Kometer M、Hasler F、Vollenweider FX、Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies、J Psychopharmacol.、2011年11月;25(11):1434～52頁)、サイケデリック物質の比較的より低い用量が、安全であるだけでなく、忍容性も良好であり、精神異常発現及び他の副作用もない可能性が高いことが確認される。一方、抗炎症作用は、大変低い用量で活性であるようであり (Nichols DEら、2016年、Psychedelics as medicines; an emerging new paradigm)、やはり患者における本発明者らの新規観察及び本発明者らの新規実験データを支持し、したがって本出願全体にわたって開示される精神医学的適応症だけでなく、神経学的及び眼科学的及び代謝的適応症のための、非サイケデリック用量及び非サイケデリック製剤での医薬品としてサイケデリック薬の開発を支持する。
Studerusらによる2011年の研究(Studerus E、Kometer M、Hasler F、Vollenweider FX、Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies、J Psychopharmacol.、2011年11月;25(11):1434～52頁)において、発明者らは、プシロシビンで処置された2名の患者における「下肢静止不能」の症状の改善を認識した(Studerusら、2011年の論文の表2を参照のこと)。本発明者らは、本発明者らの患者(CF)の1名において同様の改善も認識した。この観察は3名の患者に限定されるものの、選ばれた5-HTアゴニストのNMDAR拮抗作用に関する本発明者らの新しいデータ及びこれらの薬物のグルタミン酸作動性経路及び興奮毒性に対する効果をまとめると、下肢静止不能症候群におそらく苦しむ3名の患者が5-HT-アゴニストの処置後に改善したことを意味しているが、下肢静止不能症候群(RLS)における5-HT2Aアゴニストの可能な治療活性を示唆する。高グルタミン酸作動性状態がRLSのメカニズムとして仮定されてきた。
本発明者らの臨床的観察、実験結果及び開示は、何日か若しくは何か月かにわたって、又は更には慢性的、継続的若しくは間欠的に反復投与される比較的低用量の5-HTアゴニスト物質が、安全で忍容性が良好であり、精神異常発現効果及び他の典型的なサイケデリック効果、並びに認知副作用を含めて臨床的に重要な副作用がない可能性があることを教示する。したがって、ニューロプラストゲン及びSMSNは適切に投与されるとき、本出願全体にわたって列挙する疾患及び病態の管理に、また視覚及び認知、多数の精神神経疾患及び病態並びにメタボリックシンドロームを含めて代謝障害を改善するのに安全で効果的でありうる。今日に至るまで5-HT2Aアゴニストのサイケデリック効果は、副作用として見られてきたのではなく、5-HT2Aアゴニスト薬の(精神医学的疾患を中心として)治療上の利点の可能性に固有であると見られてきた。本発明者らの開示において、より低い適切な投与量及び製剤で見られる神経可塑性並びに疾患及び病態の改善が治療効果であるが、精神異常発現効果は、過剰投与量によって引き起こされる副作用である。精神異常発現効果は、ある程度の時間にわたって反復投与されるこれらの物質の非サイケデリック投与量及び製剤を使用することによって、かつ/又は構造的分子修飾を公知の5-HT2Aアゴニスト(Table 1A(表1)を参照のこと)に加えることによって、完全に最小化又は回避され、PK及びPDパラメータを改善したSMSNが生じる。
本発明者らの開示、観察及び実験結果に基づいて、4mg以下の用量のIRプシロシビン(又はサイケデリック-効力-等価用量の他の5-HT2Aアゴニスト及びNMDARアンタゴニスト)は、本出願に列挙されている多数の障害及び病態を潜在的に処置することができる神経可塑性を調節するのに十分でありうる。実際、本発明者らの観察及び結果によれば、ニューロプラストゲン効果は、より高濃度が単一セッションにおいて投与されるときではなく、より低濃度がある程度の時間にわたって維持されているとき潜在的により顕著である[BDNFの増加が25mg群においてのみ統計学的有意性に到達し、50mg群又は75mg群においては到達しなかった、デキストロメサドンの第1相試験の引用されているBDNF結果(De Martinら、2018年)も参照すること]。しかし、選ばれた疾患及び/又は選ばれた患者サブグループ若しくは個人にとって、より高用量のニューロプラストゲン薬が、特定の疾患又は病態を改善する神経可塑性の適切な調節をもたらすために必要とされうる。そのような患者において、5-HT2Aアゴニストの放出調節又は長時間作用性若しくは遅放性の調製物の投与は、以下に詳述するように適切でありうる。サイケデリック効果は、用量、血漿中レベル及び受容体占有率に関連づけられることが知られている。より高用量は、より高い血中レベル、より高い受容体占有率、及びより顕著なサイケデリック症状に対応する[Madsen, M.K、Burmester, D、Stenbaek, D.S、Psilocybin occupancy of brain serotonin 2A receptors correlates with psilocin levels and subjective experience: a (11C) Cimbi-36 PET study in humans、European Neuropsychopharmacology、2019年、29巻]; (Brown RT、Nicholas CR、Cozzi NV、Gassman MC、Cooper KM、Muller D、Thomas CD、Hetzel SJ、Henriquez KM、Ribaudo AS、Hutson PR、Pharmacokinetics of Escalating Doses of Oral Psilocybin in Healthy Adults、Clin Pharmacokinet、2017年12月;56 (12):1543～1554頁)。ニューロプラストゲン効果は、薬物の5-HT2A受容体への直接結合単独によってではなく、むしろ追加及び必然のメカニズムによって潜在的に推進される。本発明者らのインビトロ研究、インビボ研究及び臨床的観察によって示されているニューロプラストゲン効果は、実際に、より高用量(例えば、サイケデリック/精神異常発現投与量)と比べてより低い用量/濃度によって増強され、したがって非サイケデリック/精神異常発現投与量で存在しうる。ニューロプラストゲン薬の放出調節、長時間作用性及び/又は遅放性製剤は、薬物血中レベルのピークによって引き起こされるサイケデリック及び/又は精神異常発現副作用(高いCmax及び短いTmaxによって引き起こされるサイケデリック効果)をやはり回避しながら、比較的より高い量の薬物の投与を可能にする。したがって、本発明者らは、24時間当たり最大で30mgの用量(又は等価なサイケデリック/精神異常発現効力をもち、したがってこれらの効果もない他の5-HT2Aアゴニスト及びNMDARアンタゴニストの用量)のプシロシビン及び/又はベオシスチンの長時間作用性経口若しくは経皮製剤及び/又は遅放性製剤を含めて、ニューロプラストゲンの放出調節長時間作用及び/又は遅放性の製剤も開示する。放出調節長時間作用性/遅放性の製剤は、プシロシンのサイケデリック/精神異常発現効果を引き起こす4～6ng/mlウィンドウを下回るプシロシンの血漿中レベル(又は他の5-HT2Aアゴニスト及び/又はNMDARアンタゴニストのサイケデリック-効力-等価血漿中レベル)を維持するように設計され、したがってサイケデリック効果に十分な血漿中レベルを決定しない。
最後に、放出調節長時間作用性及び/又は遅放性の調製物は、以上に列挙したもののうち選ばれた疾患及び病態の場合並びに/又は選ばれた対象、例えばこれらの薬物のサイケデリック/精神異常発現効果に平均より感受性を示しうる対象の場合に、5-HTアゴニストのより大用量の投与の適応とすることができ、したがってこれらの薬物の治療可能時間域を広げることによって効果的な処置を可能にする。
サイケデリック物質の眼科学的障害に対する潜在的な治療上の役割の背後にある同じ論法は、聴覚/平衡-耳科学的障害、及び嗅覚/匂いの障害、及び/又は味覚/味欠損、及びいくつかの性的障害、特に老化に伴うものを含めて触覚の障害等の他の感覚器官及び経路の他の病的状態に適用されうる。これらの物質及び薬物であれば、老化に伴う感覚消失(視覚、聴覚、平衡、嗅覚、味覚及び体性感覚)を潜在的に安全に改善又は予防又は遅延させることができる。
本発明者らは、これらの薬物の神経可塑性効果は、網膜色素細胞等のニューロン外細胞、並びに前頭前皮質の外のアストロサイト及びニューロンを巻き込み、したがって、本発明者らの臨床的観察、実験及び開示に詳述されるように、神経突起成長を促進することによるだけでなく、興奮毒性保護を含めて神経保護メカニズム及び抗炎症性メカニズムを介しても、(精神医学的障害を超える)多数の神経学的及び眼科学的症候群に対する効果及び潜在的治療効果をもたらすことができることを更に開示する。特に、本発明者らの開示は、5-HTアゴニストのこれらの効果がニューロンに限定されず、網膜上皮色素細胞、潜在的には本発明者らの新規実験(実施例1～3を参照のこと)に示され、表される肝細胞や膵細胞等の他の細胞を巻き込むことを明らかにする。更に、本発明者らは、本発明者らの開示を裏付ける際に、アストロサイトが5-HT2A受容体を発現することが明らかになったのでこれらの細胞の潜在的な役割を強調している[Xu T1、Pandey SC、Cellular localization of serotonin(2A) (5-HT2A) receptors in the rat brain、Brain Res Bull、2000年4月;51(6):499～505頁]。上記のように、サイケデリック薬のアストロサイト及び網膜色素細胞に対する効果は、血液網膜関門及びBBBを開閉し、したがって栄養素、神経伝達物質及び他の重大な分子を、視覚経路の一部分であるCNSニューロン及び光受容体に供給する際のそれらの役割、並びに神経可塑性におけるそれらの捕捉剤の役割及び他の重要な役割にとって特に重要でありうる。
サイケデリック薬効果の認知機能に関する現在の科学的理解は、認知機能を改善するためのサイケデリック薬の使用を排除するように述べている(Bayne T、Carter O、Dimensions of consciousness and the psychedelic state、Neurosci Conscious、2018年;2018(1)): 「知見は、大きく3つのカテゴリー(感覚認知、認知機能、及び一体の経験)に分けられ、意識のいくつかの側面がサイケデリック状態において改善又は増強されるが、意識に関連している機能的能力の多くが重篤に損なわれていることを明らかにしている」。
最後に、サイケデリック物質による神経可塑性の調節のメカニズムは、経験によって推進されうるので、本発明者らは、これらの物質及び薬物(Table 1A(表1)に詳述した公知の5-HT2Aアゴニスト及び修飾された新規分子)を特定の活動(日常生活の活動及び特定の精神活動、及び視覚リハビリテーションプログラムを含めて特定の神経リハビリテーションプログラムを含む)と共に投与する時期の重要性を開示する。薬物と活動のこのカップリングは、これらの薬物の神経学的及び眼科学的リハビリテーション処置を含めて神経学的及び眼科学的処置としての使用に追加の利点を提供することができる。したがって、(大変低い又は非効果的な薬物濃度で)生理的睡眠時の神経可塑性の強化を潜在的にもたらすことができる特定の活動時における比較的高いレベル及び夕方の時間における薬物の血漿中及び組織中レベルの進行性低下を達成するために、ニューロプラストゲン処置の時期は重要でありうる。この論法は、日中にまた特定の神経リハビリテーションセッション時により高い血清レベル及び睡眠時により低いレベルを達成するような形での5-HT2Aセロトニンアゴニスト物質の投与を指し示す。本発明者らの報告された対象において、プシロシビン含有物質の投与は、集中的視覚試験で時期を決め、本発明者らは、この時期が、サイケデリック物質の実質的にすべてのクリアランス後(最後の投与後48時間)、5日目のポジティブな転帰に対して潜在的有益効果を有することができると仮定する。
低用量で反復投与された5-HT2Aアゴニストの神経可塑性効果を示唆する免疫組織化学的及び形態学的結果に基づいて、本発明者らは、5-HT2A受容体及び他のCNS受容体において作用する物質及びSMSNが、すべての形のうつ病、すべての形の不安、PTSD、嗜癖行動及び薬物への嗜癖を含めて、精神医学的疾患及び症状の処置に有用でありうるだけでなく、生活ストレッサーを見越して、又はストレス時若しくはストレスイベントの直後、精神医学的疾患若しくは症状の発症前に投与されたときにこれらの疾患及び症状を潜在的に予防することもできることを開示する。神経可塑性を促進することによって、かつ5-HT2A受容体、NMDAR、SERT及びNET経路、並びにBDNFを調節する等の他のメカニズムによって、5-HT2Aアゴニスト及びSMSNは、精神的ストレッサーに苦しめられている時期に投与されたとき又は精神的ストレッサーが見越されるとき発症中の精神医学的疾患及び症状に対するレジリエンスを増加させることができ、したがって社会的ストレス、悲嘆、疾患、個人的な損失、夫婦間及び家族関連のストレス、財政的ストレス、戦争、自然災害及び人災等を含めて多数の原因からの精神的ストレスが引き金となるものを含めて精神医学的疾患及び症状の予防に有用でありうる。本開示は、Brachmanによるケタミンについての実験結果によって裏付けられる(Brachman RA、McGowan JC、Perusini JNら、Ketamine as a Prophylactic Against Stress-Induced Depressive-like Behavior、Biol Psychiatry、2015年;79(9):776～786頁)。ケタミンは、神経可塑性効果を選ばれた5-HT2Aアゴニストと潜在的に共有するNMDARアンタゴニストである。
米国では、メタボリックシンドローム有病率が1988～2012年にあらゆる社会人口層で増加した。2012年までに、米国の全成人の1/3を超える成人がいくつかの国際機関によって共同で合意されたメタボリックシンドローム定義及び基準を満たした(Moore JX、Chaudhary N、Akinyemiju T、Metabolic Syndrome Prevalence by Race/Ethnicity and Sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-2012、Prev Chronic Dis.、2017年;14:160287、DOI: http://dx.doi.org/10.5888/pcd14.160287)。メタボリックシンドロームは、心血管疾患、肥満、関節炎、NAFL、NASH、MDD、統合失調症、認知症及びがんに伴う。本発明者らの結果は、ニューロプラストゲン5-HT2Aアゴニスト、例えば低い慢性用量のプシロシビンが、単独の治療として又は低用量NMDARアンタゴニストと共に、メタボリックシンドロームの1つ又は複数の特徴を改善することができることを示唆する。本発明者らの実験的知見に基づいて、5-HT2Aニューロプラストゲン薬は、メタボリックシンドロームの処置に対して、食欲抑制薬及び抗肥満薬としてだけでなく、肝細胞(脂肪変性の低下)、ランゲルハンス(Langherhans)細胞(血糖ピークの低下)、及び免疫細胞(炎症マーカーの低下)に対して分子レベルでの作用及び影響をもつ潜在的に疾患修飾性の処置薬としても強い治療可能性を表す。
ニューロプラストゲン物質及び薬物により処置又は予防されうる代謝障害としては、メタボリックシンドローム、肥満、高血糖、2型糖尿病、高血圧、心筋梗塞及び不安定狭心症を含めて冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、性腺機能低下症、テストステロン不全、視床下部下垂体軸障害、WAGR症候群、11p欠失、及び11p逆位を含めてBDNF不全、並びにPrader-Willi、Smith-Magenis、及びROHHAD症候群が挙げられる。
2015年に、米国では合計102万人が盲目であり、約322万人が視力障害であった(よく見えるほうの眼の最高矯正視力)。2050年までに、これらの病態の数は、失明約201万人、視力障害695万人に倍増すると算出される(Varma R、Vajaranant TS、Burkemper B、Wu S、Torres M、Hsu C、Choudhury F、McKean-Cowdin R、Visual Impairment and Blindness in Adults in the United States: Demographic and Geographic Variations From 2015 to 2050、JAMA Ophthalmol.、2016年7月1日;134(7):802～9頁)。
現在入手可能な医薬品は、視力障害に伴う眼疾患及び病態の処置に不十分である。この領域における革新はここ10年間ほとんどない。特に加齢に伴う視力障害を含めて網膜疾患に関連づけられる視力障害に対してよりよい処置が依然として求められている。
視界又は視覚(形容詞形:視覚/眼の)は、色、色相、及び輝度を変更するための電気的神経インパルスを発生させる各眼の網膜の光受容体上の可視光の像に焦点を合わせ、検知する眼の能力である。光受容体には、桿体及び錐体の2種類のタイプがある。桿体は、光感度が大変高いが、色を識別しない。錐体は、色を識別するが、薄暗い光に対する感度が低い。両眼を使用する奥行き知覚である立体視は、一般に画像中の図形及び物体が認識され、以前に学習した情報(視覚記憶)に基づいて解釈される、脳の視覚皮質の認知(すなわち、知覚後)機能である。
視覚皮質への劣化又は損傷による盲目であるが、機能的眼をまだ有する人は、実際に視覚刺激に対して何らかのレベルの視覚及び反応が可能であるが、意識的知覚は可能でない。これは、盲視と呼ばれる。盲視の人は、通常視覚的情報源に反応していることに気づかず、むしろ無意識に行動を刺激に適合させるにすぎない。
ニューロプラストゲンは、網膜から皮質領まで視覚経路のすべてのレベルで、網膜病変を予防し、いくらかの視覚を回復させ、又は少なくとも「盲視」を維持することができる部分又は完全皮質盲患者を含めて視力喪失のすべてのレベルのために、疾患及び傷害によって影響される視覚の改善において役割がありうる。加齢に付随する視覚の多因子性減退は、ニューロプラストゲン物質によって減速又は改善することもできる。視覚のニューロプラストゲンによる改善には、視力、コントラスト感度、色覚、視野及び立体視の改善が含まれる。
緑内障、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、色素性網膜炎、視神経炎及びLHON並びに屈折障害のような網膜の神経変性、神経発達及び炎症疾患は、SMSNを含めてニューロプラストゲン物質によって潜在的に改善することができる疾患に含まれる。ニューロプラストゲン薬及びSMSNに応答することができる眼科学的疾患及びそれらの症状及びサインには、以上に引用された障害のすべてが含まれる。
緑内障、糖尿病性網膜症及び加齢黄斑変性等の網膜の神経変性疾患において、代謝的ストレス時に、グルタメートが放出され、網膜神経節細胞や特定のタイプのアマクリン細胞等のイオンチャネル型NMDA受容体を含むニューロンの機能不全及び死が開始する。NMDA受容体の活性化に続く細胞死の主原因は、カルシウムの細胞への流入、終末糖化産物(AGE)及び/又は終末過酸化産物(ALE)の形成に関連づけられるフリーラジカルの発生、並びにミトコンドリア呼吸鎖異常である。黄斑浮腫は、多数の血管、炎症、代謝及び他の疾患における複数の病態生理学的経路の末期を表す。神経成長因子及びNMDAアンタゴニストのような神経保護剤等の新規処置薬が網膜におけるニューロン細胞死を阻害することができる(Wolfensberger TJ、Macular Edema - Rationale for Therapy、Dev Ophthalmol.、2017年;58:74～86頁)。同様のNMDA誘導神経細胞損傷は、緑内障及び視神経炎において起こりうる。NMDAアンタゴニストであるメマンチンは、実験的研究で緑内障に恩恵を潜在的に与えることが明らかになった(Celiker Hら、Neuroprotective Effects of Memantine in the Retina of Glaucomatous Rats: An Electron Microscopic Study、J Ophthalmic Vis Res.、2016年4月-6月;11(2):174～82頁)。著者らは、緑内障過程の初期に始まると、メマンチンは、網膜の超微細構造を保存する助けとなり、したがって実験的に誘導された緑内障におけるニューロン傷害を予防することができると結論づけた。メマンチンは、視覚を改善しなかったが、視神経炎患者における網膜神経線維層(RNFL)菲薄化の低減に効果的であることもわかった(Esfahani MRら、Memantine for axonal loss of optic neuritis、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.、2012年6月;250(6):863～9頁)。
プシロシビンマッシュルーム摂取後の人体におけるプシロシンの分布に関するHonyglloらによる予め文脈から切り離された観察は、ここで本発明者らの潜在的な眼科学的治療活性に関する開示に更に力添えする。プシロシビンマッシュルーム摂取後、末梢及び心臓の血液中のプシロシンをそれぞれ60及び67ng/mLと定量し、尿(2230ng/mL)、胆汁(3102ng/mL)、及びガラス様液(57ng/mL)中のプシロシンを定量した(Honyiglo, E、Franchi A、Cartiser: Unpredictable Behavior Under the Influence of "Magic Mushrooms": A Case Report and Review of the Literature、Journal of Forensic Sciences、12月/2018年)。この報告で見られる血液及びガラス様液中のプシロシンの同等のレベルは、本発明者らの新規臨床的観察及び実験結果とまとめると、5-HT-アゴニストの全身性摂取後、網膜が、体循環に到達するレベルと同等のレベルでプシロシンに曝露されうることを示唆する。ガラス様液中のこれらの比較的高いレベルは、網膜色素細胞(本発明者らの実験で使用されるARPE-19細胞と相同である、実施例3を参照のこと)及び他の網膜細胞に生物学的効果をもたらし、したがって網膜から始まる視覚経路内での重要な結合及び細胞活動を調節及び改善するのに潜在的に十分である。この知見は、本発明者らの臨床的観察を裏付け、本発明者らの実験的知見及び開示を確認する。硝子体のプシロシン濃度が血液中で見られる濃度に匹敵するので、本発明者らの臨床的観察(実施例1を参照のこと)で観察されるプシロシンの視覚効果は、より多くの中枢NS構造のために血液網膜関門を介した曝露又はBBBを越える曝露によるだけではなく、局所硝子体拡散による網膜曝露に付随することもできる可能性がある。したがって、本発明者らの対象において見られる視覚に対する長続きするプラスの効果は、網膜内の網膜色素細胞を構成する細胞及び皮質領に至るまで含めて、網膜及び視覚経路を含めて神経系経路のどこでも炎症を弱めることを含めて、異なるメカニズムを介して神経可塑性の調節に付随することができる。
興奮性細胞毒性イベント(興奮毒性)を防止する物質は、潜在的に神経保護性であるとみなされる。実験的研究から、数種の薬物は栄養素が欠損している網膜神経の死を低減又は防止することが明らかになる。これらの作用剤は、一般にNMDA受容体をブロックして、グルタメートの作用を防止し、又は細胞死をもたらすその後の病態生理学的サイクルを停止する(Schmidt KGら、Neurodegenerative diseases of the retina and potential for protection and recovery、Curr Neuropharmacol.、2008年6月;6(2):164～78頁)。グルタメート誘導視神経萎縮毒性は、BDNF発現における変化に伴うことも明らかになってきた(Ito Yら、Degenerative alterations in the visual pathway after NMDA-induced retinal damage in mice、Brain Res.、2008年5月30日;1212:89～101頁)。興奮毒性傷害は、Leber遺伝性視神経症における同時発生的病原因子として仮定されてきた(Howell N、Leber hereditary optic neuropathy: respiratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve、1988年、Vis Res、38:1495～1504頁。Sala G、Antioxidants Partially Restore Glutamate Transport Defect in Leber Hereditary Optic Neuropathy Cybrids、Journal of Neuroscience Research、2008年、86:3331～3337頁)。グルタメート代謝における変化は、さまざまな色素性網膜炎モデルで記載された。グルタメート媒介興奮毒性メカニズムは、網膜変性マウスモデルにおける桿体光受容体死を起こす要因になっていることがわかった(Delyfer MNら、Evidence for glutamate-mediated excitotoxic mechanisms during photoreceptor degeneration in the rd1 mouse retina、Mol Vis.、2005年9月1日;11:688～96頁)。5-HT2AアゴニストのNMDARに対する調節効果に関する本出願人らによる新規知見は、興奮毒性神経損傷を防止するためのそれらの潜在的使用のために新しい視点を開くものである。
ヒト対象において精神異常発現効果がなく、視覚のパラメータを潜在的に改善することが示されているニューロプラストゲン投与量のプシロシビン(実施例1を参照のこと)は、多くの神経学的及び眼科学的病態の悪化を潜在的に処置及び/又は予防することができ、変化したニューロン可塑性又は神経可塑性の調節が役割を果たし、網膜、視神経及び視覚経路の疾患を含めて、BDNFがニューロン可塑性を制御する疾患を含めて、病態の悪化を全身投与であれ、点眼剤を介した局所投与であれ、及び/又は硝子体内デポ製剤を含めて眼内投与であれ、処置及び予防することができる。本発明者らは、プシロシベ・アトランティス(psilocybe atlantis)菌核が視覚のパラメータを改善することを発見した。5-HT2Aアゴニストは、BDNF及びmToR経路を介して神経可塑性を刺激する(Lyら、2018年)。網膜神経節細胞を含めて眼の神経細胞に対するBDNFの効果は、網膜及び眼の神経変性及び炎症疾患を予防又は処置することができる。
現在入手可能な医薬品は、神経系障害、それらの症状、及び/又はそれらの徴候の処置に不十分である。この領域における革新はここ10年間ほとんどない。よりよい処置が依然として求められている。
ニューロプラストゲン薬及びSMSNに応答することができる神経学的疾患並びにそれらの症状及びサインは、アルツハイマー病;初老期認知症;老年認知症;血管性認知症;レビー小体型認知症;加齢に関連する軽度認知障害及び慢性疾患と化学治療、免疫治療、放射線治療を含めてその処置に関連する軽度認知障害、パーキンソン病、並びにパーキンソン認知症を含むがこれに限定されないパーキンソン病関連障害を含めた、認知障害;βアミロイドタンパク質の蓄積に伴う障害(脳血管アミロイドアンギオパチー、後部皮質萎縮症を含むがこれらに限定されない);前頭側頭型認知症及びその異型、前頭葉型、原発性進行性失語症(意味性認知症及び進行性非流暢性失語症)、大脳皮質基底核変性症、核上性麻痺を含むがこれらに限定されない、タウタンパク質及びその代謝物の蓄積又は破壊に伴う障害;癲癇;NS外傷;NS感染症;NMDAR脳炎を含めて自己免疫障害による炎症、及び毒素(微生物毒素、重金属、及び殺虫剤等を含む)による細胞病理を含めた、NS炎症;脳卒中;多発性硬化症;ハンチントン病;ミトコンドリア障害;脆弱X症候群;アンジェルマン症候群;遺伝性運動失調症;神経耳科的及び眼球運動障害;緑内障、糖尿病性網膜症及び加齢黄斑変性のような網膜の神経変性疾患;筋萎縮性側索硬化症;遅発性ジスキネジア;多動性障害;注意欠陥多動性障害及び注意欠陥障害;下肢静止不能症候群;トゥーレット症候群;統合失調症;自閉症スペクトラム障害;結節性硬化症;レット症候群;脳性麻痺;摂食障害を含めて報酬系の障害[神経性食欲不振症(「AN」)、神経性過食症(「BN」)、及び過食性障害(「BED」)を含む]、抜毛癖、自傷性皮膚症(dermotillomania)、爪かみ;片頭痛;線維筋痛;及び任意の病因の末梢神経障害を含む。
ニューロプラストゲン物質及び薬物により処置又は予防されうる神経系障害の症状又は徴候は、実行機能、注意、認知速度、記憶、言語機能(発話、理解、読取及び記述)、空間と時間の見当識、実践、活動を行なう能力、顔又は物体を認識する能力、集中、及び敏捷性を含めて、認知能力の低下、機能障害、又は異常; アカシジア、動作緩慢、チック、ミオクローヌス、ハンチントン病に関連したジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア及び神経弛緩薬誘発性ジスキネジアを含めてジスキネジア、ジストニア、本態性振戦を含めて振戦、及び下肢静止不能症候群を含めて、異常運動;睡眠時随伴症、不眠症、睡眠パターン障害;精神病;せん妄;興奮;頭痛;運動麻痺、痙縮、持久力障害;視覚と視野欠損、嗅覚、味覚、聴覚及び平衡感覚の障害、並びに異常感覚を含めて、感覚障害;自律神経障害;並びに運動失調、平衡又は協調の障害、耳鳴症、神経耳科的及び眼球運動障害、せん妄、頭痛、振戦、幻覚、高血圧を含めてアルコール離脱の神経症状を含む。
ニューロプラストゲンによって改善することができる精神医学的障害及び症状は、DSM5及びICD11に列挙されるものを含み、更に統合失調症スペクトラム障害及び他の精神病性障害、双極性障害及び関連障害、抑うつ障害、不安障害、強迫性障害及び関連障害、心的外傷性関連障害及びストレッサー関連障害群、解離性障害、身体症状及び関連障害、食行動障害及び摂食障害、排泄障害、睡眠覚醒障害、性機能不全、性別違和、秩序破壊的、衝動制御、及び素行障害、物質関連障害及び嗜癖性障害、神経認知障害、パーソナリティ障害、パラフィリア障害等の障害を含む。
ニューロプラストゲン物質及び薬物により処置又は予防されうる加齢関連障害及び欠損は、生理学的又は促進加齢(がん治療を含めて医学的処置を含めて有害因子によって促進される加齢を含む)に伴う障害を含み、その症状及び徴候は、認知障害、サルコペニア、骨粗鬆症、性機能不全、皮膚老化、脱毛及び/又は白髪化、持久力障害、聴覚、平衡、嗅覚、味覚、及び/又は視覚の障害を含めて感覚障害;疲労から選択される。
聴覚
聴覚(hearing又はaudition)は、音を知覚する感覚である。内耳の機械受容器が、運動-振動を神経電気パルスに変える。音は媒体の中を伝わる振動であるので、これらの振動の検出、すなわち聴覚は、これらの振動が、鼓膜から一連の小骨を通って、個体間で実質的変動を伴う約20～20,000ヘルツの範囲内の繊維の機械的運動を検出する内耳の髪様繊維に機械的に伝導されるので機械的感覚である。高周波数の聴覚は、年齢の増加と共に低下する。聴こえないことは、聾又は聴覚障害と呼ばれる。音は、触れて身体を通って伝導される振動としても検出されうる。
ニューロプラストゲンは、内耳有毛細胞から皮質領までの聴覚経路のすべてのレベルで疾患及びそれらの処置並びに傷害によって影響される聴覚の改善において役割がありうる。加齢に付随する聴覚の低下も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
聴覚及び平衡の改善のため又は耳鳴症を軽減するためのニューロプラストゲンは、点耳剤の形でイオントフォレシスを介して内耳透過を増加させ、内耳デポの形を含めて経鼓膜注入を介して局所投与することができ、又は全身投与することができる。
味覚及び風味
味覚(taste又はgustation)は、食物、いくつかの鉱物、及び毒物等の物質の味を検出する能力を指す。味覚は、味及び匂いの知覚の組合せである風味の「感覚」と混同されることが多い。
風味は、臭い、テクスチャー、及び温度、並びに味に依存する。ヒトは、舌の上面に集中している味受容器と呼ばれる感覚器官、又は味蕾を通って、味を受け取る。基本の味は5つある:甘味、苦味、酸味、塩味及び旨味。カルシウムや遊離脂肪酸等の他の味も基本の味でありうるが、まだ幅広く認められていない。味がしないことは、味覚消失と呼ばれる。
ニューロプラストゲンは、味蕾から皮質領までの味覚経路のすべてのレベルで疾患、疾患の処置及び他の傷害によって影響される味及び風味の知覚の欠損の改善において役割がありうる。加齢に付随する味の知覚の低下も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
嗅覚
嗅覚(smell又はolfaction)は、味覚のような化学的感覚である。味覚とは異なって、何百の嗅覚受容器(1つの源により388個)が存在し、それぞれ特定の分子特徴に結合している。臭い分子はさまざまな特徴を有し、したがって特定の受容体を多かれ少なかれ強く興奮させる。異なる受容器からの興奮性シグナルのこの組合せによって、本発明者らが分子の匂いとして知覚するものが構成される。
脳において、嗅覚は嗅覚系によって処理される。鼻の嗅覚受容器ニューロンは、定期的に死に、再生するという点で大部分の他のニューロンと異なる。匂いがしないことは、嗅覚消失と呼ばれる。鼻の一部のニューロンは、フェロモンを検出するように特殊化している。匂いの消失は、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含めて神経変性疾患の前駆症状である。
ニューロプラストゲンは、嗅覚受容器から皮質領までの嗅覚経路のいずれか及びすべてのレベルで疾患、それらの処置、及び傷害によって影響される嗅覚の欠損の改善において役割がありうる。加齢に付随する嗅覚の知覚の低下も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。ニューロプラストゲン薬による嗅覚消失の予防又は嗅覚減退の改善は、患者の生活の質の改善の他に、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含めた神経変性疾患を含めて、選ばれた神経学的疾患及び病態の治療に役立つことができる。
匂いの感覚を改善するためのニューロプラストゲンは、鼻腔内噴霧剤、エアロゾル剤の形でイオントフォレシスを介して透過を増加させ、鼻腔内デポの形を含めて局所投与することができ、又は全身投与することができる。
触覚
触覚又は体性感覚又は機械刺激受容は、一般には毛嚢を含めて皮膚においてであるが、舌、咽頭、角膜及び粘膜においても、神経受容体の活性化によって生ずる知覚である。さまざまな圧力受容体が、(強い、刷掃、持続等)圧力の変動に応答する。虫刺され又はアレルギーによって引き起こされる痒みの触覚は、皮膚及び脊髄における特殊な痒み特異的ニューロンが関わっている。何かが触れているのを感じる能力の消失又は障害は、触覚消失と呼ばれる。異常感覚は、神経損傷によって生じることがあり、永久的又は一時的でありうる、皮膚のピリピリ、チクチク、又はしびれの感覚である。
ニューロプラストゲンは、毛嚢を含めて皮膚、舌、咽頭、角膜及び粘膜における神経受容体から皮質領までの体性感覚経路のすべてのレベルで疾患、医学的処置及び傷害によって影響される触覚の欠損の改善において役割がありうる。加齢に付随する触覚の知覚の低下も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
平衡及び加速度、前庭系感覚
平衡、平衡感覚、又は前庭覚は、有機体が身体の動き、方向、及び加速度を感知し、姿勢平衡及び平衡を達成及び維持することを可能にする感覚である。平衡感覚の器官は、内耳に見られる前庭迷路系である。技術用語では、この器官は、(重力も感知する)角加速度と線加速度の2つの感覚を担うが、平衡感覚としても知られている。
前庭神経は、頭部の三次元回転によって引き起こされる三半規管の流体の動きを感知する3つの膨大部における感覚受容器からの情報を伝導する。前庭神経は、頭部回転、線加速、及び重力の方向を検出するために必要とされる慣性を提供する(炭酸カルシウムの小結晶である)耳石の質量で曲がる髪様感覚受容器を含む卵形嚢及び球形嚢からの情報も伝導する。
ニューロプラストゲンは、内耳の神経受容体から皮質領までの体性感覚経路のすべてのレベルで疾患及び傷害によって影響される平衡の欠損の改善において役割がありうる。加齢に付随する平衡感覚の低下も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
固有受容性感覚
運動感覚である固有受容性感覚は、身体の部分の運動及び相対位置に関する情報を脳の頭頂皮質に提供する。ニューロプラストゲンは、受容体から皮質領までの体性感覚経路のすべてのレベルで疾患、それらの処置及び傷害によって影響される固有受容性感覚の欠損の改善において役割がありうる。加齢に付随する固有受容性感覚の低下も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
性的刺激及び性機能
性的刺激は、性的覚醒を導き、増強し、維持し、オルガズムを導くことができる(身体的接触を含めて)任意の刺激である。一般の触覚とは異なり、性的刺激は、身体のホルモン活性及び化学的引き金と強く結びつけられている。性的覚醒は物理的刺激なしに生じることがあるが、オルガズムを達成するには、通常、身体的性的刺激、身体の性感帯で見られるKrause-Finger小体の刺激が必要とされる。
ニューロプラストゲンは、毛嚢を含めて皮膚、舌、咽頭、及び粘膜における神経受容体から皮質領までの性的刺激経路のすべてのレベルで疾患及び傷害によって影響される性機能不全の改善において役割がありうる。加齢又は放射線治療及び化学治療を含めて腫瘍学的処置に付随する性機能及び膀胱のコントロールの低下も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
更に、嗅覚、視覚、聴覚及び触覚を増強及び/また回復させることによって、ニューロプラストゲンは、疾患及び加齢によって影響される性欲及び性機能も増強することができる。
時間知覚
時間知覚は、時の流れが如何に知覚及び経験されるかを指す。時間の感覚は特定の感覚系に関連していないが、心理学者及び神経科学者の研究は、大脳皮質、小脳及び基底核を含む高分布系から構成されるヒトの脳が時間の知覚を支配している系を有することを示す。特定の一成分である視交叉上核は、概日(又は毎日の)リズムを担い、他の細胞クラスターは、より短い範囲(超概日)の時間管理をすることができるようである。中枢神経系の1つ又は複数のドーパミン作動性経路は、精神時間測定、特にインターバル計時に強い調節影響を及ぼすように見える。
サイケデリック薬は、時間の感覚に深く影響するそれらの可能性で知られている。この感覚が眼障害を含めてCNS疾患又は傷害によって破壊されると、ニューロプラストゲンは、生理的時間測定を回復させる際に役割がありうる。加齢に付随する時間測定の障害も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
主体感
主体感は、特定の作用を選択したという自覚を指す。いくつかの神経学的疾患又は傷害は、この感覚の消失を導くおそれがあり、それによってヒトが機械のように感じ、又は更には何らかの外部源から制御されているという妄想を導く。全く正反対のことも起こり、それが起こることを決定していたかのように自分の環境の中であらゆることを経験するヒトもいる。この感覚がCNS疾患又は傷害によって破壊されると、ニューロプラストゲンは、この感覚を回復させる際に役割がありうる。加齢に付随する主体感の障害も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
親近感
認識記憶は、神経科学者によって2つの機能に分けられることもある:親近感及び追想。強い親近感は、例えば既視感の場合にいかなる追想もなく、生じうる。側頭葉、特に嗅周皮質は、親近感を感じるものごとよりも、新しく感じる刺激に別々に応答する。嗅周皮質における発火頻度は、ヒト及び他の哺乳類における親近感と結びつけられる。
この感覚がCNS疾患若しくは傷害及び/又は眼疾患若しくは傷害によって破壊されると、ニューロプラストゲンは、この感覚を回復させる際に役割がありうる。加齢に付随する親近感の障害も、ニューロプラストゲンによって減速又は改善しうる。
追加の文献は、本出願に開示される実験結果を裏づけている。
最近の研究によれば、NMDARアンタゴニスト(De Martinら、2018年;Fogacaら、2019年)と5-HT2Aアゴニスト(Lyら、2018年)のこれら2つの化合物クラスは、神経可塑性を促進し、栄養作用を誘発する能力を共有し、抗炎症作用を有することができ、これらの効果の一部は、BDNFの調節を介して媒介されうるが、他のメカニズムは、役割を潜在的に果たすことができる。したがって、両クラスからの選ばれた分子は、多数の臨床的障害の治療に役立つことができる神経保護及び細胞保護を提示することができる。更に、それぞれNMDAR及び5-HT2A受容体において異なる潜在的に共働の作用機序、並びにアロステリック相互作用、及びいくつかの受容体サブタイプに選択的な選ばれたタンパク質サブユニットの誘発を含めて、受容体の相互誘導(タンパク質の合成)と調節(アロステリック又はチャネル内ブロック作用)を含めて、本出願全体にわたって開示されるこれらの2つの受容体クラス間の潜在的な相互作用のため、NMDARアンタゴニストと5-HT2Aアゴニストのこれら2つの薬物クラスは、相乗的に作用する可能性を有することができ、すなわちそれらの効果は、相加的であり、選ばれた患者及び/又は疾患に有利でありうる。更に、一緒に投与されると、これらの薬物は、単独投与されるどの薬物より安全でありうる。例えば、それらの共投与は、単独投与された各クラスからの単剤の処置と比べてはるかに低い用量が、いくつかの疾患及び病態の処置には効果的になりうる。更に、ケタミン、デキストロメサドン及びデキストロメトルファン等のNMDA開口チャネルブロッカーの一部の神経可塑性調節効果は、これらの薬物が親和性を有する5-HT受容体を介して媒介されうる[5-HT受容体におけるNET及びSERT又はアゴニスト作用の阻害][Kapur S、Seeman P、NMDA receptor antagonists ketamine and PCP have direct effects on the dopamine D(2) and serotonin 5-HT(2)receptors - implications for models of schizophrenia、Mol Psychiatry、2002年;7(8):837～44頁; Coddら、Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception、IPET 1995年; 274 (3)1263～1269頁); Rickliら、2017年]。
セロトニンアゴニストとNMDARアンタゴニストは共に、おそらくBDNFの調節による神経可塑性効果を潜在的に決定する(Lyら、2018年及びDe Martinら、2018年;Fogacaら、2019年)。本発明者らは、潜在的な相乗作用がこれらの異なる2つのクラスの薬物のうちにあることを開示するが、両クラスの薬物及び2つのクラスのそれぞれの範囲内の選ばれた薬物は、異なる標的臨床適応症を潜在的に有することができる。
Catlowらによる2013年の研究(Catlow B、Song S、Paredes DA、Kirstein CL、Sanchez-Ramos J、Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning、Exp Brain Res.、2013年8月;228(4):481～91頁)は、より低い用量で海馬神経発生の増加に向かう反対の傾向があることに留意しながら、プシロシビンが高用量で海馬神経発生を低減したことを示した。この観察は、本発明者らの知見及び開示を更に裏づけ、神経調節効果を目指しているとき、特に本発明者らの実験(特に実施例3)によって明らかにされるように、可塑性の調節、神経発生及び神経保護のために慢性投与される、より低い用量の5-HT2Aアゴニストの潜在的な治療効果を指しているとき投与の重要性を強調する。Lyらによる2018年の研究(Ly C、Greb AC、Cameron LPら、Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity、Cell Rep.、2018年;23(11):3170～3182頁)によって、サイケデリック薬が神経可塑性を促進する可能性が確認され、BDNF、TrkB及びmToRC1依存性メカニズムによる5-HT2A受容体の活性化に基づくメカニズムが示唆される。この論文は、高濃度で(24時間)急性投与されたサイケデリック薬のうつ病及び他の精神医学的症候群(PTSD、不安、嗜癖)において冒されていることが知られている特定のニューロン集団(前頭前ニューロン)に対する潜在的なニューロン可塑性効果に焦点を合わせ、したがってうつ病の処置における大用量のサイケデリック薬の潜在的使用及び効果を一層理解するための仮説を示唆している。この研究は、5-HT2Aアゴニストのうつ病並びに他の精神医学的症状及び症候群(嗜癖、不安、PTSD)の処置のための使用について、精神治療/カウンセリングと組み合わせた、現在調査された単回大用量(サイケデリック体験)治療手法を裏づける。本発明者らの研究は、むしろ慢性、継続又は間欠投与されるニューロプラストゲン用量の安全性及び有効性の仮説を裏づける。
(実施例1)
以下の臨床的観察は、オランダでプシロシベ・アトランティス(Psilocibe atlantis)の菌核(magictruffles.com)を自己投与した対象において行った。プシロシベ・アトランティスは、プシロシビン、プシロシン、ベオシスチン、及びノルベオシスチンを含む種である(Guzman G、Hanlin RT、White C、Another new bluing species of Psilocybe from Georgia, U.S.A.、Mycotaxon、2003年; 86:179～183頁)。
注目すべきことに、サイケデリックマッシュルームの菌核販売及び使用は、オランダでは合法であり、記載の対象によって自己投与される特定のブランド及び菌核の種の製造業者は、「サイケデリック用量」として15グラムの摂取を指示する[第1の対象CFによって摂取される量(1.5グラム)は、示唆された「サイケデリック用量」の1/10であり、他の2名の対象GG及びPMによって摂取された量(3グラム)は、示唆された「サイケデリック用量」の1/5であった]。
本発明者らは、CFが白内障手術の時(82歳)に眼内レンズ挿入で矯正した軽度近視(-2ジオプトリー、RE及びLE)の病歴をもつ85歳であり、低用量(非精神異常発現性)プシロシベ(psilocybe)真菌を時折摂取した後視覚の改善(離れている場合の視覚の改善、具体的には離れている物体の検出の改善)を報告したと述べている。
患者からの要求に応じて、処方薬、ビタミン及びサプリメントを含めて、マッシュルーム、薬物又は他の物質を摂取することなく少なくとも3か月後に、本発明者らは、視覚試験及び精神測定試験(ベースライン0日目)を3日目に、1.5グラムのプシロシベ・アトランティス菌核を毎日3日間経口摂取2時間後(急性効果)(3日目)に行い、4日目に、プシロシベ・アトランティス菌核の最後の投与24時間後(4日目)に行った。
Figure 0007679304000016
これらの結果は、菌核を含むプシロシビンの大変低い用量を(毎日3日間)反復投与(プシロシベ・アトランティス菌核/1.5グラムを毎日3日間反復投与)した後の持続性の視覚改善(最大で24時間)を示唆する。
本発明者らは、2名の対象を以下に述べる。最初の対象GGは、56歳の健常な男性である。次の対象PMは、小児期以来中等度の近視(-9ジオプトリー)をもち、コンタクトレンズでうまく矯正されている57歳の健常な男性である。対象はどちらも、ベースライン評価に先立って少なくとも3か月間、処方薬、食品サプリメント又はビタミンサプリメントを含めて薬物を摂取していなかった。
3グラムのプシロシベ・アトランティス菌核/日を3日間摂取する前(0日目、ベースライン)及び後(4日目、3回目及び最後の投与の摂取後24時間)の視覚のパラメータ。空間対比感度は、一定の視力0.3に対して0.15の対数目盛に従って減少する対比のランダム化されたスネレン文字によって測定した。
Figure 0007679304000017
Figure 0007679304000018
本発明者らは、Farnsworth-Munsell 100 Hue Color Vision Test 100を施行し、TES値を生成した。TESは、不正確に配置されたタイルの数を計算し、その値を均一な分析に合わせて調整する自動生成された値である。平均TESスコアは一連の試験において30から40に及び、70を越えるスコアが色覚異常のマーカーを指すことができる。TESスコアは不正確に特定されたタイルの数に直接関連するので、より低いスコアは色覚精度の有意な増加を指すものである。https://www.colormunki.com/game/huetest_kiosk
Figure 0007679304000019
視覚性能の大域的挙動の尺度を得るために、本発明者らは、一貫した再現性のある照明背景にわたって光覚の広く受け入れられている標準化静的測定を提供するHumphreyコンピュータ視野測定プログラム30-2による視野試験(Visual Field Testing)を評価し、システムによって与えられた古典的指標である視野インデックス(単位%)、平均欠損(単位dB)を決定した。
Figure 0007679304000020
光受容体の最高濃度が黄斑部に集中しているので、平均欠損(単位dB)を考慮することによって、Humphreyコンピュータ視野測定プログラム10-2による中心(黄斑部及び黄斑周囲)視野試験を評価した。
Figure 0007679304000021
通常最も鋭い視覚性能の位置に対応する固視点の感度(単位dB)も、Humphrey視野計で試験した(データ、単位dB)。
Figure 0007679304000022
両対象に対して、3日目に投与後2時間、瞳孔測定(暗順応、薄明視及び明順応(photonic))を行った。
Figure 0007679304000023
本発明者らは、ベースライン(0日目)並びに投与後1日目及び4日目に、5次元の変性意識状態評価尺度(Altered State of Consciousness Rating Scale)を行った。下記の結果の要約中の結果。
結果の要約:0日目ベースラインと比べて、3グラムのプシロシベ・アトランティス菌核を3日間毎日投与し、4日目に、最後の投与後24時間後、本発明者らは、両試験対象において、0日目ベースラインと比べて、コントラスト感度、視力及び色覚における測定値の改善を検出した。視野指標も、両対象において改善を示した。散瞳緊張の穏やかな増加は、両対象において、0日目ベースラインと比べて、3日目に、投与後2時間後、認められた(瞳孔測定)。両対象における5次元の変性意識状態評価尺度は、すべての試験時間(0日目、1日目、4日目)にすべての試験領域で正常な意識状態を示し、サイケデリック/精神異常発現効果の欠如が、急性(1日目、投与後2時間)でも、予想通りに3日間毎日投与の最後投与後、24時間でも確認された。
上記の結果は、低い非サイケデリック性の血漿中レベルのプシロシビン、プシロシン、ベオシスチンをもたらす低用量(非サイケデリック/非精神異常発現性)のプシロシベ・アトランティス菌核の反復投与が、異なる視覚のパラメータに対する臨床的に意味のある持続性効果を潜在的に決定することを示唆する。本発明者らは、これらの治療効果が、潜在的に網膜色素層(ARPE-19試験結果、Annex 3を参照のこと)から視覚皮質(神経発生に関するインビトロ結果、Annex 2を参照のこと)までの視覚経路のさまざまなレベルで、これらの分子のニューロプラストゲン作用によって潜在的に媒介されることを開示する。
したがって、本発明者らの観察的研究に基づいて、以下の結論に到達した。
a)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニスト物質の毎日反復投与は、視覚の改善に潜在的に安全で効果的である;
b)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニスト物質の毎日反復投与は、視力障害に伴う眼科学的疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である;
c)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストは、単独の物質(例えば、プシロシビン又はプシロシン又はベオシスチン)として治療に役立つことができ、又は分子の混合物、例えばプシロシベ・アトランティス真菌に含まれている混合物:プシロシベ・アトランティス菌核に含まれている他の分子の混合物を含めて、プシロシビン及び/若しくはプシロシン及び/若しくはベオシスチン並びにそれらの混合物、として治療に役立つことができる;
d)慢性ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの臨床的に意味のある測定可能な潜在的治療効果は、受容体占有率から予想される効果より長く続き、即座の受容体占有率に基づく効果ではなく、神経可塑性の調節に対する潜在的効果を表す;
e)慢性ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの臨床的に意味のある測定可能な効果は、受容体占有率から予想される効果より長く続き、慢性で間欠性のニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの潜在的な治療効果を表す[*神経伝達物質及びそれらのトランスポーター経路を含めて経路に直接作用する薬物、例えばベンゾジアゼピンやオピオイド等(更にSSRI)は、特異的受容体と相互作用することによってそれらの効果をもたらし、それらの効果は薬物が中止されると終わり、又は更には反跳する。本発明者らの5-HT2Aアゴニスト物質の慢性ニューロプラストゲン用量投与の場合に認められる効果の持続は、受容体占有率より長く続く、他のメカニズム(例えば、神経可塑性メカニズム又は生物学的経路)を通して調節される潜在的効果を表す]。
ヒトにおける半減期が大変短い薬物の場合、多くの5-HT2A薬物と同様に、大用量(サイケデリック用量)は、反復投与時に5-HT2A受容体の急速なダウンレギュレーション及び効果の減少(例えば、サイケデリック効果の減少)をもたらすことができるが、低(非サイケデリック用量)の慢性投与は、受容体のダウンレギュレーションが1)低受容体占有率、2)薬物の急速クリアランス、3)NMDARに対する効果(以下の実施例3を参照のこと)のためにほとんど又は全くないので、有効性が継続することができる。上記のメカニズムは、(サイケデリック/精神異常発現効果の非存在下に神経可塑性を調節するために)5-HT2Aアゴニストがニューロプラストゲンとして使用されると、リバースU字型曲線を示唆することができる。逆U字型曲線の最上部の用量(ニューロプラストゲン用量)は、逆U字型曲線の上り勾配上の大変極度な用量より効果的であり、逆U字型曲線の下り勾配上のより高い用量より効果的でもある。
これらの観察は、反復ニューロプラストゲン用量(非サイケデリック/非精神異常発現性)の5-HT2Aアゴニスト物質をサイケデリック/精神異常発現症状を引き起こさない用量で用いて、視覚のパラメータに対する臨床的に測定可能な効果を得ることができ、前記用量によって、前記物質の血漿中レベルがサイケデリック/精神異常発現効果に一般に必要とされる血漿中レベルよりはるかに低いことを表す。
(実施例2)
インビボ研究
臨床設定(安全性及び有効性研究)でも実験設定(インビトロ及びインビボ実験設定、Lyらによる2018年の研究を含む)でも入手可能な科学文献は、今までのところ、臨床的に意味のあるサイケデリック/精神異常発現効果を生じるものと予想及び意図された「大」用量の薬物を用いた、急性のパルス処置に焦点が置かれた(Johnson M、Richards W、Griffiths R、Human hallucinogen research:guidelines for safety、J Psychopharmacol.、2008年8月;22(6):603～20頁)。同様の手法(高濃度へのパルス曝露)が試行実験(Lyら、2018年)で行われ、したがってサイケデリック用量の5-HT2Aアゴニストの使用を支持する。
5-HT2Aアゴニストの慢性反復低用量(非サイケデリック/精神異常発現)投与が神経可塑性を潜在的に調節し、かつ/又は神経炎症を調節するかどうかを評価するために、またこれらの効果が潜在的に細胞保護的であるかどうか及びこれらの効果が臨床的に意味のある治療効果を潜在的にもたらすことができるかどうかを評価するために、本発明者らは一連の前臨床インビボ実験を行った。これらの試験は、具体的に5-HT2Aアゴニストのニューロプラストゲン慢性投与量の潜在的な治療効果を評価するように設計された。
1.プシロシビンの西洋食給餌ラットに対する効果
仮説:プシロシビンの低用量慢性治療は、西洋食(WD)の代謝的パラメータに対するマイナス効果を相殺する。
背景:近代の西洋ライフスタイルは、脂肪及び単純炭水化物に富む高カロリー食の消費によって特徴づけられる。この食事は、肥満、2型糖尿病(T2D)及びメタボリックシンドロームに関連している(Lozano I、Van der Werf R、Bietiger W、Seyfritz E、Peronet C、Pinget M、Jeandidier N、Maillard E、Marchioni E、Sigrist S、Dal S、High-fructose and high-fat diet-induced disorders in rats:Impact on diabetes risk, hepatic and vascular complications、Nutrition & Metabolism、2016年、13:15頁)。これらの代謝障害は、他の疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に関連づけられてきたが、低度炎症状態によって特徴づけられる病理学的病態とも関連づけられ、重度免疫性及び神経精神医学的機能不全を導くおそれがある(Castanon N、Lasselin J、Capuron L、Neuropsychiatric Comorbidity in Obesity:Role of Inflammatory Processes、Frontiers in Endocrinology、2014年、5:74頁)。
肝臓では、脂質蓄積は、脂肪酸の送達増加若しくはデノボ脂質生成、及び/又は脂質分泌若しくは酸化の低下による脂質クリアランスの減少が原因でありうる(Musso G、Cassader M、Gambino R、Non-alcoholic steatohepatitis:Emerging molecular targets and therapeutic strategies、Nature Review Drug Discovery、2016年、15:249～274頁)。肝臓における脂肪酸の蓄積によって、現在世界中で慢性肝疾患の最も多い原因の1つ及び肝臓に関連した罹患率と死亡率の主原因の1つを表すNAFLDの発症が起こり、先に記載したように、肥満、2型糖尿病及びメタボリックシンドロームの発症に強く関連づけられている(Byrne CD、Targher, G、NAFLD:A multisystem disease、Journal of Hepatology、2015年、62:S47-S64)。上述したさまざまな経路のNAFLD発症への相対的寄与は、部分的に知られているだけであるが、いくつかの前臨床試験及び臨床試験から、デノボ脂質生成がNAFLD発症において中枢的な役割を果たすことが明らかになった(Lambert JE、Ramos-Roman MA、Browning JD、Parks EJ、Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease、Gastroenterology、2014年、146:726～735頁)。今までのところ、NAFLD及びその合併症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の有病率は世界中で増加しているが、治療選択肢は現在入手不可能である(Alkhouri N、Lawitz E、Noureddin M、Looking Into the Crystal Ball:Predicting the Future Challenges of Fibrotic NASH Treatment、Hepatology Communications、2019年、3:605～613頁)。
方法:30匹の雄性Sprague-Dawleyラット(200±50g)を、1ケージ当たり3匹で21℃の温度にて収容し、12時間明期と12時間暗期を交互に繰り返し、馴化期間後に、2群にランダム化した。対照群(N:10匹)は標準食(SD、Altromin社、Italy)を継続し、西洋食(WD)群(N:20匹)は、濃度30%(w/V)の飲料水中フルクトースを加えた高脂肪食(HFD)(60%脂肪由来kcal、Altromin社、Italy)に切り換えた。HFD及び飲料水中30%フルクトースの組合せは、いわゆるWDのモデルである。26週間後、WD摂食ラットを2つのサブグループ(N=10匹)にランダムに分け、胃への強制経口投与によりそれぞれ水性ビヒクル又はプシロシビン(0.05mg/体重1Kg)で毎日15日間処置した。
動物を必要とするすべての手順は、国内政策法規及び国際政策法規に従った施設内ガイドラインに従って行った(Council Directive of the European Economic Community 86/609, OJ L 358, 1、1987年12月12日; NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals、NIH Publication No. 85-23、1985年)。試験デザインは、実験動物の管理と使用に関するパドバ大学倫理委員会(Ethics Committee of the University of Padua)及びイタリア健康省(Italian Ministry of Health)により認可された。
結果:
経口グルコース負荷試験
屠殺前日に、経口グルコース負荷試験を行って、グルコース(2g/体重1Kg)の経口投与後の血糖反応を評価した。図1A及び図1Bを参照して、WD+ビヒクル群では、経口グルコース負荷試験は、グルコース強制経口投与から15分後に、SD群と比べて血糖ピークの有意な増加を誘導したが、WD+プシロシビンラットの曲線はSD群に匹敵した。それに応じて、経口グルコース負荷試験後、WDによって引き起こされる血糖ピークの増加は、胃へのビヒクル強制経口投与と比べて、胃へのプシロシビン0.05mg/体重1Kg強制経口投与によって15日までに相殺された。
体重及び肝重量
次に、図2A～図2Cを参照して、屠殺時に、本発明者らは、SD摂食ラット及びWD+プシロシビンラットと比べて、WD+ビヒクルラットにおいて体重及び肝重量の増加を観察した。注目すべきことに、15日間のプシロシビン0.05mg/Kgの処置は、このWD誘導の体重及び肝重量増加を相殺することができた。
肝組織像及び肝臓の炎症
肝臓の状態を評価するために、本発明者らは、肝組織の組織学的解析をパラフィン包埋肝薄片のヘマトキシリン-エオシン染色により行った。組織診断で、SD摂食ラットは正常な肝臓構造(図3A)を示し、一方WD摂食ラットにおいては、肝脂肪変性を導く脂質蓄積が観察され、脂質蓄積は肝細胞の15%(中央値)において観察することができた(図3B、白色脂肪小胞、以下のTable 2(表11)も参照のこと)が、プシロシビンで処置したWDラットにおいては、脂肪変性の劇的低減を観察することができた(図3C、Table 2(表11))。
Figure 0007679304000024
ラット肝において炎症経路に関与する3種のインターロイキンの遺伝子発現をqRT-PCRによって測定した。結果を図4A～図4Cに示す。炎症促進性インターロイキンIL-6の遺伝子発現は、WD投与によって有意に増加され、肝臓の炎症の増加が示されたが、プシロシビン処置はこの効果を相殺することができ、生理学的IL-6レベルに戻した。抗炎症性インターロイキンIL-10に関する限り、その遺伝子発現は、WD摂食ラットにおいて増加し、プシロシビン処置ラットにおいて有意に減少したが、正常レベルに到達しなかった。更に、肝臓における炎症及び免疫細胞の動員に関与するケモカインであるCCL2の遺伝子発現は、SDに比べて、WDによって増加された。無処置のWD摂食ラットと比べて、プシロシビン処置動物において減少する傾向を観察することができたが、プシロシビン処置は、この増加に有意には影響を及ぼさなかった。
活性酸素種
活性酸素種(ROS)の産生は、肝酸化的及び代謝的ストレス、例えば肝脂質沈着と関係づけられているので、本発明者らは、ラット肝におけるROS産生を2',7'-ジクロロフルオレシンジアセテート(DCFDA)法によって評価した。結果を図5に示し、肝臓のROS産生は、WD+ビヒクル投与によって有意に増加されたが、WD+プシロシビン処置は生理学的ROSレベルに戻すことができたことが示された。
肝脂質代謝
肝脂肪変性の存在を示す組織学的データを確認するために、本発明者らは、脂質代謝に関与する2つの遺伝子、すなわちGPAT4及びSREPB2の発現をqRT-PCRによって測定した。図6A及び図6Bを参照して、GPAT4及びSREPB2の遺伝子発現は両方とも、WD+ビヒクル投与によって有意に増加されたが、WD+プシロシビン処置は、それらの発現の有意な低下を、この減少がそれらの生理学的レベルに戻さなかったとしても、引き起こすことができた。これにより、プシロシビンは、肝細胞における脂質蓄積及びデノボ脂質生成を低減することによって、肝脂肪変性の低減を導くことを示すことができる。
行動試験
WD摂食ラットにおいて低用量プシロシビンの慢性投与が行動を変化させるかどうかを確かめるために、本発明者らは、プシロシビン処置の前後に移所運動活性試験(LMA)を行った(図7A～図7Cを参照のこと)。この試験は、実験動物における自発運動活性を評価するという目標を有する。この試験は、制御された強度(24及び30ルクス)の光に曝露された灰色アリーナ(オープンフィールド)で行われ、実験が行われる視野計内で光と影のゾーンを回避する。オープンフィールドのベースに沿って、暗期でさえはっきりと目に見え、動物が体長全体でそれらの内側に留まることができるのに十分なほど大きい、標準サイズの4つの正方形を描いた。LMA試験に先立って、1時間の馴化が行われ、その終わりにラットを、予め設計された正方形の1つでオープンフィールドの内側に入れた。次いで、環境に対する反応において運動及び行動を10分間記録した。
LMA試験で、3つの基本的側面を評価した。1.横断の数、すなわち、動物が正方形を画定するラインを両脚で通過してある正方形から別の正方形に横断する数。この値は、試験中に動物が移動する距離及びその自発運動活性の指標を与える;2.立ち上がりの数、すなわち動物が2本の後脚で立ち上がる回数。この値は、経験した不安状態に比例する;3.毛づくろいの時間、すなわち動物が自分自身を洗浄する際に費やす時間であり、試験中に経験した不安状態を示す別の値。
横断の数に関する限り、本発明者らは、プシロシビン処置動物において、SD摂食ラットを用いて得られた結果と似ている減少傾向を観察した。これは、おそらく2週間後に試験を反復したためであるが、この効果は、WD摂食ラットにおいて観察することができなかった。本発明者らは、プシロシビン処置ラットにおいてのみ毛づくろいの時間の有意な増加も観察した。
注目すべきことに、低用量0.05mg/Kgのプシロシビン慢性(15日)投与からサイケデリック行動上の効果は明らかに認められなかった。
炎症性サイトカイン
観察された肝臓の炎症が炎症マーカーの全身性の増加と相互関係があるかどうかを確かめるために、本発明者らは、ELISAキット(RayBiotech社)によって、製造業者の指示書に従って炎症過程に関与する2種のサイトカイン(IL-6及びTNF-α)の血漿中レベルを測定した。
図8A及び図8Bに示したように、プシロシビンの投与は、標準食摂取ラット(p<0.05)に対しても西洋食摂取ラット(p<0.01)に対してもTNF-α血漿中濃度を劇的に減少させた。高い個人間変動性のために、有意差はIL-6血漿中レベルにおいて異なる群間で検出することはできなかったが、TNF-αレベルについて観察された結果と同様の傾向が観察された。
2.神経発生に対する効果
仮説:プシロシビンの低用量慢性治療は、西洋食(WD)の神経発生に対するマイナス効果を相殺する。
背景:神経発生は、成体脳の2つのニッチ、海馬の歯状回と、側脳室の外側壁に沿って脳室下帯(SVZ)とで持続する(Lepousez G、Nissant A、Lledo PM Adult neurogenesis and the future of the rejuvenating brain circuits、Neuron、2015年;86:387～401頁; Lledo PM、Alonso M、Grubb MS Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits、Nature reviews Neuroscience、2006年; 7:179～193頁)。
神経発生は、ニューロン可塑性のメカニズムを表し、数種の因子によって影響されうる(Redolfi N、Galla L、Maset A、Murru L、Savoia E、Zamparo I、Gritti A、Billuart P、Passafaro M、Lodovichi C、Oligophrenin-1 regulates number, morphology and synaptic properties of adult-born inhibitory interneurons in the olfactory bulb、Human Molecular Genetics 2016年; 25:5198～5211頁。Rochefort C、Gheusi G、Vincent JD、Lledo PM、Enriched odor exposure increases the number of newborn neurons in the adult olfactory bulb and improves odor memory、The Journal of neuroscience:the official journal of the Society for Neuroscience 2002年; 22:2679～2689頁。Lepousez G、Nissant A、Lledo PM、Adult neurogenesis and the future of the rejuvenating brain circuits. Neuron、2015年; 86:387～401頁。Lledo PM、Saghatelyan A、Integrating new neurons into the adult olfactory bulb:joining the network, life-death decisions, and the effects of sensory experience、Trends in Neurosciences、2005年; 28:248～254頁)。
最近の研究から、肥満は加齢過程を促進し、神経発生を抑制し、神経-精神医学的効果が潜在的に導かれていることが報告されている。効果は、海馬における新しいニューロンの生成が影響を及ぼすようには見えないので、SVZに特異的なようである(Ogrodnik M、Zhu Y、Langhi LGP、Tchkonia T、Kruger P、Fielder E、Victorelli S、Ruswhandi RA、Giorgadze N、Pirtskhalava T、Podgorni O、Enikolopov G、Johnson KO、Xu M、Inman C、Palmer AK、Schafer M、Weigl M、Ikeno Y、Burns TC、Passos JF、von Zglinicki T、Kirkland JL、Jurk D、Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis、Cell Metabolism、2019年、29:1233)。
方法:免疫組織化学的検査を行うために、ラットを安楽死させ、次いで0.9%生理食塩水、次に1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中4%パラホルムアルデヒド(PFA)で灌流させた(各条件についてラット n tot=8、n=2)。ラット脳を迅速に解剖し、次いで4%PFAで48時間後固定した。脳を2.5%アガロース(Sigma-Aldrich社)に包埋し、次いでビブラトーム(Vibratome VT1000S、Leica社)で矢状切片(厚さ40μm)に薄切した。脳室下帯を含む矢状脳切片を、1×PBS中10%正常ヤギ血清(Jackson ImmunoResearch社)のブロッキング液で1時間処理し、次いでウサギ抗-Ki67モノクローナル抗体(Abcam社、AB 16667)(1:200)で終夜染色した。一次抗体は、Alexa Fluor 488コンジュゲートヤギ抗-ウサギ(1:500、Jackson ImmunoResearch社)を用いて、室温で2時間適用され、明らかになった。脳切片をAqua-Poly/Mount(Polysciences社)でマウントした。脳室下帯を含む矢状切片の画像は、EC Plan-Neofluar 20X/0.50 M27対物(Zeiss社)を装備した共焦点顕微鏡(Zeiss LSM 700)で取得した。ImageJソフトウェア(RRID: nif-000030467)を使用して、ラット脳矢状切片の側脳室の外側壁に沿ってKi67陽性細胞を計数した。
結果
図8を参照して、本発明者らは、神経発生が、SD摂取ラットと比べて、WD摂取ラットにおいて有意に低減されたことを見出した(WD摂取ラット、新しい細胞n=2722±225;SD摂取ラット、新しい細胞n=4601±17;WDラット対SDラット、対応のないt検定、p=0.01)。胃へのプシロシビン0.05mg/Kg強制経口投与を15日間行うことによって、ビヒクルで処置したWD摂取ラットと比べて、WD摂取ラットにおいて新たに生成された細胞の数(プシロシビン処置ラット、新しい細胞n=3404±199)を部分保存することができた。
結論
結果から、WD摂取ラットに投与された低用量プシロシビンを用いたその低用量慢性治療は、血糖コントロール、肝臓における脂質蓄積、体重及び炎症マーカーを含めてさまざまな代謝的パラメータにプラスの効果があったことが示された。結果から、WDは、SVZにおいて新たに生成された細胞の数を有意に低減することも確認される。更に、低用量プシロシビンを用いた慢性治療は、WD摂取ラットのSVZにおいて新たに生成されたニューロンの数を部分的にレスキューすることができ、ラットにおいて不安のサイン又はサイケデリック行動上の効果を引き起こさなかった。以下のさらなる結論にも到達した。
a)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である;
b)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、神経発生障害に伴う疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である;
c)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、学識/学術的成績不良、運動技能における成績不良、社会的技能における成績不良及び情動機能障害パターンを含めて学習障害に関連する疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である(bに基づく);
d)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、DSM5及びICD11によって定義される精神医学的障害を含めて精神医学的疾患の処置に潜在的に安全で効果的である(bに基づく);
e)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、神経発達及び神経変性疾患を含めて神経学的疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である(bに基づく);
f)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、真性糖尿病を含めて耐糖能障害に関連する疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である;
g)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、その合併症を含めて肥満に関連する疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である;
h)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、NAFLD及びNASHに関連する疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である;
i)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、NASHを含めて肝臓炎症状態に関連する疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である;
j)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、全身性炎症状態に関連する疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である。
実施例2の研究において使用されるラット用量(0.05mg/Kg)に対するヒト等価用量(HED)は、0.0094mg/Kg(Nair AB、Jacob S、A simple practice guide for dose conversion between animals and human、J Basic Clin Pharm.、2016年;7(2):27～31頁)であり、70Kgのヒトに対して約0.66mgのプシロシビンであり、サイケデリック性であることが示される低いほうの用量さえも十分に下回る:0.045mg/Kg、70kgのヒトに対して約3.2mg(Hasler F、Grimberg U、Benz MA、Huber T、Vollenweider FX、Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans: a double-blind, placebo-controlled dose-effect study、Psychopharmacology(Berl)、2004年;172(2):145～156頁、doi:10.1007/s00213-003-1640-6)。
Davisらによる1977年の実験では、各群ラット10匹の7群で、生理食塩水又は0.25、0.50、0.75、1.0、2.0、4.0若しくは8.0mg/Kgのプシロシビンを腹腔内注射した後、驚愕反射を測定した。より低い用量ではないが0.75～2.0mg/Kgで、プシロシビンは驚愕振幅を増加させた一方、高用量(4.0～8.0mg/Kg)は驚愕を抑圧した(Davis M、Walters JK、Psilocybin: biphasic dose-response effects on the acoustic startle reflex in the rat、Pharmacol Biochem Behav.、1977年;6(4):427～431頁)。Rambousekらによる2014年の研究では、プシロシン皮下投与は、両用量(1及び4mg/Kg)でCarousel式迷路の獲得を有意に損なった(Rambousek L、Palenicek T、Vales K、Stuchlik A、The effect of psilocin on memory acquisition, retrieval, and consolidation in the rat、Front Behav Neurosci.、2014年;8:180)。これらの研究(Davisら、1977年及びRambousekら、2014年)では共に、ラットに投与された用量は、本発明者らの研究で試験した0.05mg/Kgを毎日15日間の慢性低用量のプシロシビンよりはるかに高かった。本発明者らのはるかに低い用量0.05mg/Kgは、実施例2の行動のセクションで詳述されている毛づくろい時間の増加を除いて、ラット行動を有意に変化させなかった。げっ歯類における毛づくろい時間の増加は、ラットの場合不安に関連していたが、他の不安関連行動の非存在下では、毛づくろい時間の増加は、不安を誘発する刺激からの開放に関連していることもありうる(Nazareth Veloso AW、Filgueiras GB、Lorenzo P、及びEstanislau C、Psychology & Neuroscience、2016年、9巻、1号、91～104頁)。本発明者らの研究の場合であれば、この開放は、低用量プシロシビン(pslocybin)処置によってもたらすことができた。
Sengupta P、The Laboratory Rat: Relating Its Age With Human's、Int J Prev Med.、2013年;4(6):624～630頁。Sagupta P(2013年)によれば、ラットはかなり生涯の成熟段階になっており、したがってWD+ビヒクル群と比べてWD+プシロシビン群における神経発生保存は、西洋食によって促進された神経系の老化に対する活性を潜在的に示唆する。
実施例2に詳述した本発明者らの実験は、ニューロプラストゲン用量慢性投与の5-HT2Aアゴニストが疾患及び病態の処置の治療に潜在的に役立つことを示す最初のインビボ実験であるので、特に草分け的である。
(実施例3)
インビトロ研究
潜在的治療効果のメカニズム、及び5-HT2Aアゴニストを用いた反復慢性低用量の処置が神経可塑性を潜在的に調節し、かつ/又は神経炎症を調節するかどうかを評価するために、並びにこれらの効果が、興奮毒性及び炎症性メディエーターに対してを含めて潜在的に細胞保護的であるかどうか、最終的にこれらの効果が、潜在的に臨床的に意味のある治療効果をもたらすことができるかどうかを評価するために、本発明者らは、一連の前臨床インビトロ実験を行った。これらの試験は、特に反復ニューロプラストゲン用量(低濃度)の5-HT2Aアゴニストと分類される薬物の潜在的な治療効果を評価するように設計された。
1.ARPE19細胞におけるプシロシン及びプシロシンカルバメートのNMDARサブユニット及び5-HT2受容体サブタイプに対する効果
仮説:網膜色素細胞(ARPE-19細胞株)の膜は、NMDAR及び5-HT2A及び5-HT2C受容体を発現する。プシロシンは、L-グルタメート誘発細胞毒性を低減し、選ばれたNMDARタンパク質サブユニットの転写及び合成を調節する。
背景:うつ病に大「サイケデリック/精神異常発現性」投与量(単一セッション)で投与される5-HT2Aアゴニストの潜在的有効性の根底にあるメカニズムは、最近、BDNF及びmToR経路と関連づけられ、神経可塑性に潜在的に関連づけられた。Lyらは、LSD、DMT、DOI等のサイケデリック化合物が、樹状突起の複雑性を増加させ、樹状突起棘成長を促進し、シナプス形成を刺激することを明らかにしている。これらの細胞効果は、速効性抗うつ薬ケタミンによって生じる効果と同様であり、うつ病及び関連障害を処置するためのサイケデリック薬の可能性を強調する(Ly C、Greb AC、Cameron LPら、Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity、Cell Rep.、2018年;23(11):3170～3182頁)。しかし、Lyらは、プシロシン/プシロシビンを試験せず、低用量も、より高い用量に対する低用量も試験しなかった。
方法及び結果:
ARPE-19細胞におけるNMDAR及び5-HTサブタイプの発現
最初に、本発明者らは、3種のNMDARサブユニット(NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B)及び2種の5-HT2サブタイプ(5-HT2A、5-HT2C)の発現を、免疫蛍光法を共焦点顕微鏡検査に連結させて評価した。7,500細胞/ウェルを、無菌ガラスカバーグラス上の24-ウェルプレートに播種した。翌日、免疫蛍光分析を行った。以下の一次抗体:抗-NMDAR1A(Abcam社、ab68144)、NMDAR2A (Bioss社、bs-3507R-TR)、NMDAR2B(Bioss社、bs-0222R-TR)、5-HT2A(Bioss社、bs-12049R)、5-HT2C(Bioss社、2959R)、及び二次抗体ヤギ抗-ウサギIgG(GeneTex社、GTX213110-04)を使用した。免疫染色した細胞の画像は、共焦点顕微鏡Zeiss LSM 800によって、倍率63倍を使用して取得し、図9A～図9Eで見られる。ImageJソフトウェアを使用して、蛍光シグナルの強度を数量化した。
プシロシンのグルタメート誘発細胞毒性に対する効果
ARPE-19細胞におけるプシロシンのL-グルタメート誘発細胞毒性に対する効果を確かめるために、本発明者らは、細胞生存率アッセイを行った。この実験では、ARPE-19細胞を96ウェルプレート(7000細胞/ウェル)に播種した。それらを、インキュベータ中、37℃、5%CO2で終夜放置した。翌日、細胞をプシロシンの溶液で前処理した。6時間後、ウェルを(対照細胞を除いて)すべて、Tris緩衝対照塩溶液(CSS)に溶解させたL-グルタメート溶液で置き換えた。5分後、曝露溶液を徹底的に洗い流し、既述のプロトコルに従って標準培地で置き換えた(Choi DW、Viseskul V、1988年、Opioids and non-opioid enantiomers selectively attenuate N-methyl-D-aspartate neurotoxicity on cortical neurons、Eur J Pharmacol、155、27～35頁)。24時間の静止時間後、細胞生存率をATPliteキットにより製造業者の指示書に従って評価した。結果は図10で見ることができ、本発明者らは、(0.025～0.1μMに及ぶ)異なる3つの濃度で試験したプシロシンが、L-グルタメート処置によって誘発される観察された細胞生存率の低減を相殺したことを観察した。
プシロシンのNMDARサブユニット及び5-HT2受容体サブタイプのタンパク質発現に対する効果
本発明者らは、プシロシンが、NMDAR及び選ばれた5-HT受容体サブタイプ(5-HT2A及び5-HT2C)を形成する選ばれたタンパク質の合成を誘発するかどうかを確かめるために追加の免疫細胞化学的研究を行った。
7,500細胞/ウェルを、無菌ガラスカバーグラス上の24-ウェルプレートに播種した。翌日、細胞を、10μMプシロシンで24時間処理し、次に標準培地で5日間レスキューを行うか、又は0.5μMのプシロシンで連続6日間処理した。6日後、免疫蛍光分析を共焦点顕微鏡検査に連結させて、上記の一次及び二次抗体で行った。
図11A～図11Cを参照して、プシロシン0.05μMに6日間曝露させたARPE-19細胞は、NMDAR1及びNMDAR2Aサブユニットの劇的増加を示した。NMDAR2Bサブユニットは変化しなかった。逆に、プシロシン10μMに24時間曝露させたARPE-19細胞は、NMDAR1及びNMDAR2Aのわずかな増加のみ示し、有意な増加は示さなかった。NMDAR2Bサブユニットは変化しなかった。
次に図11D～図11Fを参照して、一般に、処置のNMDARサブユニットの発現に対するあまり明らかでない効果は、プシロシビンを含有する細胞培地を毎日置き換えた(合計96時間)場合、又は細胞を24時間ごとにプシロシンを含有する/含有しない培地で交互に(合計96時間)処理した場合に観察することができた。特に、インキュベーションを24時間ごとにプシロシンを含有する/含有しない培地で交互に変えて実施し、0.05μMで行って、NMDAR1発現の増加及びNMDAR2B発現の減少を観察することができた。更に、プシロシンカルバメートを用いた96時間の慢性治療のNMDARサブユニットに対する効果を評価した。図11D～図11Fに示したように、NMDAR2A及びNMDAR2B発現の低減が観察された。
次に図11G～図11Iを参照して、0.05μMプシロシンと過剰(30μM)のプロトタイプのNMDARアンタゴニストMK-801の共インキュベーションの効果を評価した。特に、NMDAR1及びNMDAR2A発現に関する限り、慢性プシロシン処置後に報告された増加(図11A～図11C)は、MK-801媒介阻害によって相殺された(図11G～図11I)。逆に、NMDAR2B発現の低下が同じ条件で観察された。NMDAR1発現は、交互のインキュベーションの場合又はプシロシン含有培地を毎日置き換えたとき有意に増加した。
次に図12A及び図12Bを参照して、逆に、プシロシンは、ARPE-19細胞における5-HT2A受容体の発現に対する効果が実際になく、急性と慢性の両方の曝露後に減少する傾向を認めることができた。5-HT2C発現の発現は、プシロシンを用いた慢性治療後に増加した。
結論:
ARPE-19細胞におけるプシロシンへの曝露による興奮毒性の予防及びNMDARサブユニットの誘発は、Ca2+流入の調節(ダウンレギュレーション)を表す。選択されたNMDARサブユニットの誘発は、NMDAR膜発現に対する効果を表し(NMR1サブユニットがNMDARの膜発現にとって必要である)、5-HTアゴニストのNMDARサブタイプ(A～D)に対する他の選択的な作用を表す。プシロシンのこれらの作用は、眼科、精神医学的、代謝的及び神経学的疾患及び病態を含めて本出願に列挙される疾患及び病態を含めて、興奮毒性の予防から恩恵を潜在的に被り、かつ/又はNMDAR調節及び/若しくは神経可塑性の調節から恩恵を潜在的に被る疾患及び病態のための、5-HT2A受容体アゴニストを用いてNMDARの調節を介した低用量慢性治療(継続的又は間欠性)の潜在的な治療的使用を表す。
ARPE 19細胞に関する以下の結論にも到達した。
a)ARPE 19細胞は、NMDARを発現する(qPCR及び免疫蛍光分析);
b)ARPE 19細胞は、5-HT2A受容体を発現する(qPCR及び免疫蛍光分析);
c)5-HT2Aアゴニストは、ARPE-19細胞に対して細胞傷害性でない;
d)高濃度グルタメートは、ARPE-19細胞に対して毒性がある;
e)5-HT2Aアゴニストは、高用量グルタメートによって誘発される興奮毒性からの細胞保護をもたらす;
f)5-HT2Aアゴニストは、NMDARサブユニットのmRNAを調節し、NMDARサブユニットの合成を調節することによってNMDARを調節する;
g)5-HT2Aアゴニストは、NMDARサブユニットを慢性ニューロプラストゲン用量及び間欠性慢性ニューロプラストゲン用量(低濃度)で、1回のみ適用される大用量(高濃度)(高パルス濃度)と比べてより効果的に調節する;
h)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与及び間欠性ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、NMDAR機能不全に関連する疾患及び病態の処置に潜在的に効果的である;
i)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、学識/学術的成績不良、運動技能における成績不良、社会的技能における成績不良及び情動機能障害パターンを含めて学習障害に関連する疾患及び病態の処置に潜在的に効果的である(NMDAR調節、e及びfに基づく);
j)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、DSM5及びICD11によって定義される精神医学的障害を含めて精神医学的疾患の処置に潜在的に安全で効果的である(NMDAR調節、e及びfに基づく);
k)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、神経発達及び神経変性疾患を含めて神経学的疾患及び病態の処置に潜在的に安全で効果的である(NMDAR調節、e及びfに基づく);
l)ニューロプラストゲン用量の5-HT2Aアゴニストの慢性投与は、眼科学的疾患及び病態の処置に潜在的に効果的である(ARPE-19、網膜色素上皮細胞に対する効果、e及びfに基づく)。
実施例3は、NMDARの調節及び興奮毒性の予防を介した5-HT受容体アゴニストの治療的使用を潜在的に示唆する。選ばれたNMDARサブユニットの合成は、5-HT2Aアゴニスト及び興奮毒性に対するそれらの保護効果によって調節されているという知見は、これらの薬物による開口NMDARチャネルの潜在的なアロステリックブロックと、過度のCa2+流入の生理学的レベルへの低減、興奮毒性の予防、及び細胞機能の再開、例えばNR-1サブユニットの合成再開を表す。本発明者らは、mRNAの誘発及び合成が行われる前でさえ、NMDARを介したCa2+流入の調節によって誘発されるNMDAR1サブユニットのERからの動員は、Baezらによる2018年の概説にも表されているように、新しいNMDARの細胞性膜発現をもたらすことができることも開示する(Baez MV、Cercato MC、Jerusalinsky DA、NMDA Receptor Subunits Change after Synaptic Plasticity Induction and Learning and Memory Acquisition、Neural Plast.、2018年)。本発明者らは、NMDAR細孔のアロステリック調節の追加のシグナル(実施例5を参照のこと)を得、この仮定された作用機序を、FLIPRカルシウムアッセイ実験を行うことによって確認中である。シナプス後間隙におけるNMDARの増加は、シナプス周囲/シナプス外NMDARの減少と関連づけることもできる。シナプスに位置しているシナプス後NMDARは、LTP及び細胞生存に関連づけられているが、シナプス外NMDARは、興奮毒性及びアポトーシスに関連づけられた。(実施例3及び実施例4に記載されている)5-HT2Aアゴニストの細胞生存に対するプラスの効果及びプシロシン及びデキストロメサドンの組合せのUV照射によって誘発される老化に対するプラスの効果(実施例6を参照のこと)は、Ca2+流入のダウンレギュレーションが原因でありうる。追加の実験が、細胞保護及び生存の増強のこのメカニズムを試験するために行われている。
本出願と共に提示された新しい実験は、5-HT2Aアゴニストによる興奮毒性保護を表し、NMDAR1 mRNAが、5-HT2Aアゴニストに曝露された網膜細胞において増加することを確認し、5-HT2Aアゴニストが、NR-2Bサブユニットではなく、NR-2Aサブユニットの合成を誘発することも示し、新しいNMDARの選ばれたサブユニットの合成及び新しいNMDARの選ばれたサブタイプの発現を伴う潜在的に選択的(NMDARサブタイプ選択的)な「修復メカニズム」と、並びに逆行性のシナプス前強化及び神経突起成長効果のメカニズムを提供するLyらによって2018年に記載されたBDNF依存性効果に加えて、潜在的なシナプス強化メカニズム(NMDARのシナプス後調節)とが表される。Lyらによって2018年に示されたシナプス前神経可塑性効果と、NMDARサブユニットの調節に関する本発明者らの実験によって表されるシナプス後強化とは共に、LTP、記憶形成、及び学習に不可欠である。
(実施例4)
さらなるインビトロ研究-角膜細胞
プシロシンの細胞毒性及び抗炎症効果に関するインビトロ研究
目標
この研究の目標は、以下を検証することである:
a)プシロシンの細胞生存率に対する効果
b)角膜上皮細胞及びケラトサイトにおけるNMDAR及びHT2Aサブユニットの発現
c)マクロファージに分化する活性化ヒト単球(株U937)の培地で処置した角膜上皮細胞に対するプシロシンの抗炎症効果
d)活性化U937細胞の炎症性馴化培地に曝露させたケラトサイト培養物におけるプシロシンの抗VEGF及び抗線維化効果
材料と方法
細胞培養物。ヒト角膜上皮(HCE)細胞は米国菌培養収集所から得られた。U937ヒト単球細胞株はThermo Scientific社から購入した。
Veneto Eye Bank Foundation(Venezia Mestre、Italy)で購入した健常ドナー由来のヒト角膜の消化後に、一次角膜ケラトサイトが得られた。角膜上皮をセルスクレーパーで除去し、0.05%トリプシン/0.02%EDTA-溶液を37℃で15分間使用して内皮を酵素的に剥離した後、次いで基質を3～4mmの細片に裁断し、37℃で、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中I型コラゲナーゼ(100U/ml)及びヒアルロニダーゼ(2mg/ml)溶液で終夜処理した。次いで、単離したケラトサイトを単層で播種し、10%FBS、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(P/S)及び1%L-グルタミンを含有するDMEM(別名完全培地として知られている)中37℃、5%CO2で培養した。増殖した細胞をトリプシン処理し、1:2の比で二次培養した。角膜細胞は、標準細胞培養プラクティス下に、37℃、5%CO2雰囲気中、完全DMEM培地で成長した。U937ヒト単球は、完全RPMI 1640培地中、浮遊状態で増殖し、106細胞/mlの播種密度を使用して1週間に2回希釈継代培養した。
プシロシン細胞毒性及び生存率評価。異なる濃度のプシロシンを角膜細胞に添加し、細胞毒性を3日後に決定した。細胞生存率は、プシロシン処置後1、3及び6日目に、MTT試験(3-4,5-ジメチルチアゾル-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma社、MO、USA)により、改良したDenizot法を用いて評価した。この手順で、機能するミトコンドリアを有する生細胞のみ、MTTを紫色～赤色反応生成物に酸化することができる。
免疫蛍光法と共焦点顕微鏡検査の連結。7,500細胞/ウェルを、無菌ガラスカバーグラス上の24-ウェルプレートに播種した。翌日、免疫蛍光分析を行った。以下の一次抗体:抗-NMDAR1A (Abcam社、ab68144)、5-HT2A(Bioss社、bs-12049R)、5-HT2C(Bioss社、2959R)、及び二次抗体ヤギ抗-ウサギIgG(GeneTex社、GTX213110-04)を使用した。免疫染色した細胞の画像は、共焦点顕微鏡Zeiss LSM 800によって、倍率63倍を使用して取得した。ImageJソフトウェアを使用して、蛍光シグナルの強度を数量化した。
抗炎症及び抗線維化効果の評価。サイトカイン発現は、活性化U937細胞の炎症性馴化培地(CM)に曝露させたヒトケラトサイト及びHCE細胞において分析した。
U937ヒト単球を50ng/mLのホルボールミリステートアセテート(PMA)で48時間処理して、次に1μL/mLのリポ多糖(LPS)に1時間曝露して、マクロファージに分化した。次いで、細胞を洗浄し、完全RPMIで24時間培養して、炎症性CMを生成した。CMを回収し、濾過、-80℃で貯蔵した。単球のマクロファージへの分化を倒立位相差顕微鏡下で調査し、マクロファージ分化マーカーCD68のmRNA発現を定量的リアルタイムPCR(qPCR)により分析した。次いで、細胞を洗浄し、完全DMEMで24時間培養して、CMを生成した。CMを回収し、濾過し、-80℃で貯蔵した。
角膜細胞培養物を活性化U937細胞のCMに24時間曝露し、次いで異なる濃度のプシロシンの存在下又は非存在下で処理した。CMに24時間曝露され、次いで異なる濃度のプシロシンの存在下又は非存在下で処理されたヒトケラトサイト及びHCE細胞において、無処置培養物を対照として使用して、サイトカイン発現を分析した。4と10時間目に、又は4、10及び24時間目に、細胞を剥離し、mRNAを抽出して、炎症促進性サイトカイン(IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-12、IFNγ)の発現を分析した。I型コラーゲン及びVEGFの発現を、ケラトサイト細胞培養物から抽出されたmRNAについて分析した。実験は3回行った。
統計分析。Graphpad Prism 8を統計分析するために使用した。Studentの対応のないt検定を用いて、群間比較を行った。データを平均及び標準誤差として提示する。統計学的有意性については、差をP<0.05(*)、P<0.01(**)、P<0.001(***)で示した。
結果
プシロシン細胞毒性及び生存率のHCE細胞及びケラトサイトに対する効果。角膜細胞を別々に異なる濃度のプシロシン(000.1～100μM)と共に培養し、細胞毒性を処置後3日目に評価した(図13A及び13B)。細胞生存率をMTT試験により6日目まで分析し、図14A及び図14Bに示すように、有意に増加した生存率がHCE細胞とケラトサイトの両方において0.1～1μM濃度範囲のプシロシンで見られた。
HCE細胞及びケラトサイトにおけるタンパク質NMDAR1、5-HT2A及び5-HT2Cの発現。HCE細胞は、NMDAR1及び2種のセロトニン作動性受容体5-HT2A及び5-HT2Cを発現するが、一方ケラトサイトは、NMDAR1及び5-HT2Cを有意なレベルで発現しない(図15A～図15Dを参照のこと)。
PMA活性化U937単球のコンディションドメディウム(CM)中で成長させた角膜細胞による一部の炎症促進性サイトカインの発現に対するプシロシンの効果。ネイティブな角膜細胞は角膜実質傷害及び炎症時に活性化されることが明らかになったので、本発明者らは活性化U937単球(マクロファージ)のCMで処理した角膜細胞における一部の炎症促進性サイトカインの発現を分析した。PMA活性化U937細胞から抽出されたmRNAのqPCR分析から、マクロファージ分化マーカーCD68の発現レベルが大幅に増加したことが示された。
角膜細胞のマクロファージのCMへの曝露により、マクロファージによって生み出された環境が角膜細胞培養物における炎症促進性サイトカイン発現を大いに増強させたことが確認された。続いて、プシロシンの炎症促進性サイトカインの産生に対する影響を証するために、分子を細胞に0.1又は1μMの濃度で添加した。qPCR分析から、ケラトサイトのPMA活性化U937細胞のCMでの処理は、IL-1β、IL-8及びIL-12mRNAの有意な過剰発現を誘導したことが明らかになった(図16A～図16D)。0.1及び1μMのプシロシンの存在により、処理後4時間目でIL-1β発現の有意な減少(図16A)、並びに4及び10時間目でIL-8発現(図16B)及びIL-12発現(図16C)の有意な減少が誘導された。TNF-αの発現は大変低く、CMのみで処理された細胞の発現に匹敵した(図16D)。IFNγ発現は、本発明者らのqPCR分析で検出不可能であった。
VEGF I(図17)及びI型コラーゲン遺伝子発現は、U937活性化CMで処理し、続いて0.1及び1μMのプシロシンの存在下で4、10及び24時間培養したケラトサイト培養物では有意に変化しなかった。
炎症促進性サイトカインIL-1β、IL-8、IL-12及びTNF-αの遺伝子発現は、U937活性化単球の同じCMで処理したHCE細胞ではるかに明らかでなかった(図18A-18D)。更に、遺伝子発現の有意なダウンレギュレーションが、0.1及び1μMのプシロシンの存在下に処置後10時間でIL-8についてのみ観察された。
結論
この研究から、プシロシンは、0.001～10μMの濃度のインビトロ細胞毒性効果を有しないことが明らかになった。その上、プシロシンは、0.01、0.1及び1μMの濃度で処理した後3日目及び6日目にインビトロ角膜細胞生存率の有意な増加を誘導した。更に、0.1μM及び1μMの濃度で、プシロシンは、ケラトサイト及びHCE細胞に対して、眼障害の抗炎症処置の治療に役立つことができる抗炎症効果をもたらす(0.01μMは、この実験では試験されなかった)。VEGF I(図17)及びI型コラーゲン遺伝子発現は、U937活性化CMで処理したケラトサイト培養物において有意に変化せず、したがってこのモデルにおいて分子の抗線維化効果を示すことはできなかった。炎症又はさまざまな炎症性刺激の他のモデルを使用して、プシロシンの角膜細胞に対する抗線維化効果をよりよく評価する代替の研究が考慮されるべきである。プシロシンによって制御されるシグナル伝達経路も分析されるべきである。
その上、この実施例の研究に基づいて、本発明者らは以下の通り結論づけた:
a)HCE細胞は、NMDAR及び5-HT2A受容体を発現する;ケラトサイトは、5-HT2A受容体を発現する(qPCR及び免疫蛍光分析);
b)5-HT2Aアゴニストは細胞傷害性でない;
c)5-HT2Aアゴニストは、細胞生存率をニューロプラストゲン用量(0.01及び0.1μM)で潜在的に増加させる;
d)5-HT2Aアゴニストは、炎症状態の処置に潜在的に効果的である;
e)5-HT2Aアゴニストは、眼球乾燥疾患及びドライアイ症候群の処置に潜在的に効果的である。
注目すべきことに、NMDARを通るCa2+流入の制御は、細胞生存率が増加されるメカニズムであり得る(Liu ZY、Zhong QW、Tian CN、Ma HM、Yu JJ、Hu S、NMDA receptor-driven calcium influx promotes ischemic human cardiomyocyte apoptosis through a p38 MAPK-mediated mechanism、J Cell Biochem.、2019年;120(4):4872～4882頁)。
(実施例5)
分子モデリング
(実施例3に開示された)選ばれたNMDARサブユニットの誘発及びL-グルタメートによって誘発される興奮毒性の予防を含めて、5-HT2AアゴニストによるNMDAR調節は、過度に開口しているNMDARチャネルの細孔を介した過度のCa2+流入をダウンレギュレートするアロステリック相互作用を潜在的に表す。このアロステリック相互作用は、セロトニン経路に対する効果も有する公知のNMDARアンタゴニストの作用においても役割を果たすことができる(例えば、ラセメトルファン(racemetorphan)とその異性体、レボメトルファン(levometorphan)及びデキストロメトルファン、メサドンとその異性体、レボメサドン及びデキストロメサドン(Coddら、1995年)、ケタミン(du Jardin K.G.、Liebenberg N.、Muller H.K.ら、Differential interaction with the serotonin system by S-ketamine, vortioxetine, and fluoxetine in a genetic rat model of depression、Psychopharmacology、2016年; 233, 2813～2825頁)、並びにメマンチン(Onogi H、Ishigaki S、Nakagawasai Oら、Influence of memantine on brain monoaminergic neurotransmission parameters in mice:neurochemical and behavioral study、Biol Pharm Bull.、2009年;32(5):850～855頁)。
逆に、5-HT2Aアゴニスト及び構造改変セロトニン作動性ニューロプラストゲン(SMSN)によるNMDAR調節は、公知の細孔チャネルブロッカーについて仮定される同じメカニズムが原因でありうる。したがって、NMDARの膜内部分における相互作用が原因でありうる。本発明者らは、この第2の仮説である、5-HT2Aアゴニスト及びSMSNとチャネル細孔との直接相互作用を、閉状態のNMDA受容体GluN1-GluN2B四量体サブタイプの膜貫通部位に結合している選ばれた5-HT2Aアゴニスト及びSMSNの分子モデリング調査によりコンピュータ(in silico)で試験した。コンピュータによる試験のために構築された、コンピュータによるNMDARサブタイプは、2つのGluN1サブユニット及び2つのGluN2Bサブユニットによって構成されているGluN1-GluN2B四量体である。注目すべきことに、N2Bサブユニットは、NMDARを含むスーパー複合体の形成に不可欠である。コンピュータによる計算の効率を改善するために、推定PCP結合部位が位置しており、FDA承認され、臨床的に忍容性が認められる被験NMDAアンタゴニスト(デキストロメトルファン、ケタミン、メマンチン)も作用する可能性が高く、本発明者らが5-HT2Aアゴニスト及びそれらの誘導体(SMSN)も作用することができると仮定する受容体の膜貫通領域のみ。
本発明者らは、Table 1A(表1)に示した薬物及び陽性対照(ケタミン、メマンチン、デキストロメトルファン、アマンタジン、MK-801、PCP、すべて、公知の親和性及び公知の臨床的効果を有し、膜貫通ドメインのPCP部位で作用すると推定される公知のNMDA開口チャネルブロッカーである)を調査するためのコンピュータによる研究の出発点として、タンパク質構造データバンク(Protein Data Bank, PDB)コード4TLMによって特定される構造を使用した。PCPはスケジュールI薬物であり、MK-801は、その臨床使用を妨害する重度副作用をもつ高親和性アンタゴニストである。他の4つの薬物は、臨床使用されており、本出願全体にわたって示されているさまざまな適応症についてFDA承認されている。Table 1B(表2)で見られるように、SMSNの多くのドッキングスコアは、以下のTable 3(表12)に示す十分に確立されたNMDARチャネルブロッカーのドッキングスコアと同様の範囲にある。
Figure 0007679304000025
大部分の被験化合物は、公知のNMDARブロッキング作用をもつ化合物と同様の範囲の予想親和性結果(ドッキング結果、Table 1B(表2))を示す(予想親和性-5 -7、表3)。これらのコンピュータによる結果は、5-HT2A化合物及び選ばれたSMSNについて細孔チャネルにおける潜在的なNMDARブロッキング効果を表す。本発明者らは、現在Table 1A(表1)分子のNMDARブロッキング作用をよりよく定義及び数量化するための、コンピュータによる動的モデリング及びインビトロFLIPRカルシウムアッセイを計画中である。
これらのコンピュータによる結果は、5-HT2A化合物及び選ばれたSMSNについて細孔チャネルにおける潜在的なNMDARブロッキング効果を表す。
(実施例6)
抗老化効果
本発明者らは、IMR-90、継代20におけるプシロシン及びd-メサドンのUVB誘発性老化に対する抗老化効果を分析した。1日目に播種、2日目に前処理、3日目にUVB誘発及び再処理、8日目にSABG、9日目に顕微鏡検査(SABG)を行った。抗老化効果は、10nMのプシロシンを10nMのd-メサドンと組み合わせた場合に観察され、β-Gal陽性細胞が34%低減した。より高い用量のプシロシン(24μMまで、実験は示していない)及びより低い用量のプシロシン(5nM、この実施例6による)は、抗老化効果を示さなかった。実施例6の結果は、以下の図19A～図27D、及びTable4（表13）、Table5（表14）、Table6（表15）で見ることができる。
Figure 0007679304000026
Figure 0007679304000027
Figure 0007679304000028
(実施例7)
プシロシン-カルバメート
1.高フルクトースを摂取した若年、成年及び老年マウスに対するイソロイシニルカルバメートの効果
仮説:プシロシン-カルバメート(イソロイシニルカルバメート)を用いた低用量慢性治療は、忍容性が良好であり、異なる年齢の高フルクトース処置マウスの認知及び代謝性能を改善する。
背景:プシロシビンは、アルカリホスファターゼによってインビボで脱リン酸化されて、活性化合物プシロシンになるので、プシロシンのプロドラッグとして作用すると考えられる(Jacob III, P.、Shulgin, A.T.、NIDA Research Monograph 146(Hallucinogens, an Update), 2000年、Eds. Lin, G.C.; Glennon, R.A.編、74頁)。更に、プシロシンは、酸化を受けやすい遊離の4-ヒドロキシ基がトリプタミン足場に存在しているために、空気、熱、及び/又は光の存在下で急速に化学分解する。一方、プシロシビンは、4-OH基を化学的分解と代謝的分解の両方から保護するリン酸エステルが存在しているために、プシロシンよりはるかに安定である。したがって、プロドラッグ手法は、プシロシンの限界を克服し、より安定なプシロシビン分子を投与した後、プシロシンの血漿中レベルを持続させる「賢い」戦略と考えることができる。
本発明者らは、今回、4-ヒドロキシル部分がイソロイシンのN末端に連結されているカルバミン酸エステルとして可逆的に保護されている新しいプシロシンカルバメートプロドラッグ(イソロイシニルカルバメート)の有効性及び安全性を評価した。フェノール化合物の親油性アミノ酸カルバミン酸エステルプロドラッグは、経口投与後の吸収を高め、代謝を低減し、低濃度の活性化合物の、特に脳組織への徐放を最大24時間導くことによって、それらのバイオアベイラビリティを強力に改善することが示されてきた(例えば、Azzoliniら、(2017年)、Eur J Pharm Biopharm、115巻、149～158頁を参照のこと)。Cmax及びTmax濃度がより低い活性化合物プシロシンの徐放製剤は、脳組織において構造的可塑性と機能的可塑性を共に促進する能力を潜在的に維持しながら、(本出願に開示されるいくつかの血漿中濃度に到達することに依存している)プシロシン及びプシロシビン投与のサイケデリック/精神異常発現効果を潜在的に回避することによって、プシロシンの安全な薬理学的使用の利点を表すことができる。したがって、本発明者らは、この新規薬物イソロイシニルカルバメートを、i)異なる年齢のマウスにおけるこのプシロシンプロドラッグの予備毒性プロファイル;ii)疾患及び病態の処置に対するその潜在的な有効性についての予備シグナルについて情報が得られるように、飲料水中30%フルクトースを加えた標準食を摂取した若年、成年及び老年マウスに対して設計、合成、及び投与した。特に、最近の研究の報告によれば、肥満並びに脂肪及び糖の強化食の消費が加齢過程を促進し、神経精神医学的効果を潜在的に導くので、認知行動及びいくつかのシナプスマーカーに対するプシロシン-カルバメートの投与の効果を評価した(Ogrodnik M、Zhu Y、Langhi LGP、Tchkonia T、Kruger P、Fielder E、Victorelli S、Ruswhandi RA、Giorgadze N、Pirtskhalava T、Podgorni O、Enikolopov G、Johnson KO、Xu M、Inman C、Palmer AK、Schafer M、Weigl M、Ikeno Y、Burns TC、Passos JF、von Zglinicki T、Kirkland JL、Jurk D.、Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis、Cell Metab、2019年; 29:1233, 2019)。
方法:異なる年齢のc57BL/6雄性マウス12匹(若年:2か月齢、成年:5か月齢、老年:18か月齢)を、1ケージ当たり4匹として、21℃の温度で収容し、12時間明期及び12時間暗期交互に繰り返した。マウスは標準食を摂取し、ランダム化前4日、その食餌にフルクトース(飲料水中30%(w/v))を追加した。次いで、マウスを年齢により2つのサブグループ(1グループ当たりN=動物2匹)にランダムに分け、胃への強制経口投与により、それぞれ水性ビヒクル又はプシロシン-カルバメート(0.05mg/体重1Kg)で毎日15日間処置した。
動物を必要とするすべての手順は、国内政策法規及び国際政策法規に従った施設内ガイドラインに従って行った(Council Directive of the European Economic Community 86/609, OJ L 358, 1、1987年12月12日; NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals、NIH Publication No. 85-23、1985年)。試験デザインは、実験動物の管理と使用に関するパドバ大学倫理委員会(Ethics Committee of the University of Padua)及びイタリア健康省(Italian Ministry of Health)により認可された。
結果:実験中は、動物を、最大の実験エンドポイントを越えない期間、毎日慎重にモニタリングした。水(30%(w/v)フルクトース)と飼料を自由摂取させた。実験期間中において、明らかな臨床症状は観察されなかった。胃への強制経口投与によるプシロシン-カルバメート又はビヒクルの投与14日間に、毒性のサインも死亡率も観察されなかった。
体重及び肝重量
図28A及び図28Bを参照して、屠殺時に、本発明者らは、プシロシン-カルバメートで処置した成年マウスにおいて体重(p<0.05)及び肝重量の減少を観察した。注目すべきことに、老年マウスにおいて同じ傾向を観察することができたが、プシロシン-カルバメートの処置は、若年マウスの体重及び肝重量に対して効果が無い。
血中グルコース
屠殺前に、本発明者らは、2時間絶食した後のマウスの血中グルコース濃度を測定した。図29は、若年マウスが成年及び老年マウスより高い血中グルコースレベルを有すること、プシロシン-カルバメートが、血中グルコース対照に対して効果が無いことを示しているが、本発明者らは、群間で統計学上の有意差を観察しなかった。プシロシン-カルバメートで処置した老年マウスにおいては、血中グルコース濃度が低下する傾向が観察された。
行動試験
低用量プシロシン-カルバメートの慢性投与が被験マウスの行動を変えるかどうかを確かめるために、本発明者らは、移所運動活性試験(LMA)、新奇環境摂食抑制(NSF)試験及び嗅覚の慣れ/脱慣れ試験をプシロシン-カルバメート処置の前後に行った。
LMAは、実験動物における自発運動活性を評価するという目標を有する。この試験は、制御された強度(24及び30ルクス)の光に曝露された灰色アリーナ(オープンフィールド)で行われ、実験が行われる視野計内で光と影のゾーンを回避する。オープンフィールドのベースに沿って、暗期でさえはっきりと目に見え、動物が体長全体でそれらの内側に留まることができるのに十分なほど大きい、標準サイズの4つの正方形を描いた。LMA試験に先立って、1時間の馴化が行われ、その終わりにラットを、予め設計された正方形の1つでオープンフィールドの内側に入れた。次いで、環境に対する反応において運動及び行動を10分間記録した。
3つの基本的側面を評価した。1.横断の数、すなわち、動物が正方形を画定するラインを両脚で通過してある正方形から別の正方形に横断する数。この値は、試験中に動物が移動する距離及びその自発運動活性の指標を与える;2.立ち上がりの数、すなわち動物が2本の後脚で立ち上がる回数。この値は、経験した不安状態に比例する;3.毛づくろいの時間、すなわち動物が自分自身を洗浄する際に費やす時間であり、試験中に経験した不安状態を示す別の値。
図30A～図30Cを参照して、横断の数に関する限り、本発明者らは、処置マウスと無処置マウスの両方の処置後試験において減少傾向を観察した。これは、おそらく動物の試験への慣れのためである。立ち上がりについて、同じ観察を行うことができたが、毛づくろいは、一般的に慣れによって影響されなかった。老年マウスにおいてのみ、毛づくろいに費やす時間の増加傾向(p=0.089)をプシロシン-カルバメート処置マウスにおいて観察することができた。注目すべきことに、低用量0.05mg/Kgのプシロシン-カルバメート(イソロイシニルカルバメート)慢性(14日)投与によるサイケデリック行動上の効果は明らかに認められなかった。
終夜絶食後のマウスのストレス及び空腹度を評価するために、新奇環境摂食抑制(NSF)試験を既述のプロトコルに従って行った(Blasco-Serraら、2017年)。試験が行われるアリーナは、中央部をより高い光強度で照明し、周辺部をより低い光強度で照明した。アリーナの中央部に、紙ディスクを備えたペトリ皿と1個の給餌用ペレットからなるプラットフォームを配置した。少なくとも12時間絶食した後、新しい環境に慣れ、ストレスを最小限に抑えるために、実験を始める前に、動物に馴化を60分間施した。次いで、各マウスをアリーナに置き、その行動を最大10分間モニタリングした。マウスが最終的にペレットに到達し、摂食し始めると、容易に入手可能な給餌用ペレットを備えた別の標準ケージに5分間移した。
この試験では、通常3つのパラメータを測定した。1.動物が第1のケージにおいて給餌用ペレットを摂取し始めるのにかかった時間(最大時間=10分);2.マウスが第1のケージにおいてペレットを嗅ぎ、接近する回数;3.動物が第2のケージにおいて5分で摂取したペレットの量。結果は、図31A～図31Cで見ることができる。
嗅覚の慣れ/脱慣れ試験では、マウスに数種の臭いを提示することを繰り返し、臭いを3回、各回2分間提示する。調査者は、嗅覚応答性の測定として臭いに向けられた嗅ぐ時間を慎重に記録する。典型的なマウスは、反復提示にわたって臭いに対する応答の減少を示す(いわゆる慣れ)。次いで、実験者は、嗅ぐ動作の増加を誘発する新規な臭いを提示する(脱慣れ)。新規な臭いの提示を繰り返した後、動物はまた慣れを示す。この研究において使用されるプロトコルは、水、2種の非社会的臭い(アーモンド及びバナナ)、及び2種の社会的臭いの提示を含む。
図32A～図32F及び図33A～図33Fを参照して、概して、この試験への応答は、幅広い変動性によって特徴づけられた。全体的に、プシロシン-カルバメート処置後に、有意な効果を観察することができなかった。
2.プシロシン-カルバメート処置のNMDAR及びシナプスマーカーに対する効果
仮説:プシロシン-カルバメート(イソロイシニルカルバメート)を用いた低用量慢性治療は神経可塑性を調節する。
背景:いくつかのセロトニン作動性サイケデリック薬は、インビトロでもインビボでも神経突起生成及び/又はスパイン形成を大幅に増加できることが明らかになった(Ly C、Greb AC、Cameron LPら、Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity、Cell Rep.、2018年;23(11):3170～3182頁)。ニューロン構造のこれらの変化は、シナプスの数及び機能の増加を伴う。
方法:マウスを頸椎脱臼により安楽死させた。サンプルの直後に、新鮮な組織を切断し、4つの脳領域(小脳、外側皮質、嗅球、及び残りの脳)を分離し、直ちに回収し、液体窒素中でクライオバイアルに入れ、次いで-80℃で維持した。
脳組織をRIPA溶解バッファー(Invitrogen社)及び1%(v/v)プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル(Sigma社)に溶解した。タンパク質を4℃で14000rpmの遠心により30分間抽出した。ビシンコニン酸アッセイ(BCA)キット(1113 カタログ番号23225、Thermo-Scientific社)を使用して、タンパク質濃度を製造業者の指示書に従って決定した。NMDAR1(一次抗体:Abcam社、ab68144)、PSD95(Bioss社、bs-0179R-TR)、p70(Bioss社、bs-3498R-TR)及びシナプシン1(Bioss社、bs-3501R-TR)タンパク質発現を決定するために、核又は外側皮質ライセート1レーン当たり30μgを使用して、ウェスタンブロット分析を行った。SDS-PAGEを還元-変性条件で8%ポリアクリルアミドゲルで行い、タンパク質を0.45μMのニトロセルロース膜(BioRad Laboratories社)に移した。免疫反応帯のシグナル強度をQuantity Oneソフトウェア(Bio-Rad Laboratories S.r.l.社)により分析し、ローディング対照GAPDHのシグナル強度に対して正規化した。
結果:本発明者らは、若年、成年及び老年マウスの外側皮質におけるNMDAR1、PSD95、p70及びシナプシン1のタンパク質発現を分析した。図34を参照して、NMDAR1発現は、プシロシン-カルバメート(イソロイシニルカルバメート)処置後に若年及び老年マウスにおいて増加する傾向があったが、成年マウスにおいては、減少する傾向があった。高い群間変動性を観察することができたことを認めなければならない。
本発明者らは、3種のシナプスタンパク質PSD95、p70及びシナプシン1のタンパク質発現も測定した。図35A～図35Cを参照して、これらのタンパク質の発現においては有意差を観察することができなかった。しかし、PSD95は、NMDAR1サブユニットと同様に、処置後に、若年マウスにおいて増加する傾向があり、成年マウスにおいては減少する傾向があったので、若年マウスと成年マウスで異なる傾向を示した。逆に、シナプシン1発現は、処置後に成年マウスにおいてのみ、増加する傾向があった。予想外なことに、p70は、成年マウスにおいて検出することができなかった。
結論:プシロシンのプロドラッグであるプシロシン-カルバメート(イソロイシニルカルバメート)は、若年、成年、及び老年マウスに0.05mg/Kgの用量で毎日14日間投与すると安全で忍容性が良好であるようである。安全性及び忍容性も行動観察により確認された。イソロイシニルカルバメートは、シナプスタンパク質を潜在的に調節する。これらの効果は、より大きい実験でより明らかにされる必要がある。これらの予備結果に基づいて、本発明者らは、次にプシロシン-カルバメートPK及びPDパラメータをよりよく特徴づけ、疾患及び病態の処置及び予防に対する潜在的な安全性及び有効性に関する更なるデータを得ることを目標とした実験的研究を計画することができる。
結果は、LMA試験の結果と一致しており、第1の試験後に、マウスにおそらく馴化を施すことが示されている。明らかに、NSF試験におけるパフォーマンスに対してプシロシン-カルバメートの効果は無い。成年マウスが第2のケージにおいて5分で摂取した食物の量について、対照群で観察された減少はプシロシン-カルバメート処置によって相殺されたので、いくつかの傾向を観察することができた。
要するに、神経発生、代謝的パラメータ及び炎症に対するインビボ効果(実施例2、ラット研究で見られる)、NMDARサブユニットに対するインビトロ作用(実施例3、ARPE-19研究で見られる)及び細胞生存率に対するインビトロ作用(実施例4、角膜細胞で見られる)、ヒト対象における臨床的観察(実施例1で見られる)及びコンピュータによる結果(実施例5、分子モデリングで見られる)、インビトロ抗老化結果(実施例6で見られる)、及びこの実施例7のプシロシンカルバメートを用いたマウス実験は、Table 1A(表1)に列挙した5-HT2Aアゴニスト薬物及びそれらの誘導体をニューロプラストゲン投与量(非サイケデリック/精神異常発現投与量)で慢性、継続又は間欠投与することが、疾患及び病態の処置及び予防の治療に潜在的に役立つNMDAR調節、神経可塑性、炎症、代謝的パラメータ、及び細胞生存率に対して作用をもたらすことを表すのに補足的である。
したがって、本発明者らは、疾患及び病態の処置のため、特にある程度の時間にわたる神経可塑性の調節に対する効果及びNMDARの調節に対する効果をもつが、特にサイケデリック/精神異常発現副作用を含めて臨床的に意味のある副作用をもたない忍容性が良好である薬物から恩恵を潜在的に被ることができる患者のために、非サイケデリック/精神異常発現用量で、何日か若しくは何か月かにわたって、又は慢性的、継続的若しくは間欠的に反復投与される、Table 1A(表1)に列挙した5-HT2Aアゴニスト及びそれらの誘導体(SMSN)の単独使用又はNMDAR開口チャネルブロッカーと組み合わせた使用を開示する。
本発明の好ましい実施形態の詳細を参照することにより、本発明を開示してきたが、修正形態は本発明の趣旨及び補正された特許請求の範囲内で当業者が容易に想到すると企図されているので、本開示は限定する意味ではなく、例示として意図されていることを理解すべきである。

Claims (22)

  1. 患者又は対象において、眼科学的障害及び代謝障害から選択される疾患又は病態を予防若しくは処置する方法において使用するための組成物であって、プシロシン、プシロシビン、ベオシスチン、ノルベオシスチン、プシロシンカルバメート、それら誘導体及びそれらの混合物から選択される化合物を含み、
    前記誘導体が、カルバメート誘導体、フルオロ誘導体、ニトロ誘導体、又は重水素化カルバメート誘導体、重水素化フルオロ誘導体、重水素化ニトロ誘導体、及び重水素化フルオロ-ニトロ誘導体を含めてそれらの重水素化体である、
    組成物。
  2. 前記方法は、前記化合物をサイケデリック用量の約1/10～1/20の用量で投与する工程を含む、請求項1に記載の組成物。
  3. 化合物の投与が、5-HT2A受容体の調節に加えてNMDAR及びそれらのサブユニットを調節することができる条件下で行われる、請求項2に記載の組成物。
  4. 化合物の投与が、興奮毒性保護を与えることができる、請求項2に記載の組成物。
  5. 化合物の投与が、神経発生を調節することができる、請求項2に記載の組成物。
  6. 化合物の投与が、神経可塑性の調節を含むニューロプラストゲン効果を化合物がもたらすのに効果的な条件下で行われる、請求項2に記載の組成物。
  7. 化合物の投与が、何日か若しくは何か月かにわたって繰り返される、又は長期的である、請求項2に記載の組成物。
  8. 化合物の投与が間欠的であり、1日置き、2日置き、又は1週間置き若しくは2週置き、又は1か月置きに行われる、請求項2に記載の組成物。
  9. 前記方法がメタボリックシンドローム及びその合併症を処置するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
  10. 前記方法が耐糖能障害、糖尿病及びそれらの合併症を処置するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
  11. 前記方法がNAFL、NAFLD、NASH及びそれらの合併症を処置するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
  12. 前記方法が肥満及びその合併症を処置するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
  13. 前記方法が黄斑変性症及び網膜症を含む視力障害及び視力喪失を処置するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
  14. 前記方法が全身性炎症状態及び自己免疫障害を処置するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
  15. 前記方法がドライアイ症候群を処置するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
  16. 前記方法が下肢静止不能症候群を処置するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
  17. 化合物が、放出調節製剤の形態である、請求項1又は2に記載の組成物。
  18. 前記方法が、少なくとも2つの化合物の組合せの投与を含み、第1の化合物が、0.01～24mgの用量のプシロシビン又はプシロシン又はベオシスチン又はノルベオシスチンの中から選ばれ、第2の化合物が、0.01～50mgの用量のデキストロメトルファン、デキストロメサドン、ケタミン及びその異性体、メマンチン、アマンタジン、ノルイボガインから選択される開口チャネル低親和性不競合的NMDARアンタゴニストの中から選ばれる、請求項1又は2に記載の組成物。
  19. 前記方法が、前記化合物をマグネシウム及び/又は亜鉛及び/又はリチウム及びそれらの塩と組み合わせて投与する工程を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
  20. 前記方法が、真菌及び/又はその抽出物を含有する、プシロシビン及び/又はプシロシン及び/又はベオシスチンを毎日経口投与する工程を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
  21. 前記化合物を催吐薬でコーティングして、化合物の乱用の可能性を下げる、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記組成物が、植え込みデポー製剤を含めて、経口、口腔、舌下、直腸、膣内、経鼻、エアロゾル、経皮、経粘膜、非経口(例えば、静脈内、皮内、皮下、及び筋肉内注射)、硬膜外、くも膜下腔内、耳介内、眼内投与され、又は皮膚若しくは眼用のクリーム剤、ローション剤、ゲル剤及び軟膏剤並びに点眼剤を含めて局所投与される、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
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