CN102164603B - 用于治疗丛集性头痛症的方法和试剂盒 - Google Patents

用于治疗丛集性头痛症的方法和试剂盒 Download PDF

Info

Publication number
CN102164603B
CN102164603B CN200980136477.XA CN200980136477A CN102164603B CN 102164603 B CN102164603 B CN 102164603B CN 200980136477 A CN200980136477 A CN 200980136477A CN 102164603 B CN102164603 B CN 102164603B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cluster headache
main body
headache disease
pharmaceutical salts
application according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200980136477.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102164603A (zh
Inventor
约翰·H·哈尔佩恩
托尔斯滕·哈里·约翰内斯·帕西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medizinische Hochschule Hannover
Mclean Hospital Corp
Original Assignee
Medizinische Hochschule Hannover
Mclean Hospital Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medizinische Hochschule Hannover, Mclean Hospital Corp filed Critical Medizinische Hochschule Hannover
Publication of CN102164603A publication Critical patent/CN102164603A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102164603B publication Critical patent/CN102164603B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明的特征在于，在治疗丛集性头痛症的疗法中采用溴麦角酰二乙胺(bromolysergide)的方法和试剂盒。

Description

用于治疗丛集性头痛症的方法和试剂盒
技术领域
总体上，本发明涉及丛集性头痛症(clusterheadachedisorder)的疗法。
背景技术
也称作“自杀头痛”，丛集性头痛的特征在于极度水平的疼痛。丛集性头痛症经常表现为频繁侵袭(发作，attack)的反复发作，称作丛集期(clusterperiod)，其可以持续数周至数月。在阵发性丛集性头痛症(发作性丛集性头痛症，episodicclusterheadachedisorder)中，当侵袭完全停止时，丛集期被缓解期中断。在慢性丛集性头痛症中，侵袭不间断地持续进行或具有偶尔或短暂的缓解期。
丛集性头痛症本身并不是危及生命的；然而，它们是损伤性的和使人变虚弱的。虽然有治疗方法，包括用于停止已开始的丛集性头痛侵袭的顿挫疗法(例如，氧气和舒马普坦(sumatriptan))以及用于降低侵袭的频率或严重性的抑制疗法(例如，皮质类固醇和锂)，但在一些主体中，通常患有慢性形式的那些主体，该疾病是药物难控制(顽固或不显疗效，refractory)的，其中患者对治疗反应较差或根本不反应。因此，仍然需要用于丛集性头痛症、尤其是用于慢性丛集性头痛症的有效疗法。
发明内容
本发明的特征在于通过给予溴麦角酰二乙胺(bromolysergide)，用于治疗主体的复发性丛集性头痛症(recurrentclusterheadachedisorder)以及用于延长患有丛集性头痛症的主体的缓解期(remissionperiod)的方法和试剂盒。
在第一方面，本发明的特征在于一种治疗需要其的主体的复发性丛集性头痛症的方法，其中通过向该主体给予足以治疗该复发性丛集性头痛症的量的2-溴麦角酰二乙胺(bromolysergicaciddiethylamide)、或其药用盐。
本发明的特征还在于一种治疗需要其的主体的慢性丛集性头痛症的方法，其中通过向该主体给予足以治疗该慢性丛集性头痛症的量的2-溴麦角酰二乙胺、或其药用盐。
本发明进一步的特征在于一种治疗需要其的主体的阵发性丛集性头痛症的方法，其中通过向该主体给予足以治疗该阵发性丛集性头痛症的量的2-溴麦角酰二乙胺、或其药用盐。
在一个相关方面，本发明特征在于一种延长患有丛集性头痛症的主体的缓解期的方法，该方法包括当主体处于缓解状态时向主体给予足以延长该缓解期的量的2-溴麦角酰二乙胺、或其药用盐。在某些实施方式中，丛集性头痛症是阵发性丛集性头痛症。在其它实施方式中，丛集性头痛症是慢性丛集性头痛症。在特定的实施方式中，主体处于缓解状态，但正经历即将发生的丛集性头痛侵袭所特有的自主症状(自发症状，autonomicsymptom)。
在任何上述方法中，可以口服、皮下、静脉内、或肌内地给予2-溴麦角酰二乙胺。
在任何上述方法中，所述方法可以包括向主体给予一个剂量的20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺、在2至7天的时间期内给予两个剂量的20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺、或在4至20天的时间期内给予的三个剂量的20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺。
在上述方法的某些实施方式中，所述方法可以包括向主体给予包含1.5mg至5mg的2-溴麦角酰二乙胺的单位剂型。例如，该单位剂型可以包含1.5mg至3.5mg、1.5mg至2.5mg、2.0mg至4.5mg、2.5mg至4.5mg、2.0mg至3.5mg、2.5mg至3.5mg、3.0mg至5.0mg、3.0mg至4.5mg、2.0mg至5.0mg、或2.0mg至4.0mg的2-溴麦角酰二乙胺。在特定的实施方式中，在2至7天的时间期内，向主体给予两个剂量的单位剂型。在别的实施方式中，在4至20天的时间期内，向主体给予三个剂量的单位剂型。例如，可以在7至12天的时间期内，向主体给予三个剂量的包含1.5mg至3mg的2-溴麦角酰二乙胺的单位剂型。在一个具体实施方式中，在11天的时间期内，每5天一次地向主体给予三个剂量的包含1.5mg至3mg的2-溴麦角酰二乙胺的单位剂型。
在任何上述方法的特定实施方式中，主体患有对于一种或多种预防性疗法是难控制的丛集性头痛症。例如，丛集性头痛症可以是对利用下述药物的治疗来说是难控制的：皮质类固醇(例如，氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松，以及其他皮质类固醇)；三环类抗抑郁药(例如，阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多虑平、丙米嗪、洛非帕明、马普替林、米安色林、米氮平、去甲替林、奥克替林、羟丙替林、普罗替林和曲米帕明(trimipramine)，以及其他三环类抗抑郁药)；钙通道阻断剂(或钙拮抗剂)(硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米和苄普地尔，以及其他钙通道阻断剂)；β阻断剂(例如，萘心安(propanolol)、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔(labetolol)、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔、卡维地洛、波引洛尔、卡替洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、美沙洛尔、布新洛尔、左布诺洛尔(levobutolol)、美替洛尔、比索洛尔、奈比洛尔、倍他索洛尔、塞利洛尔、索拉洛尔(solralol)和普罗帕酮，以及其他β阻断剂)；抗惊厥剂(例如，丙戊酸盐和托吡酯，以及其他抗惊厥剂)；美西麦角(二甲麦角新碱，methysergide)；和/或锂。
在一个相关方面，本发明的特征在于一种试剂盒，包括：(i)包含2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的药物组合物；以及(ii)说明书，用于将该组合物给予主体以治疗复发性丛集性头痛症。
本发明进一步的特征在于一种试剂盒，包括：(i)包含2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的药物组合物；以及(ii)说明书，用于将该组合物给予主体以治疗慢性丛集性头痛症。
本发明的特征还在于一种试剂盒，包括：(i)包含2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的药物组合物；以及(ii)说明书，用于将该组合物给予主体以治疗阵发性丛集性头痛症。
本发明进一步的特征在于一种试剂盒，包括：(i)包含2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的药组合物；以及(ii)说明书，用于将该组合物给予主体以延长患有丛集性头痛症的主体的缓解期。在某些实施方式中，丛集性头痛症是阵发性丛集性头痛症或慢性丛集性头痛症。
在上述试剂盒的某些实施方式中，药物组合物是包含1.5mg至5mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型(例如，片剂、胶囊剂、或锭剂)。
在上述试剂盒的一种特定实施方式中，本发明的试剂盒包括2至4个剂量(例如，2、3、或4个剂量)的药物组合物以及说明书，用于在4至20天的时间期内、或采用本文描述的任何其它给药方案，将剂量给予主体。
如在本文中所使用的，“溴麦角酰二乙胺”是指化合物2-溴麦角酰二乙胺或2-溴麦角酰二乙胺的药用盐。
“丛集性头痛症”是指这样的一种疾病，其特征在于短暂、严重、均匀、单侧头部疼痛的频繁侵袭并伴随发生在疼痛同侧的自主症状(例如流泪和/或鼻塞)(参见，例如，HeadacheClassificationCommitteeoftheInternationalHeadacheSociety(2004)TheInternationalClassificationofHeadacheDisorders，2ndedn.Cephalalgia24Suppl1：1-160)。疼痛通常是强烈的并且经常描述为像燃烧一样的、令人厌烦的、有如刀割或刺穿的感觉。例如，患有丛集性头痛症的主体可以具有严重单侧眶、眼窝上、和/或颞疼痛的至少2、3、4、或5次侵袭，每次持续15-180分钟并具有每隔一天至每8天的平均频率(如果保持未治疗)。侵袭，本文中称作“丛集性头痛侵袭”或简单地称为“清洗”，伴随一种或多种在疼痛同侧出现的以下自主症状：结膜充血和/或流泪；鼻塞和/或鼻溢；眼睑浮肿；前额和面部出汗；以及瞳孔缩小和/或上睑下垂。侵袭还可以伴随烦躁不安或激动的感觉。在部分(但不到一半)丛集期的时间过程中，侵袭可以是较不严重的和/或具有更短或更长的持续时间。在部分(但不到一半)丛集期的时间过程中，侵袭可以是较低频率的。侵袭通常连续地发生(丛集期)，持续数周或数月并由持续数周、数月、或数年的缓解期隔开。在丛集期期间，侵袭定期发生并且可以由酒精、组胺、或硝酸甘油引发。疼痛最多发生在眶部、眼窝上部、颞部、或这些部位的任何组合，但可以扩散到头部的其他区域。在个别丛集期期间，疼痛几乎总是在相同部位不变地复发。在最糟糕的侵袭期间，疼痛的强度是极痛苦的。患者通常不能躺下并且特征性地在地板上踱步。丛集性头痛症包括但不限于，伴随共存三叉神经痛的丛集性头痛(丛集性-抽搐综合征)、阵发性丛集性头痛症、以及慢性丛集性头痛症。通常通过很好表征的临床表现来诊断丛集性头痛。
“阵发性丛集性头痛症”是指这样一种疾病，其中主体满足丛集性头痛症的标准并且经历至少两个丛集期，其累积持续7至365天并由约一个月或更长时间的无疼痛缓解期隔开。例如，患有阵发性丛集性头痛症的主体可能遭受每隔一天一次的侵袭达三周的时间期，接着是在发生另一个丛集期之前的持续两个月的缓解期。患有阵发性丛集性头痛症的主体通常具有持续在两周和三个月之间的丛集期。
“慢性丛集性头痛症”是指这样的一种疾病，其中主体满足丛集性头痛症的标准并且经历不间断的或具有偶尔或在一年时间期内累积小于约一个月的较短缓解期的侵袭，上述缓解期。例如，患有慢性丛集性头痛症的主体可能经历每隔一天一次的侵袭达到200天的时间期，接着是15天的无疼痛缓解期，接着是每天一次或多次的侵袭达150天的时间期。慢性丛集性头痛症可以重新出现或从阵发性丛集性头痛症演变而成。
“复发性丛集性头痛症”是指慢性丛集性头痛症或阵发性丛集性头痛症。
“缓解期”是指至少两天的时间期，该期间患有丛集性头痛症的主体不经历任何丛集性头痛侵袭。缓解期可以是，例如，2、10、30、或90天、或1、2、或10年。
“延长缓解期”是指，相对于未进行治疗的主体将经历的缓解期的长度、或相对于未经受本发明的疗法的患有类似类型和严重性的丛集性头痛症的主体的匹配(对照)组所经历的缓解期的平均长度，在患有丛集性头痛症并处于缓解状态以及经受本发明的疗法的主体中延迟丛集期的发生。延长缓解期的延迟可以是，例如，至少2、7、30、90、或180天。因此，在权利要求和实施方式中，“延长缓解期”涉及向已处于缓和状态的主体给药用于预防目的。
如在本文中所使用的，术语“自发性症状”是指主体中自发功能的变化。自主症状的实例包括但不限于体位性低血压、增加的前额和面部出汗、干眼、口腔干燥、以及调节障碍(例如，瞳孔放大或瞳孔缩小)、上睑下垂、流泪、眼睑浮肿、和/或鼻溢。
如在本文中所使用的，“治疗”是指出于治疗目的给予药物组合物。“治疗性治疗”是指对患有疾病的主体提供治疗以减轻病症并改善主体的状态。因此，在权利要求和实施方式中，治疗患有丛集性头痛症的主体涉及出于治疗目的将组合物给予主体。
术语“给予”或“给药”是指将一定剂量的药物组合物给予患者的方法，其中该方法是，例如，口服、局部、皮下、吸入、静脉内、腹膜内、脑室内、鞘内、或肌内地给药。给药的优选方法可以根据，例如，药物组合物的成分、患者的一般健康状态、以及疾病的严重性而变化。
如在本文中所使用的，术语“足够的量”或“足够量”是指为了在诊断为患有丛集性头痛症的主体中达到治疗效果所需要的溴麦角酰二乙胺的量。治疗效果可以包括但不限于：(i)在丛集期期间疼痛的减小；(ii)从丛集期诱导早期缓解；(iii)在丛集期期间减小急性侵袭的频率；(iv)将慢性丛集性头痛症转化成阵发性丛集性头痛症；(v)延长主体的在丛集期之间的缓解期；(vi)降低伴随侵袭的一种或多种非疼痛症状(即，同侧的结膜充血和/或流泪；同侧的鼻塞和/或鼻溢；同侧的眼睑浮肿；同侧的前额和面部出汗；同侧的瞳孔缩小和/或上睑下垂；以及烦躁不安或激动感觉)的严重性；或(vii)降低对可以引起丛集性头痛侵袭的试剂的敏感性，如酒精、组胺、以及硝酸甘油。用来实施本发明(治疗性治疗由丛集性头痛症引起或其有助于的病症)的足够量可以根据给药方式、主体的年龄、体重、以及一般健康状态而变化。最后，主治医师将决定恰当的量和给药方案。这样的量称作“足够的量”。
根据附图、具体实施方式、以及权利要求，本发明的其他特征和优点将是明显的。
附图说明
图1是曲线图，其示出了在溴麦角酰二乙胺给药之后以及刚好在溴麦角酰二乙胺给药之前，5位主体所经历的丛集性侵袭数量的变化(3×30μg/kg；参见实施例3)。对于这5位难控制的丛集性头痛患者，结果表明，在10天时间期内，三个单剂量的溴麦角酰二乙胺可以破坏(或打破)丛集性头痛周期或显著改善侵袭的频率和强度，甚至导致从慢性状态变化到阵发性形式，其中缓解期延长数月。
具体实施方式
本发明特征在于通过给予溴麦角酰二乙胺，用来治疗主体的复发性丛集性头痛症以及用来延长患有丛集性头痛症的主体的缓解期的方法和试剂盒。
溴麦角酰二乙胺
也称作溴-LSD、BOL、BOL148、(8β)-2-溴-9，10-二脱氢-N，N-二乙基-6-甲基麦角灵-8-羰基胺、2-溴-N，N-二乙基-D-麦角酰胺、以及溴麦角酰二乙胺，化合物2-溴麦角酰二乙胺具有以下结构：
2-溴麦角酰二乙胺的合成已由Troxler和Hofmann描述(Helv.Chim.Acta40：2160(1957))。
2-溴麦角酰二乙胺的药用盐也可以用于本发明的方法和试剂盒。可以用于制备溴麦角酰二乙胺的盐包括通常用于制药业的无毒酸加成盐或金属络合物。酸加成盐的实例包括有机酸，例如，乙酸、乳酸、扑酸(pamoicacid)、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸(subericacid)、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、或三氟乙酸；高分子酸(polymericacid)，例如，丹宁酸或羧甲基纤维素；以及无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸。金属络合物包括，例如，钙、锌、以及铁。
剂型和给药
溴麦角酰二乙胺的剂型可以包括但不限于溶液、混悬剂、片剂、或胶囊剂。本领域众所周知的用于制备剂型的方法可参见，例如，“Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy”(21sted.)ed.A.R.Gennaro，2005，Lippincott，Philadelphia，PA。在剂型中化合物的浓度将根据若干因素，包括待给予的体积和给药途径而变化。待给药的药物剂量可能取决于这样的变量，如疾病的严重性、特定主体的整体健康状况、化合物的剂型、、以及它的给药途径。
溴麦角酰二乙胺的有效剂量范围通常为约10g/kg体重至约100g/kg体重。期望地，给予约20g/kg体重至约50g/kg体重的剂量。例如，可以将2.4mg的剂量给予80kg成年人以递送约30g/kg的溴麦角酰二乙胺。可以通过适合于剂型的途径将溴麦角酰二乙胺给予主体，例如，通过口服、皮下、静脉内、或肌内给药。可以在不同天数给予若干剂量(例如，如在实施例中所描述的)。
疗法
可以给予溴麦角酰二乙胺以治疗患有复发性丛集性头痛症的主体。复发性丛集性头痛症可以是阵发性或慢性的。在本发明的该实施方式中，给予溴麦角酰二乙胺的治疗效果可以包括在侵袭期间由主体经历的疼痛减小或消除、在丛集期期间的侵袭频率降低、或与丛集性头痛症有关的其他症状减轻。申请人已发现，无需持续给予溴麦角酰二乙胺，因为在给药之后，给药的治疗效果可以保持数周或数月(参见，例如，实施例1和3)。
还可以将溴麦角酰二乙胺给予患有丛集性头痛症的主体以延长缓解期。例如，可以给予溴麦角酰二乙胺以不确定地延长缓解期(例如，将缓解期延长超过两个月、4个月、或1年)。在某些情况下，在主体正经历即将发生丛集性头痛侵袭所特有的自主症状时，给予溴麦角酰二乙胺。
试剂盒
可以将溴麦角酰二乙胺包装在试剂盒中，用于实现本发明的方法。可以将试剂盒制造成用于一位患者的单次使用的单位剂量、用于特定患者的多次使用的单位剂量；或该试剂盒可以包含适合于给予多位患者的多个剂量(“散装”)。可以将试剂盒成分组装在纸箱、泡罩包装、瓶、管等中。试剂盒还可以包括说明书，用于利用本文描述的任何指示和/或给药方案来给予药物组合物。
以下实施例是用来向本领域技术人员提供完整的披露内容和如何使用本文要求的方法和试剂盒的描述，并且用来示例性地说明本发明而不是用来限制本发明的范围。
实施例1：用溴麦角酰二乙胺来治疗慢性丛集性头痛症
将所需量的溴麦角酰二乙胺(盐酸盐)混合于葡萄糖并放入明胶胶囊中，用于给予患有慢性丛集性头痛症的主体。
在丛集期期间，将溴麦角酰二乙胺给予诊断为患有慢性丛集性头痛症的两位成年主体。将2mg的2-溴麦角酰二乙胺的剂量(30g/kg体重)口服给予主体1三次，每5天一次。将2.5mg的2-溴麦角酰二乙胺的剂量(大约30g/kg体重)口服给予主体2三次，每5天一次。
在给予溴麦角酰二乙胺以后，要求主体对他们的症状评级。
主体1将结果评级为“最小改善”(临床总体观感表(ClinicalGlobalImpressionsScale))，报告疼痛减小30％和侵袭频率减小30％达10周。在10周以后，主体1的丛集性头痛症恢复到其治疗前的形式。
主体2将结果评级为“显著/非常大的改善”(临床总体观感表)，并且报告症状完全或几乎完全缓解。在主体2中的改善是如此实质性的，以致该主体不再符合由国际头痛协会(InternationalHeadacheSociety)提出的对于初步诊断患有慢性丛集性头痛症的标准。尽管已患有持续的慢性丛集性头痛症达6年以上，主体2保持没有侵袭达3个月以上(最后随访)。
实施例2：延长丛集性头痛症的缓解期
也可以将溴麦角酰二乙胺给予诊断为患有丛集性头痛症的主体以延长缓解期。
选择诊断患有阵发性丛集性头痛症并处于缓解状态的主体，用于用溴麦角酰二乙胺进行治疗。在6个月的缓解以后，主体经历即将发生的丛集性头痛侵袭所特有的自主症状，例如，瞳孔缩小和/或鼻溢，然后接受三个剂量的溴麦角酰二乙胺(3×1.5mg，口服给药)，第一个剂量是在主体首次经历自主症状的当天(第0天)，第二个剂量是在5天以后(第5天)，而第三个剂量是在出现自主症状以后的第10天。借助于治疗性干预，可以使即将发生的丛集性头痛侵袭中止并且缓解期可以持续另外的1、2、3、4、5、或6个月。
选择被诊断为患有慢性丛集性头痛症并处于缓解状态的主体，用于用溴麦角酰二乙胺进行治疗。在丛集期持续20个月以后，主体进入缓解状态。在缓解期的第3天、第8天、以及第13天，主体接受口服给予的3mg溴麦角酰二乙胺。借助于治疗性干预，可以将缓解期延长几周或几个月。
作为治疗性干预的结果，两位主体均可以获益于延长的缓解期，即，没有丛集性头痛侵袭的时间期长于在没有治疗性干预下的时间期。
实施例3：在难控制的丛集性头痛患者中用溴麦角酰二乙胺治疗慢性丛集性头痛症
在汉诺威医学院(HannoverMedicalSchool)的疼痛门诊提到的患者被确定患有丛集性头痛，如果他们符合头痛疾病国际分类的各个诊断标准(国际头痛协会的头痛分类委员会(2004)TheInternationalClassificationofHeadacheDisorders，2ndedn.Cephalalgia24Suppl1：1-160)。另外，所有患者对于维拉帕米和其他预防性药物均是非应答者(即，每个患者对于在表1中列出的预防性药物是难控制的)。按照德国国家和地方伦理委员会规定，所有患者均签署知情同意书，其中患者声明他们同意参加这个项目，即同意使用溴麦角酰二乙胺用于丛集性头痛。患者在溴麦角酰二乙胺给药之前至少两周开始保持丛集性头痛症状的标准化的每天日记。溴麦角酰二乙胺(盐酸盐)是由THCpharmGmbH(FrankfurtamMain，德国)制造。通过HPLC和其他分析测试确定纯度＞99.2％。将溴麦角酰二乙胺盐酸盐30μg/Kg体重溶解于蒸馏水，然后每5天给予一次，口服总共3个剂量。在给药以后的3至4小时观察期期间，检测在意识、思维障碍以及生命体征(血压、心率)的变化。要求患者对于接下来的几个月或直到他们经历3天的开始新的丛集系列的侵袭，持续完成每日的头痛日记。
结果概括在下表1和图1中。患有阵发性丛集性头痛的一位患者(S2)和患有慢性形式的四位患者参与。除一位患者(S1)以外所有患者均具有10年以上的症状。患者S2注意到他的丛集期终止以及6个月的长久缓解期(最后随访)，然后继续。患者S3和S5报告侵袭频率显着减小，其包括持续长于4周的侵袭沉寂，这表明从慢性转变成阵发性形式。患者S4并没有表现出侵袭的持续4周破坏，然而确实表现出侵袭频率显著减小。另外，患者S3和S4在他们剩余的偶尔侵袭期间表现出疼痛强度减小，使得他们不再给予急性干预，因为他们以前已接受溴麦角酰二乙胺治疗。虽然患者S1并没有表现出类似于其他4位患者的显著侵袭减少，但他指出在最初4个月内侵袭强度减小约30％。可能有关的是，患者S1继续喝酒(和劝告相反)，这是一种已知和常见的侵袭诱因。
在溴麦角酰二乙胺治疗期间，没有观察到心率和血压的变化。大多数患者记录到某种“软弱”或“轻醉”感。患者S2注意到“爱笑”感、肌肉紧张、以及他的手出汗。这些温和的主观效果持续1至两小时。没有发生视幻觉或失真，也没有妄想性思维或外显精神病的任何证据。
对于登记的最初5位难控制的丛集性头痛患者，非致幻剂溴麦角酰二乙胺相当有效地破坏丛集性头痛周期而不只是单个头痛侵袭。结果表明，在10天内三个单剂量的溴麦角酰二乙胺可以破坏丛集性头痛周期或大大改善侵袭的频率和强度，甚至导致从慢性状态变化到阵发性形式，其中缓解期延长许多个月或更长的时间。除了主观状态非常温和的变化以及温和至没有交感神经反应达约2小时以外，没有观察到其他副作用。
有趣的是，患者S4的丛集性头痛对美西麦角(methysergide)是难控制的，该患者在1978年停止服用美西麦角。虽然溴麦角酰二乙胺是非致幻的，但超治疗剂量的美西麦角是致幻的(即，估计约4mg的美西麦角相当于25mg的LSD；参见Abrahamsonetal.，J.AsthmaRes.3：81(1965))。美西麦角用于丛集性头痛症的预防性治疗。它通常每日给予，而随着时间的推移，长期使用者具有以下危险：形成非常严重的纤维变性反应的医疗并发症(腹膜后、肺、胸膜、以及心脏)，虽然这些是很少的(参见KudrowL：Comparativeresultsofprednisone，methylsergide，andlithiumtherapyinclusterheadache，inGreeneR(ed)：CurrentConceptsinMigraineResearch.NewYork：RavenPress，pp.159-163(1978)；KudrowL.Clusterheadache：mechanismsandmanagement.NewYork：OxfordUniversityPress，(1980)；ZakrzewskaJ.M.，BrJ.OralMaxillofac.Surg.39：103(2001)；Curranetal.，Res.Clin.Stud.Headache1：74(1967)；KrabbeA.，Cephalalgia9：404(1989)；以及Grahametal.，N.Eng.J.Med.274：359(1966))。
当前的护理标准涉及破坏单个头痛侵袭并降低侵袭周期的疼痛持续时间、频率和强度的干预，但没有批准的延长缓解期的治疗。相反，我们已证明了，用溴麦角酰二乙胺进行的治疗可以破坏丛集性头痛周期，将慢性丛集性头痛症转化成阵发性丛集性头痛症、以及延长患有丛集性头痛症的主体的缓解期。
表1：患者信息和临床表现
a.左(从1999-2005年)，右(自从2005年)。
b.在预评价周。
c.高达TID2.5mg。
d.服用3个月。对美西麦角也是难控制的(在1978年服用1年)；泼尼松(仅5天)；以及锂达3个月。
e.同样泼尼松(仅4天)；锂达3天；以及多虑平(10mg)。
f.溴麦角酰二乙胺(BOL)，在10天内给予三次(例如，第1、5和10天)。
g.每位主体报告经历约2小时的副作用。
其它实施方式
在本说明书中提及的所有出版物、专利、以及专利申请以引用方式结合于本文，达到如同每个独立的出版物或专利申请具体地和单独地指出以引用方式结合于本文的程度。虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但应当明了，可以进行进一步的改进，并且本申请用于覆盖总体上依照本法的原理的本发明的任何变形、用途、或改变，并且包括这样的偏差方案，其来自本发明所属领域内的已知或常规实践中的根据本披露内容，并且可以应用于本文前面提出的基本特征，并且落在所附权利要求的范围内。
其他实施方式在所附权利要求的范围内。

Claims (36)

1.2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐在制备用于治疗需要其的主体的复发性丛集性头痛症的药物中的应用，其中所述复发性丛集性头痛症是(i)慢性丛集性头痛症，其中主体满足丛集性头痛症的标准并且经历不间断的或具有在一年时间期内累积小于一个月的较短缓解期的侵袭；或(ii)阵发性丛集性头痛症，其中主体满足丛集性头痛症的标准并且经历至少两个丛集期，其累积持续7至365天并由一个月或更长时间的无疼痛缓解期隔开。
2.2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐在制备用于需要其的主体的慢性丛集性头痛症的药物中的应用，其中所述主体满足丛集性头痛症的标准并且经历不间断的或具有在一年时间期内累积小于一个月的较短缓解期的侵袭。
3.2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐在制备用于治疗需要其的主体的阵发性丛集性头痛症的药物中的应用，其中所述主体满足丛集性头痛症的标准并且经历至少两个丛集期，其累积持续7至365天并由一个月或更长时间的无疼痛缓解期隔开。
4.2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐在制备用于延长患有丛集性头痛症的主体的缓解期的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述丛集性头痛症是阵发性丛集性头痛症，其中所述主体满足丛集性头痛症的标准并且经历至少两个丛集期，其累积持续7至365天并由一个月或更长时间的无疼痛缓解期隔开。
6.根据权利要求4所述的应用，其中，所述丛集性头痛症是慢性丛集性头痛症，其中所述主体满足丛集性头痛症的标准并且经历不间断的或具有在一年时间期内累积小于一个月的较短缓解期的侵袭。
7.根据权利要求4所述的应用，其中，所述主体正经历即将发生的丛集性头痛侵袭特有的自主症状。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的应用，其中，向所述主体一次给予20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，在2至7天的时间期内，向所述主体每次给予20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐，给予两次。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，在4至20天的时间期内，向所述主体每次给予20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐，给予三次。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其中，向所述主体给予包含1.5mg至5mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型。
12.根据权利要求11所述的应用，其中，在2至7天的时间期内，向所述主体给予包含1.5mg至5mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型，给予两次。
13.根据权利要求12所述的应用，其中，在4至20天的时间期内，向所述主体给予包含1.5mg至5mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型，给予三次。
14.根据权利要求13所述的应用，其中，在7至12天的时间期内，向所述主体给予包含1.5mg至3mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型，给予三次。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，在11天的时间期内，每5天向所述主体给予包含1.5mg至3mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型，给予三次。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的应用，其中，口服、皮下、静脉内或肌内地给予所述2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐。
17.2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐在制备用于治疗需要其的主体的复发性丛集性头痛症的药物中的应用，所述复发性丛集性头痛症对于一种或多种预防性疗法是难控制的，其中所述复发性丛集性头痛症是(i)慢性丛集性头痛症，其中主体满足丛集性头痛症的标准并且经历不间断的或具有在一年时间期内累积小于一个月的较短缓解期的侵袭；或(ii)阵发性丛集性头痛症，其中主体满足丛集性头痛症的标准并且经历至少两个丛集期，其累积持续7至365天并由一个月或更长时间的无疼痛缓解期隔开。
18.2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐在制备用于治疗需要其的主体的慢性丛集性头痛症的药物中的应用，所述慢性丛集性头痛症对于一种或多种预防性疗法是难控制的，其中所述主体满足丛集性头痛症的标准并且经历不间断的或具有在一年时间期内累积小于一个月的较短缓解期的侵袭。
19.2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐在制备用于治疗需要其的主体的阵发性丛集性头痛症的药物中的应用，所述阵发性丛集性头痛症对于一种或多种预防性疗法是难控制的，其中所述主体满足丛集性头痛症的标准并且经历至少两个丛集期，其累积持续7至365天并由一个月或更长时间的无疼痛缓解期隔开。
20.2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐在制备用于延长患有丛集性头痛症的主体的缓解期的药物中的应用，所述丛集性头痛症对于一种或多种预防性疗法是难控制的。
21.根据权利要求20所述的应用，其中，所述丛集性头痛症是阵发性丛集性头痛症，其中所述主体满足丛集性头痛症的标准并且经历至少两个丛集期，其累积持续7至365天并由一个月或更长时间的无疼痛缓解期隔开。
22.根据权利要求20所述的应用，其中，所述丛集性头痛症是慢性丛集性头痛症，其中所述主体满足丛集性头痛症的标准并且经历不间断的或具有在一年时间期内累积小于一个月的较短缓解期的侵袭。
23.根据权利要求20所述的应用，其中，所述主体正经历即将发生的丛集性头痛侵袭特有的自主症状。
24.根据权利要求17至20中任一项所述的应用，其中，向所述主体一次给予20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐。
25.根据权利要求24所述的应用，其中，在2至7天的时间期内，向所述主体每次给予20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐，给予两次。
26.根据权利要求25所述的应用，其中，在4至20天的时间期内，向所述主体每次给予20μg/kg至50μg/kg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐，给予三次。
27.根据权利要求17至20中任一项所述的应用，其中，向所述主体给予包含1.5mg至5mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型。
28.根据权利要求27所述的应用，其中，在2至7天的时间期内，向所述主体给予包含1.5mg至5mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型，给予两次。
29.根据权利要求28所述的应用，其中，在4至20天的时间期内，向所述主体给予包含1.5mg至5mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型，给予三次。
30.根据权利要求29所述的应用，其中，在7至12天的时间期内，向所述主体给予包含1.5mg至3mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型，给予三次。
31.根据权利要求30所述的应用，其中，在11天的时间期内，每5天向所述主体给予包含1.5mg至3mg的2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐的单位剂型，给予三次。
32.根据权利要求17至20中任一项所述的应用，其中，口服、皮下、静脉内或肌内地给予所述2-溴麦角酰二乙胺或其药用盐。
33.根据权利要求17所述的应用，其中所述复发性丛集性头痛症对于使用皮质类固醇、三环类抗抑郁药、钙通道阻断剂、β阻断剂、抗惊厥剂、美西麦角或锂进行的治疗是难控制的。
34.根据权利要求18所述的应用，其中所述慢性丛集性头痛症对于使用皮质类固醇、三环类抗抑郁药、钙通道阻断剂、β阻断剂、抗惊厥剂、美西麦角或锂进行的治疗是难控制的。
35.根据权利要求19所述的应用，其中所述阵发性丛集性头痛症对于使用皮质类固醇、三环类抗抑郁药、钙通道阻断剂、β阻断剂、抗惊厥剂、美西麦角或锂进行的治疗是难控制的。
36.根据权利要求20所述的应用，其中所述丛集性头痛症对于使用皮质类固醇、三环类抗抑郁药、钙通道阻断剂、β阻断剂、抗惊厥剂、美西麦角或锂进行的治疗是难控制的。
CN200980136477.XA 2008-09-17 2009-09-04 用于治疗丛集性头痛症的方法和试剂盒 Expired - Fee Related CN102164603B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9777308P 2008-09-17 2008-09-17
US61/097,773 2008-09-17
PCT/US2009/055971 WO2010033392A2 (en) 2008-09-17 2009-09-04 Methods and kits for treating cluster headache disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102164603A CN102164603A (zh) 2011-08-24
CN102164603B true CN102164603B (zh) 2015-11-25

Family

ID=42040074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980136477.XA Expired - Fee Related CN102164603B (zh) 2008-09-17 2009-09-04 用于治疗丛集性头痛症的方法和试剂盒

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8415371B2 (zh)
EP (1) EP2331100B1 (zh)
JP (1) JP5690732B2 (zh)
CN (1) CN102164603B (zh)
BR (1) BRPI0918623A2 (zh)
CA (1) CA2737135C (zh)
GB (1) GB2475660B (zh)
HK (1) HK1161098A1 (zh)
IL (1) IL211714A (zh)
MX (1) MX2011002883A (zh)
WO (1) WO2010033392A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8859579B2 (en) 2008-03-21 2014-10-14 Richard Andrew Sewell Compostions and methods for preventing and/or treating disorders associated with cephalic pain
EP2331100B1 (en) * 2008-09-17 2014-07-16 The McLean Hospital Corporation Methods and kits for treating cluster headache disorders
JP2022525036A (ja) * 2019-03-07 2022-05-11 アーバーメンティス・エルエルシー 非サイケデリック／精神異常発現性の投与量及び製剤で投与される神経可塑性作用を有する物質を含む組成物並びに使用方法
WO2021195427A1 (en) * 2020-03-25 2021-09-30 Ch Tac, Llc 2-bromo-lysergic acid diethylamide for substance abuse
WO2022198315A1 (en) * 2021-03-22 2022-09-29 Betterlife Pharma Inc. Methods of treating mental and/or mood disorders using 2-bromo-lsd alone or in combination with a mtor inhibitor
CA3232914A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 Blife Therapeutics Inc. Lsd derivatives, synthesis & method for treatment of diseases and disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3228959A (en) * 1962-01-16 1966-01-11 Geigy Chem Corp Quaternary salts of certain indolealkylamines and therapeutic uses thereof
US4524072A (en) * 1984-06-18 1985-06-18 Zivin Justin A Reduction of stroke damage
GB8618700D0 (en) * 1986-07-31 1986-09-10 Beecham Group Plc Compounds
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
MXPA04008259A (es) * 2002-02-26 2005-05-27 Johnson & Johnson Co-terapia para el tratamiento de migrana que comprende derivados de un anticonvulsivo y agentes anti-migrana.
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
US8859579B2 (en) * 2008-03-21 2014-10-14 Richard Andrew Sewell Compostions and methods for preventing and/or treating disorders associated with cephalic pain
EP2331100B1 (en) * 2008-09-17 2014-07-16 The McLean Hospital Corporation Methods and kits for treating cluster headache disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Federigo Sicuteri.MIGRAINE, A CENTRAL BIOCHEMICAL DYSNOCICEPTION.《Headache》.1976,第16卷145-159. *
J.A.HARVEY et al..Effects of d-Lysergic Acid Diethylamide, d-2-Bromolysergic Acid Diethylamide, dl-2,5-Dimethoxy-4-Methylamphetamine and d-Amphetamine on Classical Conditioning of the Rabbit Nictitating Membrane Response.《The journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》.1982,第289-294页. *
R.Andrew Sewell et al.Response of cluster headache to psilocybin and LSD.《Neurology》.2006,第66卷1920-1922. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2331100A2 (en) 2011-06-15
JP5690732B2 (ja) 2015-03-25
CA2737135C (en) 2017-07-11
WO2010033392A3 (en) 2010-06-17
JP2012502909A (ja) 2012-02-02
CA2737135A1 (en) 2010-03-25
GB2475660A (en) 2011-05-25
EP2331100B1 (en) 2014-07-16
BRPI0918623A2 (pt) 2015-12-01
WO2010033392A2 (en) 2010-03-25
MX2011002883A (es) 2011-04-21
US20130252996A1 (en) 2013-09-26
GB201104907D0 (en) 2011-05-04
HK1161098A1 (zh) 2012-08-24
US20110104275A1 (en) 2011-05-05
IL211714A (en) 2016-04-21
GB2475660B (en) 2013-04-17
IL211714A0 (en) 2011-06-30
US8415371B2 (en) 2013-04-09
CN102164603A (zh) 2011-08-24
EP2331100A4 (en) 2012-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102164603B (zh) 用于治疗丛集性头痛症的方法和试剂盒
Bendtsen et al. Reference programme: diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society, 2012
Omvik et al. Double-blind, parallel, comparative study on quality of life during treatment with amlodipine or enalapril in mild or moderate hypertensive patients: a multicentre study
EP2478099B1 (en) Combination for treating alzheimer-type dementia
US10722478B2 (en) Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
US20200323823A1 (en) Methods for the treatment of depression
Thadani et al. Propranolol in angina pectoris: comparison of therapy given two and four times daily
Berghöfer et al. Recommendations for the safe use of lithium
EP0440738B1 (en) Treatment of hypertension
WO2001000196A2 (en) Mirtazapine for weight gain in wasting diseases
JP4718771B2 (ja) 本態性振戦の予防・治療剤
CN117177741A (zh) 用于治疗睡眠呼吸暂停的去甲肾上腺素再摄取抑制剂和大麻素的组合
US8716347B2 (en) Tramadol for the treatment of functional gastrointestinal disorders
US5498428A (en) Treatment of hypertension by oral administration of potassium bicarbonate
WO2006038084A1 (en) Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of adhd, cfs, fm and depression
US20090306050A1 (en) Treatment and prevention of depression with pain, depression secondary to pain, and of neuropathic pain
JP2007513056A (ja) 糖尿病性神経因性疼痛の処置および睡眠の改善のためのオキシカルバゼピンの使用
US20220168286A1 (en) Treatment of raynaud's disease
Nakanishi et al. Effects of long-acting antihypertensive drugs on 24-hour blood pressure
MR Comparative Study Between Intravenous Granisetron and Metoclopramide for the Prevention of Emesis After Gynaecological Surgery Under Subarachnoid Block
Gottlieb Efficacy of Therapeutic Interventions for Silent Myocardial Ischemia and Clinical Trial Benefit
Breivik et al. Antiepileptics, antidepressants, and local anesthetic drugs
Wicklund et al. Nurses' Drug Alert®
NEBIVOLOL Gender Differences/Issues P-477

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1161098

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1161098

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151125

Termination date: 20210904