JP7656547B2 - Ｐｄ－ｌ１疾患治療用のトリアリール化合物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、２０１９年５月１５日出願の米国特許仮出願第６２／８４８１１４号明細書の優先権を主張し、その内容のすべてを本明細書中に参照により援用する。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当なし
シーケンスリスト等の参照
該当なし
プログラム化された細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）は、その２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との相互作用時に負のシグナルを送達するＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーである。ＰＤ－１とそのリガンドは広範囲に発現し、Ｔ細胞の活性化と耐性において幅広い免疫調節の役割を果たす。ＰＤ－１とそのリガンドは、感染性免疫力と腫瘍免疫力を弱め、慢性感染と腫瘍の進行を促進するのに関与している。
ＰＤ－１経路を調節することは、様々なヒトの疾患を治療できる可能性を秘めている（Ｈｙｕｎ－Ｔａｋ Ｊｉｎら、Ｃｕｒｒ－Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ－Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１）；３５０：１７－３７）。ＰＤ－１経路を遮断することは、癌治療する上での魅力的なターゲットとなっている。プログラム化された細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）の免疫チェックポイント経路を遮断する治療用抗体は、Ｔ細胞のダウンレギュレーションを防ぎ、癌に対する免疫応答を促進する。いくつかのＰＤ－１経路阻害剤は、臨床試験のさまざまな段階で強力な活性を示す（ＲＤ Ｈａｒｖｅｙ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１４）；９６（２）、２１４－２２３）。
ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１又はＣＤ８０のいずれかとの相互作用を遮断する薬剤が望まれている。いくつかの抗体が開発され、商品化されている。非ペプチド性低分子を開示するいくつかの特許出願が公開されている（ＢＭＳ出願の国際公開第２０１５／１６０６４１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１５／０３４８２０（Ａ）号パンフレット、及び国際公開第２０１７／０６６２２７（Ａ）号パンフレット及び国際公開第２０１８／００９５０５（Ａ）号パンフレット；Ａｕｒｉｇｅｎｅ出願の国際公開第２０１５／０３３２９９（Ａ）号パンフレット及び国際公開第２０１５／０３３３０１（Ａ）号パンフレット；Ｉｎｃｙｔｅ出願の国際公開第２０１７／０７００８９（Ａ）号パンフレット、米国特許出願公開第２０１７／０１４５０２５号明細書、国際公開第２０１７／１０６６３４（Ａ）号パンフレット、米国特許出願公開第２０１７／０１７４６７９号明細書、国際公開第２０１７／１９２９６１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／２２２９７６（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／２０５４６４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／１１２７３０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／０４１８９９（Ａ）号パンフレット及び国際公開第２０１８／０１３７８９（Ａ）号パンフレット、Ｍａｘｉｎｏｖｅ出願の国際公開第２０１８／００６７９５（Ａ）号パンフレット、及びＵＳ ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ出願の国際公開第２０１８／００５３７４（Ａ）号パンフレット）。しかしながら、経口投与、安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、及び毒性の点で有利な特性を有する可能性のある、低分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤などの代替化合物が依然必要とされている。
本明細書中、本発明の一態様として提供されるのは、式（Ｉ）：

（式中、Ａ、Ｚ、Ｘ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及び下付き文字ｎは、本明細書で定義されている通りである。）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で提供される化合物に加えて、本開示では、これらの化合物の１つ又は複数を含む医薬組成物、並びにそのような化合物の調製及び使用に関連する方法がさらに提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路に関連する疾患を治療するための治療法において使用される。
該当なし
略語及び定義
本明細書中、「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」という用語は、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、複数のメンバーを含む態様も含む。たとえば、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈中で明確に指示されていない限り、複数の対象が含まる。したがって、例えば、「細胞」とは、複数のそのような細胞を含み、「薬剤」とは、当業者に知られている１つ又は複数の薬剤などを含む。
「約」及び「おおよそ」という用語は、一般に、測定上の特性又は精度を考慮して、測定された量に対する許容可能な程度の誤差を意味するものとする。典型的な誤差の程度を例示すると、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。あるいは、特に生物学系において、「約」及び「ほぼ」という用語は、所与の値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内の値を意味し得る。本明細書に記載の数値は、特に明記しない限り概算であり、「約」又は「概算」という用語は、明示的に記載されていない場合に推測できることを意味する。
「アルキル」という用語は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ1~8は１～８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが含まれる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。アルケニル基の例には、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル及び３－（１，４－ペンタジエニル）が含まれる。アルキニル基の例には、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、並びにより高次の同族体及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」という用語は、示された数の環原子（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点間に１つだけの二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」は又、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指す。二環式又は多環式環は、縮合、架橋、スピロ環又はそれらの組み合わせであってよい。「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、窒素及び硫黄原子が任意選択で酸化され、そして窒素原子が任意選択で四級化される。ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、又は多環式の環系であってよい。二環式又は多環式環は、縮合されたり架橋されてもよく、スピロ系、又はそれらの組み合わせであってよい。Ｃ4-12ヘテロシクリルは、４～１２個の環メンバーを有し、環メンバーの少なくとも１つがヘテロ原子である基を指すことが理解される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、テトラゾロン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ、Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子残基に結合することができる。
「アルキレン」という用語は、それ自体、又は別の置換基の一部として、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－によって例示されるように、アルカンに由来する二価基を意味する。アルキレン基は、線状又は分枝状であってよい。後者の例は、－ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2－、又は－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2－である。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１～１２個の炭素原子を有し、本開示では、８個以下の炭素原子を有する基が好ましい。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせた場合、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖又は分岐鎖、又は環状炭化水素基、又はそれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配置されてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子残基部分に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてよい。その分子の例としては、－ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ3、－ＣＨ2－Ｓ－ＣＨ2－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2－Ｓ（Ｏ）2－ＣＨ3、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ3、－Ｓｉ（ＣＨ3）3、－ＣＨ2－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ3、及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ3が挙げられる。たとえば、－ＣＨ2－ＮＨ－ＯＣＨ3及び－ＣＨ2－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ3）3のように、最大２つのヘテロ原子が連続している場合もある。同様に、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせた場合、それぞれ、特に明記しない限り、記載された数の炭素及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる基から選択された１～３個のヘテロ原子を含むアルケニル基又はアルキニル基を意味し、窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、－ＣＨ2－ＣＨ2－Ｓ－ＣＨ2ＣＨ2－及び－ＣＨ2－Ｓ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＮＨ－ＣＨ2－、－Ｏ－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ2－ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2－及び－Ｓ－ＣＨ2－Ｃ≡Ｃ－によって例示されるように、ヘテロアルキルに由来する飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は又、鎖末端のいずれか又は両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ基など）。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子のそれぞれを介して分子残基部分に結合しているそれらのアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基の場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、それらを組み合わせて、それぞれが結合している窒素原子と３～７員環を形成することもできる。したがって、－ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル基などを含むことを意味する。
「ヒドロキシアルキル」又は「アルキル－ＯＨ」という用語は、水素原子の少なくとも１つ（及び最大３つ）がヒドロキシ基で置き換えられている、上記で定義されたアルキル基を指す。アルキル基に関しては、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ1-6などの任意の適当な数の炭素原子を有することができる。例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシ基が１位又は２位にある）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシ基が１－、２－、又は３－の位置にある。）及び２，３－ジヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ1-3アルキル－グアニジニル」という用語は、上記で定義されたようなＣ1-3アルキル基を指し、水素原子の少なくとも１つがグアニジニル基（－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2）で置き換えられている。
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、互いに縮合又は共有結合している単一の環又は複数の環（最大３つの環）であり得る多価不飽和基、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子（複数）は任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子残基部分に結合することができる。Ｃ5-10ヘテロアリール基とは、環メンバーの少なくとも１つがヘテロ原子である、５～１０個の環メンバーを有するヘテロアリール部分を指すことが理解される。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル（pyrimindinyl）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル基などが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容できる置換基の群から選択される。
「炭素環（carbocyclic ring）」、「炭素環式の（carbocyclic）」「カルボシクリル（carbocyclyl）」という用語は、環頂点に炭素原子のみを有する環部分を指す。カルボサイクリック部分は飽和又は不飽和であり、芳香族であってよい。一般に、カルボサイクリック部分は３～１０個の環メンバーを有する。複数の環構造（例えば、二環式）を有するカルボサイクリック部分は、芳香環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）に融合したシクロアルキル環を含むことができる。したがって、カルボサイクリック環には、シクロペンチル、シクロヘキセニル、ナフタレン、及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチル基が含まれる。「複素環」という用語は、「ヘテロシクロアルキル」部分と「ヘテロアリール」部分の両方を指す。したがって、複素環は飽和又は不飽和であり、芳香族であってよい。一般に、複素環は４～１０個の環員を有し、ピペリジニル、テトラジニル、ピラゾリル、及びインドリルが含まる。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のいずれかが、置換基についてさらに表記されることなく「置換された」と呼ばれる場合、示される基の置換形態は、以下に提供されるものとなる。
アルキル基の置換基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと呼ばれるものを含む）は、以下から選択される様々な基であってよい：－ハロゲン、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ2Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ’’、－ＣＮ、－ＮＯ2で、炭素原子の総数はゼロ～（２ｍ’＋１）（ｍ’はそのような基の炭素原子の総数を示す）である。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１～３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、又はＣ1-8チオアルコキシ基を、又は非置換アリール－Ｃ1-4アルキル基を指す。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わされて３－、４－、５－、６－、又は７－員環を形成する。たとえば、－ＮＲ’Ｒ’’は、１－ピロリジニルと４－モルホリニル基を含むことを意味する。それ自体、又は別の基の一部として使用される「アシル」という用語は、結合点に最も近い炭素上の２つの置換基が置換基＝Ｏで置き換えられているアルキル基（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ’など）を指す。
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は多様であり、一般に、－ハロゲン、－ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＣＯ2Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ’’、－Ｎ3、パーフルオロ（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシ、及びパーフルオロ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル基で、開原子価の数は０～芳香環系上の開原子価の総数までの範囲の数であり、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）－Ｃ1-4アルキル及び非置換アリールオキシ－Ｃ1-4アルキル基から選択される。他の好適な置換基には、１～４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合した上記のアリール置換基のそれぞれが含まれる。
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ2）q－Ｕ－の置換基で置き換えることができ、ここで、Ｔ及びＵは独立して－ＮＨ－、－Ｏ、又は－ＣＨ2－又は単結合であり、ｑは０～２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は任意選択で、化学式－Ａ－（ＣＨ2）r－Ｂ－の置換基で置き換えることができ、Ａ及びＢは独立して、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）2－、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’－又は単結合であり、ｒは１～３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、任意選択で、二重結合で置き換えることができる。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つを、任意選択で、化学式－（ＣＨ2）s－Ｘ－（ＣＨ2）t－の置換基で置き換えることができる。ここで、ｓとｔは独立して０～３の整数であり、Ｘは－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）2－、又は－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’－である。－ＮＲ’－及び－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’－中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換Ｃ1-6アルキルから選択される。
本明細書中、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書では、さらに、そのプロドラッグ及び生物学的等価体（bioisostere）に関して開示される。例えば、好適な生物学的等価体としては、カルボキシレート置換（ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びテトラゾールなどの酸性複素環式基）が挙げられるであろう。好適なプロドラッグとしては、生理学的条件下で加水分解及び／又は酸化すると式Ｉの化合物が提供されることが知られている従来からの基が挙げられる。
「患者」及び「対象」という用語には、霊長類（特にヒト）、飼いならされたコンパニオンアニマル（犬、猫、馬など）及び家畜（牛、豚、羊など）が含まれる。
本明細書中、「治療する」又は「治療」という用語は、疾患修飾治療及び症候性治療の両方を含み、いずれも予防的であり得る（すなわち、症状の発症前に、予防、遅延、又は重症の症状を軽減するのが目的である。）又は治療的（すなわち、症状の発症後、重症の症状及び／又は期間を軽減するため）。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのまま又は好適な不活性溶媒中で、充分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的許容無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的許容有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む、第一級、第二級及び第三級アミンの塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのまま又は好適な不活性溶媒中で、充分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的許容酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又はリン酸などの無機酸に由来する塩、並びに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、亜硝酸、フマル酸、マンデリック、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。又、アルギネートなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノール酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６、１－１９）。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基性又は酸性付加塩のいずれかに変換することができる塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。
中性形態の化合物は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度など、特定の物理的特性面で塩の形態と異なるが、それ以外の点では、塩形態は、本開示の目的する化合物の親形態と同等である。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と同等であり、本開示の範囲内に含まれることが意図される。本開示の特定の化合物は、多結晶形態又はアモルファス形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本開示により考え得る用途に対して同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、そのラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、個別のエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。ある化合物の立体化学的描写が示されるとき、その化合物の異性体の１つが存在し、他の異性体は実質的に含まないことを意味する。別の異性体が「実質的に含まれていない」とは、２つの異性体の比率が少なくとも８０／２０、より好ましくは９０／１０、又は９５／５以上であることを指す。いくつかの実施形態では、異性体の１つは、少なくとも９９％の量で存在するであろう。
本開示の化合物は又、そのような化合物を構成する１つ以上の原子に不自然な割合の原子同位体を含み得る。例えば、その化合物は、例えば、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）又は炭素－１４（14Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本開示の化合物のすべての同位体変異体は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。例えば、その化合物は、任意の数の水素原子が重水素（2Ｈ）同位体で置き換えられたものとして調製することができる。本開示の化合物は又、そのような化合物を構成する１つ以上の原子に不自然な比率の原子同位体を包含し得る。同位体の不自然な比率は、自然界に見られる量から対象となる原子の１００％となる量までの範囲として定義できる。例えば、その化合物は、例えば、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）又は炭素－１４（14Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（2Ｈ）又は炭素－１３（13Ｃ）などの非放射性同位体を包含し得る。このような同位体変異体により、本願内の他のところで説明されているものに対しても追加の有用性を提供することができる。例えば、本開示の化合物の同位体変異体は、診断及び／又は画像化試薬として、又は細胞毒性／放射線毒性治療剤として含まれるが、これらに限定されない、追加の有用性を見出すことができる。さらに、本開示の化合物の同位体変異体により、治療中の安全性、認容性又は有効性の向上に寄与することができる薬物動態学的及び薬力学的特性を変化させることができる。本開示の化合物のすべての同位体変異体は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。
化合物
本開示の一態様では、式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又はその生物学的等価体が提供され、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1C及びＲ1dはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮからなる群から選択され、
Ｘ1は、任意選択で１つ又は２つのＣ1-2アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、Ｃ1-3アルキレンであり；
Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ2－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ2－ＯＲa、－Ｘ2－ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ2－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ3Ｒa及び－Ｘ2－Ｙからなる群から選択され（式中、各Ｘ2はＣ1-6アルキレン及び任意のＣ1-8アルキル又はＣ1-6アルキレンであり、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈから独立に選択される１つ又は２つの基で任意選択でさらに置換され、及び各Ｙは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-8ヘテロシクリル及び５～６員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、その各々は、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、ＳＯ3Ｈ及びＣＯ2Ｈからなる群から独立に選択された１つ～４つの置換基で任意選択でさらに置換される）；又は
Ｒ2aとＲ2bは組み合わされて、任意選択で、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１つ又は２つの追加の環頂点を持つ、４～１０員環又はスピロ環を形成し（式中、Ｒ2aとＲ2bを組み合わせることによって形成される環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1―8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ3－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ3－ＯＲa、－Ｘ3－ＮＲaＲb、－Ｘ3―ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ3－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ3－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ3－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換される）、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
下付き文字ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ2-3アルケニル、及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
Ａは、－Ｎ（Ｒa）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）－及び－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）－からなる群から選択されたメンバーであり；
Ｚは、次の群から選択され：
ｉ）任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換された、単環式、二環式、又はスピロ環式の非芳香族複素環；
ｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、単環式５又は６員ヘテロアリール環；
ｉｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環（ここで、Ａが－Ｎ（Ｒa）－の場合、Ｚは任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環である）；
各Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され；
各Ｒbは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、及びＣ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され、それらの各基は、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル及びＣＯ2Ｈから独立して選択される１つ又は２つのメンバーで任意選択さらに置換され；及び
ＲaとＲbは、同じ窒素原子に結合する場合、任意選択で組み合わされて、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、４～８員環又はスピロ環を形成し；
各Ｒcは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、－Ｙ1、－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｏ－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ4－ＯＲa、－Ｘ4－ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｏ－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ4－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ3Ｒa、及び－Ｎ（Ｒa）－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒaからなる群から独立して選択され（式中、各Ｘ4は単結合又はＣ1-6アルキレンであり、各Ｙ1はＣ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；及び任意選択で、隣接する環頂点上の２つのＲcを組み合わせて、縮合５員又は６員の複素環を形成する。
本開示の一態様では、式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又はその生物学的等価体が提供され：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1C及びＲ1dはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮからなる群から選択され、
Ｘ1は、任意選択で１つ又は２つのＣ1-2アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、Ｃ1-3アルキレンであり；
Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ2－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ2－ＯＲa、－Ｘ2－ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ2－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ3Ｒa及び－Ｘ2－Ｙからなる群から選択され（式中、各Ｘ2はＣ1-6アルキレン及び任意のＣ1-8アルキル又はＣ1-6アルキレンであり、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈから独立に選択される１つ又は２つの基で任意選択でさらに置換され）、及び各Ｙは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-8ヘテロシクリル及び５～６員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、その各々は、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、ＳＯ3Ｈ及びＣＯ2Ｈからなる群から独立に選択された１つ～４つの置換基で任意選択でさらに置換される）；又は
Ｒ2aとＲ2bは組み合わされて、任意選択で、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１つ又は２つの追加の環頂点を持つ、４～９員環又はスピロ環を形成し（式中、Ｒ2aとＲ2bを組み合わせることによって形成される環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1―8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ3－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ3－ＯＲa、－Ｘ3－ＮＲaＲb、－Ｘ3―ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ3－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ3－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ3－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換される）、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
下付き文字ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ2-3アルケニル、及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
Ａは、－Ｎ（Ｒa）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）－及び－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）－からなる群から選択されたメンバーであり；
Ｚは、次の群から選択され：
ｉ）任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換された、単環式、二環式、又はスピロ環式の非芳香族複素環；
ｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、単環式５又は６員ヘテロアリール環；
ｉｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環（ここで、Ａが－Ｎ（Ｒa）－の場合、Ｚは任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環である）；
各Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され；
各Ｒbは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、及びＣ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され、その各々は、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル及びＣＯ2Ｈから独立して選択される１つ又は２つの基で任意選択でさらに置換され；及び
ＲaとＲbは、同じ窒素原子に結合する場合、任意選択で組み合わされて、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、４～８員環又はスピロ環を形成し；
各Ｒcは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、－Ｙ1、－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｏ－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ4－ＯＲa、－Ｘ4－ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｏ－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ4－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ3Ｒa、及び－Ｎ（Ｒa）－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒaからなる群から独立して選択され（式中、各Ｘ4は単結合又はＣ1-6アルキレンであり、各Ｙ1はＣ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；及び任意選択で、隣接する環頂点上の２つのＲcを組み合わせて、縮合５員又は６員の複素環を形成する。
本開示のいくつかの実施形態においては、式（Ｉａ）：

（式中、以下の基、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｘ1及びＺは、式（Ｉ）に対して提供された意味を有する。）
で表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本開示のいくつかの実施形態においては、式（Ｉｂ）：

（式中、以下の基、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｘ1及びＺは、式（Ｉ）に対して提供された意味を有する。）
で表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本開示のいくつかの実施形態においては、式（Ｉｃ）：

（式中、以下の基、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｘ1及びＺは、式（Ｉ）に対して提供された意味を有する。）
で表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本開示のいくつかの実施形態においては、式（Ｉｄ）：

（式中、以下の基、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、及びＺは、式（Ｉ）に対して提供された意味を有する。）
で表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの選択された実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、Ｚが以下からなる群：

から選択される式を有する非芳香族複素環である化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、Ｚがピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニル基から選択され、その各々は、任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換されている、非芳香族複素環である化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、Ｚが、以下からなる群：

から選択される式を有する縮合二環式ヘテロアリール環である化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、Ｚが単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり、任意選択で１つ～３つのＲcで置換されている化合物であり；前記複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリル基からなる群から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）のものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、基Ｒ1aがＯＣＨ3であり、Ｒ1bがＦのものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記のもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ｒ2a及びＲ2bのそれぞれがＨのものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記のもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は以下のものである：Ｒ2a及びＲ2bが組み合わされて４～９員環又はスピロ環を形成し、これらは任意選択でＯ、Ｎ又はＳから選択される基の１つ又は２つの追加の環頂点を有し、前記環又はスピロ環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ2－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ2－ＯＲa、－Ｘ2－ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ2－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ2－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ2は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、－Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）が、以下の化合物：

からなる群から選択されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、－Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）が、以下の化合物：

からなる群から選択されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、－Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）が、以下の化合物：

からなる群から選択されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記のもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ｒ2aがＨ又はＣ1-8アルキルであり；Ｒ2bが－Ｙ又は－Ｘ2－Ｙであるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記のもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ｒ2aがＨ又はＣ1-8アルキルであり；Ｒ2bは－Ｙ又は－Ｘ2－Ｙであり、Ｙは、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリル基からなる群から選択され、その各々は、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、及びＣＯ2Ｈからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択でさらに置換されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－及びＺが、５員又は６員の非芳香族複素環であり、この環が任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、任意選択でＲa及び／又はＲbで置換されているものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－及びＺが、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり、この環は任意選択で１～３個のＲcで置換されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－；Ｚが、５員又は６員の非芳香族複素環であり、この環は任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、任意選択でＲa及び／又はＲbで置換され、そしてＲ1c、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8はそれぞれＨであるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）；Ｚが単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり、この環は任意選択で１～３個のＲcで置換され、そしてＲ1c、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8はそれぞれＨであるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－；Ｚが、５員又は６員の非芳香族複素環であり、この環は任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、任意選択でＲa及び／又はＲbで置換され；そして、前記非芳香族複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニル基からなる群から選択されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－；Ｚが単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり、この環は任意選択で、１～３個のＲcで置換され；そして前記複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、化合物が表１から選択されるものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、化合物が表２から選択されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、化合物が表１から選択されるものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記のもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、化合物が＋＋又は＋＋＋の活性を持ち、表２から選択されるものである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記に記載されたもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、化合物が＋＋＋の活性を持ち、表１から選択されるものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物に関して、上記のもののいずれかを含む、選択後の実施形態において、さらなる実施形態は、化合物が、＋＋＋の活性を持ち、表２から選択されるものである。
上記で提供された化合物に加えて、それらの化合物の薬学的に許容可能な塩も又提供される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、塩酸、炭酸、一水素炭酸、一水素リン酸、二水素リン酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、亜尿酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸類、から選択される塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、塩酸、炭素、一水素炭素、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギネート、グルクロン酸及びガラクツロン酸、から選択される塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム又は塩酸の塩である。
塩の形態に加えて、本開示では、プロドラッグ形態にある化合物が提供される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、体外環境において化学的又は生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに配置された場合、本開示の化合物にゆっくりと変換され得る。
対応するカルボン酸のプロドラッグとして、エステルを使用することができる。Ｃ1-10アルキルエステル又はＣ1-10ハロアルキルエステルを、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用することができる。以下のエステル：ｔｅｒｔ－ブチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、を使用することができる。
医薬組成物
本明細書中にて提供される化合物に加えて、それらの化合物の組成物には通常、医薬キャリア又は希釈剤が含まれる。
本明細書中、「組成物」という用語には、指定された量の指定された成分を含む製品、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせにより、直接的又は間接的に生じる任意の製品が包含されることが意図される。「薬学的許容」とは、キャリア、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む本開示の化合物を含む医薬組成物、及び薬学的に許容可能な賦形剤が提供される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、及び抗増殖剤、からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、ケモカイン及び／又は走化性受容体のアンタゴニストであり、これにはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＣＲ１２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、Ｃ３ａＲ、及び／又はＣ５ａＲが含まれるが、これらに限定されない。ケモカイン及び／又は走化性受容体のアンタゴニストは当技術分野で知られており、例えば、以下の文献に記載されている：国際公開第２００７／００２６６７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／００２２９３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００３／１０５８５３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０２２２５７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０５９１０８（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８０４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／１１５２３２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／１１５２３１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／１４７８１５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０３０８１５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０７５２５７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１１／１６３６４０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０５４００６（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０５１５６１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５３３２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／０８２４９０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／０８２４２９（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／０８５４９０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／１００７３５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／０８９４９５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１５／０８４８４２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７３９３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／１２７４０９（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／０８７６０７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／０８７６１０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／１７６６２０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１８／２２２５９８（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１８／２２２６０１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／１３０８１１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６４４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８４３１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００９／０３８８４７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８３７５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８３７４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／０１０９３４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００９／００９７４０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１２９２５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１２９１６（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１３５１３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００４／０８５３８４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００４／０４６０９２（Ａ）号パンフレット。ケモカイン及び／又は走化性受容体のアンタゴニストとしては、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ３５８７、ＣＣＸ３６２４、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２，ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８－Ｍ１、ＣＣＸ３０２２及び／又はＣＣＸ３３８４も挙げられる。
本開示の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で提示することができため便利で、薬局及び薬物デリバリーの分野で周知のいずれかの方法によって調製することができる。すべての方法では、有効成分を１つ以上の副成分を構成するキャリアと組み合わせる工程が含まれる。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体キャリア又は細かく分割した固体キャリア、あるいはその両方と均一に混ざるように組み合わせて、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物においては、活性な対象となる化合物は、疾患のプロセスにおいて又は疾患状態に対して所望の効果を生み出すのに充分な量含まれる。
有効成分を含む医薬組成物は経口使用に適した形態であってよく、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳濁液、及び米国特許出願第２００２－００１２６８０号明細書に記載されている自己乳化物、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル、溶液、頬パッチ、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末及び発泡性錠剤がある。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物を製造する方法であり、当技術分野で既知の方法に従って調製することができ、そのような組成物には、薬学的になめらかで口当たりの良い製剤を提供する上で、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤が含まれていてよい。錠剤には、その製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤を混合した有効成分が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、長期間にわたって経腸的に持続的に作用するように、既知の技術によって、コーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。又、米国特許第４２５６１０８号明細書；４，１６６，４５２号明細書；４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によりコートした、放出制御用に使う浸透圧治療錠剤を使用してもよい。
経口使用する製剤は又、硬質ゼラチンカプセルとして提示されてもよく、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン、様々な平均サイズを有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００）及びクレモフォア又はソルトールなどの特定の界面活性剤であるか、又は有効成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、又はオリーブオイルと混合されるソフトゼラチンカプセルとして提示されてもよい。さらに、油などの非水混和性成分とともにエマルジョンを調製し、それをモノグリセリド又はジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤で安定化してもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、タラカントガム及びアラビアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと、脂肪酸、例えばポリオキシエチレンステアレートとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールとの縮合生成物、又は、エチレンオキシドと、脂肪酸とポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのヘキシトールとの部分エステルとの縮合生成物であってよく、又は、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートとの部分エステルとの縮合生成物であってよい。水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含んでいてよい。
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含み得る。上記のような甘味剤、及び香味料を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤と混合された有効成分が提供される。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤としては、すでに上述したものが例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料、香味料及び着色剤も存在してよい。
本開示の医薬組成物は又、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。乳濁液は又、甘味料及び香味料を含んでよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に処方され得る。そのような製剤は又、粘液、防腐剤、香味料及び着色剤を含んでよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
医薬組成物は、無菌で注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述したような好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。無菌で注射可能な調製物は又、無菌で注射可能な希釈剤又は溶媒中の、非毒性で経口が許容される溶液又は懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液、であってよい。使用許容なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
本開示の化合物は又、薬物を直腸に投与するための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であって直腸内で溶融して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤、とを混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオバターやポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、これらの化合物は、溶液又は軟膏を使って、眼から投与することができる。さらに、対象化合物の経皮デリバリーは、イオントフォレーシスパッチなどによって達成することができる。局所使用のために、本開示の化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。本明細書中、局所適用とは又、うがい薬及びうがい薬の使用を含むことを意味する。
本開示の化合物は又標的化可能な薬物キャリアに適したポリマーであるキャリアとカップリングされ得る。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチル－アスパルタミド－フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジンが含まれ得る。さらに、本開示の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマークラスのキャリアに結合され得る。尚、ポリマーとは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーである。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、弁、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形品に形成することができる。本開示の一実施形態では、本開示の化合物は、ステント又はステントグラフトデバイスとして形成されるポリマー又は半透性ポリマーマトリックスにカップリングされる。
病気や障害を治療する方法
本開示の化合物は、免疫調節剤として使用することができる。本開示の化合物は、インビトロ及びインビボの両方の様々な状況において、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤として使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質－タンパク質相互作用の阻害剤として使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤として使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１タンパク質－タンパク質相互作用の阻害剤として使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、インビトロ又はインビボで、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－１とＣＤ８０及び／又はＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ－３を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質－タンパク質相互作用の阻害剤、並びにＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ－３の阻害剤であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質－タンパク質相互作用の阻害剤であることに加えて、ＣＴＬＡ－４及び／又はＢＴＬＡ及び／又はＬＡＧ－３及び／又はＫＬＲＧ－１及び／又は２Ｂ４及び／又はＣＤ１６０及び／又はＨＶＥＭ及び／又はＣＤ４８及び／又はＥ－カドヘリン及び／又はＭＨＣ－ＩＩ及び／又はガレクチン－９及び／又はＣＤ８６及び／又はＰＤ－Ｌ２及び／又はＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ－３及び／又はＣＤ８０、の阻害剤であり得る。
本開示の化合物は、水溶液中、でなければリガンドが受容体に結合するのに適した条件下で、化合物が相互作用する受容体と接触させることができる。受容体は、懸濁液（例えば、単離された膜又は細胞調製物）中、培養又は単離された細胞中、又は組織又は器官に存在し得る。
好ましくは、受容体と接触する本開示の化合物の量は、例えば、ＥＬＩＳＡを使用して測定した場合に、インビトロでのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合を阻害するのに充分な量でなければならない。受容体は、溶液又は懸濁液中、培養又は単離された細胞調製物中、又は患者内に存在し得る。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、Ｔ細胞活性化を回復及び増強するのに有用である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、患者における免疫応答を増強するのに有用である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、癌及び感染症などの様々な治療領域における疾患又は障害を治療、予防、又はその進行を遅らせるのに有用である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質－タンパク質相互作用に応答する状態下で苦しむ患者を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態においては、対象においてＰＤ－１シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節する方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物を含む組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、を含む本開示の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法、が提供される。
いくつかの実施形態においては、免疫応答の増強、刺激、調節及び／又は増加を、それを必要とする対象において行う方法であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩｂ）の化合物を含む本開示の化合物の組成物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、を含む本開示の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法、が提供される。
いくつかの実施形態においては、癌細胞の成長、増殖、又は転移の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）を含む化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む本開示の化合物の組成物、を含む本開示の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法、が提供される。
いくつかの実施形態においては、治療を必要とする対象を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む本開示の化合物の組成物、を含む本開示の化合物を治療有効量対象に投与することを含む方法、が提供される。
いくつかの実施形態において、対象は、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、及び癌、からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、悪性黒色腫、神経膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄細胞性白血病、カポシ肉腫線維肉腫（Kaposi's sarcoma fibrosarcoma）、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性軟部腫瘍、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病を含む慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌（gastric cancer）、肝細胞癌、膵癌（pancreatic carcinoma）、膵臓癌（pancreatic cancer）、膵管腺癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管（gastrointestinal tract）、胃癌（stomach cancer）、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、乳頭腫ウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎骨盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿癌（abestosis）、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、腎細胞癌、移行上皮癌、脈絡癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫。
いくつかの実施形態では、さらに対象に、１つ以上の追加の治療剤を治療有効量投与する。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、及び抗増殖剤、からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、ケモカイン及び／又は走化性受容体のアンタゴニストであり、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＣＲ１２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、Ｃ３ａＲ、及び／又はＣ５ａＲ、が挙げられるが、これらに限定されない。ケモカイン及び／又は走化性受容体アンタゴニストは当技術分野で知られており、例えば、以下の文献に記載される：国際公開第２００７／００２６６７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／００２２９３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００３／１０５８５３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０２２２５７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０５９１０８（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８０４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／１１５２３２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／１１５２３１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／１４７８１５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０３０８１５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０７５２５７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１１／１６３６４０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０５４００６（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０５１５６１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５３３２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／０８２４９０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／０８２４２９（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／０８５４９０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／１００７３５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／０８９４９５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１５／０８４８４２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７３９３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／１２７４０９（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／０８７６０７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／０８７６１０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／１７６６２０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１８／２２２５９８（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１８／２２２６０１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／１３０８１１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６４４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８４３１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００９／０３８８４７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８３７５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８３７４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／０１０９３４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００９／００９７４０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１２９２５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１２９１６（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１３５１３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００４／０８５３８４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００４／０４６０９２（Ａ）号パンフレット。ケモカイン及び／又は走化性受容体アンタゴニストとしては、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ３５８７、ＣＣＸ３６２４、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８－Ｍ１、ＣＣＸ３０２２及び／又はＣＣＸ３３８４も挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、感染症を阻害するのに使用され得る。感染症としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア症、マラリア、リーシュマニア症、及び、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ）ウイルス、たとえば、ヘルペスウイルス（例、ＶＺＶ、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バール・ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、サイウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス（cornovirus）、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、はしかウイルス、ルベラウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟体動物ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボ脳炎ウイルス、による病原性感染症、及び、細菌クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺単球菌、髄膜炎菌と淋菌、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、緑膿菌、大腸菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽病、疫病、レプトスピラ症、ライム病菌、による病原性感染症、及びカンジダ菌（アルビカンス菌、クルーセイ菌、グラブラータ菌、トロピカリス菌など）、クリプトコッカスネオフォルマンス菌、アスペルギルスカビ（フミガーツス菌、ニガー菌など）、ムコールケカビ属（ムコール菌、アブシジア菌、リゾプス菌）、スポロトリクム症、ブラストミセス症、パラコクシジイデス症、コクシジオイデス症及びヒストプラスマ症による病原体感染症、及び寄生虫赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリア・フォーレリアメーバ、アカントアメーバ、ジアルジア症、クリプトスポリジウム症、カリニ肺炎、三日熱マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、シャーガス病、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓによる病原性感染症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＨＩＶ感染を阻害し、ＡＩＤＳ進行を遅らせ、ＨＩＶウイルス貯蔵庫を枯渇させ、又は症状又はＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの重症度を低下させるために使用され得る。
本開示の化合物は、対象における癌及び前癌状態の治療に使用することができる。
本明細書において提供される治療方法は、一般に、患者へ本明細書で提供される１つ以上の化合物を有効量投与することを含む。これにあたる患者には、本明細書で特定される障害又は疾患に罹患しているか、又はその可能性がある（すなわち、予防的治療）患者が含まれる。本明細書に記載の、治療を受ける典型的な患者としては、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトが挙げられる。他の好適な患者としては、犬、猫、馬などの飼いならされたコンパニオンアニマル、又は牛、豚、羊などの家畜が挙げられる。
一般に、本明細書で提供される治療方法は、本明細書で提供される１つ以上の化合物の有効量を患者に投与することを含む。好ましい実施形態では、本開示の化合物は、好ましくは、患者（例えば、ヒト）の静脈内、経口又は局所的に投与される。有効量は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節するのに充分な量、及び／又は患者が示す症状を軽減又は緩和するのに充分な量であってよい。その投与量により、好ましくはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を充分に調節するのに充分な量の化合物（又は化合物がプロドラッグである場合はその活性代謝物）の血漿濃度がもたらされる。治療計画は、使用する化合物及び治療する特定の状態によって異なる場合がある。ほとんどの障害の治療には、１日４回以下の投与頻度が好ましい。一般に、１日２回の投与計画がより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。しかしながら、あらゆる患者の特定の用量レベル及び治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ（すなわち、患者に投与されている他の薬物）及び治療を受けている特定の疾患の重症度、並びに処方する開業医の判断、などの様々な要因に依存することが理解されよう。一般に、効果的な治療がもたらされるに充分な最小用量を使用するのが好ましい。患者は、一般に、治療又は予防される状態に適した医学的又は獣医学的基準に従い、その治療効果について監視され得る。
併用
本開示の化合物及び他の薬物を含む併用薬は、両方の成分が単一の製剤に含まれる組み合わせ製剤として投与されか、又は別々の製剤として投与されてもよい。別々の製剤による投与には、同時投与及びある時間間隔の投与が含まれる。時間間隔での投与の場合、最初に本開示の化合物を投与し、次に別の薬物を投与するか、又は最初に別の薬物を投与し、次に本開示の化合物を投与することができる。それぞれの薬剤の投与方法は同じであっても異なっていてもよい。
他の薬物の投与量は、臨床的に使われる投与量に基づいて適宜選択することができる。本開示の化合物と他の薬剤との配合比は、投与する対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、治療する障害、症状及びそれらの組み合わせに応じて適宜選択することができる。例えば、他の薬物は、本開示の化合物の１質量部に基づいて、０．０１～１００質量部の量で使用され得る。他の薬物は、２つ以上の種類の任意の薬物を適当な比率で組み合わせてよい。
本明細書に記載の化合物は、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、及び抗増殖剤、などの１つ以上の治療剤と共に使用、又は組み合わせて使用することができる。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、又はポリヌクレオチドの形態であってよい。
本明細書に記載の化合物は、治療用抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、ウイルス、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾因子又はＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞免疫治療剤などのエディターと共に使用、又はそれらの任意の組み合わせで使用することができる。
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ－糖タンパク質阻害剤、白金複合体誘導体、他の免疫療法薬及びその他の抗癌剤が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、白血球減少症（好中球減少症）治療薬、血小板減少症治療薬、催吐性及び癌性疼痛介入薬などの癌治療補助剤と併用、又は混合形態で使用又は組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載の化合物は、キナーゼ阻害剤をと一緒に使用するか、又は組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物は、一実施形態において、他の免疫調節剤及び／又は増強剤と併用して、又は混合形態で使用することができる。免疫調節剤の例には、様々なサイトカイン、ワクチン及びアジュバントが含まれる。免疫応答を刺激するこれらのサイトカイン、ワクチン及びアジュバントとしては、例えば、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、インターフェロン－α、β、γ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－１２、ポリ（Ｉ：Ｃ）及びＣＰＧが挙げられるが、これらに限定されない。増強剤としては、シクロホスファミド及びシクロホスファミドの類似体、抗ＴＧＦ及びイマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、パクリタキセル、スニチニブ（スーテント）又は他の抗血管新生剤などの有糸分裂阻害剤、レトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、血管新生阻害剤、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、及びＩＬ－１８アンタゴニストが挙げられる。
本明細書中、いくつかの実施形態において、本化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣｈｅｍＲ２３、Ｃ５ａＲ、Ｃ５ａ、及びＣ５と一緒に使用するか、又は組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書中、本化合物は、１つ以上のケモカイン及び／又は走化性受容体アンタゴニストと一緒に使用又は組み合わせてもよい。前記の化合物は以下の文献に記載されている：例えば、国際公開第２００７／００２６６７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／００２２９３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００３／１０５８５３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０２２２５７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０５９１０８（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８０４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／１１５２３２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００７／１１５２３１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／１４７８１５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０３０８１５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０７５２５７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１１／１６３６４０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０５４００６（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１０／０５１５６１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５３３２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／０８２４９０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／０８２４２９（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／０８５４９０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／１００７３５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１４／０８９４９５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１５／０８４８４２（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７３９３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／１２７４０９（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／０８７６０７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／０８７６１０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１７／１７６６２０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１８／２２２５９８（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１８／２２２６０１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２０１３／１３０８１１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６４４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８４３１（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００９／０３８８４７（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８３７５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／００８３７４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００８／０１０９３４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００９／００９７４０（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１２９２５（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１２９１６（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００５／１１３５１３（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００４／０８５３８４（Ａ）号パンフレット、国際公開第２００４／０４６０９２（Ａ）号パンフレット。本開示において有用なケモカイン及び／又は走化性受容体アンタゴニストには、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ３５８７、ＣＣＸ３６２４、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２，ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８－Ｍ１、ＣＣＸ３０２２及び／又はＣＣＸ３３８４も含まれる。
投薬量
１日あたり、体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ～約１４０ｍｇオーダーの投与量レベルは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を含む状態の治療又は予防（１日あたりの人間の患者一人あたりｇ約０．５ｍｇ～約７ｇ）に有用である。単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分を含むであろう。経口、経皮、静脈内、又は皮下投与される化合物の場合、充分量の化合物を投与して、５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ～１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬの血清濃度を達成することが好ましく、より好ましくは充分量の化合物を投与して、２０ｎｇ～１μｇ／ｍｌの血清濃度を達成し、最も好ましくは、充分量の化合物を投与し、５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成することが好ましい。滑膜への直接注射（関節炎の治療用）の場合、充分量の化合物を投与し、約１マイクロモルの局所濃度を達成する必要がある。
投薬の頻度は又、使用する化合物及び治療する特定の疾患に応じて変化し得る。しかしながら、ほとんどの障害の治療には、１日４回、１日３回、又はそれ以下の投与計画が好ましく、１日１回又は１日２回の投与計画が特に好ましい。しかしながら、特定の患者の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ（すなわち、患者に投与されている他の薬剤）、治療を受けている特定の疾患の重症度、及び処方する開業医の判断を含む他の要因、を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
本開示の別の態様では、本開示の化合物では、様々な非医薬品をインビトロ及びインビボで使用することができる。本開示の化合物を又、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用活性のアッセイにおける陽性対照として使用してよい。すなわち、候補薬剤を、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に結合する能力を決定するための標準として使用することができる。又は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）撮影又は単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用のラジオトレーサーとして使用することができる。
又、本開示の範囲内に、本開示の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び使用説明書を含むキットが包含される。キットには、少なくとも１つの追加試薬をさらに含めることができる。キットには通常、キット内容の使用目的を示すラベルが含まれる。ラベルという用語には、キット上又はキットに付属している、又はキットに付属している書き込み又は記録された資料が含まれる。
以下の実施例は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物を含む、本開示の化合物を作製する様々な方法を例示する。以下の例は、説明するために例示されるが、請求項にて開示される範囲を制限するものではない。
以下で使用される試薬及び溶媒は、アルドリッチケミカル社（ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国）などの、これらを市販する供給源から入手することができる。1Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚＮＭＲ分光計により記録した。ＴＭＳを基準として重要なピークが提供され、多重度（ｓ、シングレット、ｄ、ダブレット、ｔ、トリプレット、ｑ、カルテット、ｍ、マルチプレット）及びプロトン数の順に表になっている。質量分析の結果は、電荷に対する質量の比率として報告されている。例では、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は前述のようにＭ－Ｈ）イオンの単一のｍ／ｚ値が報告されている。同位体パターンは、すべての場合に予想される式に対応している。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、サンプルキャリアにＨＰ１１００ ＨＰＬＣを使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳＤ エレクトロスプレー質量分析計で実施した。通常、分析対象物をメタノール又はＣＨ3ＣＮに０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、１μＬをキャリア溶媒とともに質量分析計に注入した。質量分析計は１００～１０００ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、１％ギ酸を含むアセトニトリル／水をキャリア溶媒として使用して、ポジティブ又はネガティブＥＳＩモードで分析することができた。
以下の略語は、実施例及び本開示の説明全体を通して使用される：ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
本開示の範囲内の化合物は、当業者により知られている様々な反応を使用して、以下に記載されるように合成することができる。当業者は又、本開示の目的とする化合物を合成するために代替の方法が使用できること、及び本文書内に記載される手法は網羅的ではないにしても、目的の化合物に対して広範に適用可能で、実用的な経路であることを認識するであろう。
本特許の請求範囲内にある特定の分子は、異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することができ、特定のエナンチオマーには、指定されない限り、これらの化合物のそのようなすべての変異体が包含される。
本テキストにおける、重要な化合物を合成するのに使用する実験手順の詳細な説明によれば、分子同定できる物理的データを有し、かつその分子構造が描写できるような分子がもたらされる。
当業者は又、有機化学における標準的な後処理手順がなされる際に、酸及び塩基が頻繁に使用されることを認識するであろう。親化合物が必要とされる固有の酸性度又は塩基性度を有する場合に、本特許に記載の実験手順の中でその塩が生成されることがある。
実施例１：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

工程ａ：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（０．７５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルアニリン（０．９１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．２２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒の半分を除去した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を２０分間撹拌した。固体をプラスチック漏斗により濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ13Ｈ13ＢｒＮ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは３２２．０、測定値は３２２．０。
工程ｂ：ｐ－ジオキサン（３２ｍＬ）中の、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（１．４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＫ2ＣＯ3（５．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（４５６ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの茶色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ25ＦＮ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは４８６．２、実測値４８６．２。
工程ｃ：攪拌下、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン（８２ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、酢酸（５滴）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ3（１３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０～４０％～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５７０．２、実測値５７０．３。
実施例２：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５８４．３、実測値５８４．３。
実施例３：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジ－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８４．３、実測値５８４．３。
実施例４：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５９８．３、実測値５９８．３。
実施例５：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５９８．３、実測値５９８．３。
実施例６：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５９８．３、実測値５９８．３。
実施例７：Ｎ－（４’’－（（（（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ32ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは６１１．２、実測値６１１．２。
実施例８：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン―３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン―３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５８４．３、実測値５８４．３。
実施例９：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン―３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン―３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５８４．３、実測値５８４．３。
実施例１０：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５９８．３、実測値５９８．３。
実施例１１：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ―３－オキソプロピル）アミノ）メチル）―３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（３－アミノ―３－オキソプロピル）アミノ）メチル）―３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８３（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ33ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５５８．２、実測値５５８．３。
実施例１２：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（オキセタン―３－イルアミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（オキセタン―３－イルアミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ32ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５４３．２、実測値５４３．３。
実施例１３：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５７１．３、実測値５７１．３。
実施例１４：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５５７．３、実測値５５７．３。
実施例１５：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｓ、２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５７１．３、実測値５７１．３。
実施例１６：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５７１．３、実測値５７１．３。
実施例１７：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｓ、２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５７１．３、実測値５７１．３。
実施例１８：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５７１．３、実測値５７１．３。
実施例１９：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９３（ｍ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５８７．３、実測値５８７．３。
実施例２０：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８３（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ30Ｈ32ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５３１．２、実測値５３１．２。
実施例２１：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ34ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５４５．３、実測値５４５．３。
実施例２２：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）， ８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ34ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対して計算されたｍ／ｚは５４５．３、実測値５４５．３。
実施例２３：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５９．３、実測値５５９．３。
実施例２４：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７８－０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５７．３、実測値５５７．３。
実施例２５：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５９．３、実測値５５９．３。
実施例２６：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ34ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４５．３、実測値５４５．３。
実施例２７：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ38ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７３．３、実測値５７３．３。
実施例２８：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル―３’’－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン―３－カルボン酸

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル―３’’－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン―３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７１．３、実測値５７１．３。
実施例２９：（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル―３’’－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）グリシン

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル―３’’－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）グリシンの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ30Ｈ30ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４５．２、実測値５４５．３。
実施例３０：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６６－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ33ＦＮ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５３０．２、実測値５３０．２。
実施例３１：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル［－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，６．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ37ＦＮ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５８．３、実測値５５８．３。
実施例３２：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル―３’’－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン―３－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン―３－カルボン酸

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル―３’’－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン―３－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ33ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７０．２、実測値５７０．３。
実施例３３：（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’―ジメチル－３’’－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン―３－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）グリシン

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル）－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’―ジメチル－３’’－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）グリシンの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ31ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４４．２、実測値５４４．３。
実施例３４：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン―３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８６．２、実測値５８６．３。
実施例３５：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．３。
実施例３６：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６００．３、実測値６００．３。
実施例３７：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６００．３、実測値６００．３。
実施例３８：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０２．３、実測値６０２．３。
実施例３９：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７３．２、実測値５７３．３。
実施例４０：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７３．２、実測
値５７３．３。
実施例４１：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８７．３、実測値５８７．３。
実施例４２：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，５Ｈ），２．０６－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８７．３、実測値５８７．３。
実施例４３：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８３（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ34ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６１．２、実測値５６１．３。
実施例４４：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ36ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７５．３、実測値５７５．３。
実施例４５：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ39ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１６．３、実測値６１６．３。
実施例４６：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド


実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８７．３、実測値５８７．３。
実施例４７：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８７．３、実測値５８７．３。
実施例４８：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ38ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０１．３、実測値６０１．３。
実施例４９：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ、４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ、４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．４０（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ38ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１７．３、実測値６１８．３。
実施例５０：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－２’，３’’－ジフルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（２’，３’’－ジフルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－２’，３’’－ジフルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36Ｆ2Ｎ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２０．３、実測値６２０．３。
実施例５１：（Ｓ）－Ｎ－（２’，３’’－ジフルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（２’，３’’－ジフルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（２’，３’’－ジフルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ34Ｆ2Ｎ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１８．２、実測値６１８．３。
実施例５２：（Ｓ）－Ｎ－（２’，３’’－ジフルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（２’，３’’－ジフルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（２’，３’’－ジフルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32Ｆ2Ｎ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０４．２、実測値６０４．３。
実施例５３：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ38ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２９．３、実測値６２９．３。
実施例５４：（Ｒ）－３－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－３－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ32ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６３．３、実測値５６３．３。
実施例５５：（Ｓ）－３－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－３－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ32ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６３．３、実測値５６３．３。
実施例５６：５－（（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオン

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である５－（（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ、３Ｈ）－ジオンの白色固体を得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ31ＦＮ7Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０４．２、実測値６０４．２。
実施例５７：１－（２－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－オン

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（２－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－オンの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ36ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５９１．３、実測値５９２．３。
実施例５８：Ｎ－（４’’－（（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミンの白色固体を得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ32ＦＮ6Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５９．３、実測値５５９．３。
実施例５９：３－（（（２’，３－ジフルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンアミド

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、２’，３－ジフルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である３－（（（２’，３－ジフルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ」］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンアミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ）， ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ33Ｆ2Ｎ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．３、実測値５８３．３。
実施例６０：（Ｓ）－５－（（（（２’，３－ジフルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン―２－オン

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、２’，３－ジフルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－５－（（（（２’，３－ジフルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン―２－オンの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ31Ｆ2Ｎ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８１．２、実測値５８１．３。
実施例６１：１－（（３－フルオロ－３’’－（イソキノリン－１－イルアミノ）－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－３’’－（イソキノリン－１－イルアミノ）－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－３’’－（イソキノリン－１－イルアミノ）－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．６７－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．１１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ33ＦＮ3
Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６２．２、実測値５６２．３。
実施例６２：１－（（３’’－（（１，６－ナフチリジン－８－イル）アミノ）－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３’’－（（１，６－ナフチリジン－８－イル）アミノ）－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３’’－（（１，６－ナフチリジン－８－イル）アミノ）－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ32ＦＮ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６３．２、実測値５６３．３。
実施例６３：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（キノキサリン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（キノキサリン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（キノキサリン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．８６（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ32ＦＮ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６３．２、実測値５６３．３。
実施例６４：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（キナゾリン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（キナゾリン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（キナゾリン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ32ＦＮ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６３．２、実測値５６３．３。
実施例６５：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１のステップｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ31ＦＮ5Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６４．２、実測値５６４．２。
実施例６６：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

工程ｄ：攪拌下、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－「１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（７５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン（４１ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル）－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンの黄色固体を得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ25Ｈ33ＢＦＮ2Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４５５．２、実測値４５５．３。
工程ｅ：攪拌下、（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン（８６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド３７％水溶液（７８μＬ）のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０１ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル）－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンの黄色固体を得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ26Ｈ35ＢＦＮ2Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４６９．３、実測値４６９．３。
工程ｆ：（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル」－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン（７８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（５４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3（０．２５ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）の混合物のｐ－ジオキサン（５ｍＬ）溶液中に、ジクロロメタンとＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2との複合体と（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％～２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、続いてＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）に通して、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル））－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８４．３、実測値５８４．３。
実施例６７：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－３－カルボキサミド

実施例６６の工程ｆに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから生成物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．３、実測値５８３．３。
実施例６８：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－３－カルボキサミド
工程ａ：１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．３６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルアニリン（０．４３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液中に、ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒の半分を除去し、混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、２０分間撹拌した。得られた固体をプラスチック漏斗を使って濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
工程ｂ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル―１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（１４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3（０．３８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のｐ－ジオキサン（３ｍＬ）溶液中に、ジクロロメタンとＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2との複合体（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ37ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８６．３、実測値５８６．２。
工程ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液中に、攪拌下、室温にて、ＴＦＡ（１４１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空で除去して、粘稠な残留物を得た。この物質をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４８ｍｇ、７７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，６．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ29Ｈ29ＦＮ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４８６．２、実測値４８６．２。
実施例６９：６－アミノ－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ニコチンアミド

工程ａ：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の６－アミノニコチン酸（０．７５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で塩化オキサリル（１．０２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を真空下で乾燥させ、次の工程で直接使用した。残留物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチルアニリン（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０６ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応を水洗により後処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物６－アミノ－Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ13Ｈ13ＢｒＮ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは３０６．０、実測値３０６．１。
工程ｂ：６－アミノ－Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（１９９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3（０．６１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物のｐ－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液中に、ジクロロメタンとＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2との複合体（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、６－アミノ－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ25ＦＮ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４７０．２、実測値４７０．２。
工程ｃ：６－アミノ－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、攪拌下、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０～４０％～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、６－アミノ－Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ニコチンアミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５５－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ30Ｈ32ＦＮ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５１５．２、実測値５１５．２。
実施例７０：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリミジン－４－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

工程ａ：攪拌下、ピリミジン－４－カルボン酸（０．５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）懸濁液に、室温で塩化オキサリル（０．７６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、真空下で乾燥させ、得られた残留物を次の工程で直接使用した。残留物を３－ブロモ－２－メチルアニリン（０．７２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。攪拌完了後、反応を水洗により後処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ12Ｈ11ＢｒＮ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは２９２．０、実測値２９２．０。
工程ｂ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（１９９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3（０．６１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物のｐ－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ジクロロメタンとＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2との複合体（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ27Ｈ23ＦＮ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４５６．２、実測値４５６．２。
工程ｃ：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－カルボン酸（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液中に、攪拌下、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０～４０％～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリミジン－４－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ30ＦＮ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４１．２、実測値５４１．２。
実施例７１：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ニコチンアミド

実施例６８に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ニコチンアミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ27ＦＮ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４５６．２、実測値４５６．２。
実施例７２：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）イソニコチンアミド

実施例６８に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）イソニコチンアミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ27ＦＮ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４５６．２、実測値４５６．２。
実施例７３：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－６－メチルピコリンアミド

実施例６８に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－６－メチルピコリンアミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ29Ｈ29ＦＮ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４７０．２、実測値４５３．１［Ｍ－１７］。
実施例７４：４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－カルボキサミド

実施例６８に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ27ＦＮ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４５６．２、実測値４３９．０［Ｍ－１７］。
実施例７５：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド

実施例６８に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ27Ｈ26ＦＮ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４５７．２、実測値４４０．０［Ｍ－１７］。
実施例７６：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリジン－４－カルボキサミド

実施例６８に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ27Ｈ26ＦＮ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４５７．２、実測値４４０．０［Ｍ－１７］。
実施例７７：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド

実施例６８に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ27Ｈ26ＦＮ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４５７．２、実測値４４０．０［Ｍ－１７］。
実施例７８：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキサミド

実施例６８に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，４Ｈ） １．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ32ＦＮ2Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４６３．２、実測値４６３．２。
実施例７９：（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリミジン－４－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）グリシン

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリミジン－４－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）グリシンの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ29Ｈ28ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５１５．２、実測値５１５．５。
実施例８０：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ29Ｈ30ＦＮ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５０１．２、実測値５０１．５。
実施例８１：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ30Ｈ30ＦＮ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５１３．２、実測値５１３．５。
実施例８２：６－（（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）カルバモイル）ニコチン酸

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である６－（（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）カルバモイル）ニコチン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ31ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４４．２、実測値５４４．５。
実施例８３：１－（（３’’－（５－アミノピラジン－２－カルボキサミド）－３－フルオロ－５－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３’’－（５－アミノピラジン－２－カルボキサミド）－３－フルオロ－５－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ31ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５６．２、実測値５５６．５。
実施例８４：１－（（３’’－（２－アミノピリミジン－４－カルボキサミド）－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３’’－（２－アミノピラジン－４－カルボキサミド）－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ31ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５６．２、実測値５５６．５。
実施例８５：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２，２’－ジメチル－３’’－（チアゾール－２－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２，２’－ジメチル－３’’－（チアゾール－２－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ30Ｈ29ＦＮ3Ｏ4Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４６．２、実測値５４６．２。
実施例８６：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－３’’－（５－メトキシピコリナミド）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－３’’－（５－メトキシピコリナミド）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ33ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７０．２、実測値５７０．２。
実施例８７：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２，２’－ジメチル－３’’－（５－メトキシピコリナミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２，２’－ジメチル－３’’－（５－メトキシピコリナミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５４（ｄｔ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ33ＦＮ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５４．２、実測値５５４．２。
実施例８８：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）―５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）―５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリンアミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ38ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７３．２８、実測値５７３．５。
実施例８９：４－（（（３－フルオロ－３’’－（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）―５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ブタン酸

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である４－（（（３－フルオロ－３’’－（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）―５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ブタン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ40ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１５．３、実測値６１５．２。
実施例９０：２－（（（３－フルオロ－３’’－（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）―５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）エタン－１－スルホン酸

実施例１に記載されたものと同様の手順を使用して、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である２－（（（３－フルオロ－３’’－（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）―５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）エタン－１－スルホン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ １Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ38ＦＮ4Ｏ6Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３７．２、実測値６３７．２。
実施例９１：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（イソプロピルアミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン

ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、真空で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（イソプロピルアミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ5Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５２２．３、実測値５２２．３。
実施例９２：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（イソプロピルアミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

工程ａ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＫ2ＣＯ3（１．８５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のｐ－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液中に、ジクロロメタンとＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2との複合体（１２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ29Ｈ25ＦＮ2Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４８５．２、実測値４８５．２。
工程ｂ：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、及びプロパン－２－アミン（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、攪拌下、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０～４０％～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（イソプロピルアミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ35ＦＮ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５２８．３、実測値５２８．２。
実施例９３：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ34ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６９．３、実測値５６９．３。
実施例９４：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ34ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６９．３、実測値５６９．３。
実施例９５：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ） １．９３－１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．３、実測値５８３．３。
実施例９６：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ， １Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ） １．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ36ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．３、実測値５８３．３。
実施例９７：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ） １．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ38ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５９７．３、実測値５９７．３。
実施例９８：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ38ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５９７．３、実測値５９７．３。
実施例９９：Ｎ－（４’’－（（（（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ36ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１０．３、実測値６１０．２。
実施例１００：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ37ＦＮ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５８．３、実測値５５８．２。
実施例１０１：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ35ＦＮ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４４．３、実測値５４４．２。
実施例１０２：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（オキセタン－３－イルアミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（オキセタン－３－イルアミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４２．２、実測値５４２．２。
実施例１０３：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５６．３、実測値５５６．２。
実施例１０４：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

工程ａ：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）の入ったバイラル瓶中の、３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（０．３６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－メチルアニリン（０．４３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を半分除去し、水（１５ｍｌ）で希釈し、混合物を２０分間撹拌した。固体をプラスチック漏斗を使って濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。
工程ｂ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－「１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（１４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3（０．３８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ－ジオキサン（４ｍＬ）中で、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０３．３、実測値６０３．３。
工程ｃ：無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、攪拌下、室温にて、ＴＦＡ（１４１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去して粘稠な化合物として得、これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ28ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５０３．２、実測値４８６．２［Ｍ－１７］。
実施例１０５：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（イソプロピルアミノ）－メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

工程ａ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－「１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（９３９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＫ2ＣＯ3（１．８５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ－ジオキサン（１０ｍＬ）中で、ジクロロメタンとＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2との複合体（１２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ25ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５０２．２、実測値５０２．２。
工程ｂ：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－アミン（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、攪拌下、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０～４０％～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（イソプロピルアミノ）－メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ34ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４４．３、実測値５４４．２。
実施例１０６：Ｎ－（４’’－（（ジメチルアミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２、４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（ジメチルアミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ30Ｈ32ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５３１．２、実測値５３１．２。
実施例１０７：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（モルホリノメチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２、４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（モルホリノメチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７２．２、実測値５７２．２。
実施例１０８：Ｎ－（４’’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ35ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７２．３、実測値５７２．２。
実施例１０９：Ｎ－（４’’－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ30Ｈ33ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５４６．２、実測値５６４．２。
実施例１１０：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（オキセタン－３－イルアミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２、４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（オキセタン－３－イルアミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６３ （ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ32ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５９．２、実測値５５９．２。
実施例１１１：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２、４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７３．２、実測値５７３．２。
実施例１１２：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ） ０．８９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７３．２、実測値５７３．２。
実施例１１３：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ32ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５９．２、実測値５５９．２。
実施例１１４：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，４Ｈ） １．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６００．３、実測値６００．２。
実施例１１５：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２、４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，４Ｈ） １．９２－１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６００．３、実測値６００．２。
実施例１１６：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８５．２、実測値５８５．２。
実施例１１７：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８６．２、実測値５８６．２。
実施例１１８：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ30ＦＮ6Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０１．２、実測値６０１．２。
実施例１１９：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．８８－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８９．２、実測値５８９．２。
実施例１２０：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０３．３、実測値６０３．２。
実施例１２１：１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボン酸

実施例１の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボン酸の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．５６ （ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８９．２、実測値５８９．２。
実施例１２２：Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド


工程ａ：１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（０．３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルアニリン（０．４３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ＤＭＦ（８ｍＬ）中で、ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を半分に除去し、水（１５ｍｌ）で希釈した。混合物を２０分間撹拌し、次に固体を濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。
工程ｂ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－「１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（１４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3（０．３８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ－ジオキサン（４ｍＬ）中で、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３’’－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－「１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）カルバメートを得た。
工程ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３’’－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、攪拌下、室温にて、ＴＦＡ（１４１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空中で除去して粘稠な化合物として得、これをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（４’’－（アミノメチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ29Ｈ30ＦＮ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５１７．２、実測値５００．１［Ｍ－１７］。
実施例１２３：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

工程ａ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－「１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（９３９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3（１．８５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ－ジオキサン（１０ｍＬ）中で、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（１２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５～２０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ29Ｈ27ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５１６．２、実測値５１６．２。
工程ｂ：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－５－アミノピペリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液中に、攪拌下、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０～４０％～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．２。
実施例１２４：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１２３の工程ｂに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３ Ｈ），３．７７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．２。
実施例１２５：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１２３の工程ｂに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ36ＦＮ6Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１１．３、実測値６１１．２。
実施例１２６：Ｎ－（４’’－（（（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１２３の工程ｂに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（２，５－ジオキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ33ＦＮ5Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．２、実測値６１４．２。
実施例１２７：Ｎ－（４’’－（（（（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１２３の工程ｂに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ34ＦＮ6Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６４１．２、実測値６４１．２。
実施例１２８：Ｎ－（４’’－（（（（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１２３の工程ｂに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）－アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ36Ｈ38ＦＮ6Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６６９．３、実測値６６９．２。
実施例１２９：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

工程ａ：３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、攪拌下、ヨウ化メチル（１．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、６０ｍＬのＣＨＣｌ3：２－プロパノール（２：１）で抽出した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４５～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物であるメチル２，４－ジメチル―３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシレートを得た。
工程ｂ：メチル２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキシレート（２８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むバイアル瓶中に、酢酸（２ｍＬ）及び１２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次に減圧下で濃縮し、真空で乾燥させた。残渣であるメチル２，４－ジメチル―３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を精製せずに次の工程で使用した。
工程ｃ：２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２３８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－メチルアニリン（２８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を半分に除去し、水（１５ｍＬ）で希釈し、混合物を２０分間撹拌した。固体を濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２，４－ジメチル―３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。
工程ｄ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（５５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ－ジオキサン／Ｈ2Ｏ（９：１ｍＬ）中、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（１２０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間脱気（Ｎ2）し、Ｎ2下、９５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ26ＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５１７．２、実測値５１７．２。
工程ｅ：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（１：１ｍＬ）溶液に、攪拌下、ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５滴）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０％～４０％～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０１．３、実測値６０１．２。
実施例１３０：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン－塩酸塩－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０１．３、実測値６０１．２。
実施例１３１：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩から本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ36ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１５．３、実測値６１５．２。
実施例１３２：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩から本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ36ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１５．３、実測値６１５．２。
実施例１３３：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）－メチル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び１－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）－メチル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ38ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２９．３、実測値６２９．２。
実施例１３４：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－５－アミノピペリジン－２－オンから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１５．３、実測値６１５．２。
実施例１３５：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－５－アミノピペリジン－２－オンから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１５．３、実測値６１５．２。
実施例１３６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２，２’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）シクロペンタン－１－オール

ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オール塩酸塩（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２，２’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ35ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６４．３、実測値５６４．３。
実施例１３７：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－５－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩から本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ38ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２９．３、実測値６２９．２。
実施例１３８：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び３－アミノプロパンアミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ34ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８９．３、実測値５８９．２。
実施例１３９：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（３－オキソイソキサゾリジン－４－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－アミノイソキサゾリジン－３－オンから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（３－オキソイソキサゾリジン－４－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ32ＦＮ6Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０３．２、実測値６０３．２。
実施例１４０：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－３－アミノピペリジン－２－オン塩酸塩から本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１５．３、実測値６１５．２。
実施例１４１：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－３－アミノピペリジン－２－オン塩酸塩から本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１５．３、実測値６１５．２。
実施例１４２：（Ｓ）－Ｎ－（４’’－（（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩から本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｓ）－Ｎ－（４’’－（（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ34ＦＮ6Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２９．２、実測値６２９．１。
実施例１４３：Ｎ－（４’’－（（（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び５－（アミノメチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩から本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ33ＦＮ7Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６４２．２、実測値６４２．１。
実施例１４４：Ｎ－（４’’－（（（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－５－イル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

実施例１２９の工程ｅに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び５－アミノジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物であるＮ－（４’’－（（（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－５－イル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ7Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３０．２、実測値６３０．２。
実施例１４５：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空で濃縮し、粗残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキシピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６００．３、実測値６００．３。
実施例１４６：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１４５の工程に記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６００．３、実測値６００．２。
実施例１４７：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、３７％ホルマリン水溶液（２１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、所望の生成物（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．２。
実施例１４８：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１４７の工程に記載されたものと同様の手順を使用して、（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．２。
実施例１４９：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－５－アミノメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その時点でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、所望の生成物（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．３。
実施例１５０：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１４９の工程に記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．２。
実施例１５１：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、（５Ｓ）－５－［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン－２－オン塩酸塩（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｂｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ） ２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ39ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２８．３、実測値６２８．３。
実施例１５２：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

実施例１４７に記載されたものと同様の手順を使用して、（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２イル）メチル）アミノ）メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドから、本化合物を調製した。得られた化合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、目的の生成物である（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｂｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ） ２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ39ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２８．３、実測値６２８．３。
実施例１５３：（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

工程ａ：１００ｍＬの丸底フラスコ中で、５－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルアニリン（２．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を組み合わせて混合した。混合物を６０℃で４２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、２０％ＴＨＦによりＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中で抽出した。混合した抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミンを得た。
工程ｂ：ｐ－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び２ＭのＫ2ＣＯ3（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2で脱気し、次に９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１６～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて２回目のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４～６％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、所望の生成物３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。
工程ｃ：４０ｍＬの丸底フラスコ中の、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（４４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－アミノ－２－ピロリジノン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び １：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）を混合した。混合物を完全に溶解するまで加熱し、次に室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ32ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６３．３、実測値５６３．３。
実施例１５４：（Ｓ）－５－（（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

この化合物は、実施例１５３の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド及び（Ｓ）－５－アミノメチルピロリジン－２－オン塩酸塩から調製した。生成物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、（Ｓ）－５－（（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ）． Ｃ34Ｈ34ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７７．３、実測値５７７．２。
実施例１５５：（Ｓ）－４－（（（２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

工程ａ：５－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－クロロアニリン（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中、６０℃で１９時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４～３４％ＤＣＭ／ヘキサン）、続いて２回目のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（２～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミンを得た。
工程ｂ：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（３２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＫ2ＣＯ3（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（４ｍＬ）中、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（２２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2で脱気し、９０℃で７５分間撹拌した。反応が完了したら、混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて２～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。
工程ｃ：２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、所望の生成物（Ｓ）－４－（（（２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８２－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ29ＦＣｌＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．２、実測値５８３．１。
実施例１５６：３－（（（２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンアミド

この化合物は、実施例１５５の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド及び３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンアミドから調製した。反応混合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、所望する化合物の３－（（（２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンアミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ33ＦＣｌＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５９９．２、実測値５９９．１。
実施例１５７：（Ｓ）－５－（（（（２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

この化合物は、実施例１５５の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩とから調製した。反応混合物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、所望する化合物の、（Ｓ）－５－（（（（２’’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ31ＦＣｌＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５９７．２、実測値５９７．２。
実施例１５８：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２’－メチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

工程ａ：３－ブロモ－２－クロロアニリン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＫ2ＣＯ3（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（８ｍＬ）中、ジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2で脱気し、９０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機相を分離し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３’’－アミノ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。
工程ｂ：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニルクロリドの溶液に、３’’－アミノ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を超音波処理し、短時間加熱し、室温で４日間放静置した。溶媒を除去して、Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２’－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。
工程ｃ：粗アルデヒド、Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２’－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（約０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物の１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＥ（１．４ｍＬ）溶液を短時間加熱し、超音波処理した後、室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２’－メチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32ＦＣｌＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２０．２、実測値６２０．１。
実施例１５９：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２’－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

この化合物は、実施例１５８の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２’－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド及び３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンアミドとから調製した。粗残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、所望する化合物の、Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２’－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＣｌＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３６．２、実測値６３６．３。
実施例１６０：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２’－メチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

この化合物は、実施例１５８の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２’－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オンとから調製した。粗残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、所望する化合物の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２’－メチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ34ＣｌＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３４．２、実測値６３４．１。
実施例１６１：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２’－メチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

この化合物は、実施例１５８の工程ｃに記載されたものと同様の手順を使用して、Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２’－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピペリジン－２－オンとから調製した。粗残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、所望する化合物の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２’－メチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｓ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ34ＣｌＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３４．２、実測値６３４．２。
実施例１６２：Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

工程ａ：２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（５１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（７５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７５６ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（９ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）の中で、Ｎ2下、９５度で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３’－ブロモ－２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ14Ｈ9ＢｒＣｌＦＯ2Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+に対する計算ｍ／ｚは３６５．０、実測値３６５．０。
工程ｂ：３’－ブロモ－２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）中、Ｎ2下、９５℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ20Ｈ22ＢＣｌＦＯ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは３９１．１、実測値３９１．０。
工程ｃ：２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びとジクロロメタンＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．４５ｍＬ）の中で、Ｎ2下、９５℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５３６．１、実測値５３６．１。
工程ｄ：Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール塩酸塩（１２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＣｌＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３７．２、実測値６３７．２。
実施例１６３：（Ｓ）－Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－アミノピペリジン－２－オン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（６－オキソピペリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１７（ｓ，１Ｈ）， ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ34ＣｌＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３４．２、実測値６３４．２。
実施例１６４：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－２’－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンアミド（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－２’－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＣｌＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３６．２、実測値６３６．２。
実施例１６５：（Ｓ）－Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン（１０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32ＣｌＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２０．２、実測値６２０．１。
実施例１６６：（Ｓ）－Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２’－クロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２－メチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ34ＣｌＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６３４．２、実測値６３４．２。
実施例１６７：（Ｓ）－５－（（（（２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

工程ａ：２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．４５ｍＬ）の中で、Ｎ2下、９５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’―メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ］－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ28Ｈ21ＣｌＦＮ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは４９９．１、実測値４９９．０
工程ｂ：２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’―メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－５－（（（（２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ31ＣｌＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５９７．２、実測値５９７．２。
実施例１６８：（Ｓ）－４－（（（２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’―メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ］－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－４－（（（２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）， ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ29ＣｌＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．２、実測値５８３．２。
実施例１６９：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’―メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ］－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－２’’－メチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）， ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．１０－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ31ＣｌＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．２、実測値５８３．１。
実施例１７０：（Ｓ）－Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

工程ａ：２’－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．４５ｍＬ）の中で、Ｎ2下、９５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５５６．１、実測値５５６．０
工程ｂ：、Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－４’’－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ31Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６５４．０、実測値６５４．０。
実施例１７１：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ35ＦＮ5Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８０．３、実測値５８０．２。
実施例１７２：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

工程ａ：８－ブロモピリド［３，４－ｂ］ピラジン（４５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルアニリン（４３７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５１４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びラセミＢＩＮＡＰ（２６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中、Ｎ2下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ14Ｈ12ＢｒＮ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは３１５．０、実測値３１５．０
工程ｂ：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－アミン（４８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（５４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（１４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（７ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の中で、Ｎ2下、９５℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。
工程ｃ：３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中にて、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．０４（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ35ＦＮ5Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８０．３、実測値５８０．２。
実施例１７３：（Ｓ）－５－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－２－オン

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－アミノピペリジン－２－オン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）－５－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－２－オン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｓ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ34ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７７．３、実測値５７７．２。
実施例１７４：（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－アミノピペリジン－２－オン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．０３（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ32ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６３．３、実測値５６３．３。
実施例１７５：（Ｓ）－５－（（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）－５－（（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ34ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７７．３、実測値５７７．２。
実施例１７６：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０３．３、実測値６０３．２。
実施例１７７：Ｎ－（４’’－（（（４－アミノ－４－オキソブチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、４－アミノブタンアミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、Ｎ－（４’’－（（（４－アミノ－４－オキソブチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ36ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０３．３、実測値６０３．２。
実施例１７８：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンアミド（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ38ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１７．３、実測値６１７．３。
実施例１７９：Ｎ－（４’’－（（（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２－アミノアセトアミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（４’’－（（（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ30Ｈ32ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７５．２、実測値５７５．１。
実施例１８０：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（イソプロピルアミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（イソプロピルアミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ35ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６０．３、実測値５６０．２。
実施例１８１：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０３．２、実測値６０３．２。
実施例１８２：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

（Ｓ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－「１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）（メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2複合体（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．３０ｍＬ）中、Ｎ2下、９５℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％ＭｅＯＨ）により、続いてＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（メチル（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６００．３、実測値６００．２。
実施例１８３：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８９．３、実測値５８９．３。
実施例１８４：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ34ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８９．２、実測値５８９．２。
実施例１８５：Ｎ－（４’’－（（（４－アミノ－４－オキソブチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４－アミノブタンアミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（４’’－（（（４－アミノ－４－オキソブチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６０２．３、実測値６０２．２。
実施例１８６：Ｎ－（４’’－（（（４－アミノ－４－オキソブチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４－アミノブタンアミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（４’’－（（（４－アミノ－４－オキソブチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８８．３、実測値５８８．２。
実施例１８７：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、１－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オン（２５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を。ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を得られた残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－２，４－ジメチル－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ38ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２９．３、実測値６２９．２。
実施例１８８：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オン（３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５９８．３、実測値５９８．２。
実施例１８９：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１、３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％ＭｅＯＨ）により、続いてＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１、３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ39ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２８．３、実測値６２８．２。
実施例１９０：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．２。
実施例１９１：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、３－アミノプロパンアミド（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ35ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８８．３、実測値５８８．２。
実施例１９２：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．００（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ35Ｈ39ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６２８．３、実測値６２８．２。
実施例１９３：Ｎ－（４’’－（（（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（４’’－（（（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32ＦＮ6Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．２、実測値５８３．２。
実施例１９４：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリド）［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）ピリド）［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，３Ｈ）， ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ35ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６４．３、実測値５６４．２。
実施例１９５：Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、３－アミノプロパンアミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（４’’－（（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ31Ｈ33ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７４．２、実測値５７４．２。
実施例１９６：Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ37ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１４．３、実測値６１４．２。
実施例１９７：Ｎ－（４’’－（（（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタンアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（４’’－（（（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32ＦＮ6Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８３．２、実測値５８３．２。
実施例１９８：（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（Ｓ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８６．２、実測値５８６．２。
実施例１９９：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５８６．２、実測値５８６．２。
実施例２００：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）シクロペンタン－１－オール

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オール塩酸塩（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，３Ｈ）， ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．６２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ35ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６４．３、実測値５６４．２。
実施例２０１：（Ｒ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（Ｒ）－４－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ32ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６３．３、実測値５６３．３。
実施例２０２：（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０ ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ33ＦＮ5Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７０．２、実測値５７０．２。
実施例２０３：（Ｒ）－５－（（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（Ｒ）－５－（（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ34ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７７．３、実測値５７７．２。
実施例２０４：Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オール塩酸塩（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（３’’－フルオロ－４’’－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ ２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ33Ｈ36ＦＮ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５７１．３、実測値５７１．２。
実施例２０５：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（（１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）アミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）シクロペンタン－１－オール

３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オール塩酸塩（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（３－フルオロ－５－メトキシ－２’，２’’－ジメチル－３’’－（（１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）アミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）シクロペンタン－１－オール（ＴＦＡ塩）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ34Ｈ39ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは５６８．３、実測値５６８．３。
実施例２０６：Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール塩酸塩（１２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、７０℃で０．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製して、Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６５７．２、実測値６５７．０。
実施例２０７：Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール塩酸塩（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（０．１０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、７０℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空で濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、続いて０～５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶出液を使った、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中、ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｍ／エーテル）で０℃にて処理し、続いて真空中で濃縮して、Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの塩酸塩を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ32Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６５７．２、実測値６５７．２。
実施例２０８：（Ｓ）－Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド

Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－４’’－ホルミル－５’’－メトキシ－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（３．９０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オン（０．７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（０．８４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）中、７０℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ3ＣＮ（６５６ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空で濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、続いて０～８０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの溶出液を使った、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中、ＨＣｌ（１４ｍＬ、１Ｍ／エーテル）で０℃にて処理し、続いて真空中で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’’－フルオロ－５’’－メトキシ－４’’－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－３－イル）－１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ29Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６４０．２、実測値６４０．０。
実施例２０９：１－（２’，２’’－ジクロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸の合成

２’，２’’－ジクロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸（１８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロエタン（２ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）溶液に、攪拌下、トリエチルアミン（２滴）を滴下した後で、酢酸（２滴）を滴下した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ3（１０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、シリンジフィルターに通し、分取ＨＰＬＣ（０～４０％～１００％アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）により精製して、１－（２’，２’’－ジクロロ－３－フルオロ－５－メトキシ－３’’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’：３’，１’’－ターフェニル］－４－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ － ７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２０ － ７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９ － ６．９８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３４ － ３．２８（ｍ，１３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ） Ｃ32Ｈ26Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算ｍ／ｚは６１８．２、実測値６１８．２
特性評価条件
表１の保持時間の決定に使用された逆相ＨＰＬＣ条件。
カラム：ＺＯＲＢＡＸ（ＳＢ－Ｃ１８ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：９５％Ｈ2Ｏ、５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を含む）
移動相Ｂ：５％Ｈ2Ｏ、９５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を含む）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント：４．５分で、０～１００％のフェーズＢ（方法Ａの場合）、又は３．５分で２０～１００％のＢ（方法Ｂの場合）
生物学的例：酵素結合免疫吸着測定法－ＥＬＩＳＡ
９６孔ウェルプレートを、ＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬのヒトＰＤ－Ｌ１（Ｒ＆Ｄ社から入手）で、４℃下、一晩コーティングした。次に、ウェルを、０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０を含むＰＢＳ（Ｗ／Ｖ）中の２％ＢＳＡで、３７℃、１時間遮断した。プレートをＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０で３回洗浄し、化合物を希釈培地中で段階希釈（１：５）し、ＥＬＩＳＡプレートに加えた。ヒトＰＤ－１とビオチン０．３μｇ／ｍＬ（ＡＣＲＯ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を添加した。３７℃で１時間インキュベートした後、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０で３回洗浄し。二回目のブロックはＰＢＳ（Ｗ／Ｖ）／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０中、２％ＢＳＡで３７℃下、１０分間行い、プレートをＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０で３回洗浄した。ストレプトアビジン－ＨＲＰを３７℃下、１時間加えた後、プレートをＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０で３回洗浄した。ＴＭＢ基質を添加し、３７℃２０分間反応させた。停止溶液（２ＮのＨ2ＳＯ4水溶液）を加えた。マイクロプレート分光光度計を使用して、４５０ｎｍで吸光度を読み取った。結果を表１に示す。ＩＣ５０値は次のように表記される：１０００～１０，０００ｎＭの場合（＋）；１０～１０００ｎＭの場合（＋＋）；１０ｎＭの場合（＋＋＋）未満。






















































上記の実施例に記載の方法を使用して、表２の化合物を調製し、上記のＥＬＩＳＡ法を使用して生物学的活性について試験した。ＩＣ５０値は、次のように提供される：１０００～１０，０００ｎＭの場合（＋）；１０～１０００ｎＭの場合（＋＋）；１０ｎＭ未満の場合（＋＋＋）。
















本明細書には、本発明を実施するための特定の実施形態が、本発明者が知り得る最良モードも含め記載されている。前述の説明を読むと、当技術分野で働く個々人にとって、開示された実施形態を改良することは容易であり、当該当業者により、そのような改良が必要に応じて使用されると予想される。したがって、本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されること、及び本発明では、適用法によって許諾されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての改良及び同等物を含むこと、が意図されている。さらに、そのすべての可能な改良における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、アクセッション番号、及び他の参考文献は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が、参照により援用されることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に援用される。
本発明の態様の一部を以下に記載する。
１．式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又はその生物学的等価体であって：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1C及びＲ1dはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮからなる群から選択され、
Ｘ1は、任意選択で１つ又は２つのＣ1-2アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、Ｃ1-3アルキレンであり；
Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ2－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ2－ＯＲa、－Ｘ2－ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ2－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ3Ｒa及び－Ｘ2－Ｙからなる群から選択され（式中、各Ｘ2はＣ1-6アルキレン及び任意のＣ1-8アルキル又はＣ1-6アルキレンであり、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈから独立に選択される１つ又は２つの基で任意選択でさらに置換され、及び各Ｙは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-8ヘテロシクリル及び５～６員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、その各々は、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、ＳＯ3Ｈ及びＣＯ2Ｈからなる群から独立に選択された１つ～４つの置換基で任意選択でさらに置換される）；又は
Ｒ2aとＲ2bは組み合わされて、任意選択で、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１つ又は２つの追加の環頂点を持つ、４～１０員環又はスピロ環を形成し（式中、Ｒ2aとＲ2bを組み合わせることによって形成される環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1―8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ3－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ3－ＯＲa、－Ｘ3－ＮＲaＲb、－Ｘ3―ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ3－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ3－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ3－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換される）、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
下付き文字ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ2-3アルケニル、及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
Ａは、－Ｎ（Ｒa）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）－及び－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）－からなる群から選択されたメンバーであり；
Ｚは、次の群から選択され：
ｉ）任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換された、単環式、二環式、又はスピロ環式の非芳香族複素環；
ｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、単環式５又は６員ヘテロアリール環；
ｉｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環（ここで、Ａが－Ｎ（Ｒa）－の場合、Ｚは任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環である）；
各Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され；
各Ｒbは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、及びＣ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され、その各々は、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル及びＣＯ2Ｈから独立して選択される１つ又は２つのメンバーで任意選択でさらに置換され；及び
ＲaとＲbは、同じ窒素原子に結合する場合、任意選択で組み合わされて、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、４～８員環又はスピロ環を形成し；
各Ｒcは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、－Ｙ1、－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｏ－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ4－ＯＲa、－Ｘ4－ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｏ－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ4－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ3Ｒa、及び－Ｎ（Ｒa）－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒaからなる群から独立して選択され（式中、各Ｘ4は単結合又はＣ1-6アルキレンであり、各Ｙ1はＣ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；及び任意選択で、隣接する環頂点上の２つのＲcを組み合わせて、縮合５員又は６員の複素環を形成する、化合物。
２．式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又はその生物学的等価体であって：
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1C及びＲ1dはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮからなる群から選択され、
Ｘ1は、任意選択で１つ又は２つのＣ1-2アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、Ｃ1-3アルキレン基であり；
Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ2－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ2－ＯＲa、－Ｘ2－ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ2－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ3Ｒa及び－Ｘ2－Ｙからなる群から選択され（式中、各Ｘ2はＣ1-6アルキレン及び任意のＣ1-8アルキル又はＣ1-6アルキレンであり、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈから独立に選択される１つ又は２つの基で任意選択でさらに置換され、及び各Ｙは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-8ヘテロシクリル及び５～６員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、その各々は、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、ＳＯ3Ｈ及びＣＯ2Ｈからなる群から独立に選択された１つ～４つの置換基で任意選択でさらに置換される）；又は
Ｒ2aとＲ2bは組み合わされて、任意選択で、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１つ又は２つの追加の環頂点を持つ、４～９員環又はスピロ環を形成し（式中、Ｒ2aとＲ2bを組み合わせることによって形成される環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1―8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ3－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ3－ＯＲa、－Ｘ3－ＮＲaＲb、－Ｘ3―ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ3－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ3－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ3－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換される）、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
下付き文字ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ2-3アルケニル、及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
Ａは、－Ｎ（Ｒa）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）－及び－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）－からなる群から選択されたメンバーであり；
Ｚは、次の群から選択され：
ｉ）任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換された、単環式、二環式、又はスピロ環式の非芳香族複素環；
ｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、単環式５又は６員ヘテロアリール環；
ｉｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環（ここで、Ａが－Ｎ（Ｒa）－の場合、Ｚは任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環である）；
各Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され；
各Ｒbは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、及びＣ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され、その各々は、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル及びＣＯ2Ｈから独立して選択される１つ又は２つのメンバーで任意選択でさらに置換され；及び
ＲaとＲbは、同じ窒素原子に結合する場合、任意選択で組み合わされて、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、４～８員環又はスピロ環を形成し
各Ｒcは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、－Ｙ1、－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｏ－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ4－ＯＲa、－Ｘ4－ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｏ－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ4－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ3Ｒa、及び－Ｎ（Ｒa）－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒaからなる群から独立して選択され（式中、各Ｘ4は単結合又はＣ1-6アルキレンであり、各Ｙ1はＣ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；及び任意選択で、隣接する環頂点上の２つのＲcを組み合わせて、縮合５員又は６員の複素環を形成する、化合物。
３．式（Ｉａ）を有する、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：

４．式（Ｉｂ）を有する、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：

５．式（Ｉｃ）を有する、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：

６．式（Ｉｄ）を有する、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：

７．基Ｒ1aがＯＣＨ3であり、Ｒ1bがＦである、項目１～６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８．Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－であり、Ｚが以下からなる群：
ｉ）任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換された、５又は６員の非芳香族複素環；及び
ｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、単環式の５又は６員環ヘテロアリール環から選択される、項目１～６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
９．Ｚが以下からなる群：

から選択される式を有する非芳香族複素環である、項目１～６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１０．Ｚが、任意選択で１～３個のＲcで置換された、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり、前記複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリル基からなる群から選択される、項目１～６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１１．Ｚが、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニル基からなる群から選択される非芳香族複素環であり、その各々が任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換されている、項目１～６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１２．Ａが－Ｎ（Ｒa）－であり、Ｚが、任意選択で１つ～３つのＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環である、項目１～６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１３．Ｚが、以下からなる群：

から選択される式を有する縮合二環式ヘテロアリール環である、項目１又は１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１４．Ｒ2a及びＲ2bがそれぞれＨである、項目１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１５．Ｒ2a及びＲ2bが組み合わされて、任意選択でＯ、Ｎ又はＳから選択される１つ又は２つの追加の環頂点を有した、４～９員環又はスピロ環を形成し、前記環又はスピロ環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ2－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ2－ＯＲa、－Ｘ2－ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ2－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ2－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ2は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換される、項目１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１６．－Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）が、以下からなる群：

から選択される、項目１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１７．－Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）が、以下からなる群：

から選択される、項目１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１８．－Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2b）が、以下からなる群：

から選択される、項目１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１９．Ｒ2aがＨ又はＣ1-8アルキルであり；Ｒ2bは－Ｙ又は－Ｘ2－Ｙである、項目１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２０．前記化合物が、光学的に純粋な又は富化された異性体である、項目１～１９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２１．Ｙが、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々が、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、ＳＯ3Ｈ及びＣＯ2Ｈ基からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択でさらに置換された、項目１９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２２．Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－であり、Ｚが、任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択でＲa及び／又はＲbで置換された、５員又は６員の非芳香族複素環である、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２３．Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－であり、Ｚが、任意選択で１つ～３つのＲcで置換された、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環である、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２４．Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－であり、Ｚが、任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択でＲa及び／又はＲbで置換された、５員又は６員の非芳香族複素環であり；及びＲ1c、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8の各々はＨである、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２５．Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－であり、Ｚが、任意選択で１つ～３つのＲcで置換された、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり；及びＲ1c、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8の各々はＨである、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２６．Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－であり、Ｚが、任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択でＲa及び／又はＲbで置換された、５員又は６員の非芳香族複素環であり；及び前記非芳香族複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニル基からなる群から選択される、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２７．Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－であり、Ｚが、任意選択で１つ～３つのＲcで置換された、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり；及び前記複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリル基からなる群から選択される、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２８．項目１～２７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
２９．１つ以上の追加の治療剤をさらに含む、項目２８に記載の医薬組成物。
３０．前記１つ以上の追加の治療剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、及び抗増殖剤からなる群から選択される、項目２９に記載の医薬組成物。
３１．対象において、ＰＤ－１シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節する方法であって、前記対象に項目１～２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は項目２８～３０のいずれかに記載の組成物を治療有効量投与することを含む、方法。
３２．前記免疫応答の増強、刺激、調節及び／又は増加を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、項目１～２７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩又は項目２８～３０のいずれかに記載の組成物を治療有効量投与することを含む方法。
３３．癌細胞の成長、増殖、又は転移の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、項目１～２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は項目２８～３０のいずれかに記載の組成物を治療有効量投与することを含む、方法。
３４．ＰＤ－１シグナル伝達経路によって媒介される疾患又は障害に罹患している、又は罹患しやすい対象を治療する方法であって、前記対象に、項目１～２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は項目２８～３０のいずれかに記載の組成物を治療有効量投与することを含む、方法。
３５．前記対象が、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している、項目３１～３４のいずれかに記載の方法。
３６．前記疾患又は障害が、黒色腫、神経膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄細胞性白血病、カポシ肉腫線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性軟部組織肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病を含む慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵癌、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管、胃癌、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、乳頭腫ウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎骨盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿癌、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、腎細胞癌、移行上皮癌、脈絡癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
３７．１つ以上の追加の治療剤を、前記対象に治療有効量投与することをさらに含む、項目３１～３６のいずれかに記載の方法。
３８．前記１つ以上の追加の治療剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、及び抗増殖剤からなる群から選択される、項目３７に記載の方法。

Claims (14)

  1. 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物：



    又はその薬学的に許容可能な塩であって：
    Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1C及びＲ1dはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮからなる群から選択され、
    Ｘ1は、任意選択で１つ又は２つのＣ1-2アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、Ｃ1-3アルキレンであり；
    Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ2－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ2－ＯＲa、－Ｘ2－ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ2－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ3Ｒa及び－Ｘ2－Ｙからなる群から選択され（式中、各Ｘ2はＣ1-6アルキレンであり、任意のＣ 1-8 アルキル又はＣ 1-6 アルキレンは、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈから独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意選択でさらに置換され、及び各Ｙは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-8ヘテロシクリル及び５～６員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、その各々は、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、ＳＯ3Ｈ及びＣＯ2Ｈからなる群から独立に選択された１つ～４つの置換基で任意選択でさらに置換される）；又は
    Ｒ2aとＲ2bは組み合わされて、任意選択で、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１つ又は２つの追加の環頂点を持つ、４～１０員環又は８～１０員スピロ環を形成し（式中、Ｒ2aとＲ2bを組み合わせることによって形成される前記４～１０員環又は８～１０員スピロ環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1―8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ3－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ3－ＯＲa、－Ｘ3－ＮＲaＲb、－Ｘ3―ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ3－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ3－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ3－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換される）、
    Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
    Ａは、－Ｎ（Ｒa）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）－及び－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）－からなる群から選択され；
    Ｚは、次の群から選択され：
    ｉ）任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換された、単環式、二環式、又はスピロ環式の非芳香族複素環；
    ｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、単環式５又は６員ヘテロアリール環；
    ｉｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環（ここで、Ａが－Ｎ（Ｒa）－の場合、Ｚは任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環である）；
    各Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、及びＣ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され；
    各Ｒbは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、及びＣ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され、その各々は、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル及びＣＯ2Ｈから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択でさらに置換され；及び
    ＲaとＲbは、同じ窒素原子に結合する場合、任意選択で組み合わされて、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、４～８員環又は８～１０員スピロ環を形成し；
    各Ｒcは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、－Ｙ1、－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｏ－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ4－ＯＲa、－Ｘ4－ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｏ－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ4－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ3Ｒa、及び－Ｎ（Ｒa）－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒaからなる群から独立して選択され（式中、各Ｘ4は単結合又はＣ1-6アルキレンである）、各Ｙ1はＣ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；及び
    任意選択で、隣接する環頂点上の２つのＲcを組み合わせて、縮合５員又は６員の複素環を形成する、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物：



    又はその薬学的に許容可能な塩であって：
    Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1C及びＲ1dはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮからなる群から選択され、
    Ｘ1は、任意選択で１つ又は２つのＣ1-2アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、Ｃ1-3アルキレン基であり；
    Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ2－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ2－ＯＲa、－Ｘ2－ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ2－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ2－ＳＯ3Ｒa及び－Ｘ2－Ｙからなる群から選択され（式中、各Ｘ2はＣ1-6アルキレンであり、任意のＣ 1-8 アルキル又はＣ 1-6 アルキレンは、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈから独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意選択でさらに置換され、及び各Ｙは、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-8ヘテロシクリル及び５～６員環ヘテロアリール基からなる群から選択され、その各々は、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、ＳＯ3Ｈ及びＣＯ2Ｈからなる群から独立に選択された１つ～４つの置換基で任意選択でさらに置換される）；又は
    Ｒ2aとＲ2bは組み合わされて、任意選択で、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１つ又は２つの追加の環頂点を持つ、４～９員環又は８～１０員スピロ環を形成し（式中、Ｒ2aとＲ2bを組み合わせることによって形成される前記４～９員環又は８～１０員スピロ環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1―8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ3－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ3－ＯＲa、－Ｘ3－ＮＲaＲb、－Ｘ3―ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ3－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ3－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ3－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換される）、
    Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＦ3からなる群から独立して選択され；
    Ａは、－Ｎ（Ｒa）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）－及び－Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）－からなる群から選択され；
    Ｚは、次の群から選択され：
    ｉ）任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択で最大４つのＲa及び／又はＲbで置換された、単環式、二環式、又はスピロ環式の非芳香族複素環；
    ｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、単環式５又は６員ヘテロアリール環；
    ｉｉｉ）任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環（ここで、Ａが－Ｎ（Ｒa）－の場合、Ｚは任意選択で１～３個のＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環である）；
    各Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、及びＣ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され；
    各Ｒbは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アルキレン－ＣＯ2Ｈ、及びＣ1-6アルキレン－ＳＯ3Ｈからなる群から独立して選択され、その各々は、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル及びＣＯ2Ｈから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択でさらに置換され；及び
    ＲaとＲbは、同じ窒素原子に結合する場合、任意選択で組み合わされて、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル又はＣＯ2Ｈで置換された、４～８員環又は８～１０員スピロ環を形成し、
    各Ｒcは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、－Ｙ1、－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｏ－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ4－ＯＲa、－Ｘ4－ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｏ－Ｘ4－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ4－ＳＯ2ＮＲaＲb、－Ｘ4－ＳＯ3Ｒa、及び－Ｎ（Ｒa）－Ｘ4－Ｃ（Ｏ）2Ｒaからなる群から独立して選択され（式中、各Ｘ4は単結合又はＣ1-6アルキレンである）、各Ｙ1はＣ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；及び
    任意選択で、隣接する環頂点上の２つのＲcを組み合わせて、縮合５員又は６員の複素環を形成する、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. （ａ）基Ｒ1aがＯＣＨ3であり、及びＲ1bがＦであり；
    （ｂ）Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ a ）－であり、及びＺが以下からなる群：
    ｉ）任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択で最大４つのＲ a 及び／又はＲ b で置換された、５又は６員の非芳香族複素環；及び
    ｉｉ）任意選択で１～３個のＲ c で置換された、単環式の５又は６員ヘテロアリール環から選択され；
    （ｃ）Ｚが以下からなる群：
    から選択される式を有する非芳香族複素環であり；
    （ｄ）Ｚが、任意選択で１～３個のＲ c で置換された、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり、及び前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリル基からなる群から選択され；
    （ｅ）Ｚが、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニル基からなる群から選択される非芳香族複素環であり、その各々が任意選択で最大４つのＲ a 及び／又はＲ b で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ａが－Ｎ（Ｒa）－であり、及び
    Ｚが、任意選択で１つ～３つのＲcで置換された、縮合二環式ヘテロアリール環である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｚが、以下からなる群：
    から選択される式を有する縮合二環式ヘテロアリール環である、請求項１又は４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. （ｉ）Ｒ2a及びＲ2bがそれぞれＨであるか、
    （ｉｉ）Ｒ2a及びＲ2bが組み合わされて、任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ又は２つの追加の環頂点を有した、４～９員環又は８～１０員スピロ環を形成し、前記４～９員環又は８～１０員スピロ環は、オキソ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ3－Ｃ（Ｏ）2Ｒa、－Ｘ3－ＯＲa、－Ｘ3－ＮＲaＲb、－Ｘ3－ＣＯＮＲaＲb、－Ｘ3－ＳＯ2Ｒa、－Ｘ3－ＳＯ2ＮＲaＲb、及び－Ｘ3－ＳＯ3Ｒa（式中、Ｘ3は単結合又はＣ1-6アルキレンである）からなる群から独立して選択される０～４個の置換基で置換されるか、
    （ｉｉｉ）－Ｎ（Ｒ 2a ）（Ｒ 2b ）が、以下からなる群：

    から選択されるか、
    （ｉｖ）－Ｎ（Ｒ 2a ）（Ｒ 2b ）が、以下からなる群：

    から選択されるか、又は
    （ｖ）－Ｎ（Ｒ 2a ）（Ｒ 2b ）が、以下からなる群：

    から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ2aがＨ又はＣ1-8アルキルであり；及び
    Ｒ2bは－Ｙ又は－Ｘ2－Ｙである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 前記化合物が、光学的に純粋な又は富化された異性体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｙが、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々が、オキソ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＯ－Ｃ1-8アルキル、ＳＯ3Ｈ及びＣＯ2Ｈ基からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で任意選択でさらに置換された、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ａが－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）－であり、及び
    （ｉ）Ｚが、任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択でＲa及び／又はＲbで置換された、５員又は６員の非芳香族複素環であるか、
    （ｉｉ）Ｚが、任意選択で１つ～３つのＲcで置換された、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であるか、
    （ｉｉｉ）Ｚが、任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択でＲa及び／又はＲbで置換された、５員又は６員の非芳香族複素環であり；及びＲ1c、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8の各々はＨであるか、
    （ｉｖ）Ｚが、任意選択で１つ～３つのＲcで置換された、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり；及びＲ1c、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8の各々はＨであるか、
    （ｖ）Ｚが、任意選択で１つ又は２つのオキソ基で置換され、及び任意選択でＲa及び／又はＲbで置換された、５員又は６員の非芳香族複素環であり、ここで、前記非芳香族複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニル基からなる群から選択されるか、又は
    （ｖｉ）Ｚが、任意選択で１つ～３つのＲcで置換された、単環式の５員又は６員のヘテロアリール環であり、ここで前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリル基からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. 下記（ｉ）又は（ｉｉ）から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  13. １つ以上の追加の治療剤をさらに含み、前記１つ以上の追加の治療剤は、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、及び抗増殖剤、からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. （ｉ）対象においてＰＤ－１シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節するか；
    （ｉｉ）免疫応答の増強、刺激、調節及び／又は増加を必要とする対象において免疫応答の増強、刺激、調節及び／又は増加を行うか；
    （ｉｉｉ）癌細胞の成長、増殖、又は転移の阻害を必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移の阻害を行うか；又は
    （ｉｖ）ＰＤ－１シグナル伝達経路によって媒介される疾患又は障害に罹患している、又は罹患しやすい対象を治療する
    方法における使用のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物、又は請求項１２又は１３に記載の医薬組成物であって、
    前記対象が、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患しており、及び任意選択で前記方法は、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含み、及び
    前記疾患又は障害が、黒色腫、神経膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄細胞性白血病、カポシ肉腫線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性軟部組織肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性又は急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵癌、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管、胃癌、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、乳頭腫ウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎骨盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿癌、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、腎細胞癌、移行上皮癌、脈絡癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択され、及び
    前記任意選択の１つ以上の追加の治療剤は、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、及び抗増殖剤、からなる群から選択される、組成物、又は医薬組成物。
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